DE1493161C3

DE1493161C3 -

Info

Publication number: DE1493161C3
Application number: DE19511493161
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr. Gibian; Hans-Guenter Dr. Lehmann; Friedmund Dr. Neumann; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1951-01-28
Filing date: 1951-01-28
Publication date: 1974-05-09
Also published as: DE1493161A1; DE1493161B2

Description

Die Veresterung mit der gewünschten Säure kann

somit durchgeführt werden, sowohl in saurem als auch alkalischem Reaktionsmedium. Bei der sauren Ver-

Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Ester des 40 esterung erhält man gleich in erster Stufe den 17-Mono-17Ä-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosterons und 17«- ester, muß aber hierbei hohe Substanzverluste in Kauf Äthinyl-18-methyl-zl^{3 5}-östradien-3,17/3-diol-3,17-di- nehmen, weil mit der Veresterung gleichzeitig Aromaester und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbin- tisierung des Α-Ringes in beträchtlichem Maße stattdungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich findet. Die unerwünschte Nebenreaktion könnte natürbekannter Weise 17«-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testo- 45 Hch durch intermediären Schutz der 3-Ketogruppe, z.B. steron mit einer organischen Carbonsäure oder einem durch Ketalisierung, ausgeschlossen werden. Präparareaktionsfähigen Derivat davon verestert und die tiv bedeutet dies aber keinen wesentlichen Vorteil, weil 3-Enolestergruppen von primär entstandenen 3-Enol- die 17-Monoesterherstellung somit durch zwei zusätz-17/?-Diestern gewünschtenfalls anschließend unter liehe Reaktionsstufen — vorgestellte Ketalbildung und Rückbildung der 3-Keto-Zl⁴-Gruppierung partiell ver- 50 abschließende Ketalspaltung — belastet ist.
seift, oder daß man zunächst die 3-Ketogruppe nach an Eine bevorzugte Ausführungsform ist jedoch die

sich bekannten Methoden intermediär schützt und nach alkalische Veresterung, vorzugsweise in Gegenwart von erfolgter Veresterung die 3-Ketogruppe durch Abspal- organischen Stickstoff basen, wie beispielsweise Pyridin, tung der Schutzgruppe in üblicher Weise wieder frei- Chinolin u. ä., wobei als Primärprodukt der entspresetzt. 55 chende 3-Enol-17/?-Diacylester entsteht. Je nach der

Es wurde gefunden, daß die verfahrensgemäß her- Aufarbeitungsmethode läßt sich aus dem Reaktionsgestellbaren neuen Ester therapeutisch sehr wertvolle misch, z. B. durch Ausfällen mit neutralem Eiswasser Eigenschaften zeigen. Insbesondere zeichnen sie sich oder Extraktion, der Diester oder z. B. durch längeres sowohl nach oraler als auch subcutaner Applikation Ausrühren in alkalischem Eiswasser der entsprechende durch hervorragende progestative Wirkung aus. Da die 60 17-Mono-acylester isolieren.

Ester eine gute Löslichkeit in den gebräuchlichen Zur Veresterung kommen alle die in der Steroid-

Lösungsmitteln für Steroidhormone besitzen, z. B. chemie gebräuchlichen Säuren in Frage. Bevorzugt gein pflanzlichen ölen, wie Sesamöl, Rizinusöl, Baum- eignet sind aliphatische Carbonsäuren mit insbesonwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl u.dgl., wie dere 1 bis 11 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beiauch in anderen synthetischen Lösungsmitteln, wie 65 spielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Glykolen, Milchsäureestern, Benzylbenzoat u. dgl., ist Önanthsäure, Undecylsäure u. ä. Selbstverständlich es möglich, derartige Lösungen der Ester zu injizieren können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehr- und damit Hormondepots anzulegen. basisch oder in üblicher Weise substituiert sein; bei-

spielsweise genannt seien Trimethylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäure, Aminoessigsäure,. Oxypropionsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure u. a.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2 g 17«-Äthinyl-18-methyl-19-nortestosteron in 26 ml Pyridin wird versetzt mit 13 ml Acetanhydrid und 5 Stunden im Bombenrohr auf 16O⁰C erhitzt. Danach wird das erkaltete Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und nach dem Trocknen an Silicagel chromatographiert. Man erhält so 1,2 g rohes 17a-Äthinyl-18-methyl-^³-^s-östradien-3,17/?-diol-diacetat, das nach Umkristallisieren aus Äther bei 156 bis 159°C schmilzt; Ausbeute 840 mg.

Bei spiel 2

400 mg 17a - Äthinyl -18 - methyl - Δ ^{3 B} - östradien-3,17/3-diol-diacetat werden mit 400 mg Natriumbicarbonat in 40 ml Methanol und 4 ml Wasser 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, mit Eisessig neutralisiert, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 350 mg rohes 17«-Äthinyl-18-methyl-19-nortestosteron-acetat vom Schmelzpunkt 156 bis 157⁰C. Aus Äther umkristallisiert erhält man 260 mg Acetat vom Schmelzpunkt 162 bis 163 ⁰C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 400 mg 17«-Äthinyl-18-methyl-J³'⁵-östradien-3,17/3-diol-diacetat in 40 ml Methanol und 4 ml Wasser wird in Gegenwart von 4 ml 37°/₀iger HCl 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch in Wasser gefällt und analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält so 355 mg rohes 17 a-Äthinyl-lS-methyl-W-nor-testesteron-acetat vom Schmelzpunkt 157°C. Nach Umkristallisieren aus Äther analog Beispiel 2 erhält man 256 mg reines 17/3-Acetat; F. = 163⁰C.

Beispiel 4

2 g 17/3-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosteron werden in 26 ml Pyridin mit 27 g Capronsäureanhydrid 7 Stunden in Gegenwart einer Stickstoffatomsphäre auf 160° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch, das das primär entstandene 17«-Äthinyl-

lS-methyl-l^-nor-testosteron-S-enol-n/S-dicapronat enthält, in Bicarbonatwasser eingegossen und etwa 30 Stunden zur Verseifung des überschüssigen Capronsäureanhydrids gerührt. Man filtriert ab und gewinnt 2,1 g eines öligen Rohproduktes. Man reinigt chroma-

tographisch an Silicagel und erhält so 1,6 g 17a-Äthinyl -18 - methyl -19 - nor - testosteron - capronat vom Schmelzpunkt 112 bis 113°C. Nach Umlösen aus Pentan erhält man 1,5 g des Capronats mit unverändertem Schmelzpunkt.

»ο Statt Stickstoff können auch andere übliche Schutzgase» wie beispielsweise Argon, verwendet werden.

Beispiel 5

0,5 g 17a-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosteron werden mit 4 ml Buttersäure und 3 ml Butyrylchlorid versetzt und auf —4° C abgekühlt. Man versetzt das Gemisch unter Rühren mit 0,01 ml 70°/„iger HClO₁. Danach bringt man das Reaktionsgemisch in 30 Sekunden auf Raumtemperatur und rührt weitere 8 Minuten bei Raumtemperatur, setzt anschließend eine Mischung aus 20 ml Methanol, 2 ml Wasser und 2 ml konzentrierter Salzsäure hinzu und erhitzt 5 Minuten auf dem Dampfbad. Dann gießt man in Eiswasser ein und nimmt den entstandenen Niederschlag in Methylenchlorid auf. Nach dem Neutralwaschen und Trocknen wird die Methylenchloridlösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand über Silicagel chromatographiert. Man erhält 0,44 g na-Äthinyl-lS-methyl-^-nor-testosteronbutyrat, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 162 bis 164° C schmilzt.

Claims

i 493 161 1 2 Außerdem besitzen die neuen Ester ausgezeichnete Patentansprüche: zentrale Hemmwirkungen und sind somit z. B. auch als stark oral wirksame Ovulationshemmer anwendbar.

1. nÄ-Äthinyl-lS-methyl-W-nor-testosteron- Die Ovulationshemmungwurdean normalen Ratten-. 17-monoester einer der in der Steroidchemie ge- 5 weibchen (S ρ r a g u e-D a w 1 e y) nach oraler Appli-

bräuchlichen Carbonsäuren. kation im üblichen Tubeninspektionstest ermittelt und

2. na-Äthinyl-lS-methyl-S.S-östradien-a.n-di- ergab für z. B. 17<x-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testool-3,17-diester einer der in der Steroidchemie ge- steron-acetat eine WD₈₀ von nur 3 mg, wogegen für bräuchlichen Carbonsäuren. das freie 17a-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosteron die

3. 17«-Äthinyl-18-methyl-3,5-östradien-3,17/?- io WD₅₀10 mg beträgt (die WD₅₀ ist die Dosis, mit der bei diol-3,17-diacetat. 50% der Versuchstiere eine Ovulation unterbleibt).

4. na-Äthinyl-lS-methyl-li^-nor-testosteron- Nebenwirkungen, wie beispielsweise Gewichtszunah-17-acetat. men, Leberunverträglichkeit oder östrogene Nebener-

5. ^a-Äthinyl-ie-methyl-W-nor-testosteron- scheinungen, wurden nicht beobachtet.
17-capronat. 15 Damit sind die neuen Wirkstoffe insbesondere gut

6. Verfahren zur Herstellung von 17«-Äthinyl- geeignet zur Anwendung bei Erkrankungen, die eine 18-methyl-19-nor-testosteron-17/3-monoestern und ärztlich indizierte Ruhigstellung des Ovars angezeigt 3-enol-17/?-diestern einer der in der Steroidchemie erscheinen lassen. Als weitere Anwendungsmöglichgebräuchlichen Carbonsäuren, dadurch gekenn- keiten seien beispielsweise genannt die Behandlung der zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ao Dysmenorrhoe, Endometriose, Zyklusstörungen und 17«-Äthinyl-18-methyl-19-nor-testosteron mit funktionell Sterilität.

einer organischen Carbonsäure oder einem reak- Als Darreichungsformen kommen die an sich be-

tionsfähigen Derivat davon verestert und die kannten Formen in Frage. Als orgale Applikations-

3-Enolestergruppen von primär entstandenen form sind geeignet z. B. Kapseln, Lösungen, Granu-

3-Enol-17/?-diestern gewünschtenfalls anschließend as late und insbesondere Dragees und Tabletten, zu deren

unter Rückbildung der 3-Ketogruppe partiell Herstellung der Wirkstoff mit den in der galenischen

verseift oder daß man zunächst die 3-Ketogruppe Pharmazie üblichen Trägersubstanzen in an sich be-

nach an sich bekannten Methoden intermediär kannter Weise verarbeitet wird. Dragees oder Tabletten,

schützt und nach erfolgter Veresterung die 3-Keto- die z. B. ein Gesamtgewicht von etwa 50 bis 150 mg

gruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe in üb- 30 haben, enthalten vorzugsweise 0,1 bis 0,5 mg Wirkstoff,

licher Weise wieder freisetzt. zweckmäßigerweise in Kombination mit einer östrogen

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung wirksamen Hormonkomponente, wie z.B. etwa 0,05 mg gemäß Anspruch 2 bis 5 neben pharmazeutisch Äthinylöstradiol.

üblichen Zusatzstoffen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Ester

35 erfolgt nach den in der Steroidchemie üblichen Methoden.