DE1493032C

DE1493032C - Verfahren zur Herstellung von 2 alpha. 3 alpha-Epithiosteroiden

Info

Publication number: DE1493032C
Authority: DE
Inventors: Taichiro Osaka Komeno (Japan)
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2a,3a-Epithiosteroiden der allgemeinen Formel:

OR

10

in welcher R einen Carbonsäurerest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit dem kennzeichnenden Merkmal, daß man das entsprechende 2a,3«-Epithio-5a-androstan-17/3-ol in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, die 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthält und ein Molekulargewicht von höchstens 200 besitzt, verestert. ao

Diese neuen Ester besitzen eine langdauernde anabolische Wirksamkeit.

Es wurde festgestellt, daß 2«,3Ä-Epithio-5a-androstan-17/3-ol bedeutsame hormonale Wirksamkeiten aufweist, z. B. eine androgene Wirksamkeit, die dreimal stärker als die des Testosterons ist; eine myotrope Wirksamkeit, die stärker ist als die von Oxymetholon [Kurzbezeichnung für 17/3-Hydroxy-2-(hydroxymethylen)-17a-methyl-5«-androstan-3-on],einewundheilende Wirksamkeit, die gegenüber Prednisolon antagonistisch wirksam ist, sowie eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die von einer Exudationshemmung begleitet ist. Es zeigt eine Leberglycogenablagerung, und das Mittel ist in dieser Hinsicht gegenüber Prednisolon antagonistisch wirksam und verhindert einen durch Prednisolon hervorgerufenen Tod bzw. übermäßige Adrenalinausschüttung. Die Verbindung zeigt ferner eine antiöstrogene Wirkung, eine Brustdrüsentumoren hemmende Wirksamkeit, eine ovulationshemmende Wirkung, eine Implantationsverzögerung sowie eine Hemmung der Ausscheidung von Gonadotropin aus der Hypophyse.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen fast dieselben hormonalen Charakteristiken wie das freie 2«,3a-Epithio-5a-androstan-17/3-ol auf. Sie zeigen ein verzögertes Zutagetreten und eine verzögerte Wirkungsdauer mit verzögerten Empfindlichkeitshöhepunkten, die spätestens nach einer Woche in Erscheinung treten. Die Verzögerungswirkung erhöht sich im Verhältnis zur Kohlenstoffanzahl des Acylrestes. Es wurde überdies festgestellt, daß das anabolisch/androgene Verhältnis, infolge des Unterschiedes des Auftretens der Verzögerung der zwei Wirksamkeiten, variiert wird; im allgemeinen wird aber ein ansteigendes Verhältnis beobachtet, wie dies aus der Tabelle zu entnehmen ist.

Zeitaktivitätsverhältnis verschiedener Ester

Die testierte Verbindung wurde subkutan in einer Einzeldosis von 2 mg pro Ratte der Wister-Gattung, männlichen Geschlechts, vom Gewicht von 40 bis 50 g, nach Ablauf eines Tages nach der Kastrierung verabreicht. Jede aus fünf Ratten bestehende Gruppe wurde nach 10, 20, 30, 40, 60, 80 und 100 Tagen, von der Verabreichung an gerechnet, abgetan. Das durchschnittliche Gewicht der Levator-ani-Muskeln (LAM) und der Samenblase (SB) wurde in Milligramm pro 100 g Körpergewicht in die Tabelle in Funktion der Zeit eingetragen. (Das Betragen des Levator-ani-Muskels zeigt die Stärke der anabolischen Wirksamkeit und das Betragen der Samenblase die der andro· genen Wirksamkeit an.)

Tage	Organ	Vergleichs tiere	I	II	III	IV	V	VI
0	SB LAM	7,4 12,7
10	SB LAM	5,5 13,3	71,6 48,1	29,7 30,1	17,3 35,9	7,1 26,4	8,6 30,1	10,7 21,8
20	SB LAM	6,9 10,4	57,2 44,6	60,2 52,2	25,7 45,3	15,2 32,5	12,5 35,8	11,8 25,7
30	SB LAM	5,7. 11,3	9,7 32,7	36,9 51,0	41,4 53,4	24,8 46,2	17,7 38,5	19,8 21,2
40	SB LAM	6,1 11,6	5,5 24,3	9,4 43,0	33,6 47,5	25,2 47,6	15,5 39,6	21,9 29,4
60	SB LAM	4,7 10,7	6,2 21,4	8,9 25,5	22,4 42,9	18,4 50,0	18,1 32,2	19,2 25,3
80	SB LAM	6,8 ?-⁹	6,1 18,4	5,4 18,8	13,6 19,6	11,4 46,1	7,5 39,8	8,1 31,2
100	SB LAM	4,3 8,1	7,4 19,3	6,7 19,6	8,3 10,5	12,6 29,2	8,8 27,3	9,1 23,6

Verbindung I: 2«,3«-Epithio-5a-androstan-17/?-ol.

Verbindung Π: sein Propionat.

Verbindung III: sein Iso-valerat.

Verbindung IV: sein Oenanthat.

Verbindung V: sein Undecenoat.

Verbindung VI: sein Phenylpropionat.

3 4

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen 100⁰C nach einer kurzen Zeitspanne, etwa nach einer werden bei Menschen oder bei Tieren allein oder in Stunde, oder indem das Reaktionsgemisch bei einer Kombination oder in einem Präparat in Verbindung niedrigen Temperatur, d. h. innerhalb von etwa O⁰C mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen bis Zimmertemperatur, während einer verhältnis-Träger verwendet. Diese Präparate werden mit Hilfe 5 mäßig langen Zeitdauer, etwa 1 bis 2 Tage, stehenbekannter Verfahren hergestellt, wie z. B. unter Ver- gelassen wird. Im Verfahren nach vorliegender Erwendung von pharmazeutischen organischen oder an- findung werden eher milde Reaktionsbedingungen beorganischen Trägern, die sich für parenterale, enterale vorzugt, um die Spaltung der Epithiogruppe zu ver- oder lokale Verabreichung eignen. Geeignete Träger hindern.

sind solche Substanzen, die mit den erfindungsgemäß io Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfin-

erzeugten Produkten nicht in Reaktion treten, z. B. dungsgemäße Verfahren.

Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyäthyl- · .

glykole, Gelatine, Laktose, Stärken, Magnesium- Beispiel 1

stearat, Talk, weißes Vaselin oder Isopropylmyristat. Zu einer Lösung von 523 mg 2\,3,*-Epithio-5*-an-

Es werden insbesondere Präparate für parenterale 15 drostan-17/3-ol in 2 ml Pyridin werden 0,7 ml Propion-

Verabreichung hergestellt, die vorzugsweise aus Lö- säureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird bei

sungen bestehen, insbesondere aus öligen oder wäß- Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und

rigen Lösungen, ferner aus Suspensionen, Emulsionen dann mit Eiswasser vermengt. Die dabei sich bildenden

oder Einlagsn. Für enterale Verabreichung werden auf Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und dann aus

ähnliche Weiss Tabletten oder Dragees hergestellt, 20 Methanol umkristallisiert. Man erhält 605 mg 2χ,3λ-

und für eine lokale Verabreichung werden Salben oder Epithio-5«-androstan-17/?-ol-propionat mit F. = 142

Cremes verwendet. Gewünschtenfalls können auch bis 143⁰C.

Hilfsmittel zugesetzt werden, wie z. B. Schutz-, Stabili- Beisoiel2

sierungs-, Netz- oder Emulsionsmittel, Salze für die .. ^p

Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer. 35 Ein Gemisch von 500 mg 2x,3<x-Epithio-5«-an-

Die Mittel können auch andere, therapeutische nütz- drostan-17/3-ol, 3 ml Pyridin und 2,5 ml Caprylsäure-

liche Substanzen enthalten. Die Erzeugung dieser anhydrid wird über Nacht bei Zimmertemperatur

Mittel geschieht auf übliche Weise. Der Gehalt an stehengelassen; danach wird Eiswasser zum Gemisch

aktiver Verbindung in diesen Präparaten, wie z. B. zugesetzt, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert,

in einer Ampulle, beträgt vorteilhafterweise 0,1 bis 30 Der Extrakt wird nacheinander mit wäßriger Chlor-'

200 mg oder 0,03 bis 60%. Die durchschnittliche wasserstoffsäure, Wasser, wäßriger Natriumcarbonat-

Dosis für einen erwachsenen Menschen beträgt vorteil- lösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem

hafterweise 5 bis 100 mg pro Woche. Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Der ölige

Der Carbonsäurerest ist von einer Carbonsäure mit Rückstand wird dann über Tonerde chromatographiert,

3 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet, der üblicher- 35 und das Eluat mit Petroläther—Benzol im Verhältnis

weise bei der Herstellung von Steroiden verwendet von 9:1 bis 1:1 wird aus Methanol und dann aus

wird und ein Molekulargewicht von höchstens 200 Äther umkristallisiert, wobei 405 mg 2*,3*-Epithio-

besitzt. Im Rahmen der hier verwendbaren Acylreste 5«-androstan-17j8-ol-capryIat mit F. = 100 bis 101,5⁰C

sind zu nennen Niederalkanoylreste, z. B. der Pro- erhalten werden,

pionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, 40 . .

Trimethylacetyl-, Caproyl-, tert.-Butylacetyl-, Oenanth- öeispieiJ

oyl-, Capryloyl-, Pelargonoyl-, Caprinoyl-, Undecyl- In einer Lösung von 2 g 2*,3iX-Epithio-5«-an-

oyl- oder Lauroylrest; Niederalkenoylreste, z. B. der drostan-17/3-ol in 40 ml Pyridin werden 2,2 ml Phenyl-

Methacryloyl-, Crotonoyl- oder Undecenoylrest; Cyc- propionylchlorid unter kräftigem Rühren und äußerer loalkanoylreste, z. B. Cyclopentanoyl- oder Hexa- 45 Kühlung zugesetzt. Das Gemisch wird hernach

hydrobenzylrest; Cycloalkyl-(nieder)-alkanoylreste, während einer weiteren Stunde bei derselben Tempe-

z. B. der Cyclopentylacetyl-, Cyclopentylpropionyl- ratur, und hernach über Nacht bei Zimmertemperatur,

oder Cyclohexylpropionylrest, monocarbocyclische gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach nach

Aroylreste, z. B. der Benzoyl-, p-Toluoyl-, p-Nitro- Zugabe von Eiswasser mit Äther extrahiert. Dar Exbenzoyl- oder p-Chlorbenzoylrest; monocarbocyc- 50 trakt wird nacheinander mit wäßriger Chlorwasser-

lische Aryl-(nieder)-alkanoyl- oder -alkenoylreste, z. B. stoffsäure, mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonat-

der Phenylacetyl-, Phenylpropionyl- oder Cinnamoyl- lösung und schließlich mit Wasser gewaschen, mit

rest, monocarbocyclische Aryloxy-(nieder)-alkanoyl- wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert,

reste, z. B. der p-Chlorphenoxyacetyl-, p-tert.-Butyl- Der ölige Rückstand wird dann über 60 g Tonerde pherioxyacetylrest und Niederalkanoylalkanoylreste, 55 chromatographiert, und das Eluat mit Petroläther—

z. B. der Caprinoylacetylrest. Benzol im Verhältnis von 9:1 bis 1:1 liefert 2*,3«-

Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit Hilfe Epithio-5.x-androstan-i7/?-ol-phenylpropionat;nach

üblicher Veresterungsverfahren durch Reaktion des Umkristallisieren aus Hexan erhält man 2,4 g obigen

genannten Ausgangsmaterials mit einem geeigneten Produktes mit F. = 148 bis 149° C.

reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, wie einem 60 . . ... .

Säureanhydrid oder Säurehalogenid, in Gegenwart e 1 s ρ 1 e
eines Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Zu einer Lösung von 1,552 g 2x,3x-Epithio-5.x-an- oder organischen Base, z. B. Natriumcarbonat, Natri- drostan-17/?-ol in 6 ml Pyridin werden 6 ml Caprinumacetat, Pyridin, Picolin, Dimethyianilin, Triäthyl- säureanhydrid zugefügt. Es wird über Nacht gerührt, amin, Trimethylamin oder Dimethylformamid, mit 65 Dann wird die Reaktibnsmischung mit einer großen oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels durch- Menge Eiswasser versetzt und mit Äther extrahiert, geführt. Die Veresterung erfolgt ohne Schwierigkeiten Nach Abdampfen des Äthers erhält man einen Rückunter Erwärmen auf eine Temperatur von höchstens stand, der nach Umkristallisieren aus Äther—Methanol

2«,3α - Epithio - 5α - androstan -17/3 - öl - caprinat vom Schmelzpunkt 93,5 bis 95,5°C ergibt.

Beispiel 5

Gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 200 mg 2<x,3a-Epithio-5a-androstan-17/?-ol und 0,5 ml Oenanthsäure-anhydrid mit 0,5 ml Pyridin über zwei Nächte bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht, wobei 147 mg 2*,3a-Epithio-5a-androstan-17/?-ol-oenanthat erhalten werden, das nach Umkristallisieren aus Äthanol ein F. = 107 bis 109⁰C aufweist.

Beispiel 6

In einer Lösung von 1,3 g 2«,3a-Epithio-5a-androstan-17/?-ol in 3 ml Pyridin werden 3 ml Undecenoylsäure-ahhydrid unter Kühlung zugesetzt, und das Gemisch wird dann über Nacht stehengelassen. Danach wird zum Reaktionsgemisch eine große Menge Eiswasser zugefügt, und die sich dabei gebildeten Kristalle werden filtriert. Diese rohen Kristalle werden dann, nach Waschen mit wäßriger Natriumcarbonatlösung, über 40 g Tonerde chromatographiert. Die Eluate aus Petroläther bis Benzol—Petrpläther im Verhältnis von 1 : 1 werden gesammelt und dann einmal aus Methanol und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei 730 mg 2x,3a-Epithio-5<x-androstan-17ß-öl-undecenoat in Form von Flocken mit F. = 83,5 bis 85°C erhallen werden.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1 g 2*,3A-Epithio-5«-androstan-17/J-ol in 15 ml Pyridin werden 1,2 ml Undecansäurechlorid unter Kühlung von außen zugegeben. Das Gemisch wird dann während 20 Stunden gerührt und dann mit einer großen Menge an Eiswasser versetzt; die sich abgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Die Kristalle werden dann in Äther gelöst, die Lösung wird dann nacheinander mit wäßriger ChlorwasserstoiTsäure, mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Die zurückgebliebenen rohen Kristalle in einer Menge von 1,9 g werden in Methanol gelöst und mit aktiver Entfärbungskohle behandelt; die Lösung wird dann abgedampft und aus Äther—Methanol umkristallisiert, wobei 950 mg 2x, 3.\-Epithio-5 -v-androslan-17/?-ol-undecanoat erhalten werden, welches Produkt mit dem gemäß Verfahren vom Beispiel 6 erhaltenen Produkt identisch ist.

Bei spiel"8

Ein Gemisch von 500 mg · 2\,3;x-Epithio-5Ä-androslan-17/?-oI, 8 ml Pyridin und 0,5 ml Benzoylchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eiswasser vermengt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird dann nacheinander mit Wasser, wäßriger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreien Natriumsulfat getrocknet, und die Lösung wird dann unter vermindertem Druck abgedampft; man erhält 815 mg an rohem Produkt, das nach Umkristallisieren aus Dichlormethan—Aceton . 570 mg 2a,3a-Epithio-5a-androstan-17/?-ol-benzoat mit F. = 140 bis 142° C liefert.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 201 mg 2«,3«-Epithio-5a-androstan-17/S-ol in 2 ml Pyridin werden 0,4 ml n-VaIeriansäureanhydrid zugegeben und bei Zimmertemperatur während 2 Tagen stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eis—Wasser Übergossen. Ein ausgeschiedener Niederschlag wird abfiltriert und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert; man erhält 122 mg 2«,3«-Epithio-5a-androstan-17/S-ol-valerianat mit F. = 104 bis 106⁰C.

B e i s ρ i e 1 10

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 werden 202 mg 2*,3«-Epithio-5a-androstan-17j3-ol mit 0,4 ml Isovaleriansäureanhydrid in Gegenwart von 2 ml Pyridin bei Zimmertemperatur während 2 Tagen umgesetzt, wobei man 174 mg 2«,3«-Epithio-5«-androstan-17/9-ol-isovalerianat mit F. = 133 bis 134°C erhält.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2x,3«-Epithiosteroiden der allgemeinen Formel:

in welcher R einen Carbonsäurerest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 2x,3Ä-Epithio-5«-androstan-17/J-ol in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Derivat einer. Carbonsäure, die 3 bis 12 Kohlenstoffatome enthält Und ein Molekulargewicht von höchstens 200 besitzt, verestert.