DE3336292C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft
9α,11β-Dichlor-16α-methylpregnan-Derivate, deren Herstellungsverfahren
und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft die Produkte der allgemeinen Formel I
worin R einen Trimethylsilylphenyl-, Cyclododecyloxy-, Dicyclopentylmethoxy-
oder Cyclohexylmethoxyrest bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Produkte gehören einer bekannten Familie
von Produkten an, die z. B. nach dem in der FR-PS 23 42 738
oder in dem Zusatz-Zertifikat Nr. 23 81 065 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden können.
Das vorstehend genannte Patent beschreibt und beansprucht die
Produkte der Formel
worin L ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 18
Kohlenstoffatomen bedeutet und
entweder Y in 11β-Stellung ein Chloratom darstellt und X in
9α-Stellung ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet;
oder Y in 11β-Stellung ein Fluoratom darstellt und X in
9α-Stellung ein Chloratom bedeutet.
Das Zusatz-Zertifikat 23 81 065 beschreibt und beansprucht
exakt das 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-
dien-3,20-dion.
Die französische Patentanmeldung 24 62 443 beschreibt und beansprucht
das 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Die erfindungsgemäßen Produkte, die sämtlich der Familie der
Produkte der FR-PS 23 42 738 angehören, wurden bisher niemals
beschrieben.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der allgemeinen
Formel (I) wie vorstehend definiert, worin R einen 3-Trimethylsilylphenyl-
oder Cyclododecyloxyrest bedeutet, und insbesondere
das 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-[[(3-trimethylsilylphenyl)-
carbonyl]-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Produkte der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man das 9α,11β-Dichlor-16α-
methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzt, umsetzt.
Hal bedeutet vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom
und die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 9α,11β-Dichlor-16α-
methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit dem 3-Trimethyl-
silylbenzoesäurechlorid umsetzt, um das 9α,11β-Dichlor-16α-
methyl-21-[[(3-trimethylsilylphenyl)-carbonyl]-oxy]-pregna-1,4-
dien-3,20-dion zu erhalten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen
Mittels wie z. B. Pyridin oder Collidin durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind nicht nur neu, sondern sie
besitzen überdies bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften,
und vor allem eine überraschende anti-inflammatorische Aktivität
"in loco", die auf den Ort der Inflammation, wo sie verabreicht
werden, beschränkt ist, wobei die Produkte von systemischen
Wirkungen frei sind.
Der nachstehende experimentelle Teil zeigt klar die Unterschiede
der anti-inflammatorischen Aktivität "in loco" zwischen einem
erfindungsgemäßen Produkt und den Produkten der vorstehend
genannten FR-PS 23 42 738, und insbesondere dem 9α,11β-Dichlor-
16-methyl-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, das ein
weiterer Ester von 9α,11β-Dichlor-16-methyl-21-hydroxy-pregna-
1,4-dien-3,20-dion ist.
Der experimentelle Teil zeigt auch die bessere Aktivität der
erfindungsgemäßen Produkte im Vergleich zu dem 9α,11β-Dichlor-
16α-methyl-21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxy-pregna-
1,4-dien-3,20-dion, das in der französischen Patentanmeldung
24 62 443 beschrieben wird. Die erfindungsgemäßen Produkte
sind überdies bei oraler Verabreichung inaktiv.
Die Trennung zwischen anti-inflammatorischer Aktivität "in loco"
und Aktivität über den allgemeinen Weg ist besonders interessant,
da sie es ermöglicht, die erfindungsgemäßen Produkte in Dosen
zu verwenden, bei denen keine klassischen Nebenwirkungen vom
Cortisontyp zu befürchten sind.
Die Trennung zwischen anti-inflammatorischer Aktivität "in loco"
und anti-inflammatorischer Aktivität über den allgemeinen Weg,
und vor allem den oralen Weg, ist besonders interessant für
die Verwendung in Form eines Aerosols.
Die erfindungsgemäßen Produkte können somit in der Therapie
bei der Bekämpfung von Asthma und auch von Ödemen, Dermatosen,
Pruriten, verschiedenen Ekzemformen und Sonnenerythemen, lokalen
Inflammationen wie Koliten etc. verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als Wirkstoff die vorstehend definierten Verbindungen und vor allem die Produkte der Formel (I),
worin R einen 3-Trimethylsilylphenyl- oder Cyclododecyloxyrest
bedeutet, enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf lokalem
Weg durch Auftragen auf die Schleimhäute oder auf die Haut
verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in
pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in
der Humanmedizin eingesetzt werden, wie Aerosolpräparate, Puder,
Pomaden, Cremes und Gele, Klistire und Tabletten zum
Auflösen von Koliken.
Sie werden nach in der pharmazeutischen Industrie üblichen
Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise
in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten
Exzipienten einverleibt werden, wie wäßrige oder nicht wäßrige
Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs,
Paraffinderivate, Alkohole wie Glykole, verschiedene Netz-,
Dispergier- oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel sowie
Talk und Stärke.
Die nützliche Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit
von dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung
und kann z. B. bei dem Produkt des Beispiels 1 zwischen 1 und
6 Zerstäubungen je Tag eines Aerosolpräparats betragen, das
die Verabreichung von 0,1 bis 2 mg Wirkstoff je Dunstwolke
ermöglicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Man leitet Kohlendioxid in 15 cm³ einer 0,9 M 3-Trimethylsilylphenylmagnesiumbromidlösung
in Tetrahydrofuran ein. Nach Beendigung
der exothermen Reaktion gießt man in Wasser, macht
mit 2N Natronlauge alkalisch und wäscht zweimal mit Äther.
Man säuert die wäßrige Phase mit 2N Chlorwasserstoffsäure an
und extrahiert dann mit Äther. Man trocknet die organische
Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in
5 cm³ Thionylchlorid gelöst und bei Raumtemperatur zwei Stunden
aufbewahrt.
Man verdampft darauf das Thionylchlorid unter vermindertem
Druck, nimmt dreimal in wasserfreiem Benzol auf und dampft ein.
Das so erhaltene Säurechlorid wird als solches für die Veresterung
eingesetzt.
Man gibt 5 cm³ Pyridin zu dem vorstehend erhaltenen Rohprodukt
zu, rührt in einem Eisbad und gibt 600 mg 9α,11β-Dichlor-
16α-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion zu.
Man gießt darauf in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung,
extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit 2N Chlorwasserstoffsäure
und trocknet. Man verdampft das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck.
Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand an Siliciumdioxid
(Eluierungsmittel: Benzol-Äthylacetat 9 : 1).
Man erhält 520 mg an erwartetem Produkt, das man in Methanol
umkristallisiert.
Analyse: C₃₁H₃₈Cl₂O₄Si
Berechnet: C 64,91%; H 6,68%; Cl 12,36%;
Gefunden: C 65,3%; H 6,8%; Cl 12,6%.
Berechnet: C 64,91%; H 6,68%; Cl 12,36%;
Gefunden: C 65,3%; H 6,8%; Cl 12,6%.
Zu einer Lösung von 2 g 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-hydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion in 4 cm³ Pyridin und 8 cm³ Dioxan
gibt man in einer Stunde 30 Minuten unter Rühren und unter
Stickstoff eine Lösung von 4,3 g Cyclododecylchlorformiat
in 8 cm³ Dioxan. Man setzt das Rühren bei Raumtemperatur
16 Stunden fort.
Man gießt in 200 cm³ Eiswasser, extrahiert mit Äthylacetat,
danach mit Chloroform. Die organischen Phasen werden getrennt
mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen und danach vereinigt
und getrocknet.
Man verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und
chromatographiert den Rückstand an 125 g Siliciumdioxid
(Eluierungsmittel: Chloroform-Äthylacetat 94 : 6), um 2,51 g
an erwartetem Produkt und 120 mg unreines Produkt zu erhalten.
Man teigt die 2,51 g in warmem Äthanol an, läßt auf Raumtemperatur
zurückkehren, führt eine Eiskühlung durch und saugt ab.
Nach 16stündigem Trocknen bei 70°C unter einem Druck von
0,5 mmHg erhält man 2,418 g an erwartetem Produkt.
Analyse: C₃₅H₅₀Cl₂O₅
Berechnet: C 67,52%; H 8,11%; Cl 11,41%;
Gefunden: C 67,5%; H 8,1%; Cl 11,5%.
Berechnet: C 67,52%; H 8,11%; Cl 11,41%;
Gefunden: C 67,5%; H 8,1%; Cl 11,5%.
Zu einer Lösung von 1 g 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-hydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion in 2 cm³ Pyridin und 4 cm³ Dioxan
gibt man während zwei Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur
eine Lösung von 2 cm³ Dicyclopentylmethylchlorformiat in 4 cm³
Dioxan zu. Nach Beendigung des Einbringens rührt man noch
vier Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in ein Eis/Wasser-
Gemisch, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit
0,1 N Chlorwasserstoffsäure, trocknet und verdampft das Lösungsmittel.
Man chromatographiert das erhaltene Produkt an Siliciumdioxid
und erhält 1,387 g an erwartetem Produkt.
Nach Umkristallisation in absolutem Äthanol erhält man eine
analytische Probe (F=170°C).
Analyse: C₃₄H₄₆Cl₂O₅
Berechnet: C 67,42%; H 7,66%; Cl 11,71%;
Gefunden: C 67,5%; H 7,7%; Cl 11,7%.
Berechnet: C 67,42%; H 7,66%; Cl 11,71%;
Gefunden: C 67,5%; H 7,7%; Cl 11,7%.
Das zu Beginn von Beispiel 3 eingesetzte Dicyclopentylmethylchlorformiat
wurde wie folgt erhalten.
Zu 450 cm³ einer 0,7 M Cyclopentylmagnesiumbromidlösung in
Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur
unter Stickstoff 12 cm³ Äthylformiat und rührt dann 60
Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in eine gesättigte
wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther,
trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck bei 40°C. Man destilliert den Rückstand. Man gewinnt
11 g Cyclopentylmethanol (K.p.=35°C bei 0,3 mmHg).
Das verbliebene Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert,
man gewinnt 8,3 g an erwartetem Produkt
(K.p.=100°C bei 0,4 mmHg).
Zu 31 cm³ einer Lösung von 0,13 g/ml Phosgen in Benzol gibt
man 2,7 g N,N-Dimethylanilin und fügt dann tropfenweise
unter Rühren eine Lösung von 3,1 g Dicyclopentylmethanol in
6 cm³ Benzol zu.
Man rührt 42 Stunden bei Raumtemperatur und kühlt dann in einem
Eisbad ab. Man säuert durch Zugabe von 12 cm³ N Chlorwasserstoffsäure
an, dekantiert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man
verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und gewinnt
7,5 g Rohprodukt. 5,5 g dieses Produkts werden unter vermindertem
Druck destilliert (K.p. ≃ 135°C bei 1 mmHg). Man gewinnt
2 g an erwartetem Produkt.
Rf=0,68 (Eluierungsmittel: Chloroform-Äthylacetat 9 : 1).
Zu einer Lösung von 1 g 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-hydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion in 2 cm³ Pyridin und 4 cm³ Dioxan
gibt man während zwei Stunden bei Raumtemperatur 2,1 g Hexahydrobenzylchlorformiat
in Lösung in 4 cm³ Dioxan. Nach dem
Einbringen rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur, gießt
in 100 cm³ Eiswasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht mit
0,1 N Chlorwasserstoffsäure, trocknet und verdampft das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck.
Man chromatographiert an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel:
Chloroform-Äthylacetat 92 : 8) und kristallisiert dann in
reinem Äthanol um. Man gewinnt 1,054 g an erwartetem Produkt
(F=150°C).
Analyse: C₃₀H₄₀Cl₂O₅
Berechnet: C 65,33%; H 7,31%; Cl 12,86%;
Gefunden: C 65,0%; H 7,3%; Cl 10,0%.
Berechnet: C 65,33%; H 7,31%; Cl 12,86%;
Gefunden: C 65,0%; H 7,3%; Cl 10,0%.
Man stellte ein Aerosol her, das Dosen freisetzt, die jeweils
enthalten:
| Produkt von Beispiel 1|0,5 mg | |
| Emulgiermittel | 0,15 mg |
| Treibmittel | 50 mg |
Bei den folgenden Tests ist das mit X bezeichnete Produkt das
9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-
dion, das in Beispiel 1 der FR-PS 23 42 738 beschrieben wird,
das Produkt Y ist das 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-pentanoyl-
oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, das in Beispiel 5 der
FR-PS 23 81 065 beschrieben wird und das als Produkt Z bezeichnete
Produkt ist das 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-oxycarbonyl-
dicyclohexylmethyl-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, das in der
französischen Patentanmeldung 24 62 443 beschrieben wird.
Übliche weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis
110 g erhalten unter die Haut des Thorax ein Implantat von
2 Baumwollpellets, die das zu untersuchende Produkt enthalten.
Die Pellets wurden auf folgende Weise hergestellt: man löste
die zu untersuchenden Produkte in 20 µl Äthanol, die auf jedem
der Baumwollpellets aufgebracht werden, und man läßt dann die
Pellets 24 Stunden bei 40°C, bevor sie implantiert werden,
trocknen. Die Aktivität wird in mg je Pellet ausgedrückt.
Die Tiere werden am Morgen des dritten Versuchstags getötet
und die Pellets, die von dem Granulomgewebe umgeben sind, werden
in frischem Zustand und dann nach einer Verweilzeit von 18 Stunden
bei 60°C gewogen. Das Granulomgewicht wird nach Abziehen des
ursprünglichen Baumwollgewichts erhalten.
Man entnimmt auch die Thymusdrüsen. Deren Gewicht ermöglicht
die Bewertung der systemischen thymolytischen Aktivität der
Produkte.
Die untersuchten Produkte sind die Produkte der Beispiele 1
und 2, die Produkte X, Y und Z sowie das Dexamethason.
Die Ergebnisse werden als AD 50 je Pellet ausgedrückt, d. h.
in Form der Dosis, die eine Inhibierung des Granuloms um 50%
und eine Involution des Thymus um 50% bewirkt.
Man erhält die folgenden Werte:
Die Produkte der Beispiele 1 und 2 besitzen eine Aktivität
"in loco", die derjenigen der Produkte X, Y und Z und derjenigen
des Dexamethasons überlegen ist, wie die an dem Granulom erhaltenen
Ergebnisse zeigen.
Das Produkt von Beispiel 1 besitzt bei weitem weniger systemische
Wirkungen als die Produkte des Stands der Technik, insbesondere
das Dexamethason.
Sie wurde nach dem klassischen Granulomtest ermittelt. Bei der
angewandten Technik einer Modifizierung der Methode von
R. MEIER et al (Experientia, 1950, 6, 469), erhalten übliche
weibliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 110 g
eine Implantation von 2 Baumwollpellets von jeweils 10 mg unter
die Haut des Thorax. Die orale Behandlung, die unmittelbar nach
dieser Implantation beginnt, hält zwei Tage bei zwei Verabreichungen
je Tag an. 16 Stunden nach der letzten Einnahme, entsprechend
dem dritten Tag, werden die Tiere getötet.
Die Pellets, die von dem Gewebe des gebildeten Granuloms umgeben
sind, werden in frischem Zustand und dann nach einer
Verweilzeit von 18 Stunden bei 60°C gewogen: das Granulomgewicht
wird durch Abziehen des Anfanggewichts der Baumwolle
erhalten.
Das Gewicht der Thymusdrüsen, die gleichzeitig mit dem Granulom
entnommen worden sind, gestattet die Bewertung der thymolytischen
Aktivität der Produkte.
Die als AD 50 ausgedrückten Ergebnisse (nämlich in Form der
Dosis, die eine Inhibierung des Granuloms um 50% und in Form
der Dosis, die eine Involution des Thymus um 50% bewirkt)
sind die folgenden:
Das Produkt von Beispiel 2 ist bei oraler Verabreichung, insbesondere
im Vergleich zum Dexamethason, sehr wenig aktiv.
Claims (4)
1. 9α,11β-Dichlor-16α-methylpregnan-Derivate
der allgemeinen Formel I
worin R einen Trimethylsilylphenyl-, Cyclododecyloxy-,
Dicyclopentylmethoxy- oder Cyclohexylmethoxyrest bedeutet.
2. 9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-[[(3-trimethylsilylphenyl)-
carbonyl]-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
3. Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
9α,11β-Dichlor-16α-methyl-21-hydroxy-pregna-1,4-dien-
3,20-dion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff
zumindest eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR8216668A FR2533928A1 (fr) | 1982-10-05 | 1982-10-05 | Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
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| DE3336292A1 DE3336292A1 (de) | 1984-04-05 |
| DE3336292C2 true DE3336292C2 (de) | 1992-09-10 |
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Family Applications (1)
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| ZA (1) | ZA836538B (de) |
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