DE2110428C3 - 1,2-Diphenyläthanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1,2-Diphenyläthanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
10
'5
U)
in welcher R Wasserstoffatome, einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert-Butyl-
oder Benzylrest, Ri und R2 voneinander verschieden
sind und Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen
und X ein Fluor-, Chlor- oder Brom-Atom bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der 1,2-Diphenylßthanderivate
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) einen Äther der allgemeinen Formel
(ID
in der R einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl oder tert. Butylrest bedeutet und X die
gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel
HaI-CH-C = O R1 R2
(HD
35
worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie im
Anspruch 1 besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, zu einem ungesättigten Diäther der
allgemeinen Formel
R1 R2
(IV)
40
45
umsetzt, worin R', Ri, R2 und X die vorstehende
Bedeutung besitzen, diese Verbindung zu dem entsprechenden gesättigten Diäther der allgemeinen
Formel
55
O—R'
(V)
hydriert und danach gewünschtenfalls diese Verbindung
zu der entsprechenden Dihydroxyverbindung entalkyliert oder
b) einen Äther der allgemeinen Formel mit einem sekundären Alkohol der allgemeinen Formel
b) einen Äther der allgemeinen Formel mit einem sekundären Alkohol der allgemeinen Formel
Hal -CH- CHOH R, R2
(VI)
worin Ri, R2 und Hai die vorstehende Bedeutung
haben, zu einem Diäther der allgemeinen Formel
R2
Ο—R'
(VII)
umsetzt, worin Ri, R2, X und R' die vorstehende
Bedeutung haben, wonach man gewünschtenfalls diese Verbindung zu der entsprechenden Dihydroxyverbindung
zu entalkyliert oder c) zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, wo. in
X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, einen Äther der allgemeinen Formel
^^ (VIII)
worin R' die vorstehende Bedeutung besitzt, gemäß den unter a) und b) angegebenen Verfahren zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel
R'-O-/
CH-CH
R1 R2
R1 R2
V-O-R' (IX)
umsetzt, worin Ri, R2 und R' die vorstehende
Bedeutung haben und diese Verbindung dann entweder mit Brom bromiert oder mit Chlor oder
Sulfurylchlorid chloriert und gewünschtenfalls die Entalkylierung vor oder nach der Halogenierung
durchführt und daß man gewünschtenfalls die nach a), b) oder c) erhaltene 4,4'-Dihydroxyverbindung
mit einem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl- oder Benzylhalogenid in Anwesenheit
eines Alkalihydroxyds und eines inerten Lösungsmittels in den entsprechenden Diäther
überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel neben einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder
Träger.
R C)
worin R' und X die vorstehende Bedeutung haben Die Erfindung betrifft 1,2-Diphenyläthanderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden
Patentansprüchen. Diese neuen und wertvollen 1,2-Diphenyläthanderivate besitzen ausgezeichnete östrogeneigenschaften
und können als schwangerschaftsverhütende Mittel verwendet werden.
Die Kondensation der Verbindungen (II) und (III) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von konzentrierter
Schwefelsäure oder wasserfreiem Aluminiumchlorid bei
verminderter Temperatur, ζ. Β. bei einer Temperatur von -25° C bis 00C, wogegen die Kondensation der
Verbindungen (H) und (VI) vorzugsweise in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid bei Raumtemperatür
oder bei schwach erhöhter Temperatur, z. B. bei einer Temperatur bis zu etwa 40° C durchgeführt wird.
Die Hydrierung der ungesättigten Diäther (IV) wird vorzugsweise katalytisch in Eisessig in Gegenwart eines
Palladium- oder Platinkatalysators durchgeführt. ι ο
Als Beispiele für Lösungsmittel, die für die Chlorierung oder Bromierung der Verbindungen (IX) verwendet
werden können, seien erwähnt: Eisessig oder wasserfreie halogeniert« Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid
oder Chloroform.
Die zusätzliche Entalkylierung der erhaltenen Produkte kann z. B. durch die Einwirkung von Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure erfolgen.
Jn einigen Fällen ist es wünschenswert, eine 4,4'-Dihydroxyverbindung, erhalten durch eine der oben
beschriebenen Synthesen, in den entsprechenden Diäther zu überführen. Dies kann leicht durchgeführt
werden, indem man die 4,4'-Dihydroxy verbindung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart eines
Alkalihydroxyds, vorzugsweise Natriumhydroxyd, umsetzt. Diese Veretherung wird geeigneterweise in einem
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise den dem verwendeten Alkylhalogenid entsprechenden Alkohol durchgeführt.
Es wurde gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen
4i4'-Dihydroxyverbindungen durch Umkristallisation schwierig zu reinigen sind. Dieses Problem kann
leicht durch Verätherung in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung eines Benzylhalogenids, z. B.
Benzylchlorid anstelle eines Alkylhalogenids gelöst werden. Die so erhaltenen Dibenzyläther können leicht
umkristallisiert werden. Weiterhin können die in dieser Weise gereinigten Dibenzyläther gewünschtenfalls
anschließend leicht durch Hydrogenolyse in die entsprechenden Dihydroxyverbindungen zurückgeführt
werden, z.B. durch Auflösen des Dibenzyläthers in Eisessig und Schütteln der Lösung mit Wasserstoff in
Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Antikonzeptionsmittel und besitzen eine überlegene
Wirksamkeit im Vergleich zu anerkannt gut wirksamen handelsüblichen Antikonzeptionsmitteln. Dies zeigen
die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche.
1. Bei einer ersten Untersuchungsreihe wurde die in Beispiel 2 beschriebene Verbindung erythro-33'-Difluor-4,4'-dihydroKy-<x-äthyl-<x'-methyldibenzyl
(im folgenden der Einfachheit halber abgekürzt als Verbindung C bezeichnet) mit Stilboestrol (das auch als Diäthylstilboestrol
bekannt ist), die die anerkannt bestwirksamste im Handel erhältliche Verbindung gleicher Wirkungsrichtung
darstellt, verglichen.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral mit Hilfe einer Magensonde unter Verwendung von
Isopropylmyristat als Trägermaterial an männliche Ratten verabreicht
In den folgenden Tabellen I bis III sind die bei diesen Untersuchungen erzielten Ergebnisse angegeben.
Die Tabelle 1 zeigt den Vergleich der Wirkungen der erfindungsgemiißen Verbindung C und der Vergleichsverbindung Stttboestrol auf das mittlere Organgewicht
der Ratten während der Behandlungszeit und während der Erholungszeit (das heißt nach Beendigung der
Behandlung).
Die Tabelle II gibt einen hämatologischen Vergleich zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung C und der
Vergleichsverbindung Stilboestrol während der Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen.
Die Tabelle IH beinhaltet einen hämatologischen Vergleich zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung
C und der Vergleichsverbindung Stilboestrol während der Erholungszeit nach der Behandlung mit den zu
untersuchenden Verbindungen.
Vergleich der in Dosierungen von 50 μ/g verabreichten Verbindungen erythro-33'-Difluor-4,4'-dih>i.1roxy-a-äthylix'-methyldibenzyl
(Verbindung C) und Stilboestrol (Verbindung B) auf das mittlere Organgewicht von männlichen
Ratten.
Behandlungszeit | B | C | 3 Wochen | B | C | 6 Wochen | B | C | |
10 Tage | 2,7 | 2,4 | 1,65 | 23 | 1.2 | 2,66 | |||
Gruppe | ±0,11 | ±0.16 | A | ±0,18 | ±0,24 | A | ±0.29 | ±0,16 | |
A | 129,4 | 81.6 | 3.25 | 78,5 | 133 | 3.4 | 95.0 | 130,5 | |
Hoden (g) | 2,9 | ±19.3 | ± 15.83 | ±0,08 | ±9.82 | .*· 18,33 | ±0,11 | ±10,8 | ±2.74 |
±0,08 | 157,5 | 73 | 359 | 67.8 | 88 | 511,0 | 61 | 79,8 | |
Prostata (mg) | 220,4 | ±14,65 | ±13,2 | ±31,24 | ±3./ | ±10,76 | ±36.9 | ±6,7 | ±7,17 |
±21,42 | 10,2 | 9.6 | 344 | 11.3 | 11.7 | 520 | 12,4 | 13,3 | |
Samenbläschen | 301 | ±0,23 | ±0,29 | ±44.4 | ±0,48 | ±0,23 | ±36,4 | ±0,84 | ±0,64 |
(mg) | ±50 | 78,7 | 62.2 | 10,8 | 90,1 | 68,5 | 11,1 | 101,5 | 100,8 |
Hypophyse (mg) | 10,3 | ±5.6 | ±4.2 | ±0,35 | ±5,96 | ±2 | ±0.35 | ±2,13 | ±3.54 |
±0.42 | 1.6 | 1,4 | 60.6 | 1.6 | 1,5 | 68,0 | 1,7 | 1,8 | |
Nebenniere (mg) | 56,7 | ±0.1 | ± COS | ±1,34 | ±0,11 | ±0,05 | ±4,12 | ±0,97 | ±0.05 |
±4.1 | 9.4 | 7.5 | !.9 | 11.1 | 11,6 | 2,3 | 12 | 13,2 | |
Niere (g) | 1.6 | ±0,52 | ±0.47 | ±0.08 | ±0,61 | ±0,77 | ±0,11 | ±0,08 | ±0,45 |
±0.03 | 13,2 | 15,9 | 14.9 | 23.5 | |||||
Leber(g) | 12,2 | ± 0.47 | + 0,43 | ±1.16 | ±2,42 | ||||
±0,55 | 66,6 | ||||||||
Levator ani (mg) | ±4,57 | ||||||||
A = Kontrolle, d.h..es wurde nur das Trägermaterial verabreicht.
Fortsetzung Tabelle I
Vergleich der in Dosierungen von 5OuVg verabreichten Verbindungen erythro-S^'-Difluor^^'-dihydroxy-a-äthyl-
Λ'-methyldibenzyl (Verbindung C) und Stilboestrol (Verbindung B) auf das mittlere Organgewicht von männlichen
Ratten.
Erholungszeit | B | C | 12 Wochen | B | C | 15 Wochen | B | C | |
8 Wochen | 2,11 | 3,18 | 3,3 | 3,4 | 3,7 | 3.6 | |||
Gruppe | ±031 | ±0,14 | A | ±0,19 | ±0,08 | A | ±0,23 | ±0,17 | |
Λ | 260 | 419 | 3.4 | 380 | 410 | 3,7 | 719 | 751 | |
Hoden (g) | 333 | ±23,2 | ±40.1 | ±0,15 | ±45 | ±23.5 | ±0,18 | ±34,9 | ±40,6 |
±0,13 | 207 | 314 | 554 | 375 | 345 | 664 | 540 | 572 | |
Prostata (mg) | 572 | ±18,4 | ±30 | ±57.5 | ±38,5 | ±25,1 | ±34,8 | ±12.7 | ±25,8 |
±28.7 | 12^ | 13,9 | 436 | 10.7 | 11.2 | 642 | 13,8 | 13,2 | |
Samenbläschen | 534 | ±0,64 | ±1.03 | ±30.8 | ±1.04 | ±1,22 | ±43,6 | ±0,08 | ±0,38 |
(mg) | ±54 | 663 | 76,7 | 12,7 | 62 | 57.9 | 12,3 | 72,8 | 50,2 |
Hypophyse (mg) | U.6 | ±3,6 | ±3 | ±0.79 | ±7.65 | ±5 | ±1,29 | ±7,6 | + 2,7 |
±0,47 | 1,7 | 2,3 | 56.4 | 2 | 2.1 | 61 | 2,5 | 2.5 | |
Nebenniere (mg) | 63,9 | ±0,11 | ±0,08 | ±3 | ±0.08 | ±0.14 | ±4,2 | ±0,13 | ±0.15 |
±2,8 | 133 | 14.9 | 2.4 | 15.3 | 14.7 | 2.5 | 14,5 | 13,7 | |
Niere (g) | 23 | ±0,6 | ±0.45 | ±0.11 | ±1.1 | ±0.85 | ±0.14 | ±0,43 | ±0,4 |
±0,08 | 15.8 | 13.6 | 83,6 | 89,b | |||||
Leber (g) | 14,9 | ±0.8 | ±0,52 | ±5,8 | ±4,6 | ||||
±0.45 | 85,6 | ||||||||
Levator ami (mg) | ±4.51 | ||||||||
A = Kontrolle, d.h. es wurde nur das Trägermaterial verabreicht.
Tabelle Il
Tabelle Il
Langzeil Vergleichsuntersuchung der in Dosierungen von 50 ng pro Tag verabreichten Verbindungen erythro-3,3 Difluor-4.4'-dihydroxy-«-älhyl-«'-methyldibenzyl
(Verbindung C) und Stilboestrol (Verbindung B) an männlichen Ratten; F.rgebnisse der hämatologischen Untersuchung von männlichen Ratten nach der Behandlung mit den genannten
Verbindungen.
Behandlungszeil | B | C | Jl l.i^e | R | C | 4J Ta-e | B | C | |
10 Tage | 13.2 | 15,5 | 12.2 | 14.7 | 12,4 | 12,8 | |||
Gruppe | ±0,5 | ±0,4 | kontrolle | ±0.3 | ±0.2 | Kontrolle | ±0,5 | ±0,5 | |
Kontrolle | 39 | 44 | 13.7 | 40 | 42 | 14.5 | 37 | 40 | |
Haemoglobin | 14,8 | ±1.0 | ±1.0 | ±0.18 | ±1.0 | ±1.0 | ±0.5 | ±1,9 | ±0,9 |
(g%) | ±0.5 | 7.28 | 7,88 | 41 | 7.60 | 7.82 | 41 | 6,54 | 7,33 |
Haematokrit- | 41 | ±0,29 | ±0.51 | ±1.0 | ±0.28 | ±0.25 | ±1.0 | ±0,13 | ±0,13 |
wert (%) | ±0,7 | 7.99 | 7.78 | ||||||
Erythrozyten- | 7,25 | 4,4 | 7.9 | ±0.14 | 5.2 | 8,1 | ±0,15 | 4.7 | 5,6 |
Eählung | ±0.09 | ±0,5 | ±0,7 | ±0.23 | ±2.1 | ±0,6 | ±0,6 | ||
(Millionen) | 9.3 | 7.0 | |||||||
Leucozyten- | 8,3 | ±1.2 | ± 0,4 | ||||||
zählung (Tausend) |
±0.4 | 78,0 | 79,6 | 76.1 | 78.0 | 83,0 | 83,2 | ||
Differential | ±3,0 | ±4,8 | ±4.0 | ±5.0 | ±2,4 | ±2,9 | |||
zählung (%) | 20.3 | 19.0 | 87.4 | 21.8 | 2(1.8 | 85,6 | 15,8 | 15,6 | |
Lymphoiiyten | 82,6 | ±2.9 | ±4.0 | ± 2.2 | ±4.0 | ± 3.0 | ±1.8 | ±2,4 | ±2.8 |
±2.15 | 0.6 | 0.5 | 1 1.6 | 1.5 | 0.5 | 13.0 | 1.1 | 0,6 | |
Neutropliilc | 16,5 | 0.3 | 0,8 | ±2.0 | 0.5 | 0.6 | ±1.7 | 0 | 0,5 |
±1.87 | 0 | 0 | 0.8 | 0.1 | 0 | 1.0 | 0 | 0 | |
Monozyten | 1.1 | 550 | r)2() | 0.2 | 3M0 | t>20 | 0,3 | 607 | 607 |
Eosinophile | 0,3 | ±35 | ± 5 5 | 0 | ±45 | + 40 | 0 | + Vt | + ?ς |
Basophile | 0 | 4«0 | 645 | ||||||
Blutplättchen | 570 | + 35 | + 5? | ||||||
zählung | ±20 | ||||||||
Libelle
Behandlung mit erythro-3,3'-Difluor-(V«B
Dosis 50 LLg/Tag). Untersuchung während der Erholungszeit.
Erholungs/cil
2 Wochen
2 Wochen
Gruppe
Kontrolle B
Kontrolle B
C'
b Wochen Kontrolle Ii 4 Wochen
Kontrolle B
Kontrolle B
Haemoglobin 14,22
Haematokritwerl (%)
Erythrozytenzählung
(Millionen)
Erythrozytenzählung
(Millionen)
Leucozytcn-
zählung
(Tausend)
Differentialzählung (%)
Lymphozyten
Lymphozyten
Neutrophile
Monozyten
Eosinophile
Basophile
Eosinophile
Basophile
Blutplättchenzählung
(Tausend)
(Tausend)
42
7,69
±0.07
±0.07
7.6
±0.7
±0.7
87
11
11
1.0
0.1
0
716
0.1
0
716
14.16
7.24
±0.19
±0.19
5.0
82
17
17
1.0
0.1
0
680
0.1
0
680
13.03
42
7.25 ±0.14
6.7 ±0.7
79 19
0.8 0.1 0
714
15.4 ±0.52
43 ±0.6
8.21 ±0.13
±0.8
85
± 1.8 10.5 ± 1.47
2.0 1.3 0.1
67i 17.1
±0.62
±0.62
±0,13
82
±1.35
±1.35
± 1.74
16.7 | 16.2 |
± 1.08 | ±0.65 |
44 | 45 |
±0.5 | ±0.5 |
8.12 | 8.46 |
±0.24 | ±0.25 |
:51 5.6
±0.4
±0.4
80
±2.78
13.8
± 2.5b
2.5
1.1
0.8
7b5
b.9
±0.7
±0.7
82.7
±2.b
±2.b
15.1
±2.5
±2.5
1.3
0.8
0
0.8
0
533
±17
15.3 ± 0.59
±0.b 7.79 ±0.15
6.9 ±0.7
79.3 ±3.1 19.6 ±2.6
0.6 0.3 0
620
±24
16.5 ±0.23
44
±0.6 8.14
±0.25
9.2 ±0.7
86 ±1.1 12 ±0.7
0.4 0.4 0
572 ±16
Bei allen mit 50 μΕ Stilboestrol behandelten Tieren
ergab sich während der ersten 3 Wochen eine Wachstumsverzögerung, während sich bei der er mdungsgemäßen
Verbindung nach einer Verabreichung von 50 μg nur eine Wachstumsverzogerung wahrend
der ersten Woche einstellte. .
Es scheint daß diese Wirkung teilweise von dem Arzne5miuelabhängt. da die Futteraufnahme wahrend
dieser Behandlungszeit nur wenig vermindert war.
Während der folgenden Behandlungsze.t und wah rend der ErhotamgJLu -h.en die Wachstumsgeschw.^ y>
digkeit normal zu sein, wobei die Tiere 14 bis 15 Wochen
nach der Behandlung ähnliche Körpergewichte erre.ch-
te Das Gewicht der Hoden wurde durch die Verabreichung STSlpg der erfmdungsgemäßen Verbindung
nur mäßig beeinflußt und nahm wahrend der 6 Wochen der Behandlung gleichmäßig zu. und erreichte_ nach
einer Erholungszeit von 2 Wochen das Gewicht der Kontrolltiere. Durch die Verabreichung TnA^
Stilboestrol wurde jedoch während der 6 Behandlungswochen eine deutliche Verminderung des Hodengewichts verursacht Nach ejner Erholungsze.t von 2
Wochen konnte eine geringfügige Verbesserung beobachtet werden und nach einer Erholungszeit von 6
Wochen konnte kein Unterschied zwischen dem Hodengewicht einzelner Tiere innerhalb einer Gruppe
oder !wischen den mit der zu untersuchenden
ι behandelten und den Kontrollieren, die
nur mit dem Trägermaterial behandelt wurden, festgestellt werden.
Die Hodenfunktion zeigte sich durch die Libido, die Potenz und die Fertilität der mit 50 μg der erfindungsgemäßen
Verbindungen behandelten Ratten und der Vergleichsratten während der Behandlunsdauer. jedoch
nicht bei den Ratten, die mit 50 μ Stilboestrol behandelt worden waren. Während der Erholungszeit normalisierte
sich die Hodenfunktion der mit Stilboestrol behandelten Rauen nach und nach.
Andererseits konnte kein wesentlicher Unterschied hinsichtlich des Gewichis und der Größe der Prostata
und der Samenbläschen sämtlicher während der 6 Behandlungswochen behandelter Tiere festgestellt
werden, wobei die Nebenkeimdrüsen praktisch gleichmäßig vermindert wurden. Nach Beendigung der
Behandlung schien die Erholung der Nebenkeimdrüsen langsamer zu verlaufen als die Erholung der Hoden.
Nach einer Erholungszeit von 2 bis 6 Wochen konnte eine mäßige Zunahme des Gewichts der Prostata und
der Samenbläschen beobachtet werden, während eine vollständige Erholung nach 9 Wochen erreicht war.
Die erfindungsgemäße Verbindung erythro-3,3'-Difluor-4.4'-dihydroxy-a-äthyi-«'-methyldibenzyl führte
nicht zu der üblichen Hypophysen-Vergrößerung, die bei Ratten zu beobachten ist. die während längerer Zeit
mit Stilboestrol behandelt werden. Andererseits konnte bei allen behandelten Tieren eine Nebennierenvergrößerung ermittelt werden.
Während der Behandlungszeit erfolgte bei einigen Ratten ein geringer Haarausfall, insbesondere bei den
mit Stilboestrol behandelten Tieren. Er zeigte sich bei 2 bis 3 mit Stilboestrol behandelten Fällen in Form einer
beidseitigen Ausdünnung des Rückenpelzes, die sich auch auf die Seiten erstreckte. Der Pelz erreichte jedoch
innerhalb weniger Wochen der Erholungszeit wieder den Normalzustand.
Die hämatologischen Untersuchungen zeigten im Fall der erfindungsgemäßen Verbindung C keine deutlichen
Veränderungen, jedoch eine gewisse Verminderung der Leucozytenzahl, insbesondere bei den mit Stilboestrol
behandelten Tieren.
Auf das Gewicht bezogen zeigte die erfindungsgemäße Verbindung eine stärkere Antiandrogenwirkung als
Stilboestrol. Die antiandrogene Wirkung ergab bei oraler und subkutaler Verabreichung ähnliche Effekte.
Die Ergebnisse zeigen deutlich die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung C (erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-A-äthyl-A'-methyldibenzyl),
eine voraussagbare, temporäre und voll reversible Unterdrükkung der sekundären Keimdrüsen zu bewirken, ohne
daß eine Beeinträchtigung der Hodenfunktion und der Fertilität eintritt, selbst wenn das Ejakulat-Volumen
wegen einer Atrophie der sekundären Keimdrüsen vermindert v. >rd.
Die antiandrogene Wirkung zeigte sich, auf das Gewicht bezogen, mindestens so groß wie die von
Stilboestroi. wobei die letztere Verbindung im Gegensatz zu der erfindungsgemäßen Substanz C eine
antispermatogene und Antifertilitäts-Aktivität zeigt,
was bekannte Feststellungen bestätigt, daß bei mit Stilboestrol und natürlichen Oestrogenen behandelten
Nagetieren die Fertilität. die Spermatogenesis. die
Libido und die Nebenkeimdrüsen vermindert werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung C zeigt keine antagonistische Wirkung gegen das durch Methyltestosteron
induzierte Wachstum der Nebenkeimdrüsen, wenn beide Produkte gleichzeitig an kastrierte Ratten
verabreicht werden.
Somit kann die antiandrogene Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindung C ais eine zentral inhibierende Wirkung auf die Sekretion der Gonadotrophin
freisetzenden Faktoren des Hypothalamus und/oder der
Hypophysen-Gonadotrophme und andererseits eine
35
;-.hibierung oer Gonadotrophir
Unterdrückung der Androgensekretion der Hodet
interpretiert werden.
Die Wachstumsverzögerung scheint teilweise vot dem Arzneimittel abzuhängen, da die Nahrungsaufnah
me wahrend der Behandlungszeit, wahrscheinlich au ^rund einer durch das Arzneimittel verursachter
Anorexie, nur mäßig vermindert wurde. Es ist bekannt
üau starke Oestrogene den Wachstumshormongehall
aes Serums vermindern und die Wachstumsgeschwirv digkeit beeinflussen, so daß sie zur Behandlung vor
Hypophysen-Überfunktionen, einschließlich der Akromegalie,
eingesetzt wurden.
Die erfindungsgemäße Verbindung C ergab bei der angewandten Dosierung nicht die übliche Hypophysenvergrößerung,
die bei Ratten zu beobachten ist, die wahrend längerer Zeit mit Stilboestrol behandelt
werden.
Andererseits konnte bei allen behandelten Tieren eine Nebennierenvergrößerung festgestellt werden.
Diese östrogene Wirkung wird über die Hypophyse
vermittelt, ist jedoch von keiner großen toxikologischen
Signifikanz. Es kann gegebenenfalls eine Nebennierennndenhyperplasie
in Betracht gezogen werden. TK · gen Werte verdeutlichen die endokrine
J,hTP!e !"" erythro-3-3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-«-
atnyl-Λ -methyl-dibenzyl (Verbindung C) von'ProstatavergroUerungen
und Prostataerkrankungen, einschließ-Mch Krebs, und verdeutlichen, daß diese erfindungsgemaße
Verbindung Stilboestrol überlegen ist und wesentlich sIcherer ist als diese anerkannt gut wirksame
vorbekannte Verbindung.
2. Es wurden auch pharmakologischc Untersuchengen durchgeführt, bei denen die erfindungsgemäße
verbmdung erythro-3,3'-Difiuor-4,4'-dihydroxy-*-
atnyl-a. -methyldibenzyl (Verbindung C) mit zwei nahe
verwandten, bekannten Verbindungen verglichen wurih nam«h- mit 3'3'-Difl"°>--4.4'-dihvdroxv-A,V-diäthvldb
(Verbindung D) und 3.3'-Difluor-4,4 -dihydro-
""«"y'd'benzyl (Verbindung E). Die /u untern
Verbindungen wurden täglich während 10 l agen mit Hilfe einer Magensonde in Isopropylmyristat
als Iragermatenal an männliche Ratten verabreicht.
eZZ1 gen dieSer ^stanzen auf die Organ-T,h
η fvVOn männlichen Ratten sind in der folgenden
Tabelle IV zusammengestellt.
Verbindung
Zahl der Mittleres Ce-Ratten Körper- wicHsgewicht
zunähme
Dosis
mg/kg/
Tag
(g)
(g)
Kontrolle
Trägermaterial*)
C
D
E
10
10
10
10
10
10
201
200
165
150
17!
150
17!
4M
54
54
l.b l.b l.b
Kauen
Hoden
2500 2570
1400 1740 1900 Bau«-". Samen- Levaior
Prostata Wäschen ani
Prostata Wäschen ani
Nebennieren
Thymus
Hypophyse
*) Isopropylmyristal 0.2 ml/RaticTag
175
174
174
35
46 46.2
46 46.2
21,4
21.7
21.7
113
72
124
58
53
53
60
61
59
61
59
511 582
371 287 408
8.6 7,6
9,0 8.5 8,9
Die in der vorstehenden Tabelle angegebenen
Ergebnisse bestätigen die Feststellungen der ersten Reihe von Untersuchungen und zeigen ferner daß die
SSchSdP!/ Verbindu"g eine bessere Wirkung
Stet «Κ H^er v Vermi"derung des Prostatagewichts
entfaltet als d,e Vergleichsverbindungen D und E
3. Bei einer weiteren Reihe von Untersuchungen wurden die östrogenen Wirkungen der erfindungsgemäßen
Verbindung C (erythro-3,3'-Difkior-4,4'-dihydroxyfv-äthyl-a'-methyl-dibenzyl),
der vorbekannten Verbindung D (3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-«.a'-diäthyldibenzyl),
der vorbekannten Verbindung E (3.3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-\,i\'-dimethyl-dibenzyl)
und der vorbekannten, anerkannt gut wirksamen Substanz Stilboestrol
untersucht. Dazu wurde die Veränderung des Uterusgewichts von weiblichen Mäusen (jeweils 10 Mäuse pro
Gruppe) und des Uterusgewichtsverhältnisses ermittelt, welches wie folgt berechnet wird:
Uterus-Gewicht (mg)
Körper-Gewicht (g)
Körper-Gewicht (g)
100.
Verbindungen | Tägliche Dosis, μg.'kg | 5.0 |
2.5 | 55,2 | |
Stilboestrol | 43,5 | 40,5 |
C | 32,6 | 18,5 |
D | 17,4 | 20,5 |
E | 13 j | |
Tabelle Vl | ||
Uterus-Gewichtsverhältnis | ||
Verbindungen | Tägliche Dosis, μ/kg | 5.0 |
2.5 | 587 | |
Stilboestrol | 382 | 408 |
C | 357 | 201 |
D | 176 | 159 |
E | 118 | |
Auch bei dieser Untersuchung wurden die zu untersuchenden Verbindungen subkutan während 3
Tagen in lsopropylmyristat als Trägermaterial verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden
Tabellen V und Vi angegeben.
Mittleres Uterus-Gewicht (mg)
Aus den Ergebnissen der Tabellen V und Vl gehi hervor, daß die östrogene Wirkung der erfindungsgemäßen
Substanz C(erythro-33'-Difluor-4,4'-dihydroxy
Λ-äthyl-ix'-methyl-dibenzyl) geringer ist als die der
Vergleichsverbindungen (Stilboestrol. Verbindung D und Verbindung E), was natürlich erwünscht ist. wenn
man die erfindungsgemäße Verbindung an männliche Patienten verabreichen will zum Beispiel zur Behänd
lung von Prostataerkrankungen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern.
Eine Mischung von 100 g redestilliertem 2 Fluoranisol und 50 g 3-Chlorpentan-2-on (Siedepunkt 134 bis
137°C) wurde auf -200C gekühlt und unter Rühren im
Verlauf von 2 Stunden tropfenweise mit 125 ml konzentrierte Schwefelsäure versetzt Nach weiterem
Rühren der Reaktionsmischung während 6 Stunden wurde sie in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde
dann mit Diäthyläther extrahiert der Ätherextrakt wurde getrocknet und der Äther abdestilliert und
danach wurde der ölige Rückstand während 2 Stunden auf 235 bis 2400C bei einem Druck von 15 Torr erhitzt
und das erhaltene Destillat wurde verworfen. Der Rückstand wurde dann bei 16Ο bis 170°C/0,0J Torr
destilliert. Man erhielt eine Hauptfraktion von 20 g eines Öles, das nicht kristallisiert werden konnte. Dieses
Öl wurde dann in 150 ml Eisessig gelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 1,2 g Palladium
auf Aktivkohle (10%) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Die Reaktionsmischung
wurde dann filtriert und eingedampft, und man erhielt etwa 20 g einer Mischung von threo- und erythro-3,3'-
Difluor-4,4'-diniethoxy-a-äthyl-a'-methyldibenzyl.
Nach der Umkristallisation dieser Mischung aus Methanol wurde die Erythroverbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 106 bis 107°C aufwies.
Nach der Umkristallisation dieser Mischung aus Methanol wurde die Erythroverbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 106 bis 107°C aufwies.
(a) Eine Lösung von 7,5 g erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dimethoxy-a-äthyl-«'-methyldibenzyl
(vgl. Beispiel 1) in 70 ml Eisessig und 40 ml Bromwasserstoffsäure wurde 6.5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen und mit Äther
extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 2 n-Natriumhydroxydlösung extrahiert.
Der alkalische Extrakt wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Eindampfen des Ätherextraktes
ergab 6 g eines gelblichen Feststoffes, der in Benzol gelöst und über eine Säule geleitet wurde, die 50 g
Kieselsäuregel enthielt. Die Aufkonzentrierung des Eluats führte zur Abscheidung von erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-ix-äthyl-<x'-methyldibenzyl,
das einen Schmelzpunkt von 152 bis 153°C besaß.
Die entsprechenden £x-n-Propyl-«'-methyl- und
*-n-Propyl-(x'-äthyl-Verbindungen werden in analoger
Weise hergestellt.
(b) 73 mg erythro-3.3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-«-äthyl-Λ-methyldibenzyl
wurden in einer Mischung von 0,5 ml In wäßriger Natriumhydroxydlösung und 5 ml n-Butanol
gelöst und ein geringer Überschuß (0,6 ml) n-Butylbromid wurde dazugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde auf einem siedenden Wasserbad während 3 Stunden erhitzt und dann abgekühlt, wonach
Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O0C) zugegeben wurde. Phenolische Verbindungen wurden durch Waschen mit
Wasser mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser entfernt. Nach dem
Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert,
und die 91 mg eines in Form eines Harzes erhaltenen Rückstandes wurden aus kaltem Methanol umkristalüsiert.
Auf diese Weise erhielt man erythro-3,3'-Difluor-4,4'-di-n-butoxy-a-äthyl-«'-methyldibenzyI mit einem
Schmelzpunkt von 61 bis 62°C
12,1 g 3-Chlorpentan-2-on wurden unter Rühren zu
einer Mischung von 284 g o-Chloränisol und 26,7 g wasserfreiem Aluminumchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der Zugabe des Chlorketons
rot und verdickte sich beträchtlich. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung während 16 Stunden bei
Raumtemperatur wurde Äther zugegeben und die Mischung in Eiswasser gegossen. Der Ätherextrakt
wurde zweimal mit Wasser, dreimal mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und dreimal mit
Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach der Abtrennung des Lösungsmittels erhielt man 29 g eines schwach braunen
Öles.
Dieses neutrale öl wurde unter Wasserstrahl-Vakuum destilliert, um die unveränderten Ausgangsstoffe -*>
abzutrennen und das entstehende viskose Öl wurde dann unter einem höheren Vakuum destilliert. Man
erhielt auf diese Weise 9,4 g einer Fraktion, die bei 210 bis 225° C/0,3 Torr siedet.
Diese Fraktion, die nicht kristallisierte, wurde in 100 ml Eisessig gelöst und dann katalytisch bei
Raumtemperatur in Anwesenheit von 1% Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) hydriert. Ein Mol Wasserstoff
wurde im Verlauf von 4 Stunden aufgenommen, und danach erfolgte keine weitere Wasserstoff is
aufnahme. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter Bildung eines gelben Öls eingedampft.
Dieses Öl wurde mit heißem Methanol behandelt, und beim Kühlen erhielt man 2,2 g weiße Kristalle. Diese
Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 1.9 g erythro-3.3'-Dichlor-4,4'-dimethox.\-A-äthyl-a'-meihyldibenzyl
in Form von weißen, glanzenden Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 130 bis
132°C. Das Material war. wie die Dünnsehichtchromatographie
zeigte, rein.
Entmethyliert man diesen Dimethyläther anaiog wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man erythro-3,3'-Dichlor-4,4'-dihydroxy-a-äthyl-a'-methyldibenzy!
mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 780C.
30
(a) 461 g konzentrierte Schwefelsäure wurden unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden zu einer Mischung aus
348 g Anisol und 165 g3-Chlorpentan-2-on,die mit Hilfe eines Kühlbades aus Aceton und festem Kohlendioxyd
auf — 200C gehalten wurde, gegeben. Das entstehende
dunkelrote viskose öl wurde bei dieser Temperatur während weiterer 3 Stunden gerührt. Dann wurde
Eiswasser zugegeben und weitergerührt, bis die genannte Färbung verschwunden war und man eine
weiße Suspension erhielt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der organische Extrakt wurde nacheinander
mit Wasser, 2 n-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, so daß man ein öl erhielt, das nach dem
Abtrennen von überschüssigem Chlorwasserstoff bei 200 bis 2500C unter Wasserstrahlvakuum im Hochvakuum
destilliert wurde, so daß man eine Mischung von 220 g eis- und trans^'-Di-methoxy-a-äthyl-a'-methylstilben erhielt mit einem Siedepunkt von 151 bis
I54°C/0,2Torr.
Das Öl kristallisierte beim Stehen und wurde in heißem Methanol gelöst und stehengelassen. Es
schieden sich 113 g eines kristallinen Materials aus und die Umkristailisation dieses Materials aus Methanol
ergab 67 g trans-4,4'-Diniethoxy-a-äthyl-«'-methylstilben in Form von weißen Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 83 bis 84°C Man erhielt eine zweite Fraktion von 12 g Kristallen, die mit denen der ersten
Fraktion identisch war.
Das Filtrat aus der Anfangsfiltration wurde eingedampft und man erhielt 101 g eines fast farblosen Öls.
Dieses öl war eine Mischung, die im wesentlichen aus
cis-4,4'-dhiiethoxy-a-äthyl-a'-methylstiH)en zusammen
mit geringen Mengen anderer süßriechender Bestandteile bestand.
(b) 30 g dieses cis-4,4'-Dimethoxy-«-äthyl^'-methylstilbens
wurden in Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2,5 g Palladium auf Aktivkohle
(10% Palladium) hydriert. In etwa 1 Stunde wurde 1 Mol
Wasserstoff aufgenommen, und dann war die Wasserstoffaufnahme beendet.
Eine geringe Menge Chloroform wurde zu dem Hydrierungsgemisch gegeben, um die große Menge an
Kristallen, die sich abschied, aufzulösen. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat wurde
eingedampft, so daß man ein schwachgelbes, halbfestes
Material erhielt. Dann wurde Methanol/Dichlormethan (2/1) zugegeben und die entstehende Lösung teilweise
eingedampft. Dann trat Kristallisation ein. und man erhielt 21 g erythro-4,4'-Dimethoxy-iii-äthyl-\'-meth\ldibenzyl
in Form von langen weißen Stäbchen, die bei 106 bis 107' C schmolzen. Die Umkristailisation erhöhte
diesen Schmelzpunkt nicht.
(c) Eine Mischung von 30gerythro-4.4-Dimethoxyv
äthyl-<V-methyldibenzyl, 300 ml Eisessig und 180 ml
konzentrierter Bromwasserstoffsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die
Lösung in Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit
Wasser gev* aschen, und das phenolische Produkt w urde
mit 1 n-Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Äther gewaschen und dann
vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert,
nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser
gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels
ergab einen gelben Feststoff, der aus Benzol umkristallisiert wurde und 23 g weißer Nadeln ergab. Eine weitere
Umkristailisation aus Benzol ergab 17 g erythro-4,4'-Dihydroxy-«-äthyl-a'-methyldibenzyI
mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188°C.
(d) 5,2 g erythro-4,4'-Dihydroxy-«-äthy!-a'-rnethyldibenzyl
wurden unter Rühren mit einem 25%igen Überschuß von Sulfurylchlorid vermischt und die
Reaktionsmischung wurde dann während 2 Stunden bei 8O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther
extrahiert und nach dem Aufarbeiten, dem Entfärben und der Umkristailisation aus Äther/Petroläther erhielt
man erythro-3,3'-Dichlor-4,4'-dihydroxy-*-äthyl-ft'-methyldibenzyl
mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78°C. Diese Verbindung war identisch mit dem in
Beispiel 3 erhaltenen Produkt
(a) 33 ml Brom (25%iger Oberschuß) in 10 ml
Chloroform wurden tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 7.1 g erythro-4,4'-Dimethoxy-a-äthyl-a'-methyldibenzyl (vgL Beispiel 4
Qa)) in Chloroform zugegeben. Das Fortschreiten der
Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei man Proben nach einer Viertelstunde,
nach einer halben Stunde, nach Dreiviertelstunden und nachdem alles Brom zugesetzt worden war, entnahm.
Die Reaktionsmischung wurde dann während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt Die
schwachbraune Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach der
Abtrennung des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes öl, das leicht aus Methanoi auskristallisierte. Die
Umkristallisation aus Methanol ergab 6,2 g eines
weißen kristallinen Feststoffes, der nach einer weiteren
Umkristallisation aus Äther/Methanol 43 g erythro-33'-Dibiom-4,4'-dimethoxy-a-äthyl-a'-methyl-dibenzyI
ergab, das einen Schmelzpunkt von 133 bis 134° C aufwies.
(b) Um die entsprechende 4,4'-Dihydroxyverbindung herzustellen, wird die oben beschriebene Dimethoxyverbindung
in analoger Weise zu der in Beispiel 2 beschriebenen entmethyliert
Alternativ wird die entsprechende 4,4'-Dihydroxyverbindung hergestellt durch Umsetzen von erythro-4,4'-Dihydroxy-oc-äthyl-a'-methyldibenzyl
(vgl. Beispiel 4 (c)) mit einem 25%igen Überschuß von Brom in Chloroform in analoger Weise wie in Beispiel 5 (a).
Das erythro-33'-Dibrom-4.4'-dihydroxy-a-äthyI-a'-methyldibenzyl,
das mit diesen beiden Verfahrensweisen hergestellt wurde, besitzt einen Schmelzpunkt von
125 bis 126° C.
26 g Aluminiumchlorid wurden im Verlauf von 1 Stunde zu einer gerührten Mischung aus 26 g o-Fluoranisol
und 12,5 g 3-Chlorpentanol in einer Stickstoffatmosphäre
gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 60 Stunden auf 35° C erwärmt und dann in
Eiswasser gegossen. Dann wurde mit Äther extrahiert und anschließend mit einer wäßrigen Lösung von
Natriumcarbonat geschüttelt, um die unerwünschten sauren phenolischen Verbindungen abzutrennen. Die
verbleibende Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft und der erhaltene neutraie Rückstand fraktioniert
destilliert. Die Fraktion, die bei 165 bis 175°C/0,2
Torr siedete (10 g), wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,3 g erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dimethoxy <xäthyl-a'-methyldibenzyl
erhielt, das einen Schmelzpunkt von 106 bis 1070C aufwies und mit dem Produkt von
Beispiel 1 identisch war.
Diese Dimethoxyverbindung wurde durch Erhitzen in einer Mischung aus 25 ml Eisessig und 10 ml Bromwasserstoffsäure
in einer Atmosphäre von Stickstoff bei 1400C während 5 Stunden entmethyliert. Danach wurdr
die Lösung abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man erhielt auf diese Weise 1,05 g erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-ot-äthyl-a'-methyldibenzyl,
das nach der Umkristallisation aus Benzo1 einen Schmelzpunkt von 152 bis 153° C aufwies und mit dem Produkt von Beispiel
2 identisch war.
Die nicht-kristalline Mutterlauge wurde in ähnlicher Weise entmethyliert. Die 7,5 g des erhaltenen Produktes
wurden mit der phenolischen Fraktion (6 g. Siedepunkt 180 bis 190°C/0,2 Torr) vereinigt und mit 13 g
Benzylchlorid in einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 100 ml Alkohol vermischt. Die Reaktionsmischung
wurde unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man erhielt 1,9 g
eines Niederschlages von erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dibenzyloxy-«-äthyl-«'-methyldibenzyl.
das nach der Umkristallisation aus Benzol/Petroläther einen Schmelzpunkt von 131 bis 132,5°C aufwies. Diese
Verbindung kann entbenzyliert werden, indem man sie in 50 ml Essigsäure löst, 0,5 g Palladium auf Aktivkohle
hinzugibt und während 1 Stunde mit Wasserstoff schüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und
dem Aufarbeiten des Filtrates erhielt man 1,1 g erythro-33'-Difluor-4,4'-dihydiOxy-Ä-äthyl-ot' -methyldibenzyL
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls phannazeutische
Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der neuen Verbindungen enthalten. Diese pharmazeutischen
Zusammensetzungen können oral oder parenteral zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen
Träger verabreicht werden.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare
Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen wird mindestens eine aktive
erfindungsgemäße Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie tribasisches Calciumphosphat
(Ca3(PO4)?), Stärke, Lactose, Gelatine, Gummiarabicum,
Saccharose, Stearinsäure, Talkum, Alginsäure oder Natriumalginat vermischt. Die Zusammensetzungen
können ebenfalls, wie es normalerweise üblich ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten
Verdünnungsmitteln enthalten, z. B. Schmiermittel, wie
Magnesiumstearat als auch Süß- oder Geruchs-Stoffe.
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert
werden, es ist jedoch notwendig, daß er einen derartigen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung für den
gewünschten therapeutischen Effekt erreicht wird. Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Präparate
in einer wirksamen Dosis von etwa 0,00001 mg bis 1 mg aktiver Substanz pro kg Körpergewicht täglich
verabreicht werden.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung:
Bestandteile zur Herstellung von 100 000 Tabletten, die jeweils 20 μg aktiven Materials enthalten:
Erythro^'-DifluoM^'-dihydroxy- | 2,00 g |
a-äthyl-<%'-methyldibenzyl | 3900,00 g |
Lactose | 998,00 g |
Stärke | 100,00 g |
Magnesiumstearat | |
Die Lactose wurde zunächst zu einem feinen Pulver vermählen und in die Schüssel eines Planetenmischers
oder Durchgangsmischer!» gesiebt. Das Dibenzylderivat wurde in 100 ml Äthanol gelöst und mit· der Lactose
vermischt und das Mischen wurde weitere 30 Minuten durchgeführt. Die Stärke wurde gesiebt und genügend
reines Wasser wurde zugegeben, um eine 10gew.-%ige Stärkepaste zu erhalten. Nach Abziehen der Menge, die
zur Granulierung notwendig ist, wurde der Rest der Stärkepaste in das Mischgefäß eingegeben und das
Mischen 15 Minuten fortgesetzt. Dann wurde die Granulierung mit der bereichneten Menge Stärkepaste
bei Raumtemperatur durchgeführt und das Mischen weitere 15 Minuten fortgesetzt.
Das erhaltene. Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,003 mm (16 mesh) gesiebt, in
dünner Schicht ausgebreitet und während 12 Stunden mit Druckluft bei einer Temperatur von 35 bis 40°C
getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,776 mm
(20 mesh) gesiebt und zu dem Planeten- oder Durch-
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IO
gangs-Mischer zurückgeführt. Dann wurde das Magnesiumstearat
durch ein Sieb mit einer Maschen weite von 0,251 mm (60 mesh) gesiebt, zu dem Granulat gegeben
und das Mischen weitere 30 Minuten fortgeführt Dann wurde das Granulat zu Tabletten mit einem Gewicht
von 50 mg verpreßt von denen jede 20 .ug des Dibenzylderivates enthielt ·
Verabreicht man die obigen Tabletten nach dem Coitus an Frauen, so verhindern sie die Schwangerschaft.
Claims (1)
1. U-Diphenyläthanierivate der allgemeinen
Formel
— CH
R2
—R
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB02554/70A GB1280767A (en) | 1970-03-16 | 1970-03-16 | Derivatives of 1,2-diphenyl-ethane |
GB1255470 | 1970-03-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2110428A1 DE2110428A1 (de) | 1971-10-07 |
DE2110428B2 DE2110428B2 (de) | 1976-08-26 |
DE2110428C3 true DE2110428C3 (de) | 1977-04-07 |
Family
ID=
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