DE2912331A1 - Neue 17 beta -thiocarboxylate von 3-oxo-androst-4-en- bzw. -androsta-1,4-dienderivaten, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue 17 beta -thiocarboxylate von 3-oxo-androst-4-en- bzw. -androsta-1,4-dienderivaten, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
Dlpl.-lng P. WIRTH · Dr. V. SCH MIED-KO WAHZIK
Dipi.-ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
33S024 SIFGFHIEDSTFtASSE 8
TEl EFON: C0B9J
33M25 8000 MÜNCHEN 40
SK/SK PA-H90
Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hillview Avenue Palo Alto, Ca. 94304 / USA
Neue 17ß-Thiocarboxylate von 3-0xo-androst-4~en- bzw.
-androsta-1,4-dienderivaten, ihre Herstellung und diese
enthaltende Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl^-oxoandrost^-en-V/^-thiocarboxylaten
und die entsprechenden Androsta-1,4-diene, die bei Mensch und Tier wirksame, entzündungshemmende Mittel sind. Weiterhin
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutisch aktive Präparate, die ein ausgewähltes 17ß-Thiocarboxylat der vorliegenden
Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren, Streckmittel umfassen. Außerdem betrifft die vorliegende
Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Bestimmte 3-0xoandrost-4-en-17ß-carbonsäuren, die in 9-Stellung
mit Chlor oder Fluor und in 11-Stellung mit einer Keto-, Hydroxy-
oder Chlorgruppe substituiert sind, sind bekannt (vgl. z.B. die US PS 3 838 080 und 3 981 894). Weiter ist es bekannt, daß
3-0xoandrost-4-en-17ß-carbonsäuren und deren Ester in der 6e(-Stellung mit Fluor und wahlweise in der 9o(-Stellung mit
einem Fluoratora substituiert sein können (vgl. z.B. die US PS
3 636 010 und 4 093 72"B)Q 9 8 U 2 f 0 6 9 4
Ait; der UIJ VS 3 9ü9 686 ist weiterhin bekannt, da 15 steroide der
Formel c
COSRD
in we icher
R - H oder CH,;
R"" = H oder CHx;
-S 2
R" - H oder, wenn R = H , C1 - Alkoxy, C1 t- Alkyl, Thiocyanate
oder Halogen;
R f = H oder CH-,;
'j 6 7
If = wahlweise durch Halogen oder NR R substituiertes C. ,-ALkyL,
wobei Ii und R9 die gleich oder verschieden sein können,
für C1,- Alkyl stehen, oder R und R bedeuten zusammen mit N
Morpholino, Thiamorpholin oder ein C. r alkylsubstituiertes Morpholinoj
und
die gestrichelte Linie im Ring 11A" bedeutet eine wahlweise
Doppelbindung in diesen Stellungen. Diese Verbindungen sind als
Anaesthetika geeignet.
Weiterhirilbekannt sind Methyl-Sß-acetoxyallothiocholonat und
Methyl-3ß-acetoxy-etiothiochol-5-enafc (vgl. z.B. Helv.Chim.Acta
29, 6h4-9? (1947)}.
Es wurde nun erfindungsgemäß eine bisher unbekannte Reihe von
3-Oxoandro;:;t-4-eri-1 YB-thiocarboxylaten und deren Derivaten
gefunden. Die 17ß-Thiocarboxylate zeigen eine örtliche, entzündungshemmende
Aktivität und wenig nachteilige Nebenwirkungen,
Die vorliegende Erfindung richtet sich einerseits auf Verbindungen
der Formel (I):
909842/0694
- t
29 12 3 3!
in welcher
X - Wasserstoff, Fluor oder Chlor;
T~ = Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom;
^ =C=ü oder
— C
-L,
/OH
oder auch
wenn
= CIi Lor;
R = C._,- AlkyL, Phenyl oder' Benzyl, wahlweise substituiert mit
C1-^ Alkyl, £*_i ALkoxy oder Halogen;
R = Was
cJ-Metliy
Isopropylidendioxid; und
Isopropylidendioxid; und
2 sserstoff oder C0 (- AlkanoyL, wenn R = Wasserstoff,
'■~ ι 2
l oder ß-Methyl, oder OR und R sind gemeinsam 16οί,
die Bindung zwischen C-1 und C-2 ist eine Doppel- oder Ein fachbildung.
V/ei.ter richtet sicti die vorliegende Erfindung auf ein örtlich
entzündungshemmendes, pharmazeutisches Präparat, das ein geeignetes, pharmazeutischen Streckmittel in Kombination mit einer
wirksamen heilte einer· geeigneten Verbindung der obigen Formel
(I), in weLcher die Suüsti tuenteri die angegebene Bedeutung
Iniben, urnfηßt.Besonders wertvolle Verbindungen in diesen Präparaten
werden im folgenden veranschaulicht.
Außerdem richtet sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei Mensch und Tier, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Patienten mit einer wirksamen Menge einer geeigneten Verbindungen der obi'gen Formel
(I) behandelt, in welcher die Substituenten die angegebene Bedeutung haben.
909842/0694
lieh I j f-i;lj oh betrifft die vorliegende? Erfindung noch ein Verfahren
zur Herstellung einer erfindungsgenüüen Verbindung das
dadurch gekennzeichnet ist, da/3 man eine 17i3-Cart<onsüure oder
ein entsprechendes, reaktionsfähiges Derivat derseJben mit einem geeigneten basischen Salz (vorzugsweise einem Alkalimetall
en Iz) eines entsprechenden Alkyl-, Phenyl- oder Benzylsulfids
(RSH) behandelt.
Ganz allgemein betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung
der Formel (I), in welcher
ι
X = Wasserstoff, Fluor oder Chlor;
X = Wasserstoff, Fluor oder Chlor;
X = Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom;
Y^ = =C=0 oder y OH oder auch Ci , wenn X2 = Chlor;
R - C^_^ Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wahlweise substituiert mit
C1_4 Alfcyl» C1-^ Alkoxy odep Halogen;
1 2
R - Wasserstoff oder C-, A Alkanoyl, wenn H = Wasserstoff,
1 2 d-Methyl oder 13-Methyl, oder OR und R bilden zusammen 16#, Wd-Isopropylidendioxy;
und
die Bindung zwxschen C-1 und C-2 ist eine Doppel- oder Einfachbindung.
Eine Untergruppe umfaßt Verbindungen der Formel (I), in welcher R = C1 ,- Alkyl, Phenyl oder Benzyl;
R^ = öl-Methyl oder ß-Methyl, wenn R = C0 r Alkanoyl; oder
A Ο , *£~O
OR und R bilden zusammen i6oC,TM-Isopropylldendioxy;
X = Fluor oder Wasserstoff;
X'~ = Fluor, Chlor oder Wasserstoff; und
X = ^,OH } oder auch ^Cl , wenn X = Chlor.
In dieser Untergruppe werden Verbindungen, In welchen R = Methyl oder Äthyl; X = Wasserstoff oder Fluor; und X3 = OH
bevorzugt. Besonders bevorzugt werden Verbindungen in welchen
1 2
X und X beide für Fluor stehen. In jeder Gruppe oder Unter-
X und X beide für Fluor stehen. In jeder Gruppe oder Unter-
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BAD ORIGINAL
gruppe werden die Verbindungen bevorzugt, die eine Doppelbindung
zwischen C-1 und C-2 aufweisen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen repräsentative erfindungsgemäße
Verbindungen.
In der Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Bezeichung "Alkyl" gerade- und verzweigtkettige Alkylgruppen,
so daß 11^-If Alkyl" Piethyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, tert.-Butyl, Phentyl, Isoamyl, n-Iiexyl usw. amfaßt.
Die Phenyl- und Benzylsubstltuenten können auf dem Phenylring
in 2-, 3- oder 4-Stellung mit einem Substituenten, wie C,,, Alkoxy
(z.B. Methoxy, iithoxy, n-Propoxy, tert.-Butoxy usw.), CJ)_/) Alkyl
(z.B. Methyl, iithyl, Isopropyl, n-Propyl, tert.-Butyl, n—Butyl
usw.) oder einem Haiogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod,
substituiert sein. Die Substitution ist vorzugsweise in der 2- oder 4-Stellung.
Die Bezeichnung "Alkanoyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel
0
R4-C
in welcher R für C1_f- Alkyl steht, und umfaßt z.B. Acetyl,
Propionyl, Butyryl; Valeryl, Caproyl usw.
bei der Benennung der erfindungsgemäßen Verbindungen sollen die auf den Androstanring anwesenden Substituenten alphabetisch
umfaßt werden und die Verbindungen die Alkyl- (oder Phenyl- oder Benzyl-)-17ß-carboxylate sein. Wenn z.B. in der obigen Formel (I)
X1 - Fluor, A2 = Chlor, X3 = ^Cl , K = Jnethyl; R1 = Acetoxy
und R - öl-Methyl, dann 1-autet die Bezeichung Methyl-17oC-acetoxy-9d,'l1ß-dichlor-6i(-fluor-i6u(-ijiethyl-3-oxo-andrusta-1,4-dien-17ß-
thiocarboxylat. Wenn dagegen R für Wasserstoff steht, X bis
4 1 2
X und R und R gleich sind, dann wird die Verbindung als 17<X-Acetoxy-9o(,11ß-dichlor-6o(-fluor-i6i^-metliyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-thiorarbonsäure bezeichnet.
X und R und R gleich sind, dann wird die Verbindung als 17<X-Acetoxy-9o(,11ß-dichlor-6o(-fluor-i6i^-metliyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-thiorarbonsäure bezeichnet.
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■ .- * ■ 2312331 - ρ -
l'ie νυΐΊ ii-jjende Erfindung richtet sich auch auf die Herstellung
<Iex' erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese kann durch Umsetzung
eine:· entsprechenden Androsta-1,A-dien-IYß-carboxylsäure
(out.r des entsprechenden 4-Ens) oder eines reaktionsfähigen
Derivates mit einem Überschuß (z.B. etwa 1,1 bis t>
molare Äquivalente, bezogen auf das Steroid) eines Alkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel RSH erfolgen, in welcher R = Alkyl,
Benzyl oder Phenyl gemäß obiger Definition ist. Geeignete Alkalimetallsalze
umfassen z.B. Natriummethylsulfid, Natriumäthylsulfid,
Natriumbenzylsulfid, Natrlumphenylsulfid, Kaliummethylsulfid
usw. Das Alkalimetallsalz kann direkt mit dem reaktionsfähigen Derivat der 17ß-Carbonsäure umgesetzt oder in situ durch
Mischen eines Alkalimetallhydrids, wie Natrium- oder Kaliumhydrid,
mit einem Alkyl-, Phenyl- oder Benzylsulfid gebildet werden. Die Thioveresterung erfolgt leicht bei Temperaturen von
etwa 10 bis 10Ü°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur von etwa 20 bis 25°C, in einem geeigneten Inerten Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylaeetamid usw. Das
reaktionsfähige Derivat der 17ß-Carbonsäure kann ein Säurechlorid
sein, ist aber vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, wie der Dialkylphosphatester, hergestellt durch Umsetzung
eines Dialkylchlorphosphates (C.. Alkyl) (z.B. Diäthylchlorphosphat)
mit der entsprechenden 17ß-Carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter einer Inerten
Atmosphäre, wie Stickstoff.
Die lyß-Carbonsäure-Ausgangsmaterialien erhält man durch Eliminieren
des 21-C-Atoms aus einem geeigneten 21-Hydroxy-3,20-dioxopregn-4-en
oder -pregna-1,4-dien. Dies erfolgt leicht in bekannter
Weise durch Verwendung z.B. von Natrlumhypobromit (vgl.
die US PS 2 769 822) oder von Natriuraperjodat zur Oxidation
eines entsprechenden 21-Hydroxypregnans. Die Eliminierung des
21-C-Atoms erfolgt vorzugsweise jedoch durch Verwendung eines Alkalimetallcarbonates in Alkohol und in Anwesenheit von Sauerstoff.
Im letztgenannten Fall wird die Reaktion bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt, wobei die
Sauerstoffquelle vorzugsweise Luft ist. Gewöhnlich ist die
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Reaktion in weniger als 24 Stunden beendet,, wobei ein ständiger
Luftstrum unter Rühren in die Reaktionsmischung eingeleitet
wird.
Geeignete 21-Hydroxy-3,20-dioxopregn-4-ene oder -pregna-1,4-diene
umfassen bekannte Verbindungen, wie Corticosteron, Hydrocortison,
Prednisolon, ß-Methason, Dexamethason, Triamcinolon,
Paramethason, Fluocinolon, Triamcinolonacetonid, Fluocinolonacetonid
usw. Nach bekannten Verfahren der Steroid-technik können Steroide einer relativ einfachen Struktur nach Wunsch, in andere
Strukturen umgewandelt werden.
Die 6-Fluor-Ausgangssteroide können z.B. aus bekannten Steroiden,
wie 17g(-Hydroxyprogesteron oder Hydrocortison, hergestellt
werden. Die 6-Fluorgruppe kann eingeführt werden, indem man ein 3-i'letnoxy-pregna-3,f3-dien (hergestellt durch Umsetzung eines
3~Keto-pregn-4-ens mit Triäthylorthoforiniat in Methanol) mit
Perchlorylfluorid in einer 9:1-Mischung aus Aceton;Wasser behandelt.
Andere, im erfindungsgemaßen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
neuen ITß-Thiocarbonsäurederivate verwendete ö-Fluor-Ausgangssteroide werden in der Literatur beschrieben
(vgl. z.B. die US PS 2 983 737, 2 983 739, 3 053 ö38,
3 057 858, 3 124 251, 3 126 375, 3 201 391 und 3 248 389).
Die 9o/-Fluor-, -Chlor- oder -Bromgruppe wird eingeführt, indem
man ein 9ß ,Hß-Oxido-steroid mit Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff
bzw. Bromwasserstoff in einem inerten, nicht-wässrigen,
vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder einer Mischung derselben behandelt (vgl. z.B. die US PS 3 211 758, in welcher
ein Fluorwasserstoff/Harnstoff-Komplex verwendet wird). Das
9ß,11ß-0xido-steroid wird aus dem entsprechenden Pregna-4,9(11)-dien
(ex-halten durch Behandlung des entsprechenden 11ß-Hydroxysteroids
mit Methansulfonylchlorid in Dimethylformamid in Anwesenheit
von Pyrtdin und einer katalytischen Menge Schwefeltrioxid)
durch Behandlung des Pregna-4,9(11)-diens mit
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14-Bromacetainid oder Perchlorsäure in Dioxan oder Tetrahydrol'uran
und anschließendes Erhitzen des erhaltenen 9-Brom-11-hydroxysteroids
mit Kaliumacetat in Aceton zum Rückfluß hergestellt.
Die 9o(, 1113-Dichlorgruppen werden eingeführt, indem man
das entsprechende Pregna-4,9(11)-dien mit gasförmigem Chlor in
Chloroform behandelt.
Eine 16-Methy!gruppe wird durch Behandlung des entsprechenden
20-Keto-£>regn-i6-ens mit Methylmagensiumbroinid in Anwesenheit
von Cuprochlorid in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, eingeführt.
Das 20-Keto-pregn-i6-en wird hergestellt, indem man das
3,20-Bis-semicarbazon eines 3,20-Dilceto-17o(-hydro:xy-steroids
herstellt, das Semicarbazon mit Eisessig und Essigsäurearüiydrid
behandelt und das erhaltene Produkt dann mit wässriger Brenztraubensäure reagieren läßt.
Die 17of-Hydroxygruppe wird in Verbindung mit der 1öß—Methyl—
gruppe eingeführt, indem man zuerst das entsprechende 16-Methyl-X^regn-16-en
(hergestellt durch Behandlung des entsprechenden Pregn-16-ens mit Diazomethan und anschließendes Erhitzendes
erhaltenen Produktes auf 180°C) mit Wasserstoffperoxid"in einem wässrigen basischen Medium behandelt, das erhaltene 16,17-0xido-1b-methy!steroid
dann mit Bromwasserstoff in Eisessig reagieren läßt. Das erhaltene 16,17-Bromhydrin wird unter Verwendung
eines Palladiumkatalysators hydriert und liefert das entsprechende i6ß-Methyl-17o(-hydroxyderi-vat.
Die 17{<-Hydroxygruppe wird in Verbindung mit der 1öe£-Methylgruppe
nach benannten Verfahren eingeführt (vgl. z.B. J.Am.Chem.
3oc. 8?, 2/318-22 (i960)). Bei diesem Verfahren wird ein entsprechendes,
21-substituiertes 1t>o(-Metliyl-prcgiia-1 ,A-dien-3,20-dion
durch Erhitzen zum Rückfluß mit Essigsäurearüiydrid und frisch dest. Acetylchlorid in das 2Ü-Enolacetat umgewandelt. Das
2o-Enolacetat wird gewonnen und mit Monoperphthalsäure in Äther und Benzol zur Bildung des 17,20-Epoxids umgesetzt, das seinerseits
nach Behandlung mit Methanol und wässrigem Kaliumhydroxid
das I6o(-llethyl-17o(-hydroxysteroid liefert, das in bekannter
Weise iso!iert wird.
909847/0694 " 8a
- 8k -
Weiter betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Formel (I), in welcher R1 für
C2-6 Alkanovl si;e5:lt unci χ1* x·2» χ-3» R» r2 und die gestrichelte
Linie zwischen C-1 und C-2 die oben in der breitesten Ausführungsform
angegebene Bedeutung haben. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 17i<-Hydroxyverbindung
verestert. Die Veresterung kann nach bekannten Verfahren erfolgen, vgl. z.B. die Verfahren der US PS
3 828 080. Im allgemeinen wird die 17£K-Hydroxygrundverbindung
mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, z.B. einem Säureanhydrid oder
-chlorid, in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators
und eines Lösungsmittels bei Temperaturen von 20 bis 1000C
umgesetzt. Geeignete Carbonsäuren und reaktionsfähige Derivate
umfassen z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure usw. und die entsprechenden Anhydride und Säurechloride. Die
Lösungsmittel umfassen nicht-hydroxylische Lösungsmittel, wie
Methylenchlorid, Chloroform, Benzol usw., während geeignete Säurekatalysatoren p-Toluolsulfonsäure, Sulfosalicylsäure,
Perchlorsäure, stark saure Kationenaustauscherharze usw. sind.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung
von EJntzündungen bei Mensch und Tier, insbesondere zui1 Behandlung
entzündlicher Erkrankungen von auf Corticosteroid ansprechenden
Deromatosen. Die Anfarigsapproximierung der entzündungshemmenden
Aktivität erfolgt nach dem Verfahren von McKenzie und Stoughton, "Method for Comparing Percutaneous Adsorption of
Steroids", Aren Dermat., 86, 608 (1962) oder Modifikationen
desselben.
Bekanntlich v/erden entzündliche Erkrankungen bei Mensch und
Tier, insbesondere beim Menschen, bekämpft, indem man den Patienten mit einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindari(";sßemäi3en
neuen Steroide behandelt, d.h. mit einer Mcn^c, die
eine Besserung der Entzündung bexvirkt.
Der wteroide werden zweckmäßig zuerst zu einer geeigneten pharmazeutischen
Formulierung der im folgenden beschriebenen Art formuliert, die dann mit dem befallenen Gebiet in Berührung gebracht
wird. Eine wirksame Menge hängt von der besonderen Erkrankung und den behandelten Patienten ab, variiert jedoch
zwischen 0,001 bis 10 Gew.-% des pharmazeutischen Präparates,
vorzugsweise zwischen 0,02 bis 1 Gew.-% der Formulierung. Mit
diesen Werten in der Formulierung wird eine therapeutisch wirksame, keine Nebenwirkungen ergebende Menge auf das entzündete
Gebiet aufgebracht; d.h. die Menge reicht aus, um ein entzünduneshernmendes
Ansprechen zu ergeben, genügt jedoch nicht, um eine nachteilige V/irkung auf den Patienten zu haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nicht nur eine entzündufi/
;,fhifcüiende Aktivität, sondern zeigen auch eine gerinne syαtemische
Aktivität, wie durch anerkannte Laborator.iumsversuche
gemessen wurde. Dies erlaubt die Aufbringung einer wirksamen
Men.^e der entzündungshemmenden Verbindungen mit nur ganz geringer
nachteiliger Wirkung auf das restliche System des Patienten.
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Die ei'findungsgemäßen neuen Steroide können mit geeigneten,
in der Technik bekannten, pharmazeutischen Streckmitteln zur Bildung, besonders wirksamer, entzündungshemmender Präparate
formuliert werden, die oral, nasal, rektal oder vorzugsweise örtlich verabreicht werden können. Gewöhnlich beträgt die wirksame
Steroidmenge etwa 0,001 bis etwa 10 Gew.-% des gesamten,
formulierten Präparates. Das übrige, formulierte Präparat besteht zu etwa 90 bis etwa 99,999 Gew.-% aus geeigneten Streckmitteln,
die ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel und andere, pharmazeutisch annehmbare Zusätze zur Bildung einer
v/irksamen, pharmazeutischen Formulierung umfassen. Das Präparat
v/ird hergestellt, indem man den aktiven Bestandteil im gewünschten Lösungsmittel löst und mit den anderen Streckmitteln nach
Bedarf mischt.
Pharmazeutisch annehmbar ist ein Lösungsmittel, das unter den Verwendungsbedingungen praktisch nicht-toxisch und nicht-irritierend
ist, und leicht zu einer· klassischen Arzneimittelforrnu
lie rung formuliert werden kann, wie z.B. Pulver, Creme, Salbe,
Lotion, Gel, Schaum, Suppositorium, Aerosol, Lösung usw. Besonders geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, Glycerin,
Propylencarbonat und ein Glykol, wie 1,2-Propylendiol (d.h.
Propylenglykol), 1,3-Propylendiol, Polyäthylenglykol mit einem
HoLekuLargewicht von 100 bis 10 000, Dipropylenglykol usw. und
Mirchiingen der genannten Verbindungen.
Eine Creme zur örtlichen Verwendung kann als halbfeste ül-in-Wfisser-
oder Wasser-in-ül-EmuLsion formuliert werden. Per
de fini.tionem ist eine Cremegrundfoi'mulierung eine Emulsion in
Form eines Zwei-Phasen-Systems mit einer fLüssigen (z.F. Fette
oder· ULe) Phase, die in kleinen Tröpfchen in einer anderen
Sunt tanz (z.B. einer Glykol/Wasser-Lösungsmittelphase) dispergiert
ist; die andere Substanz kann als primäres Lösungsmittel für die neuen Steride verwendet werden, und die CremeformuLierung
kann Fettaikohole, oberflächenaktive Mittel, Mineralöl
oder Petrolatum und andere, typische, pharmazeutische Hilfsmittel,
wie Antioj<idationsmittelf Antiseptika, oder vertragliche Hilfsmittel.,
umfassen. Eine typische Cremegrunuformulierung ist wie
Gew.-Teile
Wa i> s e r/G 1 y ko 1-Mi s chung
(1i> ft Giykol oder mehr) 50 bis 99
Fettalkohol 1 bis 20
nicht-ionisches, oberflächenaktives
Mittel 0 bis 10
Mineralöl 0 bis 10
typische, pharmazeut.Hilfsmittel 0 bis 5
aktive Bestandteile 0,001 bis
FettalKohole, nicht-ionische, oberflächenaktive Mittel und andere
Hilfsmittel werden z.B. in der US PS 3 93-'f 013 beschrieben, die
hiermit in die vorliegende Anmeldung mitaufgenommen wird.
Die erfJndun^sgeinäßen neuen Steroide können auch als Salbe formuliert
werden. Eine "klassische" Salbe ist ein halbfestes, wasserfreies Präparat, das Mineralöl, weißes Petrolatum, ein
j/.eeignetes Lösungsmittel, wie ein Giykol. enthalten und Propylencarbonat
und andere, pharmazeutisch geeignete Zusätze, wie oberflächenaktive Mittel, z.B. Span^ und. Tween^i9, oder Wollfett
(Lanolin) zusammen mit Stabilisatoren, wie Antioxidationsmittel, und anderer^ oben genannten Hilfsmitteln umfassen kann. Eine
typische, "klassische " Salbengrundlage ist wie fol^t:
Gew.-Teile
weißes Peti'olatum AO bis 9h
Minei-alöi f bis 20
Glykollösiui/ismittel 1 bis 1i>
oberflaehaktives Mittel 0 bis 10
Stabilisator 0 bis 10
aiirivr Bestandteile 0,00-1 bis 10,0
Andere?, c^-ti£',nete Salbengrundla^onl'ormu] ici'un^en unter Verwendung
von l'ropylencarbonat sind in der Ub i'S h 017 fc>1i? und
5 92h QOh be£3chi"ieben, deren entsprechende Stellen in die vorliegende
iiitfiieJdunfi mitauf^enommen werden, eine typische,
propyleneni'bonnthaltige Salbengrun(JltJgGnformu'l i t-i-un^ ist v/ie
JO I -J :
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41 _
aktive liesLaridtei.le
iroj.-y Lencarbonat
LöEuii(,f;inittel
r.\ eriiäehenaitves Mittel
we ißt r i>trjlati.un
Gei/.-Tei 1 υ
0,001 bJ.- V\l)
1 bi.L 10 1 bi;. H'
1 bis 10 70 bis 97
0Ik5I1Härhenaktive Mittel, Stabilisatoren uüw. werden in der US
IS /; 93A 013 beschrieben, die hiermit in die vor Li elende
Ai une 1 dun^ iiiii aufgenommen wird .
Eine typische, nicht-klassische, wasserfreie, mit Wasser abwaschi-.--.re
Grundlage vorn "Salbentyp" wird in der US VS 3 CJ!>2 930
i.'.i.rii;hivi.t;ben, die liierriit iji dit vcalie^eado Aninclduji^ lnitauiV.e-
wird. Ein ex^findun^s^emaijes Präparat nntei1 Verwendung
j· so] clien Grundlage ist wie foi^t:
Gew.-Teile lj0 bis 51J
"Ib bis U1J?
0 bis Vj) 0 bis Vj 0 bis 20 0,001 bis 10,0
G]yJ.uJ..lösur)/;siinttel
rettnlkoliol
verträL,l.iuher Weichmacher
V'-j-ti'ä^.li ches Kupplungsmittel
I-ii ttel zum besseren Eindringen
aktive Bestandteile
vY-r;:>ueij 1
Vi i'i'ahi-·?η :.uir Herstellung von i6-Mtthyl-3-oxoaridrost&-1 ,^i-dienlyii-carbonsäui'en,
die in der 9j(-SteJ lun^ mit V/n β κ er stoff, Fluor,
Chlor oder l-sj'om; in der fj^-Ste] lun^* mit Wasserstoff, Fluoi' otier
(']!:or| und in der 11 B-Stellung mit Hydi'oxy odex1 ChJ or substituiert
sind, venn 9<A- Chlor ist.
A. Herstellung der bO(,9i^-Diflia..r-1 Mi, 17o(-diliydroxy-iGi^-rnetJiyl-3-uxoandrosta-1
,A-dien-17i3-carbons:iure
j'j ,'.; Flurnethasori wurden nit ^50 ecm Methanol und 35 ΰ wasseri'reiem
Kaliumcarbonat gemischt und bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck gerührt, während ein Luftstrom 22 Stunden
langsam durch die Lösung geleitet wurde. In Abständen wurde
Methanol zu^jefü^t, um ein konstantes Volumen aufrechtzuerhalten.
909842/069*
Die Heaktxonsiaischung wurde mit Wasser auf 1,5 1 verdünntr dann
wurde Langsam unter magnetischem Rühren konz. Salzsäure bis zu einem endgültigen pH-Wert von 2 zur Mischung zugefügt. Das
Methanol wurde unter verbindertem Druck eliminiert und der erhaltene,
kristalline Niederschlag afiltriertj mit Wasser gewaschen
und luftgetrocknet; so erhielt man die 6X,9-v-Mfluor-11ß,
1?a(-dihydro-i6o(-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
(F. 289,5-2900C.)
B. Durch Verwendung anderer, entsprechender Ausgangsmaterialien im Verfahren von Teil A) können die folgenden erfindungsgemäßen
Verbindungen hergestellt werden:
1,4-dien-17ß-carbonsäure
9 v-Chlor-6v-f luor-11ß# 1 7Λ-dihydroxy-16^-inethyl-3-oxoandrosta-J
t 4-dLen-17ß-carbonsäure
9 (-Brom-ö.'^-f luor-11ß, 17JC-dihydroxy-16i-laethyl-3-oxoandrosta-I,4-dien-17ß-carbonsäure
9% 11ß-Diehlor-17>Vdihydroxy-i6.)Waethyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
11 ß, 17<-Dihydroxy-16,A-me thy 1-3-oxo-andros ta-1,4-d ien-17ßcarbonsäure
9:\-Chlor-11ß, 17A~tiihydroxy-i6^-methyl-3-oxoandro8ta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
9 <-Brom-11ß,17x-dihydroxy-16^-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
9\-Fluor-11ßf 17X-dihydroxy-i6i(-methyl-3-oxoandroata-1,4-dien-17ß-carbonsäure
ο v-Fluor-11ß,17<-dihydroxy-i6X-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
f-\,9«v-Dichlor-11ß, 17i-dihydroxy-i6\-methyl-3-oxoandrOsta-1,4-dien-i7ß-carbonsäure
6Ι,-ϋΐι1θΓ-9Λ-f luor-11ß,17A-{iihydroxy-i6l^-me thy 1-3—oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
9^-Broa-6 λ-chlor-i1ß,17^-dihydroxy-16\-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
90S842/0694
BAD ORIGINAL
6^-Chlor-i 1 ß f 17X-dihydroxy-16 X-methyl~3-oxoandrostat-1,4-dien-17ß-carbonsäure
und
6 <,9A-Öichlor~11ß,^X-dihydroxy-löc^-methyl-J-oxoandrosta-1,A-dien-ITß-earbonsäure.
C. Wurden in Teil A andere, entsprechende Ausgangsmaterialien mit einer i7ß~Methylgruppe verwendet oder die in 17-Stellung
unsubstituiert waren (z.B. ß-Methason oder Hydrocortison),
dann erhielt man andere, 17ß-methylsubstituierte oder 17-unsubstituierte
Ausgangsmateriaiien.
D. 10 g einer in Teil A bis C hergestellten Verbindung wurden
in 100 ecm Methanol gelöst, es wurden 50 ecm wasserfreies Pyridin
und 25 ecm Propionsäureanhydrid zugefügt und die erhaltene Mischung gerührt, bis laut TLC die Reaktion beendet war. Die
Lösung wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und langsam mit Wasser auf 2 1 verdünnt. Der erhaltene kristalline Niederschlag
wurde abfiltriert und luftgetrocknet und lieferte das 17<x'-Propionat.
Durch Ersetzen des Propionsäureanhydrid mit anderen Anhydriden erhielt man andere Alkanoate.
Versuch 2
Verfahren zur Herstellung von 16.4,17,<-Isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1
,^+-dien-^ß-carbonsäure, die bei 9^ mit Wasserstoff,
Fluor, Chlor oder Brom; am 6o( mit Wasserstoff, Fluor oder Chlor
und am Hfl mit Hydroxy oder Chlor substituiert 1st, wenn ein 9o(-Ch lor subs ti tuen t anwesend ist.
A. Wurde im Versuch 1A) Flumethason durch Fluocinolinacetonld
ersetzt, dann erhielt man die 6^,9^-Difluor~11ß-hydroxy-U>»4,17A-lsopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4~dien-17ß-carbonsäure
mit einem F. von 297-3OO°C (u.Zers.).
B. Wurde im Verfahren des obigen Teils 1) das Fluocinolinacetonid durch andere 16U, 17o(-Isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dione
ersetzt, dann erhielt man z.B.:
9^,11ß-Dichlor-6ö(-fluor-i6^,i7^-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien~17ß-carbonsäure
909842/0694
-ö^-fluor-11 B-hydroxy-16£, 17o(-isopropy 1 i dendi oxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsüure
6oi,9d , 11 ß-Trichlor-16o(, 17o(-isopropy 1 i deridioxy-3-oxoandroöta-1»4-dien-17ß-carbonsäure
usw.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung
.
Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Benzyl- oder Phenyl-17^-
alkanoylQxy-i6c^-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylaten,
die in der 6o(-Stellung mit Wasserstoff, Fluor oder Chlor; in der 9o(-Stellung mit Fluor, Chlor, Brom odei* Wasserstoff
und mit 11ß-Hydroxy oder 11ß-Chlor substituiert sind,
wenn bei 9nl ein Chloratom vorliegt.
A. Herstellung von Methyl-6e(,9oi-difluor-11ß-hydroxy-i6i)(-methyl-3-oxo-17-propionyloxyandrosta-1,^-dien-iyß-thiocarboxylat
600 mg 6al,9i^-Difluor-11ß-hydroxy-i6oi-inethyl-3-oxo-17-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
(hergestellt gemäß Versuch 1A)) wurden mit 8 ecm Tetrahydrofuran und 0,2 ecm Triethylamin
in einem geeigneten Reaktionsgefäß gemischt und unter Np
bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde 0,24 g Diäthylchlorphosphat, (C2H5O)2P(O)Cl, in θ ecm Tetrahydrofuran innerhalb
von 13 Minuten zugefügt. Es wurde etwa 6 Stunden weitergerührt
(pH 6). Dann wurde 0,04 ecm Triethylamin und 0,05 g Diäthylchlorphosphat
in 3 ecm Tetrahydrofuran zugefügt, worauf weitere 17,5 Stunden gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde
abfiltriertfc mit 10 ecm Tetrahydrofuran gewaschen und die Filtrate kombiniert. Zum Filtrat wurden dann 2,05 ecm einer
vorher hergestellten Lösung aus 20 ecm Dimethylformamid, 0,7!?8
g 75-%igem Natriumhydrid ind 0,86 g (1 ecm) Methylsulfid zugegeben.
Die erhaltene Reaktionsmisehung aus den Filtraten und
der Dimethylformamidlösung wurde etwa 5,5 Stunden gerührt, worauf weiter 1 ecm der Dimethylformamidlösung zugefügt und
weitere 1,5 Stunden gerührt wurde.
§09842/0694
Dann wurde die Reaktionsmischung in 200 ecm Äthylacetat
gegossen, worauf zweimal mit Je 200 ecm Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, etwa 15 Stunden über Natriumsulfat
getrocknet und filtriert wurde- Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer entfernt
und lieferten 235 mg eines Rückstandes, der nach Umkristallisation
aus Aceton/Hexan 54,3 mg Methyl-6ö(, 9o^-dif luor-11ßhydroxy-16o(-methyl-17rt-propionyloxyandrosta-1,
4-dien-17ß~thiocarboxylat mit einem F. von 305-3080C (u.Zers.) lieferte.
B. Wurde in Teil A) dieses Beispiels anstelle von Methylsulfid ein anderes Sulfid, wie Äthyl-j Isopropyl-, η-Butyl-, Phenyl-
oder Benzylsulfid, verwendet, dann erhielt man weitere erfindungsgemäße
Verbindungen, nämlich
Äthyl-GiKj^-dif luor-11ß-hydroxy-i6^-methyl-3-oxo-17<X-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat;
F. 3000C (u.Zers.) Isopropyl~6i>(, 9<K-dif luor-11 ß-hydroxy-16i4-methyl-3-oxo-17d propionyloxyandrosta-i^-dien-^ß-thiocarboxylat;
F. 286-289°C n-Butyl-6i(,9(3(-dif luor-11 ß-hydroxy-16oi-methyl-3-oxo-17^~propionyloxyandrosta-1,A-dien-17ß-thiocarboxylat;
F. 274-2500C Phenyl-6iK, 9X-dif luor-11 ß-hydroxy-16oi-methyl-3~oxo-17e(-propiony 1-oxyandrosta-I.A-dien-^ß-thiocarboxylat.
F. 281-2ö3°C (u.Zers.) Eenzyl-6(i,9ki-dif luor-11 ß-hydroxy-16ö(-metby 1-3-OXO-17i(-propiony 1-oxyandrosta-1,A-dien-17ß-i-thiocarboxylat;
F. 246-2480C
C. Wurde in Teil A) dieses Beispiels anstelle der 6^,9^-Difluor-11
ß-hydroxy-165i-methy 1-3-0X0-17-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylsäure
ein anderes geeignetes Steroid und anstelle von Mfethylsulfl.d ein entsprechendes Alkyl-, Phenyl- oder Benzylsulfid
verwendet, dann erhielt man andere erfindungsgemäße Verbindungen, nämlich z.B, 1iß-hydroxy-
Me thy 1-6 it 9a(-dif luor-/! 6d(-methyl-3-oxo-17i(-valerylandrosta-1t4-dien-i7-thiocarboxyla't;
F. 267-26ö°C (u.Zers.) Methyl-i74-butyryloxy-6fl(,9^-difluor-11ß-hydroxy-i6ö(-methyl-3-oxo-17«j(-propionylQxyandrosta-1
^-dien-^ß-thiocarboxylat;
F. 276-2800C (u.Zers.)
Äthyl-17fll-acetoxy-6 ^, 9e(-di f luor-11 ß-hydroxy-16 i(-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat;
F. 285-2900C (u.Zers.)
809842/0694
Me thy 1-17o{ -acetoxy-6(x, 9o(-dif luor-11 ß-hydroxy-17<X-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat;
F. + 300 C Me thy 1-11 ß-hydroxy-16i(-me thy 1-3-oxo-174-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat;
F. 123-1260C Isopropyl-17*(-acetoxy-9*(-chlor-11 ß-hydroxy-16<-me thy 1-3-oxoandrosta-1f4-dien-17ß-thiocarboxylat
Me thy 1-17«C-butyryloxy-9 -f luor-11 ß-hydroxy-16^-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
Methyl-β^-ίluor-11 ß-hydroxy-16cC-methyl~3-oxo-17*(~propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
Methyl-6et-chlor-9 <-f luor-11 ß-hydroxy-16<-methyl-3-oxo-17e{-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat.
Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Alkyl-, Benzyl- oder Phenyl-17<-hydroxy-i6fl(-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ßthiocarboxylaten,
die in 6e(-Stellung mit Fluor, Chlor oder Wasserstoff; in 9^-Stellung mit Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
Brom; und in 11ß-Stellung mit Hydroxy oder auch Chlor substituiert sind, wenn ein 9»i-Chlor vorliegt.
A. Herstellung von Äthyl-6o(.,9i(-difluor-11ß,17<<-dihydroxymethyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
105 mg 6t\,9i<-D3.fluor-11ßji7e(-dihydroxy-io^-methyl-S-oxoandrosta-
wurden in 7 ecm Dimethylformamid
gelöst und auf -100C abgekühlt. 80 mg Carbonyldiimidazol wurden
in 30 ecm Dimethylformamid gelöst und diese Lösung zur Dime thylfοrmamid/Säure-Lösung unter Stickstoff zugefügt. Die
erhaltene Mischung wurde etwa 18 Stunden bei -5°C gerührt, dann wurde etwa 0,2 ecm Äthylsulfid zugefügt. Nach weiterem, 16-stündigem
Rühren bei -5°C wurde die Reaktionsmischung nach Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck 2 Wochen
in einem Kühlschrank gelagert.
Der Rückstand wurde auf eine TLC Platte aufgebracht und zweimal mit einer Mischung aus 10 % Aceton und 90 %
Benzol entwickelt. Nach der Gewinnung wurde das Material aus Aceton/Hexan umkristallisiert und lieferte 47 mg Äthyl-6e(, 9«(-dif
luor-11 ß, 17^.-dihydroxy-16o(-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-
909845/0694
17ß-thiocarboxylat mit einem F. von 235-2390C (u.Zers.)
B. Wurde im Verfahren von Teil A) dieses» Beispiels das Äthylsulfid
durch andere Alkyl-, Phenyl- oder Benzylsulfide ersetzt, dann erhielt man andere erfindungsgemäße Verbindungen, wie z.B.
Methyl-6o(t 9<(-dif luor-11 ß, 17»C-dihydroxy-16<<-methyl-3-oxoandrosta-1,4.-dien-17-thiocarboxylat;
F. 272-275°C n~Hexyl-6o(.f 9«(-dif luor-11 ß, 17ot-dihydroxy-16<k-me thyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
Pheny l-6°(., 9^-dif luor-11 β, 17^-dihydroxy-16c(-me thyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
Benzyl-6^ 9i<-dif luor-11 ß-17i<.-dihydroxy-16i){r-methy 1-3-oxoandrosta-
I ^-dien-^-thiocarboxylat usw.
C. Wurde in Verfahren von Teil A) oder B) die 6^,9<-Difluor-
II ß, 17«^-dihydroxy-16c(-methyl-3-oxoandrosta-1,4~dien-17-carbonsäure
durch eine andere, entsprechende 17-Carbonsäure ersetzt, dann erhielt man andere erfindungsgemäße Verbindungen, wie
z.B.
Methyl-ooii-f luor-11 ß, 17 K-d !hydroxy-16o(rmethyl-3-oxoandrosta-1f4-dien-17ß-thiocarboxylat
Methyl-9öt-f luor-11ß, 17ί<-dihydroxy-160(Γmethyl-3-oxoandΓosta-1
, A-dien-^ß-thiocarboxylat
Methyl-6<*-f luor-9o<,, 11ß-dichlor-17*(-hydroxy-i6^-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
usw.
Wurde in den Verfahren von Beispiel 1 und 2 das I6e(-Methyl-Steroidausgangsmaterial
durch das entsprechende I6ß-Methyl-Steroidausgangsmaterial
ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden, erfindungsgemäßen I6ß-Methylsteroide, wie z.B.:
Methyl-17ö(-capropyloxy-9 o^-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1
,A-dien-^ß-thiocarboxylat; F. 139-1410C
Hexyl-17o(-acetoxy-9o(-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylatj
F. 176-1790C Methyl-17p(-acetoxy-9<, 11ß-dichlor-6o(-f luor-16ß-me thy 1-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
und andere entsprechende 17<^-Alkanoyloxyderivate sowie andere
Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl-^ß-thiocarboxylate.
Wurde i® Verfahren von Beispiel 1 das 1&<-Methyl~Steroidausgangsmaterial
liurch das entsprechende, 16-unsubstituierte Steroidausgangsmaterial
ersetzt, dann erhielt man die entspfechenden erfindungsgemäßen, 16-unsubstituierten Steroide, wie z.B.
Methyl-6c{, 9*(-dif luor-11 ß >
17<<-dihydroxy-3-oxoandrosta-1,4~dien-17ß-thiocarboxylat
Me thy l-6»(-fluor-11 ß-hydroxy-3-oxo-17(£-propionyloxyandrosta-1
^-dien-^ß-thiocarboxylat
Hexyl-6^, 9ii-dif luor-11 ß-hydroxy-3-oxo-17<<-propionybxy-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
Benzyl-6A, 9«(~dif luor-11 ß-hydroxy-3-oxo-17e(-propionyloxy-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
sovie andere, entsprechende Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl-17ßthiocarboxylate
und die 17c{-Alkanoyloxyderivate.
Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Alkyl-, Benzyl-
oder Phenyl-i6o(,17i)(-isopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylaten,
die in 6«i-Stellung mit Wasserstoff, Fluor oder Chlor; in 9e(.-s"te3-lun6 »it Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
Brom und in 11ß-Stellung mit Hydroxy oder auch Chlor substituiert
sind, wenn in 9"(-Stellung ein Chloratom vorliegt.
A. Herstellung von Methyl-6ei,9*t-difluor-11ß-hydroxy-i6<<,17*(-isopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
600 mg 6o(l,9i!(-Difluor-11ß-hydroxy-i6e<i17^-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-i7ß-carbonsäure
(hergestellt gemäß Versuch 2A)) wurden mit 8 ecm Tetrahydrofuran und 0,21 ecm Triäthylamin
gemischt und unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Steroidmischung wurde innerhalb von 6 Minuten 0,3 ecm
Diäthylchlorphosphat in 11 ecm Tetrahydrofuran zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur etwa 17 Stunden gerührt, worauf
5 Tropfen reines Diäthylchlorphosphat zugefügt wurden. Dann wurde weitere 3,5 Stunden gerünrt, worauf der Niederschlag in
der Reaktionsmischung abfiltriert und mit 10 ecm Tetrahydrofuran gewaschen wurde. Die Filtrate wurden kombiniert, und dazu
wurden 3,15 ecm einer wie in Beispiel 1 hergestellten Lösung aus Methylsulfid, Natriumhydrid und Dimethylformamid zugefügt.
909842/0B94
Die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff etwa 3 »5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in 300 ecm Äthylacetat gegossen
und zweimal mit Je 250 ecm Wasser gewaschen. Das wässrige
Waschmaterial wurde mit 150 ecm Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatlösungen kombiniert, mit Kochsalzlösung
gewaschen und etwa 15 Stunden in einem Kühlschrank über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem
iiruck in einem Rotationsverdampfer entfernt und lieferten 546 mg eines Materials, das nach Umkristallisation aus Aceton
309 mg Methyl-6oC,9*(-difluor-11 ß-hydroxy-16/, 17/(-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
mit einem F. von 299-3010C (u.Zers.) lieferte.
B. Wurde im Verfahren von Teil A) dieses Beispiels das Methylsulfid
durch andere Alkyl-, Phenyl- oder Benzylsulfide ersetzt, dann erhielt man andere, erfindungsgemäße Verbindungen, wie
z.B.
Äthyl-6K,9<<-difluor-11 ß-hydroxy-16<<,17A-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat?
F. +3000C (u.Zers.) Isopropyl-6((,9((-difluor-11ß-hydroxy-i6t<, 17M-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-i7ß-thiocarboxylat
n-Butyl-oöt, 9c(-dif luor-11 ß-hydroxy-16 ^, 17*-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
n-Hexyl-6oi,9((-dif luor-11 ß-hydroxy-16Λ, 17<^-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
Phenyl-6^, 9i(-dif luor-11 ß-hydroxy-16o(, 1 Τχ-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
Benzyl-6cC, 9pt-dif luor-11ü-hydroxy-i6c(, 17^-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1
^-dien-^ß-thiocarboxylat usw.
C. Wurden im Verfahren von Teil A) und B) dieses Beispiels andere 17-Carbonsäuren (hergestellt wie die 6 ,9 -Difluor-11ß~
hydroxy-i6 ,17 -isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ßcarbonsäure
in Versuch 2) verwendet, dann erhielt man andere erfindungsgemäße Verbindungen, wie z.B.:
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oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat; F.+ 300 C
Methyl-11 ß-hydroxy-16(/,17o<-isopropylidendioxy~ 3-oxoandros ta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat;
F. +3000C (u.Zers.) Methyl-9c<-f luor-11 ß-hydroxy-16o<, 17<*-isopropy lidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thioearboxylat
3-oxoandrosta-1^-dien-^ß-thiocarboxylat
Me thy l-9c<-brom-6o<-f luor-11 ß-hydroxy-16uf 17c><-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thbcarboxylat
Methyl-9fX,1 iß-dichlor-ejO-fluor-iec*, ^oc-isopropylidendioxy^-
oxoandrasta-i , 4-dien-17ß-thiocarboxylat
n-Butyl-9d, 11ß-dichlor-6oi-f luor-16c<, 17c\-isopropy lidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
Phenyl-9<x, 11 ß-dichlor-oo^-f luor-16o<f I7c^-isopropy lidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dlen-17ß-thiocarboxylat
Benzyl-9c^, 11 ß-dichlor-ocWf luor-16cK, 17^-isopropy lidendioxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-i7ß-thlocarboxylat
usw. Beispiel 6
Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen 11-Ketoverbindung
durch Oxidieren eines in Versuch 1 und 2 dargestellten 11ß-Hydrüxysteroids und Umwandlung der so erhaltenen Verbindung
gemäß Verfahren von Beispiel 1 bis 5 in das 17ß-Thiocarboxylat.
1 g 6«, 9<*-D if luor-11 ß, 17o<-dihydroxy-16o(-methyl-3-oxoandrosta-1#4-dien-17ß-carbonsäure
wurde in 50 ecm Aceton gelöst und bei Zimmertemperatur mit Jones Reagenz (Chromsäureanhydrid in verdünnter
Schwefelsäure) tropfenweise behandelt, bis die TLC die Abwesenheit von Ausgangsmaterial anzeigte. Die Mischung wurde
mit 5 Tropfen Isopropylalkohol zur Zerstörung von überschüssigem
Reagenz behandelt, dann mit 50 ecm Wasser verdünnt und die
Mischung unter Vakuum zu einem kristallinen Material, nämlich όι«,9<.v-Dlf luor-17c<-hydroxy-16oc-methyl-3,11-dioxoandrosta-i,4-dien-I7ß~carbonsäure,
konzentriert. Diese Verbindung wurde wiederum gemäß Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt und lieferte
Methyl-6u, 9o(-dif luor-17"A-hydro xy-11-keto-16tv-methyl-3-oxoandrosta™1
„4-»dien-17ß~thiocarboxylat.
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Verfahren zur Umwandlung eines erfindungsgemäßen Androsta-1,4-diens
in das entsprechende Androst-4-en.
Zu einer Lösung aus 25 mg Tris-CtriphenylphosphinJ-chlorrhodium
in 7 ecm Benzol und 15 ecm Äthanol wurden 244 mg Methyl-6#,9tfdifluor-11ß,17o6-dihydroxy-16
-methyl-3-oxoandrosta-i,4-dien-i7-thiocarboxylat
zugefügt und die erhaltene Lösung unter Wasserstoff bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck gerührt.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus Petroläther
und Methylenchlorid aufgenommen. Das reine Produkt wurde durch Kolonnenchromatographie auf Kieselsäuregel isoliert und
lieferte Methyl-6c*,9o<-difluor-11ß,17o<-dihydroxy-i6 -inethyl-3-oxoandrost-4-en-17ß-thiocarboxylat.
Wurde anstelle der im obigen Beispiel verwendeten Verbindung ein anderes, gemäß Beispiel
1 bis 6 hergestelltes Androsta-1,4-dien verwendet, dann erhielt man andere, erfindungsgemäße Androsta-4-ene, wie z.B. Methyl-6c<f
luor-11ß-hydroxy-17o(-propionyloxyandrost-1-en-17ß-thiocarboxylat;
F. 210-2120C
Beispiel 8
Beispiel 8
6 wWiss-Webster-Mäuse (Simonsen) von jeweils etwa 25 g Gewicht
wurden subkutan mit einer Lösung aus Methyl-6«,9^-difluor-11ßh/droxy-16<A-methyl-3-oxo-17^-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ßthiocarboxylat
in Carbomethoxycellulose einer Konzentration von 10 ccm/kg injiziert. Die Dosis betrug 25 mg/kg oder etwa
0,625 mg/Maus. Die Mäuse wurden 21 Tage lang täglich auf Sterblichkeit beobachtet. Keine Maus starb. Die LD50 Heß"k daher
über 25 mg/kg
Dasselbe Verfahren wurde angewendet, um die LD^0 von Methylol,
9t*-dif luor-11 -hydroxy-16<χν 17cK-isopropylidendioxy-3-oxoandrost-1,4-dien
festzustellen. Auch für diese Verbindung liegt die LD^0 über 25 mg/kg.
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- ζ/ - ti
Biologische Aktivität
Dieses Beispiel vergleichtdie örtliche, entzündungshemmende und
thytaolytische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegenüber bekannten Verbindungen. Das örtliche, entzündungshemmende
Aktivitätspotential jeder Verbindung wurde nach einem modifizierten Stoughton/McKenzie Vasokonstriktionsversuch beim
Menschen bestimmt (vgl. Place, Valasquez und Burdick in Arch. Dermat. ϊθ±, 531-537 (1970).
8 normale Erwachsene wurden an 4 Stellen Jedes Unterarmee durch örtliche Verabreichung mit alkoholischen Lösungen behandelt,
die 1 χ Λ0 und 1 χ 10 g/ccm der Verbindungen enthielten,
um insgesamt 64 Teststellen für jede Verbindung in einer Reihe zu erhalten (32 für jede Konzentration). Die Gebiete auf den
Unterarmen der Patienten wurden durch ein Stempelgitter markiert, das mit Siliconfett überzogen war, und pro 7 x 7 mm quadratischer
Markierung wurden 10 Mikroliter jeder Lösung aufgebracht. Nach dem Trocknen der_Präparate wurden die Gebiete auf den
Unterarmen mit Saran^—'Verband abgedeckt und die Stellen mit
Klebeband verschlossen Der Okklusionsverband wurde nach 18 Stunden entfernt. 24 Stunden nach der Anwendung wurde das Vorliegen
oder Fehlen einer Vasokonstriktion durch visuelle Untersuchung durch zwei unabhängige Beobachter festgestellt und
als Anzahl ansprechender Stellen (Vasokonstriktion) ausgedrückt. Die Berechnung erfolgte als Prozentsatz der gesamten Anzahl
der Stellen. Weiter wurde die Intensität der Vasokonstriktion von 0 bis 2 bewertet, wobei 2 die intensivste Reaktion bedeutet.
Beide Bewertungen wurden zur Aufstellung von Dosis/Anspreeh-Kurven nach den Verfahren in einem Artikel von V.A. Place, infra,
verwendet. Die erfindungsgeoäUen Verbindungen (A und C) wurden
direkt mit der bekannten Verbindung (B bzw. D) verglichen.
Die auf thymolytische Aktivität zu testenden Verbindungen einschließlich
eines Hydrocortisonstandards wurden in 3 oder mehr
Konzentrationen durch Suspendierung in einem Natriumcarboxymethylcellulose-träger
hergestellt. Die Tiere erhielten die Testmaterialien durch subkutane Injektion von 0,5 ecm der
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Suspension an jeweils drei aufeinanderfolgenden Tagen. A stunden
nach der letzten Injektion wurden die Ratten getötet und die Thymusdrüse jedes Tieres entfernt und gewogen. Diese Gewichte
wurden dann zur Aufstellung von Dosis/Ansprech-Kurven nach bekannten Verfahren verwendet. Von den getesteten Verbindungen
zeigte nur ein Paar eine meßbare Aktivität; die restlichen Verbindungen zeigten keine Aktivität im Dosisbereich von Hydrocortison
(dem Standard) und wurden daher als inaktiv bezeichnet (Stärke weniger als 2 χ Hydrocortison).
In den Analysedaten von Tabelle 1 wurde jede erfindungsgemäße Verbindung (A und C) mit einer Thiomethyleßterfunktion direkt
mit den nächsten Sauerstoffanalogen (B und D) verglichen. Insgesamt
zeigen die Verbindungen eine ausgezeichnete örtliche Potenz mit weniger oder keiner systemischer Aktivität, und der
deutliche therapeutische Vorteil der schwefeltragenden Verbindungen gegenüber dem SauerstofXesteranalogen ist offensichtlich.
Diese Überlegenheit ist überraschend und unerwartet.
Ratte; Vasokonstrik- therapeut. Thymus tion (V) Vorteil
A. Methyl-6<x,9o(-difluor-11ß-
hydroxy-3-oxo-17^-methyl-17 - 1
> 0,8 > 32 propionyloxyandrostan-1,4-dien-
17ß-thiocarboxylat
B. Methyl-6o<,9o<:-difluor-11ßhydroxy-3-oxo-i6
-methyl-17°<- 40 . 1 propionyloxyandrostan-1,4-
dien-17ß-carboxylat
C. Methyl-6o<,9tiC-difluor-11ßhydroxy-3-oxo-i6o^#17«-iso-
propylidendioxyandrosta- inaktiv >
10 >. 10
1 ,^-dien-Hß-thiocarboxylat
D. Methyl-6^,9o(-difluor-11ß-.
hydroxy-3-oxo-i6cx,17o(-iso- inaktiv 1 propylidendioxyandrosta-1,k~
hydroxy-3-oxo-i6cx,17o(-iso- inaktiv 1 propylidendioxyandrosta-1,k~
dien-17ß-carboxylat
Im Fall von Verbindung A gegenüber Verbindung B wurde der thera
peutische Vorteil gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
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V (Verb.A). + V (Verb.B) s 2 O,β + _1_ _
> ^2
T (Verb.A) T (Verb.B) 1,0 40 "
T (Verb.A) T (Verb.B) 1,0 40 "
Da Verbindung C beim Thymustest bei Ratten (T) inaktiv ist, wird
der therapeutische Vorteil als t10 angegeben.
Herstellung einer Formulierung der folgenden Zusammensetzung*
%
Gew./Gew.
Methyl-6iX,9c*-difluor-11ß-hydroxy-i6 Hiethyl-3~oxo-17^-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-thiocarboxylat
0Ö
Steary!alkohol 30,0
Polyäthylentälykol 6000 5,0
1,2,6-Hexantriol 2tb
wasserfreie Zitronensäure, USP 0,02
Propylenglykol, USP, q.s. 100,0
Das Steroid wurde in 624,8 g PropylenglyKol bei 90 bis 95°C gelöst
und letzteres dann bei 80 bis 85°C mit den anderen Bestandteilen zur gewünschten Formulierung gemischt.
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Claims (1)
- Pa tentansprüche
1J- Verbindungen der Formel (I)iWiii-iifrtitiift", Fluor oder Chloi*;
i.'iii^ii-T^toi'f, Fluor, Chlor oder Brow; -t'-i» oder* ^UIi , oder auch CJ.wenn X*" = Ciilor;H - {'i_tJ Alkyl, Fhenyl oder Benzyl, wahlweise substituiert mit ι j , Ali.yL, C,, Alkoxy oder Halogen;H - \u\i;i\evctoff oder C0 f. Alkanoyl, wenn W ~ Wasserstoff,*~ 1 2oi-Mettr/i Otter JJ-Methyl, oder OU und H sind geraeinsam I6o(,17«^-i.iopropy 1 iiiendiuxid;und die feste und gestrichelte Linie zwischen C-1 und C-2 bedeutet eine Doppel- oder Einfachbindung.2.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H=C. r Alkyl, Phenyl oder Benzyl;1 2Κ = c - Alkanoyl, wenn R = Wasserstoff, u!-Methyl oder1 2U-Methyl, oder OR und R bedeuten gemeinsam i6^,17i/\-Isoprapy-lidendioxy;X = Fluor oder Wasserstoff;ο
X = Fluor, Chlor oder Wasserstoff; undX5 s/OH oder auch =C , ■H,Cl , wenn X = Chlor.909842/0694BAD ORIGINAL5'- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R = Methyl oder Äthyl;R1 « C9 ,- Alkanoyl, wenn R2 = «-Methyl oder ß-Methyl, oder OR1 und R bedeuten gemeinsam OX^ = Fluor oder Wasserstoff;2
X s Fluor oder Wasserstoff; und2 4*- Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 2
(.x-Methyl bedeutet und X und X jeweils für Fluor stehen.!?.- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl und R für Propionyl stehen und die Verbindung das Methyl-6u#9iX-difluor-11ß-hydroxy-i6c*-methyl-3-oxo-17o(-propionyloxy-androsta-1#4-dien-17ß~thiocarboxylat ist.ό,- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß1 2
OR und R gemeinsam 16«, 17o(-Isopropylidendioxy bedeuten.7.- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel;1 3 1 2in welcher X bis X^, R, R und R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder ein entsprechendes, reaktionsfähiges Dierüerivat derselben mit einem geeigneten basischen Salz einer Verbindung der Formel RSH, in welcher R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, behandelt.909842/06948.- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch1, in welchen R' für C0 A Alkanoyl steht und Ji1, X2, X*f H,2
H und (iie gestrichelte Linie zwischen C-1 und C-2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 17o^-Hydroxyverbindung verestert.9.- Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Korabination mit mindestens einem geeigneten pharmazeutischen Streckmittel.10.- Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es ein vorzugsweise örtlich anzuwendendes, entzündungshemmendes Arzneimittel ist.Der Patentanwalt:909842/0694
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