DE2431916B2 - Acetylthio- und/oder Mercaptogruppen enthaltende 17alpha-(2'-Carboxyäthyl)-17beta-ol-lacton-Steroide, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung derselben sowie entsprechende Brom enthaltende Steroide als Zwischenprodukte - Google Patents

Acetylthio- und/oder Mercaptogruppen enthaltende 17alpha-(2'-Carboxyäthyl)-17beta-ol-lacton-Steroide, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung derselben sowie entsprechende Brom enthaltende Steroide als Zwischenprodukte

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Description

Xi und X2 für Wasserstoff, eine Mercaptogruppe beziehungsweise eine Acetylthiogruppe stehen und
X3 und X4 Wasserstoff beziehungsweise eine Acetylthiogruppe oder zusammen eine chemische Bindung bedeuten,
jedoch mit der weiteren Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten Xi, X2, X3 und X4 eine Mercapto- oder Acetylthiogruppe ist und, im Falle, daß X4 eine Acetylthiogruppe bedeutet, mindestens eines von Xi, X2 und X3 von Wasserstoff verschieden ist.
2.6ix-Acetylthioandrost-4-en-l 7«-(2'-carboxyäthyl)-17/?-ol-3-onlacton.
3. 4-Acetylthioandrosta-4,6-dien-17*-(2'-carboxyäthy!)-17j9-ol-3-onlacton.
4. 4-Mercaptoandrosta-4,6-dien-17«-(2'-carboxyäthyl)-170-ol-3-onlacton.
5.2§,4-Diacetylthioandrosta-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17j?-ol-3-onlacton.
6.4-Bromandrosta-4,6-dien-17«-(2'-carboxy äthyl)-17j3-ol-3-onlacton.
7. 2«,6j3-Dibrom-7Ä-acetylthioandrost-4-en-17 a-(2'-carboxyäthyl)-17/3-01-3-onlacton.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen und üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin
für Wasserstoff steht und
Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe bedeutet oder
Zi und Z2 zusammen eine chemische Bindung bedeuten,
bromiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(ID
worin
Yi und Y2 für Wasserstoff beziehungsweise Brom stehen,
Y3 Brom bedeutet und
Y4 Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe
darstellt oder
Y3 und Y4 zusammen eine chemische Bindung bedeuten,
mit einem Alkalithioacetat, vorzugsweise Kaliumthioacetat, oder einem Alkalihydrogensulfid umsetzt, worauf man gegebenenfalls an das erhaltene Produkt Thioessigsäure addiert und/oder gegebenenfalls das erhaltene Acetylthioprodukt einer Umesterung, vorzugsweise Alkoholyse, unterwirft.
Die Erfindung betrifft neue Acetylthio- und/oder Mercaptogruppen enthaltende 17a-(2'-CarboxyäthyI)-17/?-ol-lacton-Steroide, diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche gegen Schwermetallvergiftungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie neue Zwischenprodukte darstellende entsprechende Brom enthaltende Steroide.
Bekanntlich zeigen in der 7a-Stellung oder in den Ia- und 7a-Stellungen Acetylthiogruppen und in der 6-Stellung eine Doppelbindung aufweisende Derivate des Androst-4-en-17«-(2'-carboxyäthyl)-17/3-ol-3-onlactones (J.Org. Chem. 24 [1959], 1109 und US-Patentschrift 30 13 012) sowie das entsprechende 7«-Mercaptoderivat (US-Patentschrift 37 15 349) eine antialdosteron-diuretische Wirkung. In anderen Veröffentlichungen (Science 169 [1970], 775, Arzneimittelforschung 21, Nr. 6 [1971], 815 und Steroids 20 (1) [1972], 41) wird die quecksilberentgiftende Wirkung der 7a-Acetylthio- und 7a-Mercapto- beziehungsweise la,7a-Diacetylthiosteroide der Androstanreihe behandelt. So ist aus der französischen Patentschrift 514 M und Steroids 20 (1) [1972], Seite 41 bis 42 7a-Acetylthioandrost-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17jS-ol-3-onlacton und dessen therapeutischen Wirkungen, wie die Wirkung gegen Quecksilbervergiftungen, bekannt. Seine Wirkung gegen Quecksilbervergiftungen ist jedoch in allen Richtungen nicht zufriedenstellend. In Chem. Ber. 96 (10) [1963], 2803 sind anabolisch wirksame 4-Acetylthio- und 4-Mercaptoderivate des Testosterons erwähnt. In Chem. Pharm. Bull. 12 (12) [1964], 1433 ist die Herstellung von 6a-Acetyl-thioderivaten von eine
4-en-3-keto-Gruppe aufweisenden Verbindungen mit Androstan- und Pregnanstruktur beschrieben. Diese 6<x-Acetylthioderivate zeigen antiöstrogene und gonadotrophemmende beziehungsweise geschlechtsdrüsenhemmende Wirkungen.
Die Quecksilbervergiftung hat als Umweltschädigung und als industrielle Berufskrankheit im Gesundheitswesen steigende Bedeutung erlangt Für therapeutische Zwecke gegen Quecksilbervergiftungen wird gegenwärtig als wirksamstes Mittel das Dimercaptopropanol (BAL) angesehen und fast ausschließlich verwendet, obwohl die Verabreichung außerordentliche Umsicht erfordert, da die Verbindung toxisch ist und nicht peroral verabreicht werden kann, sondern in Form öliger intramuskulär zu verabreichender Injektionen angewandt wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene Wirkungen gegen Quecksilbervergiftungen und andere Schwermetallvergiftungen bei geringer Toxizität aufweisende neue Acetylthio- und/oder Mercaptogruppen aufweisende Steroide ohne die Nachteile der bekannten Mittel, solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung derselben vorzusehen.
Durch die Erfindung wurde überraschenderweise das Obige erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind Acetylthio- und/oder Mercaptogruppen enthaltende 17ot-(2'-Carboxyäthyl)-17j3-ol-lacton-Steroide der allgemeinen Formel
X2 X3
Xi und X2 für Wasserstoff, eine Mercaptogruppe beziehungsweise eine Acetylthiogruppe stehen und
X3 und X4 Wasserstoff beziehungsweise eine Acetylthiogruppe oder zusammen eine chemische Bindung bedeuten,
jedoch mit der weiteren Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten Xi, X2, X3 und X4 eine Mercapto- oder Acetylthiogruppe ist und, im Falle, daß X4 eine Acetylthiogruppe bedeutet, mindestens eines von X1, X2 und X3 von Wasserstoff verschieden ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind
6«-Acetylthioandrost-4-en-17«-(2'-carboxy-
äthyl)-170-ol-3-onlacton,
4-Acetylthioandrosta-4,6-dien-17«-(2'-carboxyäthyl)-170-01-3-onlacton,
4-Mercaptoandrosta-4,6-dien-17«-(2'-carboxy-
äthyl)-17j3-ol-3-onlacton,
2|,4-Diacetylthio-androsta-4,6-dien-
17«-(2'-carboxyäthyl)-170-ol-3-onlacton,
2|,4-Dimercaptoandrosta-4,6-dien-17«-(2'-carb-
oxyäthyl)-17jJ-ol-3-onlacton,
4,7«-Diacetylthioandro£t-4-en-17iX-(2'-carboxy-
äthyl)-170-ol-3-onlacton und
4-MeΓcapto-7<:ι-acetylthioandrost-4-en-17a-(2'-carboxy äthyl)-17j3-ol-3-onlacton.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe und übliche pharmazeutisehe Träger- und Hilfsstoffe enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I haben nämlich wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem gegen Schwermetallvergiftungen, insbesondere Quecksilbervergiftungen.
3,0 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden in erster Linie in den für die Symptome der Quecksilbervergiftung am meisten kennzeichnenden 3 Hauptrichtungen untersucht.
1. Wirkung bei
tödlichen akuten Quecksilbervergiftungen
Es wurden Wistar-Ratten 3,5 mg HgCb/kg Körpergewicht verabreicht. Die Dosis hatte eine Sterblichkeit von 100% zur Folge. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann die giftige Wirkung des HgCb stark vermindert werden. Zum Nachweis dieser Wirkung wurden Wistar-Ratten 1 Stunde vor deren Vergiftung mit 3,5 mg HgCk/kg Körpergewicht erfindungsgemäße Verbindungen beziehungsweise die als Mittel gegen Quecksilbervergiftungen bekannte Verbindung 7«-Acetylthioandrost-4-en-17&-(2'-carboxyäthyl)-17|S-ol-3-onIacton als Vergleichssubstanz jeweils in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht peroral verabreicht. Auch die peroralen LD50-Werte in mg/kg hier und weiter unten wurden an Wistar-Ratten ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Verbindung
Bezeichnung
Zuordnung
Perorale
Dosis in
mg/kg
Körpergewicht
Überlebensrate
Peroraler LDso-Wert in mg/kg
4-Mercaptoandrosta-4,6-
dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-
17>ol-3-onlacton
24-Dimercaptoandrosta-4,6-
dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-
17j8-ol-3-onlacton
erfindungsgemäßes 100 100%
Beispiel 6
erfindungsgemäßes 100 95%
Beispiel 8
6100
ähnlich hoch wie bei den
anderen erfindungsgemäßen Verbindungen
Fortsetzung
•Verbindung
Bezeichnung
Zuordnung
Perorale
Dosis in
mg/kg
Körpergewicht
Überlebensrate
Peroraler LD50-WeIt in mg/kg
7a-Acetylthioandrost-4-en-17ff-(2'-carboxyäthyl)-17j8-ol-3-onlacton
(Vergleichssubstanz)
Blindversuch
französische
Patentschrift 514 M
und Steroids 20(1)
[1972], Seite 41 und 100
72%
0%
5200
Aus dem Obigen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichssubstanz stark überlegen sind.
2. Die pharmakologische Abwehrwirkung
in bezug auf für Quecksilbervergiftungen
sehr charakteristischen Nierenschädigungen
20
a) Nephrocalcinose
Die intravenöse Verabreichung von 3,5 mg HgCb/kg Körpergewicht führt in 90% der Fälle makroskopische Nephrocalcinose herbei. Bei der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verabreichung derselben 1 Stunde vor der Verabreichung der 3,5 mg HgCI2/kg Körpergewicht wird die Nephrocalcinose völlig verhindert (100%).
25
30
b) Wirkung auf die durch
Quecksilbervergiftung verursachte
Nierenbeckenentzündung durch Nierenödeme
Die Wirkung kann durch Bestimmen des Wassergehaltes des Nierengewebes gewertet werden. Bei intravenöser Verabreichung von 2,0 mg HgCb/kg Körpergewicht wird ein pathologisches Anwachsen des Wassergehaltes um 42 bis 54% beobachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen schützen die Nieren der vergifteten Tiere. Die Ergebnisse bei Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der als Mittel gegen Quecksilbervergiftungen bekannten Verbindung 7«-Acetylthioandrost-4-en-17at-(2'-carboxyäthyl)-170-ol-3-onlacton als Vergleichssubstanz 1 Stunde vor der Verabreichung der 2,0 mg HgCb/kg Körpergewicht sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2 Zuordnung Perorale Schutz Peroraler LDso-Wert in mg/kg
Verbindung Dosis in
mg/kg
wirkung
Bezeichnung Körper
erfindungsgemäßes gewicht
Beispiel 3 100 71% ähnlich hoch wie bei den
oa-Acetylthioandrost^-en- anderen erfindungsgemäßen
17a-(2'-carboxyäthyl)- erfindungsgemäßes Verbindungen
17j8-ol-3-on-lacton Beispiel 9 100 68% 4900
4,7a-Diacetylthioandrost-
4-en-17e-(2'-carboxy- erfindungsgemäßes
äthyl-17j3-ol-3-onlacton Beispiel 6 100 65% 6100
4-Mercaptoandrosta-4,6-
dien-17a-(2'-carboxy- französische
äthyl)-17j8-ol-3-onlacton Patentschrift 514 M 100 52% 5200
7e-Acetylthioandrost-4- und Steroids 20 (1)
e.n-17a-(2'-carboxy- [1972], Seite 41 und 42
äthyO-17>ol-3-onlacton
(Vergleichssubstanz) 0%
Blindversuch
Aus dem Obigen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichssubstanz erheblich überlegen sind.
c) Den Quecksilberspiegel
im Nierengewebe vermindernde Wirkung
Bekanntlich häuft sich bei Quecksilbervergiftungen das Quecksilber im Nierengewebe an. Das Maß der Schädigung hängt von der Quecksilberanhäufung ab.
Zum Nachweis dieser Wirkung wurden den Versuchstieren erfindungsgemäße Verbindungen beziehungsweise die als Mittel gegen Quecksilbervergiftungen bekannte Verbindung 1oc-Acetylthioandrost-4-en-17«- (2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton jeweils in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht peroral verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung dieser
Verbindungen wurden den Versuchstieren eine das 203Hg-lsotop enthaltende Quecksilber(II)-chloridlösung in einer Dosis von 200 mg 203HgCl2/100g Körpergewicht intravenös eingespritzt. Die Versuchstiere wurden 1,4 beziehungsweise 18 Stunden nach der Quecksilber(II)-chloridbehandlung getötet, und es wur-
Tabelle 3
de der Quecksilbergehalt von deren Nierengewebe bestimmt. Der 2nJHg-Gehalt der Nierengewebe der mit keinem Mittel gegen Quecksilbervergiftungen behandelten Blindversuchstiere wurde mit 100% bewertet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.
Verbindung Zuordnung Zeit nach 2tl3Hg-Gehalt 2O3Hg-Gehalt des Peroraler
Bezeichnung der Queck-
silber(II)-
des Nieren
gewebes,
Nierengewebes, be
zogen auf die mit
LDso-Weri
in mg/kg
chloridbe- bezogen auf Ta-Acetylthioandrost-
handlung die Blindver 4-en-17a-(2'-carboxy-
in Stunden suchstiere äthyl)-17jS-ol-3-onlacton
behandelten Ver
erfindungs suchstiere
4,7a-Diacetylthioandrost- gemäßes 1 19,6% 83,8% 4900
4-en-17ff-(2'-carbcixyäthyl)- Beispiel 9 4 13,1% 40,7%
17/?-ol-3-onlacton erfindungs 18 57,1% 74,2%
2,4-Diacetylthioandrosta- gemäßes 1 22,1% 94,4% 5300
4,6-dien-17a-(2'-carboxy- Beispiel 7 4 28,1% 86,9%
äthyl)-l 7/?-ol-3-onlacton französische 18 41,3% 52,3%
7a-Acetylthioandrost-4-en- Patentschrift 514 M 1 23,4% 100% 5200
17e-(2'-carboxyäthyl)- und Steroids 20(1) 4 32,3% 100%
17j8-ol-3-onlacton [1972], Seite 41 18 77,1% 100%
und 42
Blindversuch 1 100%
4 100%
18 100%
Aus dem Obigen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichssubstanz stark überlegen sind.
3. Die beschleunigende Wirkung auf die
Quecksilberausscheidung
Das Quecksilber wird größtenteils über die Galle beziehungsweise mit dem Stuhl ausgeschieden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verändern die Verteilung des Quecksilbers im Organismus und beschleunigen die Ausscheidung durch die Galle. Mit der wirksamsten Verbindung, dem 4-Acetylthio-androsta-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17j?-oI-3-onlacton, wird die durch die Galle je Zeiteinheit ausgeschiedene Quecksilbermenge um 376% erhöht. Auch die am wenigsten aktive Verbindung, das 2|,4-Dimercaptoandrosta-4,6-dien-17«-(2'-carboxyäthyl)-17^-ol-3-onlacton, erhöht die Menge der ausgeschiedenen Quecksilber(II)-ionen um 273%.
Sonstige pharmakologische Angaben
Bei Quecksilbervergiftungen verschlechtert sich die Entgiftungswirkung der Leber in bezug auf körperfremde Verbindungen wesentlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wehren die leberschädigende Wirkung der Quecksilber(II)-ionen ab. Bei in vivo vorgenommenen Untersuchungen der N-Methyl-cyclohexenyl-methylbarbitursäureoxydaseaktivität [Hexobarbitaloxydaseaktivität] wurde eine 70- bis 85%ige Schutzwirkung beobachtet.
In den verwendeten Dosen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keinerlei toxische Nebenwirkungen. Die bei einem großen Teil der Verbindungen nachweisbare Antialdosteronwirkung hat auf die Anwendbarkeit der Verbindungen bei Quecksilbervergiftungen keinen nachhaltigen Einfluß, da sie bei normalem Aldosteronhaushalt keinerlei Symptome herbeiführen.
Die Abwehrwirkung beziehungsweise therapeutische Wirkung gegen Quecksilbervergiftungen wurde deshalb ausführlicher untersucht, weil diese Vergiftung vom Gesichtspunkt des Gesundheitswesens aus die größte Bedeutung hat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aber beispielsweise auch bei Blei- und Arsenvergiftungen erfolgreich anwendbar, wie es durch Untersuchungen bezüglich der bei sonstigen Schwermetallvergiftungen erreichbaren Abwehrwirkung festgestellt werden konnte.
Als Trägerstoffe, mit welchen die erfindungsgemäße Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate zubereitet sein können, kommen organische und anorganische Substanzen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht in Reaktion treten und zur parenteralen oder enteralen beziehungsweise intestinalen Verabreichung geeignet sind, in Frage.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Arzneimittelpräparaten als alleinige Wirkstoffe oder zusammen mit bekannten anderen Wirkstoffen vorlie-
gen.
Die erfindungsgemäße Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls sterilisiert werden und ferner können sie noch sonstige Hilfsstoffe, zum Beispiel zur Beeinflussung des osmolisehen Druckes geeignete Salze oder Puffer, enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbin-
dung der allgemeinen Formel
,Λ/
Acetylthiogruppe
für Wasserstoff steht und
Z2 Wasserstoff oder eine
bedeutet oder
Z] und Z2 zusammen eine chemische Bindung bedeuten, bromiert wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
10
20
25
30
Yi und Y2 für Wasserstoff beziehungsweise Brom stehen,
Y3 Brom bedeutet und
Y4 Wasserstoff oder eine Acetylthiogruppe
darstellt oder
Y3 und Y4 zusammen eine chemische Bindung bedeuten,
mit einem Alkalithioacetat, vorzugsweise Kaliumthioacetat, oder einem Alkalihydrogensulfid umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls an das erhaltene Produkt Thioessigsäure addiert (angelagert) wird und/oder gegebenenfalls das erhaltene Acetylthioprodukt einer Umesterung, vorzugsweise Alkoholyse, unterworfen wird.
Gegenstand der Erfindung sind auch die neue wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
4-Mercaptoandrosta-4,6-dien-17a-(2'-carboxy-
äthyl)-170-ol-3-onlacton und
4-Acetylthioandrosta^.ö-dien-17«-(2'-carboxy-
äthyl)-l 7jJ-ol-3-onlacton beziehungsweise
2g,4-Diacetylthioandrosta-4,6-dien-
17«-(2'-carboxyäthy I)-17j3-ol-3-onlacton und
2f,4-Dimercaptoandrosta-4,6-dien-17a-(2'-carb-
oxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton
der Formel! darstellenden
4- Bromandrosta^.ö-dien-17«-(2'-carboxyäthy I)-
170-ol-3-onlacton und
2«,6j3-Dibrom-7«-acetylthioandrosl-4-en-
17a-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton
der Formel II.
Die Bromierung wird vorzugsweise mit N-Bromsuccinimid oder Brom durchgeführt.
Die Umsetzung mit dem Alkalithioacetat wird vorteilhafterweise in einem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, durchgeführt.
Die Umsetzung mit dem Alkalihydrogensulfid wird (HI) zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere von Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Vorzugsweise wird bei der gegebenenfalls vorgenommenen Addition (Anlagerung) der Thioessigsäure als Lösungsmittel ein großer Überschuß an Thioessigsäure oder ein Alkohol oder ein Lösungsmittel mit einem tertiären Stickstoffatom verwendet.
Die Alkoholyse wird zweckmäßigerweise mit einem Alkohol, insbesondere Methanol, in Gegenwart eines Alkalialkoholates durchgeführt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel III sind bekannt (J.Org. Chem. 24 [1959], 1109). Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukte dienenden Verbindungen der Formel II, deren Eigenschaften die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind, sind dagegen mit Ausnahme des 60-Bromandrost-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-l 7j3-oI-3-onlactones ebenso wie die als Endprodukte des (II) erfindungsgemäßen Verfahrens zu erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I neue Verbindungen.
Zweckmäßige Ausführungsformen des Bromierens zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel II beziehungsweise der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wie folgt:
a) Androst-4-en-17<x-(2'-carboxyäthyl)-17/?-ol-3-onlacton wird mit Bromsuccinimid in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff zu ö/J-Bromandrost^-en-17«-(2'-carboxyäthyl)-17j8-ol-3-on!acton umgesetzt (US-Patentschrift 30 36 069).
b) Androsta-4,6-dien-17*-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onIacton wird mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Lösungsmitteln, zweckmäßigerweise eines Lösungsmittelgemisches, zum Beispiel von Dioxan und Wasser, und von Überchlorsäure oder mit in einem Gemisch von Dioxan und Äther oder noch zweckmäßigerweise in Eisessig gelöstem Brom, vorzugsweise bei Temperaturen unter Zimmertemperatur, zur Umsetzung gebracht, und das erhaltene Produkt wird bei erhöhter Temperatür mit Pyridin behandelt (Chem. Ber. 94 [1961], 1225), wodurch das neue 4-Bromandrost-4,6-dien-17«-(2'-carboxyäthy I)-17j8-ol-3-onlacton erhalten wird.
c) Androst^-en^a-acetylthio-17a-(2'-carboxyäthyl)-1713-01-3-OnIaCtOn wird mit 2 Mol in Eisessig gelöstem Brom in Gegenwart eines Lösungsmittels, zweckmäßigerweise in ätherischer Suspension, und in Gegenwart von Bromwasserstoff (J. A. C. S. 72 [1950], 4534) oder mit in Dioxan gelöstem Brom zur Umsetzung gebracht. So wird das neue 2«,6j3-Dibrom-7«-acetylthioandrost-4-en-17«-(2'-carboxyäthyl)-l 70-ol-3-onlacton erhalten. Zweckmäßige Ausführungsformen der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I beziehungsweise der zweiten und gegebenenfalls darauffolgenden Stufen des erfindungsgemlißen Verfahrens sind wie folgt:
a) Als eine Möglichkeit können die Acetylthioderiva-
35
te durch Umsetzung der entsprechenden Bromderivate mit Kaliumthioacetat in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines dipolaren aprotonischen (aprotischen) Lösungsmittels, insbesondere von Dimethylformamid, bei Zimmertemperatur (Chem. Pharm. Bull. 12 (12} [1964], 1433 und Chem. Ber. 96 (10} [1963], 1803) erhalten werden. Als andere Möglichkeit können sie durch Addition von Thioessigsäure an bereits einen schwefelhaltigen Substituenten und in der 6-Stellung eine Doppelbindung aufweisende Verbindung erhalten werden. Die Addition der Thioessigsäure kann mit im Überschuß vorliegender Thioessigsäure (US-Patentschrift 30 13 012) oder unter Verwendung eines geringen Überschusses von Thioessigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Dimethylformamid, durchgeführt werden (ungarische Patentschrift 1 60 369). So können zum Beispiel 6«-Acetylthioandrost-4-en-17«-(2'-carboxyäthyl)-17j?-ol-3-onlacton aus dem entsprechenden 6j3-Bromderivat und 4-Acetylthioandrosta-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-170-ol-3-onlacton aus dem entsprechenden 4-Bromderivat hergestellt werden. Bei der Umsetzung von 2a,60-Dibrom-7a-acetyl-thioandrost-4-en-17«-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton mit Kaliumthioacetat entsteht durch gleichzeitig auftretende Abspaltung und Umlagerung in unerwarteter Weise das 2|,4-Diacetylthioandrosta-4,6-dien-17<x-(2'-carboxyläthyl)-17j3-ol-3-onlacton.
b) Durch Addition von Thioessigsäure an ein in 4-Stellung acetylsubstituiertes Derivat des Andro-
tones kann das 4,7«-Diacetylthio-androst-4-en-17«- (2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton erhalten werden. Da die Addition der Thioessigsäure an 4-Acetylthioderivate nur unbefriedigend verläuft, wird in einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens die obige Verbindung aus dem 4-Mercaptoderivat hergestellt, wobei in der Reaktion außer der Addition der Thioessigsäure an die Doppelbindung in der 6-Stellung überraschenderweise auch die in der 4-Stellung befindliche Mercaptogruppe acetyliert und auf diese Weise das Produkt mit kurzer Reaktionsdauer in guter Ausbeute erhalten wird.
c) Die Mercaptoderivate können durch Umsetzung der entsprechenden Bromverbindungen mit einem Alkalihydrogensulfid, wie Natriumhydrogensulfid, hergestellt werden. Die Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des Systems durchgeführt. Als andere Möglichkeit können die Mercaptoverbindungen auch ausgehend von den die entsprechenden Acetylthiogruppen aufweisenden Verbindungen durch Umesterung, vorzugsweise Alkoholyse in Alkoholen, insbesondere in wasserfreiem Methanol, in Gegenwart eines Alkalialkoholates, insbesondere Alkalimethylates, ganz besonders bevorzugt durch bei Zimmertemperatur durchgeführte Alkoholyse der Acetylthioverbindungen, erhalten werden (Chem. Ber. 96 (10} [1963], 2803 und US-Patentschrift 3154 542). So können aus den entsprechenden 4-Brom- beziehungsweise 4-Acetylthioverbindungen das 4-Mercapto-androsta-4,6-dien-17«-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton und aus der entsprechenden 2£,4-Dithioacetylverbindung das
2|,4-Dimercaptoandrosta-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton hergestellt werden. Bei der mit Methanol in Gegenwart von Natriummethylat durchgeführten Alkoholyse von 4,7«-Diacetylthioandrost-4-en-17«-(2'-carboxyäthyl)-17/3-ol- 3-onlacton wurde beobachtet, daß eine Acetylthiogruppe entfernt wird, während sich aus der anderen eine Mercaptogruppe bildet, so daß sich die
ίο 4-Mercapto-4,6-dien-3-ketoverbindung zurückbildet. Wird diese Umsetzung unter Einleiten von Schwefelwasserstoff beziehungsweise mit Natriumhydrogensulfid in einem alkoholischen Medium, wie Methanol, durchgeführt, dann wird selektiv nur die in der 4-Stellung befindliche Acetylthiogruppe zur Mercaptogruppe umgesetzt, und es wird
4-Mercapto-7«-acetylthioandrost-4-en-17(x-(2'-carboxyä thy I)-17j?-ol-3-on-lacton erhalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurden 3,40 g Androsta-4,6-dien-17<x-(2'-carboxyäthyl)-17^-ol-3-onlacton in einem Gemisch von 28 cm3 Dioxan und 42 cm3 Äther gelöst. Zur auf 100C gekühlten Lösung wurden während 2 Minuten 1,70 g Brom in cm3 Eisessig zugegeben. Aus dem Reaktionsgemisch wurde der Äther unter Vakuum abdestilliert, die als Rückstand verbliebene Dioxanlösung wurde in 250 cm3 Wasser eingegossen, das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und das noch nutschenfeuchte Material wurde in 80 cm3 Pyridin gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und in 500 cm3 10%ige wäßrige Salzsäure eingegossen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. So wurden 1,80 g 4-Bromandrosta-4,6-dien-17«-(2'-carboxyäthyl)-17/3-ol-3-onlacton erhalten.
Ausbeute: 43% der Theorie
Schmelzpunkt: 193 bis 1940C
[α] S"°= +101° (e = 1; Chloroform)
Kmax = 302 πιμ(«Μ = 22 000)
ymm = 1780 cm-',1670 cm-',1615 cm-'und
1550 cm-'
Beispiel 2
Es wurden 4,16 g 7ot-Acetylthioandrost-4-en-17(X-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton in 160 cm3 Dioxan gelöst, und der Lösung wurden während 20 Minuten bei Zimmertemperatur 3,36 g Brom in 80 cm3 Dioxan zugesetzt. Das Reaküionsgemisch wurde weitere 20 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in 2 1 Wasser eingegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, gut abgesaugt, dann in Methanol suspendiert, erneut filtriert, getrocknet und schließlich aus Aceton umkristallisiert. So wurden 4,20 g 2a,6jJ-Dibrom-7ix-acetylthioandrost-4-en-17«-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlac- ton erhalten.
Ausbeute: 73% der Theorie
Schmelzpunkt: 186 bis 187°C
[λ] ff0- + 7,2° \c - 1; Chloroform)
[λ] ff0-AmM-
ymax~ 1775cm-1,1700cm-', 1685 cm-'und 1612cm-1
Beispiel 3
Es wurden 4,21 g 6jS-Bromandrost-4-en-17oc-(2'-carb oxyäthyl)-17jS-ol-3-onlacton in 62 cm3 Dimethylformamid gelöst, und der Lösung wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln 3,4 g Kaliumthioacetat zugesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden gerührt und anschließend in 300 cm3 Wasser eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurden 3,00 g 6oc-Acetylthioandrost-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-l 7j3-ol-3-onlacton erhalten.
Ausbeute: 72% der Theorie
Schmelzpunkt: 194 bis 196° C
[a]»°= +37° (c= 1;Chloroform)
λ,,,.Μ = 236ηιμ(εΜ= 15 900)
ym»v= 1770 cm-',1700 cm-M 675 cm-'und
1620 cm->
Beispiel 4
Es wurden 4,19 g 4-Bromandrosta-4,6-dien-17<x-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton in 50 cm3 Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln 2,8 g Kaliumthioacetat zugegeben und dann wurde das Ganze 10 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 300 cm3 Wasser eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, scharf abgesaugt und dann im nutschenfeuchten Zustand aus Aceton umkristallisiert. So wurden 2,5 g 4- Acetylthioandrosta-4,6-dien-17Ä-(2'-carboxyäthyI)-17j3-ol-3-onlacton erhalten.
Ausbeute: 61 % der Theorie
Schmelzpunkt: 230 bis 233° C
[«]»"= +52,5° (c= 1;Chloroform)
λmaX = 300π\μ(εΜ = 18 600)
ymA. = 1780 cm-1,1705 cm-', 1670 cm-',
1610 cm-'und 1545 cm-'
Beispiel 5
Es wurden 4,19 g 4-Biomandrosta-4,6-dien-17«-(2'-carboxyäthyl)-17/?-ol-3-onlacton unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einem Stickstoffstrom in 50 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit 5,6 g Natriumhydrogensulfid versetzt und dann 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, sein pH-Wert wurde mit Eisessig auf 6 eingestellt, und die Flüssigkeit wurde in 400 cm3 Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, gewaschen, im nutschenfeuchten Zustand in Methanol suspendiert, erneut filtriert und dann getrocknet. So wurden 2,20 g
4-Mercaptoandrosta-4,6-dien-17<x-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton erhalten.
Ausbeute: 59% der Theorie
Schmelzpunkt: 180 bis 1850C
[«] Γ= +140,8° (c = 1; Chloroform)
λ,,,,ΙΛ = 338ηιμ(εΜ= H 700)
fnm = 2545 cm-ι, 1775 cm-', 1660 cm-',
1612 cm-'und 1545 cm-'
Beispiel 6
Es wurde 0,46 g metallisches Natrium unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einem Slickstoffstrom in 170 cm3 wasserfreiem Methanol gelöst, und der Lösung wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 4,14 g 4-Acetylthioandrosta-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17|3-ol- 3-onlacton zugesetzt. Nachdem sich alles gelöst hatte, wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur noch 30 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf der pH-Wert mit Cisessig auf 6 eingestellt und das Reaktionsgemisch in einem Stickstoffstrom auf '/s seines Volumens eingeengt wurde. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Methanol
ίο gewaschen und dann getrocknet. So wurden 2,50 g
4-Mercaptoandrosta-4,6-dien-17«-(2'-carboxyäthyl)-17|3-ol-3-onlacton erhalten.
Ausbeute: 67% der Theorie
Schmelzpunkt: 188 bis 192° C
ι5 [λ] 5"°= +146,8° (c = 1; Chloroform)
A„,a, = 338 Γημ(εΜ = 11 900)
y,,,.,» = 2545 cm-', 1775 cm-', 1660 cm-',
1612 cm-'und 1545 cm-'
B e i s ρ i e 1 7
Es wurden 5,74 g 2«,6j3-Dibrom-7«-acetylthioandrost-4-en-17a-(2'-carboxyäthyI)-17j3-ol-3-onlacton in 90 cm3 Dimethylformamid gelöst und der Lösung unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Zimmertemperatur 4,56 g Kaliumthioacetat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 2 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in 400 cm3 Wasser eingegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit 3 χ 100 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen wurden miteinander vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Natriumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 4,00 g 2f,4-Diacetylthioandrosta-4,6-dien-17<x-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlac- ton erhalten.
Ausbeute: 82% der Theorie
Schmelzpunkt: 160 bis 17O0C
Am»* = 231 muund 301 Γημ(εΜ = 14 700
beziehungsweise 11 900)
ymM= 1775 cm-1,1750 cm-', 1680 cm-',
16l0cm-'undl545cm-'
Beispiel 8
Es wurde 0,92 g metallisches Natrium unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einem Stickstoffstrom in 240 cm3 wasserfreiem Methanol gelöst und der Lösung wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Zimmertemperatur 4,88 g 2|,4-Diacetylthioandrosta-4,6-dien-17(X-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onlacton zugesetzt. Nachdem sich alles gelöst hatte, wurde das Gemisch noch 5 Minuten nachreagieren gelassen. Dann wurde der pH-Wert mit Eisessig auf 6 eingestellt und das Reaktionsgemisch in einem Stickstoffstrom auf 1Ai seines Volumens eingeengt. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. So wurden 2,95 g 2g,4-Dimercaptoandrosta-4,6-dien-17a-(2'-carboxyäthyl)-17j3-ol-3-onIacton erhalten.
Ausbeute: 73% der Theorie
Schmelzpunkt: 233 bis 240°C
Am«- 337 πιμ(εΜ = 6200)
γ,,,αχ = 2550 cm-', 1775 cm-',1660Cm-1,
1610cm-' und 1545 cm-'
Beispiel 9
Es wurden 3,72 g 4-Mercaptcandrosta-4,6-dien-17<x-(2'-carboxyätKyl)-17jJ-ol-3-onlacton in 20 cm3 Thio-
essigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1,5 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die überschüssige Thioessigsäure wurde unter Vakuum abdestilliert, und der erhaltene ölige Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 3,00 g 4,7<x-Diacetylthioandrost-4-en-17«-(2'-carboxyäthyl)-17jS-ol-3-onlacton erhalten.
Ausbeute: 61 % der Theorie
Schmelzpunkt: 186 bis 194° C
[oJ] »■= + 72,8° (c = 1; Chloroform)
A™, = 2341THi(Em= 14 100)
Y„m = 1775cm-1,1705Cm-MOeSCm-1UHd
1575cm-'
Beispiel 10
Es wurde 0,46 g metallisches Natrium unter Ausschluß von Feuchtigkeit in 250 cm3 wasserfreiem Methanol gelöst. In die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang Schwefelwasserstoff eingeleitet. Der mit Schwefelwasserstoff gesättigten Lösung wurden dann 4,90 g 4,7«-Diacetvlthioandrost-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17|3-ol-3-onlacion zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Einleiten von weiterem Schwefelwasserstoff bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde der pH-Wert der Lösung mit Eisessig auf 6 eingestellt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Isopropanol umkristallisiert. So wurden 2,45 g 4-Mercapto-7aacetylthioandrost-4-en-17a-(2'-carboxyäthyl)-17^-ol-3-onlacton erhalten.
Ausbeute: 55% der Theorie
Schmelzpunkt: 186 bis 188°C
[«]»*= +37,2° (c= 1; Chloroform)
λ,,,.,Λ = 302 Γημ(εΛί= 6300)
JW, = 2550 cm -'
1680 cm-'und 1580 cm
809 525/288

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Acetylthio- und/oder Mercaptogruppen enthaltende 17a-(2'-Carboxyäth.-;)-17/?-ol-lacton-Steroide der allgemeinen Formel
(D
worin
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