DE2110428C3

DE2110428C3 - 1,2-Diphenyläthanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2110428C3
Application number: DE19712110428
Authority: DE
Inventors: John Cameron Dr. West Wickham Kent; Chan Rosalind Po-Kuen Dr. London; Turner (Großbritannien)
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1970-03-16
Filing date: 1971-03-04
Publication date: 1977-04-07

Description

10

'5

U)

in welcher R Wasserstoffatome, einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert-Butyl- oder Benzylrest, Ri und R2 voneinander verschieden sind und Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen und X ein Fluor-, Chlor- oder Brom-Atom bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der 1,2-Diphenylßthanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) einen Äther der allgemeinen Formel

(ID

in der R einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl oder tert. Butylrest bedeutet und X die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel

HaI-CH-C = O R₁ R₂

(HD

35

worin R₁ und R2 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, zu einem ungesättigten Diäther der allgemeinen Formel

R₁ R₂

(IV)

40

45

umsetzt, worin R', Ri, R₂ und X die vorstehende Bedeutung besitzen, diese Verbindung zu dem entsprechenden gesättigten Diäther der allgemeinen Formel

55

O—R'

(V)

hydriert und danach gewünschtenfalls diese Verbindung zu der entsprechenden Dihydroxyverbindung entalkyliert oder
b) einen Äther der allgemeinen Formel mit einem sekundären Alkohol der allgemeinen Formel

Hal -CH- CHOH R, R₂

(VI)

worin Ri, R2 und Hai die vorstehende Bedeutung haben, zu einem Diäther der allgemeinen Formel

R₂

Ο—R'

(VII)

umsetzt, worin Ri, R₂, X und R' die vorstehende Bedeutung haben, wonach man gewünschtenfalls diese Verbindung zu der entsprechenden Dihydroxyverbindung zu entalkyliert oder c) zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, wo. in X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, einen Äther der allgemeinen Formel

^^ (VIII)

worin R' die vorstehende Bedeutung besitzt, gemäß den unter a) und b) angegebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

R'-O-/

CH-CH
R₁ R₂

V-O-R' (IX)

umsetzt, worin Ri, R2 und R' die vorstehende Bedeutung haben und diese Verbindung dann entweder mit Brom bromiert oder mit Chlor oder Sulfurylchlorid chloriert und gewünschtenfalls die Entalkylierung vor oder nach der Halogenierung durchführt und daß man gewünschtenfalls die nach a), b) oder c) erhaltene 4,4'-Dihydroxyverbindung mit einem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl- oder Benzylhalogenid in Anwesenheit eines Alkalihydroxyds und eines inerten Lösungsmittels in den entsprechenden Diäther überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel neben einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger.

R C)

worin R' und X die vorstehende Bedeutung haben Die Erfindung betrifft 1,2-Diphenyläthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen. Diese neuen und wertvollen 1,2-Diphenyläthanderivate besitzen ausgezeichnete östrogeneigenschaften und können als schwangerschaftsverhütende Mittel verwendet werden.

Die Kondensation der Verbindungen (II) und (III) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von konzentrierter

Schwefelsäure oder wasserfreiem Aluminiumchlorid bei verminderter Temperatur, ζ. Β. bei einer Temperatur von -25° C bis 0⁰C, wogegen die Kondensation der Verbindungen (H) und (VI) vorzugsweise in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid bei Raumtemperatür oder bei schwach erhöhter Temperatur, z. B. bei einer Temperatur bis zu etwa 40° C durchgeführt wird.

Die Hydrierung der ungesättigten Diäther (IV) wird vorzugsweise katalytisch in Eisessig in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators durchgeführt. ι ο

Als Beispiele für Lösungsmittel, die für die Chlorierung oder Bromierung der Verbindungen (IX) verwendet werden können, seien erwähnt: Eisessig oder wasserfreie halogeniert« Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform.

Die zusätzliche Entalkylierung der erhaltenen Produkte kann z. B. durch die Einwirkung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure erfolgen.

Jn einigen Fällen ist es wünschenswert, eine 4,4'-Dihydroxyverbindung, erhalten durch eine der oben beschriebenen Synthesen, in den entsprechenden Diäther zu überführen. Dies kann leicht durchgeführt werden, indem man die 4,4'-Dihydroxy verbindung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart eines Alkalihydroxyds, vorzugsweise Natriumhydroxyd, umsetzt. Diese Veretherung wird geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise den dem verwendeten Alkylhalogenid entsprechenden Alkohol durchgeführt.

Es wurde gefunden, daß einige der erfindungsgemäß_en 4_i4'-Dihydroxyverbindungen durch Umkristallisation schwierig zu reinigen sind. Dieses Problem kann leicht durch Verätherung in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung eines Benzylhalogenids, z. B. Benzylchlorid anstelle eines Alkylhalogenids gelöst werden. Die so erhaltenen Dibenzyläther können leicht umkristallisiert werden. Weiterhin können die in dieser Weise gereinigten Dibenzyläther gewünschtenfalls anschließend leicht durch Hydrogenolyse in die entsprechenden Dihydroxyverbindungen zurückgeführt werden, z.B. durch Auflösen des Dibenzyläthers in Eisessig und Schütteln der Lösung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Antikonzeptionsmittel und besitzen eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu anerkannt gut wirksamen handelsüblichen Antikonzeptionsmitteln. Dies zeigen die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche.

1. Bei einer ersten Untersuchungsreihe wurde die in Beispiel 2 beschriebene Verbindung erythro-33'-Difluor-4,4'-dihydroKy-<x-äthyl-<x'-methyldibenzyl (im folgenden der Einfachheit halber abgekürzt als Verbindung C bezeichnet) mit Stilboestrol (das auch als Diäthylstilboestrol bekannt ist), die die anerkannt bestwirksamste im Handel erhältliche Verbindung gleicher Wirkungsrichtung darstellt, verglichen.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral mit Hilfe einer Magensonde unter Verwendung von Isopropylmyristat als Trägermaterial an männliche Ratten verabreicht

In den folgenden Tabellen I bis III sind die bei diesen Untersuchungen erzielten Ergebnisse angegeben.

Die Tabelle 1 zeigt den Vergleich der Wirkungen der erfindungsgemiißen Verbindung C und der Vergleichsverbindung Stttboestrol auf das mittlere Organgewicht der Ratten während der Behandlungszeit und während der Erholungszeit (das heißt nach Beendigung der Behandlung).

Die Tabelle II gibt einen hämatologischen Vergleich zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung C und der Vergleichsverbindung Stilboestrol während der Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen.

Die Tabelle IH beinhaltet einen hämatologischen Vergleich zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung C und der Vergleichsverbindung Stilboestrol während der Erholungszeit nach der Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen.

Tabelle I

Vergleich der in Dosierungen von 50 μ/g verabreichten Verbindungen erythro-33'-Difluor-4,4'-dih>i.1roxy-a-äthylix'-methyldibenzyl (Verbindung C) und Stilboestrol (Verbindung B) auf das mittlere Organgewicht von männlichen Ratten.

	Behandlungszeit	B	C	3 Wochen	B	C	6 Wochen	B	C
	10 Tage	2,7	2,4		1,65	23		1.2	2,66
	Gruppe	±0,11	±0.16	A	±0,18	±0,24	A	±0.29	±0,16
	A	129,4	81.6	3.25	78,5	133	3.4	95.0	130,5
Hoden (g)	2,9	±19.3	± 15.83	±0,08	±9.82	.*· 18,33	±0,11	±10,8	±2.74
	±0,08	157,5	73	359	67.8	88	511,0	61	79,8
Prostata (mg)	220,4	±14,65	±13,2	±31,24	±3./	±10,76	±36.9	±6,7	±7,17
	±21,42	10,2	9.6	344	11.3	11.7	520	12,4	13,3
Samenbläschen	301	±0,23	±0,29	±44.4	±0,48	±0,23	±36,4	±0,84	±0,64
(mg)	±50	78,7	62.2	10,8	90,1	68,5	11,1	101,5	100,8
Hypophyse (mg)	10,3	±5.6	±4.2	±0,35	±5,96	±2	±0.35	±2,13	±3.54
	±0.42	1.6	1,4	60.6	1.6	1,5	68,0	1,7	1,8
Nebenniere (mg)	56,7	±0.1	± COS	±1,34	±0,11	±0,05	±4,12	±0,97	±0.05
	±4.1	9.4	7.5	!.9	11.1	11,6	2,3	12	13,2
Niere (g)	1.6	±0,52	±0.47	±0.08	±0,61	±0,77	±0,11	±0,08	±0,45
	±0.03			13,2			15,9	14.9	23.5
Leber(g)	12,2			± 0.47			+ 0,43	±1.16	±2,42
	±0,55						66,6
Levator ani (mg)					±4,57

A = Kontrolle, d.h..es wurde nur das Trägermaterial verabreicht.

Fortsetzung Tabelle I

Vergleich der in Dosierungen von 5OuVg verabreichten Verbindungen erythro-S^'-Difluor^^'-dihydroxy-a-äthyl- Λ'-methyldibenzyl (Verbindung C) und Stilboestrol (Verbindung B) auf das mittlere Organgewicht von männlichen Ratten.

	Erholungszeit	B	C	12 Wochen	B	C	15 Wochen	B	C
	8 Wochen	2,11	3,18		3,3	3,4		3,7	3.6
	Gruppe	±031	±0,14	A	±0,19	±0,08	A	±0,23	±0,17
	Λ	260	419	3.4	380	410	3,7	719	751
Hoden (g)	333	±23,2	±40.1	±0,15	±45	±23.5	±0,18	±34,9	±40,6
	±0,13	207	314	554	375	345	664	540	572
Prostata (mg)	572	±18,4	±30	±57.5	±38,5	±25,1	±34,8	±12.7	±25,8
	±28.7	12^	13,9	436	10.7	11.2	642	13,8	13,2
Samenbläschen	534	±0,64	±1.03	±30.8	±1.04	±1,22	±43,6	±0,08	±0,38
(mg)	±54	663	76,7	12,7	62	57.9	12,3	72,8	50,2
Hypophyse (mg)	U.6	±3,6	±3	±0.79	±7.65	±5	±1,29	±7,6	+ 2,7
	±0,47	1,7	2,3	56.4	2	2.1	61	2,5	2.5
Nebenniere (mg)	63,9	±0,11	±0,08	±3	±0.08	±0.14	±4,2	±0,13	±0.15
	±2,8	133	14.9	2.4	15.3	14.7	2.5	14,5	13,7
Niere (g)	23	±0,6	±0.45	±0.11	±1.1	±0.85	±0.14	±0,43	±0,4
	±0,08			15.8			13.6	83,6	89,b
Leber (g)	14,9			±0.8			±0,52	±5,8	±4,6
	±0.45						85,6
Levator ami (mg)					±4.51

A = Kontrolle, d.h. es wurde nur das Trägermaterial verabreicht.
Tabelle Il

Langzeil Vergleichsuntersuchung der in Dosierungen von 50 ng pro Tag verabreichten Verbindungen erythro-3,3 Difluor-4.4'-dihydroxy-«-älhyl-«'-methyldibenzyl (Verbindung C) und Stilboestrol (Verbindung B) an männlichen Ratten; F.rgebnisse der hämatologischen Untersuchung von männlichen Ratten nach der Behandlung mit den genannten Verbindungen.

	Behandlungszeil	B	C	Jl l.i^e	R	C	4J Ta-e	B	C
	10 Tage	13.2	15,5		12.2	14.7		12,4	12,8
	Gruppe	±0,5	±0,4	kontrolle	±0.3	±0.2	Kontrolle	±0,5	±0,5
	Kontrolle	39	44	13.7	40	42	14.5	37	40
Haemoglobin	14,8	±1.0	±1.0	±0.18	±1.0	±1.0	±0.5	±1,9	±0,9
(g%)	±0.5	7.28	7,88	41	7.60	7.82	41	6,54	7,33
Haematokrit-	41	±0,29	±0.51	±1.0	±0.28	±0.25	±1.0	±0,13	±0,13
wert (%)	±0,7			7.99			7.78
Erythrozyten-	7,25	4,4	7.9	±0.14	5.2	8,1	±0,15	4.7	5,6
Eählung	±0.09	±0,5	±0,7		±0.23	±2.1		±0,6	±0,6
(Millionen)				9.3			7.0
Leucozyten-	8,3			±1.2			± 0,4
zählung (Tausend)	±0.4	78,0	79,6		76.1	78.0		83,0	83,2
Differential		±3,0	±4,8		±4.0	±5.0		±2,4	±2,9
zählung (%)		20.3	19.0	87.4	21.8	2(1.8	85,6	15,8	15,6
Lymphoiiyten	82,6	±2.9	±4.0	± 2.2	±4.0	± 3.0	±1.8	±2,4	±2.8
	±2.15	0.6	0.5	1 1.6	1.5	0.5	13.0	1.1	0,6
Neutropliilc	16,5	0.3	0,8	±2.0	0.5	0.6	±1.7	0	0,5
	±1.87	0	0	0.8	0.1	0	1.0	0	0
Monozyten	1.1	550	^r)2()	0.2	3M0	t>20	0,3	607	607
Eosinophile	0,3	±35	± 5 5	0	±45	+ 40	0	+ Vt	+ ?ς
Basophile	0			4«0			645
Blutplättchen	570		+ 35		+ 5?
zählung	±20

Libelle

Behandlung mit erythro-3,3'-Difluor-₍V«B

Dosis 50 LLg/Tag). Untersuchung während der Erholungszeit.

Erholungs/cil
2 Wochen

Gruppe
Kontrolle B

C'

b Wochen Kontrolle Ii 4 Wochen
Kontrolle B

Haemoglobin 14,22

Haematokritwerl (%)
Erythrozytenzählung
(Millionen)

Leucozytcn-

zählung

(Tausend)

Differentialzählung (%)
Lymphozyten

Neutrophile

Monozyten
Eosinophile
Basophile

Blutplättchenzählung
(Tausend)

42

7,69
±0.07

7.6
±0.7

87
11

1.0
0.1
0
716

14.16

7.24
±0.19

5.0

82
17

1.0
0.1
0
680

13.03

42

7.25 ±0.14

6.7 ±0.7

79 19

0.8 0.1 0

714

15.4 ±0.52

43 ±0.6

8.21 ±0.13

±0.8

85

± 1.8 10.5 ± 1.47

2.0 1.3 0.1

67i 17.1
±0.62

±0,13

82
±1.35

± 1.74

16.7	16.2
± 1.08	±0.65
44	45
±0.5	±0.5
8.12	8.46
±0.24	±0.25

:51 5.6
±0.4

80

±2.78

13.8

± 2.5b

2.5

1.1

0.8

7b5

b.9
±0.7

82.7
±2.b

15.1
±2.5

1.3
0.8
0

533

±17

15.3 ± 0.59

±0.b 7.79 ±0.15

6.9 ±0.7

79.3 ±3.1 19.6 ±2.6

0.6 0.3 0

620

±24

16.5 ±0.23

44

±0.6 8.14

±0.25

9.2 ±0.7

86 ±1.1 12 ±0.7

0.4 0.4 0

572 ±16

Bei allen mit 50 μ_Ε Stilboestrol behandelten Tieren ergab sich während der ersten 3 Wochen eine Wachstumsverzögerung, während sich bei der er mdungsgemäßen Verbindung nach einer Verabreichung von 50 μg nur eine Wachstumsverzogerung wahrend der ersten Woche einstellte. .

Es scheint daß diese Wirkung teilweise von dem Arzne5miuelabhängt. da die Futteraufnahme wahrend dieser Behandlungszeit nur wenig vermindert war.

Während der folgenden Behandlungsze.t und wah rend der ErhotamgJLu -h.en die Wachstumsgeschw.^ y> digkeit normal zu sein, wobei die Tiere 14 bis 15 Wochen nach der Behandlung ähnliche Körpergewichte erre.ch-

^te Das Gewicht der Hoden wurde durch die Verabreichung STSlpg der erfmdungsgemäßen Verbindung nur mäßig beeinflußt und nahm wahrend der 6 Wochen der Behandlung gleichmäßig zu. und erreichte_ nach einer Erholungszeit von 2 Wochen das Gewicht der Kontrolltiere. Durch die Verabreichung T_nA^ Stilboestrol wurde jedoch während der 6 Behandlungswochen eine deutliche Verminderung des Hodengewichts verursacht Nach ejner Erholungsze.t von 2 Wochen konnte eine geringfügige Verbesserung beobachtet werden und nach einer Erholungszeit von 6 Wochen konnte kein Unterschied zwischen dem Hodengewicht einzelner Tiere innerhalb einer Gruppe oder !wischen den mit der zu untersuchenden ι behandelten und den Kontrollieren, die

nur mit dem Trägermaterial behandelt wurden, festgestellt werden.

Die Hodenfunktion zeigte sich durch die Libido, die Potenz und die Fertilität der mit 50 μg der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Ratten und der Vergleichsratten während der Behandlunsdauer. jedoch nicht bei den Ratten, die mit 50 μ Stilboestrol behandelt worden waren. Während der Erholungszeit normalisierte sich die Hodenfunktion der mit Stilboestrol behandelten Rauen nach und nach.

Andererseits konnte kein wesentlicher Unterschied hinsichtlich des Gewichis und der Größe der Prostata und der Samenbläschen sämtlicher während der 6 Behandlungswochen behandelter Tiere festgestellt werden, wobei die Nebenkeimdrüsen praktisch gleichmäßig vermindert wurden. Nach Beendigung der Behandlung schien die Erholung der Nebenkeimdrüsen langsamer zu verlaufen als die Erholung der Hoden. Nach einer Erholungszeit von 2 bis 6 Wochen konnte eine mäßige Zunahme des Gewichts der Prostata und der Samenbläschen beobachtet werden, während eine vollständige Erholung nach 9 Wochen erreicht war.

Die erfindungsgemäße Verbindung erythro-3,3'-Difluor-4.4'-dihydroxy-a-äthyi-«'-methyldibenzyl führte nicht zu der üblichen Hypophysen-Vergrößerung, die bei Ratten zu beobachten ist. die während längerer Zeit mit Stilboestrol behandelt werden. Andererseits konnte bei allen behandelten Tieren eine Nebennierenvergrößerung ermittelt werden.

Während der Behandlungszeit erfolgte bei einigen Ratten ein geringer Haarausfall, insbesondere bei den mit Stilboestrol behandelten Tieren. Er zeigte sich bei 2 bis 3 mit Stilboestrol behandelten Fällen in Form einer beidseitigen Ausdünnung des Rückenpelzes, die sich auch auf die Seiten erstreckte. Der Pelz erreichte jedoch innerhalb weniger Wochen der Erholungszeit wieder den Normalzustand.

Die hämatologischen Untersuchungen zeigten im Fall der erfindungsgemäßen Verbindung C keine deutlichen Veränderungen, jedoch eine gewisse Verminderung der Leucozytenzahl, insbesondere bei den mit Stilboestrol behandelten Tieren.

Auf das Gewicht bezogen zeigte die erfindungsgemäße Verbindung eine stärkere Antiandrogenwirkung als Stilboestrol. Die antiandrogene Wirkung ergab bei oraler und subkutaler Verabreichung ähnliche Effekte.

Die Ergebnisse zeigen deutlich die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung C (erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-A-äthyl-A'-methyldibenzyl), eine voraussagbare, temporäre und voll reversible Unterdrükkung der sekundären Keimdrüsen zu bewirken, ohne daß eine Beeinträchtigung der Hodenfunktion und der Fertilität eintritt, selbst wenn das Ejakulat-Volumen wegen einer Atrophie der sekundären Keimdrüsen vermindert v. >rd.

Die antiandrogene Wirkung zeigte sich, auf das Gewicht bezogen, mindestens so groß wie die von Stilboestroi. wobei die letztere Verbindung im Gegensatz zu der erfindungsgemäßen Substanz C eine antispermatogene und Antifertilitäts-Aktivität zeigt, was bekannte Feststellungen bestätigt, daß bei mit Stilboestrol und natürlichen Oestrogenen behandelten Nagetieren die Fertilität. die Spermatogenesis. die Libido und die Nebenkeimdrüsen vermindert werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung C zeigt keine antagonistische Wirkung gegen das durch Methyltestosteron induzierte Wachstum der Nebenkeimdrüsen, wenn beide Produkte gleichzeitig an kastrierte Ratten verabreicht werden.

Somit kann die antiandrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung C ais eine zentral inhibierende Wirkung auf die Sekretion der Gonadotrophin freisetzenden Faktoren des Hypothalamus und/oder der Hypophysen-Gonadotrophme und andererseits eine

35

Tabelle IV

;-.hibierung oer Gonadotrophir

Unterdrückung der Androgensekretion der Hodet interpretiert werden.

Die Wachstumsverzögerung scheint teilweise vot dem Arzneimittel abzuhängen, da die Nahrungsaufnah me wahrend der Behandlungszeit, wahrscheinlich au ^rund einer durch das Arzneimittel verursachter Anorexie, nur mäßig vermindert wurde. Es ist bekannt üau starke Oestrogene den Wachstumshormongehall aes Serums vermindern und die Wachstumsgeschwirv digkeit beeinflussen, so daß sie zur Behandlung vor Hypophysen-Überfunktionen, einschließlich der Akromegalie, eingesetzt wurden.

Die erfindungsgemäße Verbindung C ergab bei der angewandten Dosierung nicht die übliche Hypophysenvergrößerung, die bei Ratten zu beobachten ist, die wahrend längerer Zeit mit Stilboestrol behandelt werden.

Andererseits konnte bei allen behandelten Tieren eine Nebennierenvergrößerung festgestellt werden. Diese östrogene Wirkung wird über die Hypophyse vermittelt, ist jedoch von keiner großen toxikologischen Signifikanz. Es kann gegebenenfalls eine Nebennierennndenhyperplasie in Betracht gezogen werden. TK · ^{gen Werte} verdeutlichen die endokrine J,hT^P!^e !"" ^ery^thro-³-3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-«- atnyl-Λ -methyl-dibenzyl (Verbindung C) von'ProstatavergroUerungen und Prostataerkrankungen, einschließ-Mch Krebs, und verdeutlichen, daß diese erfindungsgemaße Verbindung Stilboestrol überlegen ist und wesentlich s_Icherer ist als diese anerkannt gut wirksame vorbekannte Verbindung.

2. Es wurden auch pharmakologischc Untersuchengen durchgeführt, bei denen die erfindungsgemäße verbmdung erythro-3,3'-Difiuor-4,4'-dihydroxy-*-

atnyl-a. -methyldibenzyl (Verbindung C) mit zwei nahe verwandten, bekannten Verbindungen verglichen wurih ^nam«^h- ^{mit 3}'³'-^Difl"°>--4.4'-dihvdroxv-A,V-diäthvldb (Verbindung D) und 3.3'-Difluor-4,4 -dihydro-

""«"y'd'benzyl (Verbindung E). Die /u untern Verbindungen wurden täglich während 10 l agen mit Hilfe einer Magensonde in Isopropylmyristat als Iragermatenal an männliche Ratten verabreicht. eZZ¹ ^{gen dieSer} ^stanzen auf die Organ-T,h η fv^{VOn männliche}n Ratten sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

Verbindung

Zahl der Mittleres Ce-Ratten Körper- wicHsgewicht zunähme

Dosis

mg/kg/

Tag

(g)

Kontrolle Trägermaterial*) C D E

10
10

10 10 10

201 200

165
150
17!

4M
54

l.b l.b l.b

Kauen

Hoden

2500 2570

1400 1740 1900 Bau«-". Samen- Levaior
Prostata Wäschen ani

Nebennieren

Thymus

Hypophyse

*) Isopropylmyristal 0.2 ml/RaticTag

175
174

35
46 46.2

21,4
21.7

113

72

124

58
53

60
61
59

511 582

371 287 408

8.6 7,6

9,0 8.5 8,9

Die in der vorstehenden Tabelle angegebenen Ergebnisse bestätigen die Feststellungen der ersten Reihe von Untersuchungen und zeigen ferner daß die SSchSdP!_/ ^Verbindu"g eine bessere Wirkung Stet «Κ H^^er _v ^Vermi"derung des Prostatagewichts entfaltet als d,e Vergleichsverbindungen D und E

3. Bei einer weiteren Reihe von Untersuchungen wurden die östrogenen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung C (erythro-3,3'-Difkior-4,4'-dihydroxyfv-äthyl-a'-methyl-dibenzyl), der vorbekannten Verbindung D (3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-«.a'-diäthyldibenzyl), der vorbekannten Verbindung E (3.3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-\,i\'-dimethyl-dibenzyl) und der vorbekannten, anerkannt gut wirksamen Substanz Stilboestrol untersucht. Dazu wurde die Veränderung des Uterusgewichts von weiblichen Mäusen (jeweils 10 Mäuse pro Gruppe) und des Uterusgewichtsverhältnisses ermittelt, welches wie folgt berechnet wird:

Uterus-Gewicht (mg)
Körper-Gewicht (g)

100.

Verbindungen	Tägliche Dosis, μg.'kg	5.0
	2.5	55,2
Stilboestrol	43,5	40,5
C	32,6	18,5
D	17,4	20,5
E	13 j
Tabelle Vl
Uterus-Gewichtsverhältnis
Verbindungen	Tägliche Dosis, μ/kg	5.0
	2.5	587
Stilboestrol	382	408
C	357	201
D	176	159
E	118

Auch bei dieser Untersuchung wurden die zu untersuchenden Verbindungen subkutan während 3 Tagen in lsopropylmyristat als Trägermaterial verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen V und Vi angegeben.

Tabelle V

Mittleres Uterus-Gewicht (mg)

Aus den Ergebnissen der Tabellen V und Vl gehi hervor, daß die östrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz C(erythro-33'-Difluor-4,4'-dihydroxy Λ-äthyl-ix'-methyl-dibenzyl) geringer ist als die der Vergleichsverbindungen (Stilboestrol. Verbindung D und Verbindung E), was natürlich erwünscht ist. wenn man die erfindungsgemäße Verbindung an männliche Patienten verabreichen will zum Beispiel zur Behänd lung von Prostataerkrankungen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1

Eine Mischung von 100 g redestilliertem 2 Fluoranisol und 50 g 3-Chlorpentan-2-on (Siedepunkt 134 bis 137°C) wurde auf -20⁰C gekühlt und unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise mit 125 ml konzentrierte Schwefelsäure versetzt Nach weiterem Rühren der Reaktionsmischung während 6 Stunden wurde sie in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde dann mit Diäthyläther extrahiert der Ätherextrakt wurde getrocknet und der Äther abdestilliert und danach wurde der ölige Rückstand während 2 Stunden auf 235 bis 240⁰C bei einem Druck von 15 Torr erhitzt

und das erhaltene Destillat wurde verworfen. Der Rückstand wurde dann bei 16Ο bis 170°C/0,0J Torr destilliert. Man erhielt eine Hauptfraktion von 20 g eines Öles, das nicht kristallisiert werden konnte. Dieses Öl wurde dann in 150 ml Eisessig gelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 1,2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingedampft, und man erhielt etwa 20 g einer Mischung von threo- und erythro-3,3'-

Difluor-4,4'-diniethoxy-a-äthyl-a'-methyldibenzyl.
Nach der Umkristallisation dieser Mischung aus Methanol wurde die Erythroverbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt ^von 106 bis 107°C aufwies.

Beispiel 2

(a) Eine Lösung von 7,5 g erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dimethoxy-a-äthyl-«'-methyldibenzyl (vgl. Beispiel 1) in 70 ml Eisessig und 40 ml Bromwasserstoffsäure wurde 6.5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 2 n-Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Eindampfen des Ätherextraktes ergab 6 g eines gelblichen Feststoffes, der in Benzol gelöst und über eine Säule geleitet wurde, die 50 g Kieselsäuregel enthielt. Die Aufkonzentrierung des Eluats führte zur Abscheidung von erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-ix-äthyl-<x'-methyldibenzyl, das einen Schmelzpunkt von 152 bis 153°C besaß.

Die entsprechenden £x-n-Propyl-«'-methyl- und *-n-Propyl-(x'-äthyl-Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.

(b) 73 mg erythro-3.3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-«-äthyl-Λ-methyldibenzyl wurden in einer Mischung von 0,5 ml In wäßriger Natriumhydroxydlösung und 5 ml n-Butanol gelöst und ein geringer Überschuß (0,6 ml) n-Butylbromid wurde dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf einem siedenden Wasserbad während 3 Stunden erhitzt und dann abgekühlt, wonach Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) zugegeben wurde. Phenolische Verbindungen wurden durch Waschen mit Wasser mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung und wiederum mit Wasser entfernt. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und die 91 mg eines in Form eines Harzes erhaltenen Rückstandes wurden aus kaltem Methanol umkristalüsiert. Auf diese Weise erhielt man erythro-3,3'-Difluor-4,4'-di-n-butoxy-a-äthyl-«'-methyldibenzyI mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 62°C

Beispiel 3

12,1 g 3-Chlorpentan-2-on wurden unter Rühren zu einer Mischung von 284 g o-Chloränisol und 26,7 g wasserfreiem Aluminumchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der Zugabe des Chlorketons rot und verdickte sich beträchtlich. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde Äther zugegeben und die Mischung in Eiswasser gegossen. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit Wasser, dreimal mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem

Natriumsulfat getrocknet. Nach der Abtrennung des Lösungsmittels erhielt man 29 g eines schwach braunen Öles.

Dieses neutrale öl wurde unter Wasserstrahl-Vakuum destilliert, um die unveränderten Ausgangsstoffe -*> abzutrennen und das entstehende viskose Öl wurde dann unter einem höheren Vakuum destilliert. Man erhielt auf diese Weise 9,4 g einer Fraktion, die bei 210 bis 225° C/0,3 Torr siedet.

Diese Fraktion, die nicht kristallisierte, wurde in 100 ml Eisessig gelöst und dann katalytisch bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 1% Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) hydriert. Ein Mol Wasserstoff wurde im Verlauf von 4 Stunden aufgenommen, und danach erfolgte keine weitere Wasserstoff is aufnahme. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter Bildung eines gelben Öls eingedampft. Dieses Öl wurde mit heißem Methanol behandelt, und beim Kühlen erhielt man 2,2 g weiße Kristalle. Diese Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 1.9 g erythro-3.3'-Dichlor-4,4'-dimethox.\-A-äthyl-a'-meihyldibenzyl in Form von weißen, glanzenden Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132°C. Das Material war. wie die Dünnsehichtchromatographie zeigte, rein.

Entmethyliert man diesen Dimethyläther anaiog wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man erythro-3,3'-Dichlor-4,4'-dihydroxy-a-äthyl-a'-methyldibenzy! mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78⁰C.

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Beispiel 4

(a) 461 g konzentrierte Schwefelsäure wurden unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden zu einer Mischung aus 348 g Anisol und 165 g3-Chlorpentan-2-on,die mit Hilfe eines Kühlbades aus Aceton und festem Kohlendioxyd auf — 20⁰C gehalten wurde, gegeben. Das entstehende dunkelrote viskose öl wurde bei dieser Temperatur während weiterer 3 Stunden gerührt. Dann wurde Eiswasser zugegeben und weitergerührt, bis die genannte Färbung verschwunden war und man eine weiße Suspension erhielt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 2 n-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, so daß man ein öl erhielt, das nach dem Abtrennen von überschüssigem Chlorwasserstoff bei 200 bis 250⁰C unter Wasserstrahlvakuum im Hochvakuum destilliert wurde, so daß man eine Mischung von 220 g eis- und trans^'-Di-methoxy-a-äthyl-a'-methylstilben erhielt mit einem Siedepunkt von 151 bis I54°C/0,2Torr.

Das Öl kristallisierte beim Stehen und wurde in heißem Methanol gelöst und stehengelassen. Es schieden sich 113 g eines kristallinen Materials aus und die Umkristailisation dieses Materials aus Methanol ergab 67 g trans-4,4'-Diniethoxy-a-äthyl-«'-methylstilben in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 84°C Man erhielt eine zweite Fraktion von 12 g Kristallen, die mit denen der ersten Fraktion identisch war.

Das Filtrat aus der Anfangsfiltration wurde eingedampft und man erhielt 101 g eines fast farblosen Öls. Dieses öl war eine Mischung, die im wesentlichen aus cis-4,4'-dhiiethoxy-a-äthyl-a'-methylstiH)en zusammen mit geringen Mengen anderer süßriechender Bestandteile bestand.

(b) 30 g dieses cis-4,4'-Dimethoxy-«-äthyl^'-methylstilbens wurden in Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2,5 g Palladium auf Aktivkohle (10% Palladium) hydriert. In etwa 1 Stunde wurde 1 Mol Wasserstoff aufgenommen, und dann war die Wasserstoffaufnahme beendet.

Eine geringe Menge Chloroform wurde zu dem Hydrierungsgemisch gegeben, um die große Menge an Kristallen, die sich abschied, aufzulösen. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, so daß man ein schwachgelbes, halbfestes Material erhielt. Dann wurde Methanol/Dichlormethan (2/1) zugegeben und die entstehende Lösung teilweise eingedampft. Dann trat Kristallisation ein. und man erhielt 21 g erythro-4,4'-Dimethoxy-iii-äthyl-\'-meth\ldibenzyl in Form von langen weißen Stäbchen, die bei 106 bis 107' C schmolzen. Die Umkristailisation erhöhte diesen Schmelzpunkt nicht.

(c) Eine Mischung von 30gerythro-4.4-Dimethoxyv äthyl-<V-methyldibenzyl, 300 ml Eisessig und 180 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gev* aschen, und das phenolische Produkt w urde mit 1 n-Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Äther gewaschen und dann vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff, der aus Benzol umkristallisiert wurde und 23 g weißer Nadeln ergab. Eine weitere Umkristailisation aus Benzol ergab 17 g erythro-4,4'-Dihydroxy-«-äthyl-a'-methyldibenzyI mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188°C.

(d) 5,2 g erythro-4,4'-Dihydroxy-«-äthy!-a'-rnethyldibenzyl wurden unter Rühren mit einem 25%igen Überschuß von Sulfurylchlorid vermischt und die Reaktionsmischung wurde dann während 2 Stunden bei 8O⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther extrahiert und nach dem Aufarbeiten, dem Entfärben und der Umkristailisation aus Äther/Petroläther erhielt man erythro-3,3'-Dichlor-4,4'-dihydroxy-*-äthyl-ft'-methyldibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78°C. Diese Verbindung war identisch mit dem in Beispiel 3 erhaltenen Produkt

Beispiel 5

(a) 33 ml Brom (25%iger Oberschuß) in 10 ml Chloroform wurden tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 7.1 g erythro-4,4'-Dimethoxy-a-äthyl-a'-methyldibenzyl (vgL Beispiel 4 Qa)) in Chloroform zugegeben. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei man Proben nach einer Viertelstunde, nach einer halben Stunde, nach Dreiviertelstunden und nachdem alles Brom zugesetzt worden war, entnahm. Die Reaktionsmischung wurde dann während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt Die schwachbraune Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach der

Abtrennung des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes öl, das leicht aus Methanoi auskristallisierte. Die Umkristallisation aus Methanol ergab 6,2 g eines weißen kristallinen Feststoffes, der nach einer weiteren Umkristallisation aus Äther/Methanol 43 g erythro-33'-Dibiom-4,4'-dimethoxy-a-äthyl-a'-methyl-dibenzyI ergab, das einen Schmelzpunkt von 133 bis 134° C aufwies.

(b) Um die entsprechende 4,4'-Dihydroxyverbindung herzustellen, wird die oben beschriebene Dimethoxyverbindung in analoger Weise zu der in Beispiel 2 beschriebenen entmethyliert

Alternativ wird die entsprechende 4,4'-Dihydroxyverbindung hergestellt durch Umsetzen von erythro-4,4'-Dihydroxy-oc-äthyl-a'-methyldibenzyl (vgl. Beispiel 4 (c)) mit einem 25%igen Überschuß von Brom in Chloroform in analoger Weise wie in Beispiel 5 (a).

Das erythro-33'-Dibrom-4.4'-dihydroxy-a-äthyI-a'-methyldibenzyl, das mit diesen beiden Verfahrensweisen hergestellt wurde, besitzt einen Schmelzpunkt von 125 bis 126° C.

Beispiel 6

26 g Aluminiumchlorid wurden im Verlauf von 1 Stunde zu einer gerührten Mischung aus 26 g o-Fluoranisol und 12,5 g 3-Chlorpentanol in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 60 Stunden auf 35° C erwärmt und dann in Eiswasser gegossen. Dann wurde mit Äther extrahiert und anschließend mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat geschüttelt, um die unerwünschten sauren phenolischen Verbindungen abzutrennen. Die verbleibende Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft und der erhaltene neutraie Rückstand fraktioniert destilliert. Die Fraktion, die bei 165 bis 175°C/0,2 Torr siedete (10 g), wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,3 g erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dimethoxy <xäthyl-a'-methyldibenzyl erhielt, das einen Schmelzpunkt von 106 bis 107⁰C aufwies und mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.

Diese Dimethoxyverbindung wurde durch Erhitzen in einer Mischung aus 25 ml Eisessig und 10 ml Bromwasserstoffsäure in einer Atmosphäre von Stickstoff bei 140⁰C während 5 Stunden entmethyliert. Danach wurdr die Lösung abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man erhielt auf diese Weise 1,05 g erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-ot-äthyl-a'-methyldibenzyl, das nach der Umkristallisation aus Benzo¹ einen Schmelzpunkt von 152 bis 153° C aufwies und mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch war.

Die nicht-kristalline Mutterlauge wurde in ähnlicher Weise entmethyliert. Die 7,5 g des erhaltenen Produktes wurden mit der phenolischen Fraktion (6 g. Siedepunkt 180 bis 190°C/0,2 Torr) vereinigt und mit 13 g Benzylchlorid in einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 100 ml Alkohol vermischt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man erhielt 1,9 g eines Niederschlages von erythro-3,3'-Difluor-4,4'-dibenzyloxy-«-äthyl-«'-methyldibenzyl. das nach der Umkristallisation aus Benzol/Petroläther einen Schmelzpunkt von 131 bis 132,5°C aufwies. Diese Verbindung kann entbenzyliert werden, indem man sie in 50 ml Essigsäure löst, 0,5 g Palladium auf Aktivkohle hinzugibt und während 1 Stunde mit Wasserstoff schüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Aufarbeiten des Filtrates erhielt man 1,1 g erythro-33'-Difluor-4,4'-dihydiOxy-Ä-äthyl-ot' -methyldibenzyL

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls phannazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der neuen Verbindungen enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger verabreicht werden.

Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen wird mindestens eine aktive erfindungsgemäße Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie tribasisches Calciumphosphat (Ca₃(PO₄)?), Stärke, Lactose, Gelatine, Gummiarabicum, Saccharose, Stearinsäure, Talkum, Alginsäure oder Natriumalginat vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls, wie es normalerweise üblich ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z. B. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat als auch Süß- oder Geruchs-Stoffe.

Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, es ist jedoch notwendig, daß er einen derartigen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht wird. Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Präparate in einer wirksamen Dosis von etwa 0,00001 mg bis 1 mg aktiver Substanz pro kg Körpergewicht täglich verabreicht werden.

Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung:

Beispiel 7

Bestandteile zur Herstellung von 100 000 Tabletten, die jeweils 20 μg aktiven Materials enthalten:

Erythro^'-DifluoM^'-dihydroxy-	2,00 g
a-äthyl-<%'-methyldibenzyl	3900,00 g
Lactose	998,00 g
Stärke	100,00 g
Magnesiumstearat

Die Lactose wurde zunächst zu einem feinen Pulver vermählen und in die Schüssel eines Planetenmischers oder Durchgangsmischer!» gesiebt. Das Dibenzylderivat wurde in 100 ml Äthanol gelöst und mit· der Lactose vermischt und das Mischen wurde weitere 30 Minuten durchgeführt. Die Stärke wurde gesiebt und genügend reines Wasser wurde zugegeben, um eine 10gew.-%ige Stärkepaste zu erhalten. Nach Abziehen der Menge, die zur Granulierung notwendig ist, wurde der Rest der Stärkepaste in das Mischgefäß eingegeben und das Mischen 15 Minuten fortgesetzt. Dann wurde die Granulierung mit der bereichneten Menge Stärkepaste bei Raumtemperatur durchgeführt und das Mischen weitere 15 Minuten fortgesetzt.

Das erhaltene. Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,003 mm (16 mesh) gesiebt, in dünner Schicht ausgebreitet und während 12 Stunden mit Druckluft bei einer Temperatur von 35 bis 40°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,776 mm (20 mesh) gesiebt und zu dem Planeten- oder Durch-

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gangs-Mischer zurückgeführt. Dann wurde das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschen weite von 0,251 mm (60 mesh) gesiebt, zu dem Granulat gegeben und das Mischen weitere 30 Minuten fortgeführt Dann wurde das Granulat zu Tabletten mit einem Gewicht von 50 mg verpreßt von denen jede 20 .ug des Dibenzylderivates enthielt ·

Verabreicht man die obigen Tabletten nach dem Coitus an Frauen, so verhindern sie die Schwangerschaft.

Claims

Jj Patentansprüche:

1. U-Diphenyläthanierivate der allgemeinen Formel

— CH

R₂

—R