DE3126732A1 - Steroide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, enthaltend die steroide - Google Patents

Description

^: Die Erfindung betrifft neue, schwächer wirksame Steroide mit entzündungshemmender Wirksamkeit, Arzneimittel enthaltend diese Steroide, neue chemische Zwischenprodukte für die Herstellung der Steroide und Verfahren für die Herstellung der Steroide und der Zwischenprodukte.

Die Hauptaufgabe der Arzneimittelforscher ist es, erfolgversprechende Vorhersagen auf rationeller Basis der biologischen Wirksamkeit von Verbindungen zu machen, die zu neuen Arzneimitteln führen. Dies wird im allgemeinen dadurch erreicht, daß man ein bekanntes bioaktives Molekül als Basis für die strukturellen Veränderungen berücksichtigt, und zwar entweder hinsichtlich des Restes oder der biofunktionellen Anteile oder über die Änderung der physikalisch-chemischen Gesamteigenschaften des Moleküls. Das Hauptziel ist daher die Entwicklung, Synthetisierung und das Testen neuer Verbindungen, die ,strukturell analog

zu dem bioaktiven Ausgangsmolekül aufgebaut sind, wobei die neuen Verbindungen jedoch verbesserte therapeutische und/oder pharmacokinetische Eigenschaften aufweisen sollen. Obwohl "empfindliche" Anteile identifiziert worden sind .

als diejenigen Teile, die die biologische Inaktivierung

25 "

oder die Stoffwechselausscheidung des Arzneimittels, nachdem es seine Aufgabe erfüllt hat, bestimmen,ist bisher wenig oder keine Aufmerksamkeit bei der Entwicklung der Arzneimittel auf die rationale Entwicklung der Stoffwechseldisposition der Arzneimittel verwendet worden. Dies ist der Fall gewesen, trotz der Tatsache, daß. die 'Toxizität einer Anzahl von bioaktiven Molekülen begründet ist durch die erhöhte . Ausscheidungshalbwertzeit, Stabilität oder anderer Faktoren, die während der Entwicklung der Erhöhung der Wirksamkeit des Arzneimittels eingeführt worden sind. Arzneimittel und insbesondere deren Stoffwechselprozesse führen zu verschiedenen toxischen Prozessen durch

die Bildung von aktiven Metaboliten. Das Phänomen der Stoffwechselaktivierung zu reaktiven Zwischenprodukten, die kovalent an Gewebemakromoleküle gebunden sind, ist der erste Schritt bei der.Zellzerstörung. Die meisten toxischen Metaboliten besitzen eine so geringe Lebensdauer, daß sie nicht ausgeschieden und idenzifiziert werden können. Die Untersuchungen an stabilen Metaboliten können daher zu irreführenden Informationen führen.

Die Stoffwechseldisposition der Arzneimittel sollte in einem frühen Stadium des Arzneimittelentwicklungsprozesses berücksichtigt werden, um toxische Probleme bezüglich der Arzneimittel zu verhindern und/oder zu verringern. Dies ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn man berücksichtigt, daß der Körper chemisch relativ stabile Verbindungen angreift und verändert und daß selbst dann, wenn ein Arzneimittel zu 95 % unverändert ausgeschieden wird, ein sehr kleiner Restteil die Toxizität begründen kann und dies oft auch tut.

Arzneimittel mit einer schwächeren Wirksamkeit sind biologisch aktive chemische Verbindungen (Arzneimittel), die strukturell ähnlich aufgebaut sind wie die bekannten wirksamen Arzneimittel (analoge Verbindungen mit schwächerer Wirkung), oder es sind Verbindungen mit völlig neuen Strukturen, die jedoch alle charakterisiert sind durch eine vorhersagbare in vivo-Zerstörung (Stoffwechsel) zu nichttoxischen Anteilen, nachdem sie ihre therapeutische Wirkung vollbracht haben. Die Stoffwechseldisposition der Arzneimittel mit schwächerer Wirksamkeit findet mit einer kontrollierbaren Geschwindigkeit in einer vorhersagbaren Weise statt.

Die Anmelderin hat fünf Hauptklassen von Arzneimitteln mit schwächerer Wirksamkeit (soft drugs) gefunden. Eine der nützlichsten Klassen wurde bestimmt als Annäherung an den "inaktiven" Metaboliten, der vorteilhaft zur Entwicklung

liU/Οί

-16- "

spezieller erfindlicher Arzneimittel mit schwächerer Wirksamkeit verwendet wird. Diese Annäherung beginnt mit dem bekannten inaktiven Metaboliten eines Arzneimittels oder einer Arzneimittelklasse, dann folgt die Modifizierung des Metaboliten, um ihn strukturell (isosterisch oder isoelektronisch) dem wirksamen Arzneimittel anzupassen, d.h. hinsichtlich der Aktivierung; und danach wird der Metabolit der aktivierten Spezies entwickelt, um den inaktiven Ausgangsmetaboliten zu erhalten, nachdem dieser seine gewünschte therapeutische Wirkung beendet hat, und zwar ohne die Bildung von toxischen Zwischenprqdukten (d.h. vorhergesagter Stoffwechsel). Der angenähert .in aktive Metabolit ermöglicht die Kontrolle der Geschwindigkeit des Stoffwechsel und der pharmacokinetischen Eigenschäften durch die molekulare Manipulation im Aktivierungsstadium. Wenn kein nützlicher inaktiver Metabolit bekannt ist, kann dieser durch die Einführung von Transportgruppen in unkritische Teile der Struktur entwickelt werden.

Erfindungsgemäß' ist die Annäherung an den inaktiven .Metaboliten angewendet worden auf natürliche und synthetische Glucocorticosteroide. Es sind Steroide mit schwächerer entzündungshemmender Wirksamkeit entwickelt worden, wobei von den bekannten inaktiven natürlichen Metaboliten der Glucocorticostereoide ausgegangen wurde. So ist z.B. im Falle des Hydrocortisons eines seiner wichtigsten inaktiven Metaboliten die 11 ß, 1 7<x.-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-i7ß-carbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet worden und aktiviert worden durch die Einführung eines geeigneten nichttoxischen 17«»- und 17ß-Substituenten, dessen aktivierte Derivate sich in vivo zu dem inaktiven Ausgangsmetaboliten und anderen nichttoxischen Teilen spalten, nachdem sie ihre therapeutische Wirksamkeit voll-

35 bracht haben.

-17-

Die Erfindung betrifft neue schwächer wirksame Steroide mit entzündungshemmender Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Steroide sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(D

worin

ein C₁-C₁₀ alkylrest, C₂-C₁₀ (monohydroxy- oder polyhydroxy) alkylrest, C₁-C₁₀ (monohalogen- oder polyhalogen) alkylrest oder ein -CH₃COOR₆-ReSt ist,

worin R, ein unsubstituierter oder substituierter 0

C₁-C₁₀ alkylrest, C₃-C₈ cycloalkylrest, C₃-C₈ cycloalkenylrest oder C₃-C₁₀ alkenylrest ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl,

If C

D If

-NHC-(C₁-C₁₀ alkyl) und -OC-(C₁-C₁₀ alkyl) oder R_ß ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest oder Benzylrest ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrighalogenalkyl, Mono(niedrigalkyl)amino, Di(niedrigalkyl)amino, Mono(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)carbamoyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl und Niedrigalkylsulfonyl oder

R. ein -CH₀CONR_nR₀-ReSt ist, worin R-, und R₀ gleich 1 c / ο /ö

oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niedrigalkyl, C₃-C₈ cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen

oder R- und R₀ zusammen für einen gesättigten mono-' ^ö
;■■■_- cyclischen sekundären Aminrest der Formel -NR₇R₀

stehen oder

R₁ ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest oder Benzylrest ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Phenyl- und Benzylsubstituenten, die mit R_g bezeichnet sind oder

R₁ ein -CH-Y-(niedrigalkyl)-Rest ist, worin Y für -S-

R₉
-SO-, -SO«- oder -O- steht und Rg für Wasserstoff,

Niedrigalkyl oder Phenyl steht oder R_g und der Niedrig-2Q alkylrest zu dem Rest Y zusammengefaßt sind, so daß

R₁ ein - CH Y - Ring ist, wobei Y die obenangege-

alkylen

bene Bedeutung hat und die Alkylengruppe des Rings

3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wovon wenigstens 3 und nicht mehr als 6 Ringatome sind, oder

R₁ ein -CH-OCR^-Rest ist, worin R_fi die oben angegebene

Bedeutung hat und R₁₀ für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Halogenphenyl steht;

R₂ ein unsubstituierter oder substituierter C₁-C₁₀ alkylrest, C₃-Cg cycloalkylrest, C₃-C₀ cycloalkenylrest oder C₃-C . alkenylrest ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl, -NHC-(^₁-C_1n alkyl)

0 0

B
und -OC-(C -C₁₀ alkyl) oder

R₂ für einen unsubstituierten oder substituierten Phenyl- oder Benzylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrighalogenalkyl, Mono(niedrigalkyl)amino, Di(niedrigalkyl) amino, Mono(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl) carbamoyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl und Niedrigalkylsulfonyl;

R₃ für Wasserstoff, «.-Hydroxy, ß~Hydroxy, cc-Methyl, ß-Methyl, =CH₂ oder <**■ oder B-OCOR₂ steht, worin R₂

0 die oben angegebene Bedeutung hat,

R. für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,

R₅ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,

X für -0- oder -S- steht,

Z für einen Carbonylrest oder ß-Hydroxymethylenrest steht und

die gestrichelte Linie im Ring A anzeigt, daß die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist.

Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen' der allgemeinen Formel (I) weist folgende Reste auf:

R₁ ist ein C-C alkylrest, C₁-C,. (monohalogen oder

ι \j Io

polyhalogen) alkylrest, -CH₃COOR₆-ReSt, worin R_g für

C₁-C₆ alkyl, -CH₃-Y-(C₁-C₆ alkyl) steht, wobei Y für -S-,

-SO-, -SO₂- oder -0- steht oder für -CH₂-OCR₆' steht,

I L- \J I \J

-2 ΟΙ wobei R₆' C -C₅ alkyl oder Phenyl ist.

R„ ist C₁ -C, alkyl, C,-C_Q cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder C
5

C₁ -Cg. (monohalogen oder polyhalogen) alkyl, ι ο

R₃ ist Wasserstoff, ec-Hydroxy, «.-Methyl, ß-Methyl oder

ot-OCOR-, worin R₉ die oben angegebene Bedeutung hat, If * ^

10 R ist Wasserstoff oder Fluor, R₅ ist Wasserstoff oder Fluor,

Z ist ß-Hydroxymethylen und 15

X und die gestrichelte im Ring Ä haben die oben angegebenen Bedeutungen.

Die Erfindung betrifft weiterhin quartäre Ammoniumsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit entzündungshemmender Wirkung, wie nachfolgend näher dargestellt wird. Des weiteren betrifft die Erfindung neue Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z.B. die entsprechenden Verbindungen, worin R₁ Wasserstoff ist.

Die schwächer wirkenden Steroide gemäß der allgemeinen Formel (Ij und die quartären Ammoniumsalze davon sind extrem wirksame, lokal anwendbare, entzündungshemmende Mittel, jedoch mit der Eigenschaft, daß ihre leichte in vivo-Zersetzung nur zu dem inaktiven Steroidmetaboliten führt und wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr viel geringere System-Wirksamkeit aufweisen als die bekannten Glucocorticosteroide, von deren inaktiven Metaboliteh sie abgeleitet sind. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überhaupt keine

System-Wirksamkeit auf. Die minimale oder die nichtexistierende : System-Wirksamkeit führt dazu, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für die lokale bzw. topische Anwendung für entzündungshemmende Bedingungen geeignet sind, ohne daß ernsthafte ' System-Nebeneffekte auftreten, die auftreten, wenn die bekannten Glucocorticosteroide verwendet werden.

Für die in der vorliegenden Anmeldung verwendeten Formeln und Reste bzw. Gruppen gelten die folgenden Erläuterungen.

Die Alkyl-,Alkenyl- und Alkylengruppen können unverzweigt oder verzweigt sein, wobei diese Gruppen die obengenannte Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten können. Der Alkylanteil der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyloxy-, Halogenalkyl^·, Monoalkylamino-, Dialkylamino, Monoalkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoylgruppen kann verzweigt oder unverzweigt sein. Der hier im Zusammenhang mit den oben erwähnten Gruppen oder im Zusammenhang mit Alkyl verwendete Begriff "niedrig" bedeutet, daß der Alkylanteil jeweils 1 bis 8 C-Atome enthalten kann.

Geeignete Beispiele für Alkylreste im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (I), z.B. in der Bedeutung für R₁ oder R~ oder einen Teil der R₁ ^-/ R->~ oder R^-Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl und deren verzweigtkettigen Isomeren als auch die unverzweigten und verzweigten höheren Homologen für den Fall, wo Alkyl mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten kann. Geeignete Alkenylreste gemäß der Erfindung sind Vinyl, Propenyl"und Butenyl. Beispiele für Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Die Alkylenanteile sind vorzugsweise Trimethylen, Tetramethylen usw.

IZD /

Die Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsufinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyloxy-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Monoalkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoyl-Reste sind vorzugsweise

-O-alkyl

-S-alkyl -SO-alkyl 10 -SO₂-alkyl

-ς-0-alkyl 0

-O-g-alkyl 0

¹⁵ -NH-alkyl

^* alkyl

-N

^ alkyl

-C-NH-alkyl 20 0

wobei der Alkylrest die oben angegebene Bedeutung hat.

Unter Berücksichtigung der strukturellen Unterschiede bei den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht der Begriff C₁-C₆ alkyl vorzugsweise für verzweigte und unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl/ n-Hexyl usw. Der Begriff C^-Cf. (monohalogen oder polyhalogen)-alkyl steht vorzugsweise für unverzweigte und verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit 1 bis 3

Halogenatomen. Der Ausdruck "Halogen" steht vorzugsweise für Chlor, Brom, Jod oder Fluor. Der Begriff "Monohalogenalkyl" oder "Polyhalogenalkyl" erfaßt z.B. Chlormethyl, Dichlormethyl ,· Trichlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,2-Dichlorethyl, 1-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Chlorpentyl, 1-Chlorhexyl, 4-Chlorbutyl usw. Der Begriff "C,-Cq cycloalkyl" steht vorzugsweise für feinen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Wenn R^ in der allgemeinen Formel (I) für einen -CH^₇g Rest steht, wobei -NR_R_R ein gesättigtes monocyclisches sekundäres Amin bedeutet, dann weisen diese monocyclischen Verbindungen vorzugsweise 5 bis 7 Ringatome auf und enthalten gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom (-0-, -S- oder -N-) zusätzlich zu dem Stickstoffatom und besitzen gegebenenfalls noch einen oder mehrere Substituenten, z.B. Phenyl, Benzyl und Methyl. Geeigente Reste für gesättigte monocyclische sekundäre Amine gemäß der Formel -NR₇R₈ sind z.B. Morpholin, 1-Pyrrolidinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, Perhydro-1,2,4-oxathiazin-4-yl, 1- oder 4-Piperazinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl, Piperidin, Hexamethylenimxno, 4-Phenylpiperidin, 2-Methyl-1-pyrazolidinyl, 1- oder 2-Pyrazolidinyl, 3-Methyl-1-imidazolidinyl, 1- oder 3-Imidazolidinyl, 4-Benzylpiperidin und 4-Phenyl-1-piperazinyl.

Ausgewählte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), z.B. Verbindungen, in denen R. fürc£-Halogenalkyl steht, bilden leicht die entsprechenden quartären Ammoniumsalze, die ebenfalls als schwächer wirkende entzündungshemmende Mittel einsetzbar sind. So können z.B. ausgewählte Halogenalkylderivate der allgemeinen Formel (I) in einfacher Weise mit einem tertiären Amin oder einem ungesättigten Amin (^.N) umgesetzt werden, um die entsprechenden quartären

O I Z D / J

Airunoniumsalze zu bilden. Die Komponenten werden im allgemeinen in ungefähr äquimolaren Anteilen eingesetzt, und die Reaktion wird durchgeführt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Äther, Acetonitril, CH₂Cl₂ usw. bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und in einem Zeitraum von zwei bis 24 Stunden. Die Reaktion kann aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, z.B. durch Vermischen der beiden Komponenten bei Raumtempe ratur oder bei 20 bis 70° C für zwei bis 24 Stunden. Die bei diesen Umsetzungen gebildeten kristallinen Salze können durch ümkristallisation aus Äther-Äthanolmischungen usw. ereinigt werden.

Der oben verwendete Ausdruck ungesättigte Amine besagt, daß es sich um N-hydrocyclisch ungesättigte Systeme mit 3 bis 10 Atomen im Ring und substituierte Derivate davon handelt, wobei der Grad der NichtSättigung der maximalen Zahl der nicht-k mulativen Doppelbindungen entspricht, vorausgesetzt, daß das Stickstoffatom kein Wasserstoffatom als Substituent enthält. Geeignete derartige Gruppen sind nachfolgend zusammengefaßt:

N 1-Methylpyrrol /*

" Ms,

30 ' ³

²⁵ 1-Methylazirin

CH₃

1-Methylimidazol ff^N\ 1-Methylpyrazol I

Pyridin

Pyrazine pyrimidin Pyridazin

2-Methylisoindol

—<3,

3^-indol Ch.inolin·.

Iso

Chinazolin Phenazine

Isothiazol x^s\ 10-Methylphenothiazin Isoxazol

Furazan N

Die substituierten Derivate der ungesättigten Amine erfassen auch die oben dargestellten Gruppen, die einen oder mehrere Alkyl-, -COO(alkyl)- oder -OCO(alkyl)-Substituenten enthalten.

Unter dem Begriff tertiäre Amine sind Amine zu verstehen, wobei an das Stickstoffatom kein Wasserstoffatom gebunden ist und die nicht zu den oben näher erläuterten N-heterocyclischen ungesättigten Systemen gehören, die oben als ungesättigte Amine bezeichnet worden sind. Geeignete tertiäre Amine sind z.B. Trialkylamine, worin die Alkylreste, die gleich oder verschieden sind, jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, Trialkoxyamine, in denen die Alkoxyanteile jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, tertiäre gesättigte cyclische Amine, z.B.

Chinuclidin oder substituiertes Chinuclidin, z.B.

S-Acetoxychinuclidin und N-substituierte Derivate der sekundären gesättigten cyclischen Amine, z.B. das N-substituierte Derivat des Morpholine, Pyrrolidine, Imidazolidins, Pyrazolidins, Piperidine oder Piperazins, worin der N-Substituent ein (C-]-Cg)alkylrest sein kann, der ggf. zusätzliche Substituenten, z.B. Methyl enthält.

Bevorzugte quartäre Ammoniumsalze leiten sich z.B. vom

1,2-Dimethylpyrrolidin, 3-Acetoxychinuclidin, 1-Methylpyrrolidin, Triethylamin und N-Methylimidazol ab. Ganz, besonders bevorzugt sind quartäre Ammoniumsalze, die sich ableiten aus der Umsetzung der oben genannten Amine mit

5 Verbindungen der allgemeinen Formel (I)-, worin Z für

ß-Hydroxymethylen und R^ für Chlormethyl steht, insbesondere wenn R2 ein Niedrigalkylrest ist.

Obwohl alle Verbindungen der allgemeinen.Formel (I) für die Verwendung in entzundungsmeinmenden Arzneimitteln geeignet sind, so sind doch Verbindungen mit bestimmten Gruppen besonders bevorzugt. Eine erste ' Gruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel(I) ist oben (siehe Seite 17) zusammengefaßt worden.

Eine weitere bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht aus Verbindungen, bei denen Z, X, R-| und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und der Rest der Strukturformel ist identisch mit der von Hydrocortison, d.h. R₃, R₄ und R^ stehen für Wasserstoff und die 1,2-Bindung ist gesättigt, oder mit Prednisolon, d.h. R3, R4 und R5 stehen für Wasserstoffatome und die 1,2-Bindung ist ungesättigt, insbesondere wenn R-) und R2 die bei der obigen

25 Bedeutungen haben.

die bei der obigen ersten bevorzugten Gruppe angegebenen

Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus denen mit den 6 et - und/oder 9 et Fluor-Resten und 16cC- oder 16 ß-Methylresten der im vorhergehenden Absatz genannten Verbindungen. Innerhalb dieser Gruppe sind insbesondere die Verbindungen bevorzug t,bei denen ζ , X, R₁, r die'oben angegebenen Bedeutungen haben und der Rest der Strukturformel identisch ist mit Fluorcortison, Betamethason und Dexamethason, insbesondedere wenn R-] und R₂ die bei der obigen ersten bevorzugten Gruppe angegebenen Bedeutungen haben. Andere Verbindun-

gen von besonderem Interesse innerhalb dieser Gruppe sind die, bei denen X, Z, R-j und R2 die obigen Bedeutungen haben, und der Rest der Strukturformel identisch ist mit der von Triamcinolon, Flumethason, Fluprednisolon oder Paramethason, insbesondere wenn R-) und R2 die Bedeutungen der oben genannten ersten bevorzugten Gruppe . haben. Weitere interessante Verbindungen dieser Gruppe sind die, bei denen Z, X, R-| und R2 die oben angegebenen

0
I!
Bedeutungen haben, R3 ein Λ-OCC^-Rest ist und der Rest der Strukturformel identisch ist mit der von Triamcinolon, insbesondere wenn R-j und R2 die bei der oben genannten ersten bevorzugten Gruppe genannten Bedeutungen haben.

In jeder der Verbindungen der oben genannten Gruppen gemäß den obigen drei vorhergehenden Absätzen sind die Verbindungen bevorzugt, bei denen X für Sauerstoff steht. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der obigen Gruppen, in denen Z für ß-Hydroxymethylen steht, worin X ein Sauerstoff atom ist und R2 für C₁-Cg al-kyl (insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl) steht und worin R-| C-j-Cg alkyl, C-]-Cg (monohalogen) alkyl (insbesondere Chlormethyl) oder -CH2-Y-(C1-C5 alkyl) bedeutet, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, (insbesondere wenn der C-]-Cg Alkyl-

25 rest ein Methylrest ist) .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nach allgemein bekannten Verfahren herstellbar, wobei die Auswahl des Verfahrens von den jeweiligen Substituenten des gewünschten Endprodukts abhängt.

Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Z für ß-Hydroxymethylen und X für Sauerstoff steht, verwendet die Steroidausgangsmaterialien gemäß der folgenden allgemeinen Formel (II):

(II)

worin R4, Rc und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3' für Wasserstoff, <*-Methyl, ß-Methyl, öl-OH, ß-OH oder =Οί₂ steht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können üblicherweise hergestellt werden durch die Behandlung der entsprechenden 21-Hydroxypregnenolone der allgeinen Formel

CH₂OH

HO

OH

worin R₄, R₅, R₃' und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben mit NaIO₄ in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird ein Äusgangsmaterxal der allgemeinen Formel (II) umgesetzt mit R2OCOCI oder R20C0Br,(gebildet durch Umsetzung von R₂OH mit COCl₂ oder COBr₂/ worin R₂ die oben angegebene Bedeutung hat) unter wasserfreien

Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, 2.B. Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydrofuran/ vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, z.B. Triethylamin, Pyridin, Calciumcarbonat oder anderen geeigneten basischen Mitteln. Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur sind nicht kritisch; trotzdem wird die Umsetzung üblicherweise bei einer Temperatur von 0° C bis Raumtemperatur in einem Zeitraum von 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Das nach diesem Verfahren erhaltene neue 17 ß-Carbonsäure-17c* carbonat weist die folgende Formel (III) auf:

OH

C=O

HO

-OCOOR-

(III)

worin R2/ R4, R5 und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3¹¹ H, C^-CH₃, ß-CH3, (A-OCOOR₂/ B-OCOOR₂ oder =CH₂ ist. Wenn R₃' in dem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) d. -OH oder ß-OH ist, ist eine ausreichende Menge an R₂OCOCl oder R₂OCOBr einzusetzen, um die Bildung der Carbonatgruppe in der 16-Position und 17-Position zu garantieren, d.h., wenn R3' in der allgemeinen Formel (II) OH ist, ist R3¹¹ in dem sich ergebenden Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (III) ein <Λ- oder B-OCOOR₂-ReSt.

Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ge-

wünscht wird, in der R2 eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe enthält, dann kann diese Gruppierung nicht über die R₂OCOCl/R20COBr-Reaktion eingeführt werden. In diesem Fall geht man von dem entsprechenden, die Thiogruppe enthaltenden R2~Derivat in dem späteren Stadium des SyntheseSchemas aus, was nachfolgend im einzelnen dargelegt wird.

Nachdem nach dem oben beschriebenen Verfahren der 17c(-Substituent in die Strukturformel eingeführt ist, wird das so erhaltene neue Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (III) in das entsprechende Metallsalz der folgenden allgemeinen Formel (IV) umgewandelt

OM

C=O

- - OCOOR,

(IV)

worin R

R4

^un<3 die gestrichelte Linie im

Ring A die- oben angegebenen Bedeutungen haben und M ein geeignetes Metallatom ist, z.B. Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetall/2 oder Thallium oder Ammonium. Das neue Salz der allgemeinen Formel (IV) wird im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man das Steroid der allgemeinen Formel (III) mit einem Hydroxid (MOH) oder einem Alkoxid (MOR) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer

JL· U /

Temperatur von 0° C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von 0,5 bis 4 Stunden umsetzt. Dann wird das Salz der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt in einer Verbindung der Formel R-j-W, worin Rq die oben angegebene Bedeutung hat und W für Halogen steht, um das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel (I) herzustellen. Dieser Verfahrensschritt wird üblicherweise bei Raumtemperatur in einer Zeit von 1 bis 24 Stunden durchgeführt oder unter Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (z.B. Acetonitril, Tetrahydrofuran usw.). Wenn es gewünscht ist, eine halogensubstituierte R-]-Gruppe in das Steroid einzuführen, z.B. wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R-j Chlormethyl ist, gewünscht ist, kann die Reaktion vorzugsweise in Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 10° C durchgeführt werden unter Verwendung eines Reaktanten Ri~W, worin W ein Iodatom ist, z.B. Iodchlormethan. Wenn eine nichthalogenenthaltende Ri-Gruppe gewünscht wird, z.B. R-] = Alkyl oder -GH2COORg, worin Rg für ein Alkyl steht, dann brauchen die oben angegebenen Beschränkungen bezüglich des R-j-W Reaktanten und des Lösungsmittels nicht beachtet zu werden. In diesem Fall kann W jedes Halogenatom sein, vorzugsweise Chlor oder Brom, und als Lösungsmittel können die üblichen organischen Lösungsmittel verwendet werden, z.B. Dimethylformamid, Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Chloroform. Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünscht wird, in der Ri eine SuIfinyl- oder SuIfonyl-Gruppe enthält, dann kann diese Gruppe nicht über die R-]-W-Umsetzung eingeführt werden, sondern aus dem entsprechenden Thiosteroid, wie nachfolgend näher beschrieben. '

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin R-] (oder R₂) eine SuIfinyl- oder Sulfonyl enthaltende Gruppe ist, können durch die Oxidation der entsprechenden Thiosteroide hergestellt werden. So kann z.B. eine

Verbindung der allgemeinen Formel (I) , in der R₁ für

einen -CH-S- (niedrigalkyl)-Rest steht, worin R₉ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist oder kombiniert ist mit einer

fcj Niedrigalkylgruppe und Schwefel zu einem cyclischen

System, wie oben beschrieben, umgesetzt werden mit einem Äquivalent der m-Chlorperoxybenzoesäure bei 0 bis 25° C für 1 bis 24 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel, 2.B. Chloroform, um die entsprechende Verbindung der Ίο allgemeinen Formel (I) herzustellen, in der R-] eine -CH-SO (niedrigalkyl)-Gruppe ist oder mit 2 Äquivalenten

R₉

m-Chlorperoxybenzoesäure umgesetzt werden, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I).herzu-

{5 stellen, in der R-^ eine -CH-SO₂- (niedrigalkyl) -Gruppe

ist. Diese Art der Umsetzung kann auch verwendet werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen, in der R-| ein -OH^COORg-Rest ist, worin Rg ein substituierter Alkylrest, Cycloalkylrest, Cycloalkenylrest, Alkenylrest, Phenylrest oder Benzylrest ist, worin der Substituent Niedrigalkylsulfinyl oder Niedrigalkylsulfonyl ist, und zwar von den entsprechenden niedrigalkyl-

'■' thiosubstituierten Steroiden der Formel (I), um die Ver-

2J5 bindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen, in der R₁ ein niedrigalkylsulfinyl- oder alkylsulfonylsubstituierter Phenylrest oder Benzylrest der entsprechenden niedrigalkylthiosubstituierten Steroide der Formal (I) ist und um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen, worin R₂ ein substituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkenyl-, Phenyl- oder Benzylrest ist, worin der Substituent ein Niedrigalkylsulf inylrest oder ein Niedrigalkylsulfonylrest der entsprechenden niedrigalkylthiosubstituierten Steroide

35 der Formel (I) ist.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünscht werden, in denen R3 ein <* - oder ß-Hydroxyrest ist, können diese Verbindungen durch partielle saure Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formal (I) , worin R3 ein «*- oder ß-OCOOR₂-Rest ist. Hierbei wird vorzugsweise ein mildes Reaktionsmittel/ z.B. Oxalsäure in Methanol verwendet. Alternativ dazu die Hydrolyse des 16-Carbonats zu der 16-Hydroxyverbindung kann auch in einem früheren Stadium in den Synthesesystemen durchgeführt werden, nachdem die 16, 17-Carbonatgruppe eingeführt ist, z.B. durch selektive Hydrolyse eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (III) mit 16- oder 17-Carbonatresten zu dem entsprechenden 16-Hydroxy- 17-carbonat und der anschließenden umwandlung zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben angegeben.

Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z für ß-Hydroxymethylen und X für Sauerstoff steht, wird die gleiche 17 <A-Hydroxy-17 ß-carbonsäure als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) verwendet, wie in dem oben angegebenen Synthesesystem, wobei jedoch die Bildung der 17 ß-COOR-j-Gruppe der Einführung der 17 <*-0C00R2-Gruppierung vorgeht und nicht nachgeschaltet ist. Für' die Einführung jeder Gruppe werden im wesentlichen die gleichen nichtsteroidalen Reaktanten, Reaktionsbedingungen usw. wie oben beschrieben verwendet. So wird das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) zuerst umgesetzt mit MOH oder MOR, um das entsprechende Zwischenprodukt der folgenden Formel (V) zu bilden:

HO

CV)

worin R3', R4 , R^ und M und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben; dann wird das erhaltene Produkt mit R-jW umgesetzt, worin R-] und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, um das entsprechende 17 ß-Carboxylat der folgenden allgemeinen Formel (VI) zu bilden:

HO

OR,

C=O

- -OH

(VI)

worin R-j , R₃' , R₄, R5 und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben; die so erhaltene Verbindung wird dann mit R2OCOCI oder R20C0Br umgesetzt, worin R2 die obige Bedeutung hat, um das entsprechende 17«-Carbonat der allgemeinen Formel (I) zu

bilden. Die verschiedenen Parameter des Verfahrens für die Umsetzung von (II) zu (V) sind die gleichen wie sie oben bezüglich der Umsetzung von (III) zu (IV) beschrieben worden sind. Die Verfahrensparameter für die Umsetzung von (V) zu (VI) entsprechen denen, die bezüglich der Umsetzung (IV) zu (I) oben beschrieben worden sind. Die Verfahrensparameter für die Umsetzung von (VI) zu (I) sind im Prinzip die gleichen wie die oben bezüglich der Umsetzung von (H) zu (III) beschriebenen. Wenn also das Ausgangsmaterial einen 16-Hydroxyrest enthält, wird das 16, 17-Dicarbonat der allgemeinen Formel (I) gebildet, das dann, gewünschtenfalls, selektiv hydrolisiert werden kann zu dem entsprechenden 16-Hydroxy-17-carbonat der allgemeinen Formel (I). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in der R-| oder R2 eine SuIfinyl oder Sulfonyl enthaltende Gruppe ist, können üblicherweise hergestellt werden durch die Oxidation der entsprechenden Thiogruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie oben beschrieben. Alternativ dazu können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in denen R-j für eine SuIfinyl- oder Sulfonyl enthaltende Gruppe steht (z.B. wenn R-| ein -CH-SO-

R₉ (niedrigalkyl)-Rest oder ein -CH-SO₂-(niedrigalkyl)-

R₉

Rest ist),hergestellt werden durch Oxidation, vorzugsweise mit m-Chlorperoxybenzoesäure der entsprechenden Verbindungen der Formel (VI) , in der R-] für einen Rest steht, der eine Thiogruppe enthält, und anschließende Einführung des 17 0C-oCO0R₂-Substituenten zu der entsprechenden Sulfinyl- oder SuIfonylverbindung.

1ο

15 2ο 25 30 35

Nach einem weiteren Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I), worin Z für ^-Hydroxymethylen und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, werden die 17/?-Carbonsäure-17<*f-carbonat-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) verwendet. Gemäss diesem Verfahren wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (III) der nachfolgenden Behandlung unterzogen/ zuerst wird die Verbindung mit einem mildwirkenden Acylchloridmittel behandelt, z.B. Diethylchlorphosphat oder Oxalylchlorid, um das entsprechende neue Säurechlorid der allgemeinen Formel (VIII) zu bilden:

C=O

HO

OCOOR,

.(VIII)

worin R„, R", R. , R₁. und die gestrichelte Linie in Ring A die obigen Bedeutungen haben/ und dann mit R.XM¹, worin R. und X die obigen Bedeutungen haben, M¹ Wasserstoff oder M mit der oben angegebenen Bedeutung ist, umsetzt. Die Behandlung wird in einem inerten Lösungsmittel., z.B. CHCl , Tetrahydrofuran, Acetonitril oder DMF bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels für 1 bis 6 Stunden durchgeführt, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu bilden. Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel R₁XM¹ verwendet wird, worin M¹ Wasserstoff ist, dann wird eine Verbindung zum Abfangen der Säure verwendet, z.B. Triethylamin. Die beiden Verfahrensschritte können üblicherweise mit den gleichen Lösungsmitteln durchgeführt werden, ohne Isolierung des Säurechlorids der allgemeinen Formel (VIII) der ersten Verfahrensstufe. Dieses Verfahren wird insbesondere

dann angewendet, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X für Schwefel steht, gewünscht ist.

1o

15 2o 25 3o 35

Gemäss einem weiteren Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z fürjS-Hydroxymethylen und X für Sauerstoff steht, geht man von den 17<tf"-Hydroxy-17$-carboxylaten der allgemeinen Formel (VI) aus. Nach diesem Verfahren wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt mit Phosgen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol, CH„C1₂ oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa -20⁰C bis Raumtemperatur, insbesondere O⁰C, für etwa 2 Stunden bzw. bis die Umsetzung vollständig ist. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels und des überschüssigen Phosgens wird das neue 17pC-ChlorcarbonyIoxy-17^-carboxylat als Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VII) erhalten:

HO

OCOCl

(VII)

worin R₁, R., R,- und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben, R," ' Wasserstoff, OC-Mgthy 1, ^-Methyl ,fl^-OCOCl, /3-OCOCl oder =CH₂ ist. Wenn R ' in dem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (VI) für Wasserstoff steht, muss eine ausreichende Menge an Phosgen verwendet werden, um die Bildung des Chlorcarbonyloxy-Rests in der 16-Position und 17-Position zu garantieren, dh., wenn R₃ ¹ in der Formel (VI) oC-OH oder $-0H ist, ist R₃"¹ in dem erhaltenen

1. Zwischenprodukt der Formel (VII) of- oder ß-OCOCl.

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VII) wird dann mit einer Verbindung der Formel R-OM¹, worin R~ und M¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines säureabfangenden Mittels, z.B. Triethylamin, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden. Wenn R^OM' ein Alkohol der Formel R₂ ^0H ist» wird die Umsetzung unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie bei der Umsetzung der Verbindung (II) zur Verbindung (III). Auf der anderen Seite sind die Umsetzungsbedingungen, wenn eine Verbindung der Formel R₂OM verwendet wird als R₃OM¹, die gleichen wie für die Umsetzung der Verbindung (VIII) zur Verbindung der Formel (I). Wenn R₃ ¹'¹ in der Formel (VII) OCOCl ist, muss eine ausreichende Menge an R~0M' verwendet werden, um die Umwandlung der beiden 16- und 17cC-Substituenten zu OCOOR~-Gruppen im Endprodukt sicherzustellen. Die 16-Hydroxy und Sülfinyl und Sulfonyl enthal-

2ο tenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise in der letzten Verfahrensstufe der Synthese gebildet.

25 3o

Nach einer Abwandlung des soeben beschriebenen Verfahrens kann das 1 TeC-Hydroxy-IT/S-carbonsäure-Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden mit Phosgen, wie oben beschrieben, um die 1 TpC-Chlorcarbonyloxy-17/i-ca.rbonsäure als Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (X) zu bilden: ,-)_H

C=O

HO

OCOCl

(X)

worin R₃ ¹¹', R₄, R_g und die gestrichelte Linie in Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben, und dann kann die erhaltene Verbindung mit R₃OM¹, wie oben beschrieben, umgesetzt werden, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu bilden. Das neue Zwischenprodukt kann dann umgesetzt werden zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben beschrieben. Auch hier werden das 16-Hydroxy-Derivat und die Sulfinyl- und Sulfonyl-Derivate vorzugsweise in der letzten Verfahrensstufe hergestellt.

Nach einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , worin Z /3-Hydroxy methylen und X Sauerstoff ist, kann man von den 17*6-Hydroxy-17j3-carboxylaten der allgemeinen Formel (VI) ausgehen. Gemäss diesem Verfahren wird ein Zwischenprodukt der Formel (VI) umgesetzt mit einer überschüssigen

Menge eines Carbonats der Formel R„OCOR„ (hergestellt z.B. durch Umsetzung von Phosgen mit 2 Äquivalenten R_?OH) in Gegenwart eines sauren Katalysators, um die

entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I·) herzustellen. Abhängig von der Art des R~-Restes kann auch 0

Il

der R„0C0R„-Reaktant als Lösungsmittel bei Siedetemperatur für das Carbonat oder beim Siedepunkt des entsprechenden R„0H (der auf diese Weise aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann),oder der Reaktant kann auch kombiniert werden mit einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol oder einem halogenierten Kohlen-

Wasserstoff, z.B. Dichlormethan oder Chloroform verwendet werden.

Hier können die 16-Hydroxy- und die Sulfinyl- und Sulfonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am besten in der letzten Verfahrensstufe hergestellt werden, obwohl das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI), in der R₁ ein

Schwefelatom enthält, zuerst oxidiert werden kann.

Dann kann, die erhaltene Sulfinyl-Verbindung oder SuI-fonyl-Verbindung der allgemeinen Formel (VI), umgesetzt

"' ■ * 0
Il

werden in R₀OCOR₀ 5 Ii

Weitere Verfahren zur Herstellung ausgewählter Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind dem Fachmann bekannt. So kann z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R- oder R„ halogensubstituierte Reste sind, einer Halogen-Austauschreaktion unterworfen werden, um das Halogenatom durch ein anderes Halogenatom auszutauschen unter Berücksichtigung der Reaktivität CKBr<J. So führt z.B. die Umsetzung von Chloralkyl-17/3-carboxylat der allgemeinen Formel (I) mit einem Alkalimetalljodid, z.B. Natriumjodid, zu dem entsprechenden Jodalkyl-17/i-carboxylat. Analog dazu kann ein Bromsalz, z.B. Lithiumbromid, umgesetzt werden mit Chloralkyl-17$-carboxylat, um das entsprechende Bromalkyl-17/3-carboxylat zu bilden. Ein geeignetes Lösungsmittel für jede Umsetzung kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hexamethylphosphoramid, Aceton, Ethanol, Methylethylketon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Acetonitril.

In ähnlicher Weise kann eine Halogen-Austauschreaktion, basierend auf den relativen Löslichkeiten, verwendet werden, um ein Chloralkyl-1 7/?-carboxylat oder ein Jodalkyl-17/i-carboxylat der allgemeinen Formel (I) in das entsprechende Fluoralkyl-Derivat umzuwandeln. In dieser Reaktion können Silberfluoride verwendet werden unter Verwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels, z.B. Acetonitril, das besonders vorteilhaft ist für die Bildung der Verbindungen, in denen R₁ Fluormethyl oder Fiuorethyl ist.

Die 21-Hydroxypregnenolone, aus denen die Steroid-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) hergestellt worden sind, sind handelsübliche Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Auch die nichtsteroidalen Ausgangsmaterialien, die in den obigen Verfahren verwendet worden sind, sind handelsübliche Verbindungen oder können nach bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.

1o

15 2o 25 3o 35

Es kann auch ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₂OCOCl oder R₂OCOBr, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, um ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XI) zu bilden:

0
OCOR_n

C=O

	HO	H3C	L OCOOR2
			1 R." 3 (XI)
2'	' ^^ τ ι	R4. R5 ι	ind die gestrichen
K

worin

Ring A die oben angegebene Bedeutung haben. Die so erhaltene Verbindung kann dann zu dem entsprechenden Zwischenprodukt der Formel (III) durch partielle Hydrolyse umgesetzt werden, und zwar mit oder ohne Isolierung der Verbindung der Formel (XI). Diese Umsetzung des Ausgangsmaterials der Formel (II) mit R₂OCOCl oder RpOCOBr kann ausgeführt werden unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit R₂OCOCl oder R₂OCOBr, wie oben beschrieben, mit der Ausnahme, dass R₂OCOCl oder R₂OCOBr in einer Menge von

2 Mole oder mehr zu einem Mol der Verbindung der Formel (II) verwendet wird. Die partielle Hydrolyse der erhaltenen Verbindung der Formel (XI) kann durchgeführt werden, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel tertiäre Alkylamine, wie Triäthylamin, Trimethylamin, aromatische Amine,wie Pyridin, 4,4-Dimethylaminopyridin, Chinolin usw., sekundäre Alkylamine wie Diäthylamin, Dimethylamin usw., und anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat usw. Es werden vorzusweise Pyridin und Ka liumcarbonat verwendet. Geeignete inerte Lösungsmittel für die Hydrolyse sind Wasser, niedrige Alkohole wie Äthanol, Methanol usw., Äther, wie Dimethylather, Diäthyläther, Dirnethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform usw., tertiäre Amine, zum Beispiel Pyridin, Triäthylamin usw., oder Mischungen von zwei oder mehreren der obigen Lösungsmittel. Die Reaktion wird im allgemeinen bei etwa 0⁰C bis 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 50⁰C, über einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise 2 bis 5 Stunden, durchgeführt.

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

X-R,

(IX)

worin R₁, R , R , R., R₅, X und die gestrichelte Linie in Ring A die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben. Die 11-Ketonverbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden nach den Verfahren, wie sie oben für die Herstellung der entsprechenden 11ß-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben sind. Es wird ein Ausgangsmaterial entsprechend der Formel (II), jedoch mit einer 11-Ketogruppe umgesetzt mit R₂OCOCl oder R„0C0Br, um das entsprechende neue Zwischenprodukt gemäß der allgemeinen Formel (III) herzustellen, jedoch mit einer 11-Ketogruppe. Dieses Zwischenprodukt wird dann in .sein .-Metallsalz umgewandelt, das der Formel (IV) entspricht, jedoch mit der Ausnahme einer 11-Ketogruppe anstelle der 11ß-Hydroxygruppe.

Das Metallsalz wird dann umgesetzt mit R-W, um die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zu bilden-. Alle Reaktionsbedingungen sind vorhergehend beschrieben, unter Berücksichtigung der entsprechenden Verfahrensbedingungen für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin R- für eine Gruppe steht, die SuIfinyl oder Sulfonyl enthält, oder worin R₃ für Wasserstoff steht, wird im allgemeinen als letzte Stufe der Synthese in einer analogen Weise zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durchgeführt. Alle oben beschriebenen alternativen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind ebenso anwendbar für die Herstellung der Verbindungen der Formel (IX), wobei lediglich das 11-Oxo-Ausgangsmaterial anstelle der entsprechenden 11ß-Hydroxysteroide zu verwenden ist, zum Beispiel durch den Ersatz der 11-Hydroxygruppe in den Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI) durch eine 11-Oxogruppe, und weiterhin der Verfahrensführung wie oben beschrieben für die Umsetzungen

(II) » (V) > (VI) > (I); (III) } (VIII) > (I); -_

(VI) Y (VII) > (I); (II) * (X) > (I); (VI) » (I) ,

etc.

Auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)\ können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden. Die Oxidation der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Bildung der entsprechenden Verbindung\

lÖ der allgemeinen Formel (IX) wird im allgemeinen durch¹': die Verwendung eines Oxidationsmittels in einem geeig-\ neten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel \ kann jedes übliche Lösungsmittel verwendet werden, zum \ Beispiel Wasser, organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroformdxchlörmethan, usw. Als Oxidationsmittel können übliche Mittel verwendet werden, die für die Oxidation einer Hydroxylgruppe zu einer Carbonylgruppe geeignet sind, zum Beispiel Pyridiniumchlorchromat, Chromtrioxid in Pyridin, Wasserstoffperoxid, Dichromsäure, Dichromate wie Natriumdichromat, Kaliumdichromat, Permangansäure, Permanganate wie Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, usw. Das Oxidationsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 Mol oder mehreren Molen verwendet, vorzugsweise 1 bis 3 Mole pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I). Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40⁰C, vorzugsr· weise etwa Raumtemperatur, über einen" Zeitraum von

30 etwa 6 bis 30 Stunden vorgenommen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind nützliche schwächer wirkende Steroidverbindungen mit entzündungshemmender Wirkung und außerdem in vivo 35~ oder in vitro Vorgänger der entsprechenden 11ß-Hydroxyverbindungen. Die Verbindungen der allgemeinen For-

JIZD/ JZ

mel (IX) können in vitro reduziert werden unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei als Reduktionsmittel solche verwendet werden, die in der Lage sind, die 11-Oxogruppe zu einer 11ß-Hydroxygruppe zu reduzieren, ohne den Rest des Steroidausgangsmaterials zu verändern. Für die gewünschte Umsetzung wird vorzugsweise eine mikrobiologische Reduktion vorgenommen, obwohl auch chemische Reduktion möglich ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können in üblicher Dosis formuliert werden, zum Beispiel Retentisnsklistieren für die Behandlung von Erkrankungen, wie dem Geschwür des Dickdarms. Es wird bei diesen Dosierungsformen angenommen, daß die Verbindungen der Formel (IX) mikrobiologisch reduziert werden durch Bakterien des Körpers, zum Beispiel im Darm, zu den hochwirksamen 11ß-Hydroxysteroiden, die dann die entzündungshemmende Wirkung verursachen . .

Die bevorzugten Verbindungen der Formal (IX) sind diejenigen, die als Vorgänger der bevorzugten Verbindungen der Formel (I), worin Z für ß-Hydroxymethylen steht, dienen, insbesondere die entsprechenden 11-Ketoverbindungen der allgemeinen Formel (IX)» Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind die Verbindungen, worin X, R- und R- die obigen Bedeutungen gemäß der allgemeinen Formel (I) haben, und der Rest der Strukturformel identisch ist . mit der des Cortisons, das heißt R₃, R₄ und R stehen jeweils für ein Wasserstoffatom, und die 1,2-Bindung ist gesättigt, mit der des Prednisons, das heißt R-., R. und R₅ stehen jeweils für Wasserstoffatome, und die 1,2-Bindung ist ungesättigt, oder in den entsprechenden 61C- und/oder 9«C-Fluor- und den 16^t- oder 16ß-Methylverbindungen davon, insbesondere wenn R₁ und R₇ die Bedeutungen der obigen bevorzugten ersten Gruppe

der Verbindungen haben. Besonders bevorzugt sind die Derivate/ bei denen X für Sauerstoff steht, R„ für Cj-Cg-alkyl steht und R₁ für Cj-Cg-alkyl, Cj-Cg-(monohalogen)-alkyl, insbesondere Chlormethyl, oder -CH₂-

5 Y-(C.-C₆-alkyl), insbesondere -CH₂-Y-CH₃ steht.

Es wurden verschiedene Untersuchungen der Wirksamkeit der repräsentativen Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt, und die Versuche und die Ergebnisse der Versuche sind nachfolgend im einzelnen erläutert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen die starke entzündungshemmende Wirksamkeit und die minimale System-Wirksamkeit/Toxizität der erfindungsgemäßen "milden" Steroidverbindungen der all-ί5 gemeinen Formel (I). Aufgrund der erwünschten Trennung zwischen den lokalen und den System-Wirksamkeiten können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von topischen oder anderen lokal -

en Entzündungszuständen angewendet werden, ohne daß ernsthafte Systemnebeneffekte auftreten, die üblicherweise in Erscheinung treten bei den bekannten natürlichen und synthetischen Glucocorticosteroiden, zum Beispiel Cortison, Hydrocortison, Hydrocortison-17^-butyrat, Betamethason-17-valerat, Triamcinolon, Beta-SS methason-dipropionat und dergleichen.

Thymusrückbildungstest

Die Versuchstiere waren weibliche Sprague/Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 40-45 Gramm.

iÖ Eine Seite eines jeden Ohres der Ratten wurde behandelt mit einer Gesamtmenge von 25 ml einer Lösung (Äthanol/Isopropylmaristat oder Aceton/Isopropylmyristat im Verhältnis 90/10), enthaltend die nachfolgend angegebene Menge der Testverbindung. Die Tiere wurden in gleicher Weise behandelt, wobei ein Tier als Kontrollversuch nicht mit der erfindungs-

J IZb ί61

gemäßen Verbindung behandelt wurde. Nach 24 Stunden wurden a I Io Ratten qel fttet", qeworpn und der Thymnii entfernt und ebenfalls gewogen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt, wobei das Gewicht des Thymus ausgedrückt ist in mg/100 g pro Tier.

TABELLE I

Wirkung der topischen Anwendung der erfindungsgemäßen Steroide und bekannter Steroide auf das Thymusgewicht von Ratten

Testverbindung

Menge der angewendeten Testverbindung (in μπιοί)

Zahl der Ratten Gesamtgewicht

_, __ pro Ratte (g)
mg Thymus +SD ^{F y}

lOOgRatte Ausgangs- End- Zunahme
gewicht gewicht (%)

+ SD

Kontrollversuch	0	—	8	364+29	48	.44	61.	42	27±6
Hydrocortison	0	.7S	β	274±45	49	.44	61.	15	24±7
Chlorvraethvl—	.75	8	347±31	48	.06	62.	10	29 + 5

113-hydroxy-17omethoxycarbony1-oxyandrost-4-en-3-on ~17ß-carboxylat

Chlorvmethyl — 17a-ethoxycarbonyloxy-110- hydroxyandroat-4-en-3-on -17ßcarboxylat

0.75 309±24

45.57

60.60 33±6

co ·..·.· co

-IZ.U

Die Gewichtsänderung des Thymus ist ein Maß für die Systemwirksamkeit und damit für die Toxizität. Je geringer das Gewicht des Thymus ist, desto größer ist die Systemwirksamkeit. Die Daten der Tabelle I zeigen, daß das natürliche Glucocorticoidhydrocortison ein signifikantes Absinken des Thymusgewichts im Vergleich zum Kontrollversuch bewirkt. Bei der Anwendung gleicher Dosen repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen kommt es zu einem erheblichen geringeren Absinken des Thymusgewichts, womit gezeigt wird, daß diese Verbindungen eine viel geringere Systemwirksamkeit aufweisen als Hydrocortison.

Untersuchungen zum Bleichen der Haut

Es wurden Untersuchungen zum Bleichen der menschlichen Haut nach McKenzie durchgeführt unter Verwendung einer repräsentativen Testverbindung gemäß der Erfindung, nämlich Chlormethyl-17eC-äthoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat. Es wurde festgestellt, daß die Wirkung der Verbindung zum Bleichen der mensch-· liehen Haut in engem Zusammenhang steht mit der entzündungshemmenden Wirksamkeit der Verbindung.

Die Testverbindung wurde in Äthanol/Isopropylmyristat gelöst (90/10 oder 70/30), in einer Konzentration von 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 und 0,0003 M. 50 ml-Anteile jeder Lösung wurden auf getrennte Gazeteile einer Bandage, die üblicherweise für Untersuchungen von Allergien verwendet wird, gegeben, und dann wurde die Bandage auf den Unterarm aufgebracht. Nach einer 6-stündigen Anwendungszeit wurde die Bandage entfernt.

1 bis 5 Stunden nach dem Entfernen der Bandage wurden selbst bei den niedrigsten Konzentrationen der Testverbindungen Bleichungsergebnxsse festgestellt. 35

Bei der Verwendung von Hydrocortison als Vergleichs-

Verbindung in dem obigen Versuch wurde bei einer Konzentration von Hydrocortison unterhalb von 0,03 M kein Bleichungsergebnis erzielt. Es wurde festgestellt, daß erst bei einer Konzentration von ab 0,03 M etwa der gleiche Bleichungsgrad erreicht wurde wie bei der Verwendung von Chlormethyl-ITef-äthoxycarbonyloxy-i 1ßhydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat in einer Konzentration von 0,001 M.

10 Ohr-Edema-Test

Die Untersuchungstiere waren Sprague/Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 Gramm jeweils. In Behandlungsgruppen wurden ausgewählte Mengen der Testverbindungen, gelöst in Aceton, enthaltend 5 % Crotonöl, - (aufgebrachte Menge: 50 ml) auf die innere Oberfläche des rechten Ohres der Ratten aufgebracht. Eine Kontrollgruppe wurde identisch behandelt, und zwar hierbei jedoch nur mit dem Trägermaterial, das heißt mit 5 % Crotonöl in Aceton. 6 Stunden nach der Crotonöl-Behandlung wurde ein bestimmter Bereich des Ohres unter Betäubung herausgeschnitten. Dann wurden 48 Stunden nach der Steroidbehandlung die Tiere getötet und der Thymus und die Nebenniere entfernt und gewogen. Die Testergebnisse zeigen die inhibitorische Wirkung der topisch angewendeten Steroide über die Schwellung des Ohres, die verursacht wird durch das Crotonöl. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt.

TABELLE II

Wirkung der topischen Anwendung des erfindungsgemäßen Steroids und der bekannten Steroide auf die Schwellung des Ohres aufgrund der Anwendung von Crotonöl.

Dosis Zahl der Gewicht des ^ (mg/kg) Testtiere entzündetes unbehandeltes

Ohr Ohr

Testverbindung

Kontrollversuch

Chlor-;inethyl-17ae thoxycarbonyloxyllß-hydroxyandrost-4~en-3-on -

0.3

75.2±4.5

46.6*1.4

5 62.213.0* 50.8±2.4 5 55.012.6** 48.411.0

carboxylat	3	5	52.	611.	8**	51	.613.	2
Hydrocortison — 17-butyrat	1	5	50,	012.	3**	52	.012.	5
Betamethason ~* 17-valerat	1	5	55.	411.	2*	50	.4 + 2.	0

berechnete Mengen, bezogen auf die Anwendung von 50 μΐ der

Steroidlösung

50 μΐ der 5 %igen Lösung Crotonöl/Aceton und Arzneimittel in einer 5 %igen Crotonöl/Aceton-Lösung wurden auf das rechte Ohr aufgebracht, Das Gewicht des Ohres wurde 6 Stunden nach der topischen Anwendung

gewogen.

p<0,05;

**:P<0,01 (signifikanter Unterschied zum Kontrollversuch)

TABELLE II - Fortsetzung

Test- relat. Organgewicht Verbindung % Zunahme % Inhibierung (mg/100 g Körpergewicht) Thymus Nebenniere

Kontrollversuch

Chlorine thy 1-17ae thoxycarbonyloxyllß-hydrojtyandrosfc-4-en-3-on -7
carboxylat

61.4±8.9

23.3±7.2* 14.0±6.5** 3.7±8.1**

333+15

23.311.7

62.	1	290125	26	.012.	5
77.	2	293+21	18	.7+1.	4
94.	0	288+21	20	.3±0.	8

Hydrocortisone 17-butyrat	-3.	6+3.5**	106.	0	303121	20	.210.	7
Betamethasonβ 17-valerat	10.	916.3**	Ü2.	I	zb/iiy*	IU	. y±x.	y

*: p<0,05;

(signifikanter Unterschied zum Kontrollversuch)

Die Ergebnisse der Tabelle II zeigen, daß der repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich Chlormethy1-1 K^räthoxycarbonyloxy-11ßhydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat, das Anschwellen des Ohresxma damit die Gewichtszunahme des Ohres aufgrund der Crotonölbehandlung, verhindert, das heißt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr wesentliche entzündungshemmende Wirksamkeit besitzt. Die erfindungsgemäße Verbindung verringert das Thymusgewicht nur unwesentlich, ganz im Gegensatz zu dem Kontrollversuch mit dem bekannten Betaine thason-17-valerat. Dieser Versuch zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine signifikante Systemwirksamkeit besitzen.

Untersuchung der Granulombildung

Die Testverbindung wurde gelöst in Aceton und gleiche Anteile mit verschiedenen Konzentrationen wurden in Baumwollpellets injiziert. Die Pellets wurden dann getrocknet, und ein Pellet wurde unter die Haut eines jeden Testtieres implantiert. 6 Tage später' wurden die Tiere getötet, und die Granulomen, die sich in und um das implantierte Pellet herum gebildet hatten, entfernt, getrocknet und gewogen. Daneben wurde der Thymus und die Nebenniere entfernt und gewogen. Die Fähigkeit einer Verbindung, die Bildung eines Granuloms zu verhindern, ist ein direkter Hinweis für die lokale entzündungshemmende Wirksamkeit. Daher ist die entzündungshemmende Wirkung umso besser, je geringer das Gewicht des Granuloms ist. Auf der anderen Seite ist ein signifikantes Absinken des Gewichts des Thymus ein Anzeichen für eine signifikante Systemwirksamkeit, und im Gegensatz dazu ist eine sehr geringe Verringerung des Thymusgewichts im Vergleich zum Kontrollversuch ein Beweis dafür, daß die Verbindung keine Systemnebeneffekte oder so gut wie geringe Systemnebenwirkungen aufweist.

Ul

TABELLE III

Wirkung der lokalen Anwendung der erfindungsgemäßen Steroide und der bekannten Steroide auf das Körpergewicht, Thymusgewicht und Granulombildung aufgrund der Implantation eines Baumwollpellets bei Ratten. ; ,

Testverbindung

Dosis
(mg/ Pellet)

Zahl der Testtiere

Körpergewichtszunahme (g)

Kontrollversuch	0.1 0.3 1 3	10	40.5±0.8
Chlorλπ» thy1-17α- ethoxyaarbonyloxy- llß-hydroxyandrost-4-ert- 3-om .-170-carboxylat	1	8 8 8 7	36.0+2.8 33.0±i.3*** 32.8±0.9*** 30.711.5***
Chlor methyl-110- hydroxy-17et-methoacy- carbonyloxyandroe t-4- βη-3-οη -17ß-carboxylat	1 3 10	7	33.411.3***
Hydrocortiaon- 17-butyrat	1 3 10	00 CD 00	33.411.4*** 15.911.4*** 4.9H.0***
Betamefchason- 17-valerat .■	8 8 8	16.6+1.9*** 14.911.7··* 17.012.1***

***,p<0.001.

C±S.E.) tr

N CO

Η· (D

t?d

(D H-

3 V)

iQ tn

(D (D Hi

0) cn

CO H-

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Ol Ul

I	"-; NJ
P)	cn
C	* * ' -Ό
3
Oj	* .',' OO
	. NJ

TABELLE III - Fortsetzung

Testverbindung

Trockengewicht (mg/100g Körpergew.)

relativ. Organgewicht
(mg/100 g Körpergewicht) Inhibierung Abnahme in%

(%) Thymus Nebenniere

Kontrollversuch

43.7±4.2

326+22

Chlor^wethyl-17aethoxycarbonyloxyllß-hydroxyandrost-4-en-3-on -173-carboxylat

34.7±4.3 25.3±2.3** 14.0±1.8*** 18.7+.2.3***

20.6	282+13
	(13.5)
42.1	298+16
	( 8.6)
68.0	304±10
	( 6.7)
57.2	278+21
	(14.7)

23.7±1.-1

22.9±2.6 ( 3.4) 22.8±1.0 ( 3.8) 21.8*1.3 ( β.Ο) 19.6+1.1* (17.3)

chlorvmethyl-113-	24.6±2.6**	43.7	218+15**	19.1+1.1**
hydroxy-17a-mathoxy-			(33.1)	(19.4)
carbonyloxyandrost-4-
an-3-on -170-carboxylat	•

Hydrocortleon -	32	,2±5.	0	26.3	73+5 ***	27.111.4
17-butyrat					(77.6)	(-14.3)
	21	.6±2.	2**	50.6	47+3 ***	16.5±1.2***
					(85.6)	(30.4)
	29	.2±3.	1*	33.2	32±3 ***	16.8±L.2***
		r"			(90.2)	(29.1)
Betawethaaon -	3b	.4+ /.		19.0	47+2. ***	lb.5±1.3***
17-valerat					(85.6)	(34.6)
	31	.6±2.	1*	27.7'	38±3 ***	13.6±0.9***
			■		(88.3)	(42.6)
	40	.7±2.	6	6.9	43±4 ***	12.6+0.9***
					(86.8)	(46.8)
*,p<0.05, **, p<0.01#	***,p<Q.	001.			CtS.E.)

TABELLE IV

Wirkung der lokalen Anwendung der erfindungsgemäßen Steroide und der bekannten Steroide auf das Körpergewicht, Thymusgewicht und die Granulombildung aufgrund der Implantation eines Baumwollpellets bei Ratten

Testverbindung

Dosis (Mg/Pellet)

Zahl der Testtiere

Kontrollversuch

Chloxymethy1-llß-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on -170-carboxylat

Chlor^-inethyl-^cx-ethoxycarbonyloxy-iKx-fluoro-llßhydroxy-16a-methylandrostal,4-dien-3-on -17ß-carboxylat

0.3

10 30

p<0.05, **,p<0.01_/ ***,p<0.001.

10

8 8 8 8 8

Körpergewichts-Zunahme (g) +S.B.

32.4+1.4

100	8	34.9+2.	7
300	8	33.9±1.	6
1000	8	34.0±2.	6
3000	8	32.4±2.	3

Chlor^methyl-110-hydroxy-	30	8	32.4±1.2
17a-iBopropoxycarbonyloxy-	100	7	35.0+1.5
andro8ta-l#4-dien-3-on .-	300	8	34.4±1.1
17ß-carboxylat■	1000	8	29.4+1.5

32.4±1.1

37.3+1.5*

34.3+1.1

36.111.1

31.311.4

Chlor-methyl ~9a.-f luoro-llß- hydroxy-17a-isopropoxy- carbonyloxy-160-methylandrosta- .,4-dien-3-on> .-170-carboxylat .	1 3 10 30	7 8 8 8	33.0+1.7 30.411.1 33.011.5 31.811.7
HydrocortiBon-* 17-butyrat ■	300 1000 3000 10000	6 6 6 6	26.2+1.7* 26.2+1.2** 6.712.2·** -2.0+2.4·**
Betamethason- 17-valerat	100 300 1000 3000	7 8 7 8	24.911.9** 22.311.2·** 5.311.0*** 6.6+1.4***

TABELLE IV - Fortsetzung

Granulom

Thymus-Gewicht Testverbindymg

Naßgewicht
(mg)

Inhibierung

Trockengew, (mg)

Inhibierg.

mg

Kontrollversuch

566128

81.2+6.3 445+20

Chlozvniethyl-llß-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on -17ßcarboxylat

485136	14.3	70.016.0	13.8	452129
431120**	23.9	50.912.8**	37.3	469+25
305+16***	46.1	24.112.7***	70.3	464+30
29217 ***	48.4	20.3+1.3***	75.0	459124

Chlororoethyl-17a-'ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-ll3-hydroxy~16a-methylandrostal,4-dien~3-one-17ß-.
carboxylat

Chloromethyl-9a-fluoro-llßhydi:oxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-163-inethylandroHta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat,

472123*	16.6
388+31***	31.4
331111***	41.5
313113***	44.7
290+10	48.8
423119**	25.3
35U19***	38.0
36218 ***	36.0
315112*·*	44.3

57.3+5, 36.4+2. 27.4+2. 22.1+3, 20.4+2.

29.4 55.2 66.3 72.8

74.9

492+26

519+22*

472+16

521135

505+26

44.4+5. 26.9+4. 29.913. 19.9+2.

45.3 66.9 63.2 75.5

526+30*
471+20
474+25
489+26

llydrocortisan-17-butyrat

333121***
366+24***
329+14***
31117 ***

41.2
35.3
41.9
45.1

34.0+5. •35.314. 28.0+2. 27.212.

58.1 56.5 65.5 66.5

353+37*
9917 ***
58+5 ***'
4617 ***

Betamethason-17-valerat

400119***·
347115***
363128***
374115***

29.3
38.7
35.9
33.9

41.1+2. 33.313. 38.114. 43.014,

49,4 59.0 53.1 47.0

364+24*
264129***
7715 ***
6313 ***

*, p<0.05, **, p<0.01, ***,p<0.001. +/"+S.E.

Abnahme (%)

Chloromethyl-llß-hydroxy-	432+15**	23.7	51.0+2.8**	37.	2	523+26*
^cx-iBoprapoxycarbonylaxy-	417127**	26. a	41.1+5.8***	49.	4	537+31*
andro8ta-l,4-dien-3-on -	369118***	34.8	38.115.9***	53.	1	525+28*
17ß-carboxylat	289112***	48.9	18.5+2.4***	77.	2	423+26

(20.7) (77.8) (87.0) (89.7)

(18.2) (40.7) (82.7) (85.8)

TABELLE V-a

Wirkung der lokalen Anwendung der erfindungsgeiaäßen Steroide und der bekannten Steroide auf das Körpergewicht, Thymusgewicht und die Granulombildung aufgrund der Implantation eines Baumwollpellets bei Ratten

Testverbindung

Dosis (Mg/ Pellet)

Zahl der Testtiere

Kontrol!versuch

Chloromethyl~17a-ethoxy-

ca rbonyloxy-9a-fluoro- I

llB-hyJroxy-160-methyl- 3

androsta-1,4-dien-3-on - 10 170-carboxylat

Chloromethyl-ga-fluoro-llfJ-hydroxy-16a-methyl~17a- 1 propoxycarbonyloxyandrosta- 3 l_r4-dlen-3-on .-173- 10 carboxylat

Be tarnethaeon-17-valerat

10

30

100

Clobetaaal-* 17-propionat

1 3

10

30

100

Körpergewicnts-Zunahme (g)

33.5±1.0

32.5*1.1 36.3±0.9 33.8*1.3 31.1±1.7

UI «3

35.6±1.0 31.9±0.8 34.111.9 33.1*1.6

31.8±1.6 30.8*3.0 25.7+1.2***

8	33.0±1.2
7	24.9±l.fi***
8	25.0±2.1**
8	24.8±1.1***.
8	15.911.0**1

■*, p< 0.05, **,p< 0.01, ***, ρ <0.001. +., ^S.E.

cn ',, ." co

TABELLE V-a -Fortsetzung

Granulom

Thymus-Gewicht Testverbindung

Naßgewicht (mg)

Inhibierung

Trockengewicht
(mg)

Inhibierung mg

Kontrollversuch

525±19

80.U5.1

495±36

Chlor^raethyl-lTa-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor ,-llß-hydroxy-ieß-mathylandroata-l,4-dian-3-on 17ß-carboxylat

Chlor'-methyl-9a-fluor. -llßhydroxy-16a-methyl-17a~ propoxycarbonyloxyandroBtal_f4-dien-3-on -17ßcarboxylat

499136	5.0	61.Q15.7*	22	.8	501129
437±24*	16.8	57.016.2*	28	.8	566131
422±32*	19.6	47.515.0***	40	.7	500127
370121***	29.5	34.Ö±5.5***	56	.6	421130
454127*	13.5	55.116.2**	31	.2	523128
415±30**	21.0	42.915.1***	46	.4	453121
360118***	31.4	29.713.2***	62	.9	• 504142
350113***	33.3	28.512.8***,	64	.4	547126

Ba tarne thäBorv-17-valerat

375119*** 28.6 38.516.2*** 51.9 479125
412142* 21.5 46.217.4** 42.3 404123 '
419120** 20.2 41.014.2*** 48.8 378130*

ClobetBBol 17-propionat

Abnahme (%)

( 3.2) ( 2,2) (23.6)

401129** 23.6 42.015.8*** 47.6 478122 ( 3.4)

402140**' 23.4 43.118.9** 46.2 449121 ( 9.3)

364125*** 30.7 37.916.8*** 52.7 322122** (34.9)

.320110*** 39.0 25.512.1*** 68.2 174126*** (64.8)

325112*** 38.1 23.913.3*** ' 70.2 8413 *** . . (83.0)

*, ρ <0.05, ·*, ρ <0.01_f *β*,ρ <0.001. +, +S.E.

TABELLE V-b

Wirkung der lokalen Anwendung der erfindungsgemäßen Steroide und der bekannten Steroide auf das Körpergewicht, Thyrausgewicht und die Granulombildung aufgrund der Implantation eines Baumwollpellets bei Ratten .

Testverbinduncf

Dosis

Zahl der Körper- Trockengewicht Granulom Thyraus-Testtiere gewichts- Inhibierung gewicht Zunahme ig; mg (%)

Kontrollversuch

28.0+1.5 67.2+3.1»

505+22

Chlor^methyl-9c6-fTuor -17a
-isopropoxycarbonyloxy-16β
-methylandrosta-l,U-dien-3,11-dion -173-carboxylat..

8 28.9±1.1 59.1+5.8 12.1 1*1*1+21»

8 25-8+0.9 U9.U+.3.7** 26.5 519131

7 28Λ+0.8 51.1±5.8* 2U.0 5¹«7l35

8 27.^+0.9 h0.6+3.6*** 39-6 536+2U

Chlor-methyl-17a-ethoxycarbonyloxy-°ct-fluor -l6amethylandrosta-1, It-dien-3,11-dion -17ß-carboxylat

7 23.7+1.5 55.3+2.6* 17.7

8 25.6+1.2 51.6+5.9* 23.2 8 26.5±2.5 hl. 5+k.l*** 38.2 8 20.3±0.9** 39.9+3.6*** l<0.6

i+67121 5¹I^l 1*63+21»

', ρ 0.05, **, P 0.01, ***, ρ 0.001. +, +S.E.

Es vairden männliche Sprangue-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 152-189 g (Körpergewicht 171g) verwendet. Die Baumwollpellets wogen 30,1 + 0,3 mg, und die Anzahl der Testtiere betrug 30.

I C U / O ί.

' - 62 -

Die Testergebnisse in den Tabellen III, IV und V-a und V-b zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante entzündungshemmende Wirkung bei einer geringeren Dosierung aufweisen als die bekannten Steroide, Hydrocortison-17-butyrat und Betamethason-17-valerat. Auf der· anderen Seite bewirken die bekannten Steroide eine sehr beträchtliche Herabsetzung des Gewichts des Thymus und zeigen somit eine sehr starke Systemwirksamkeit,während die erfindungsgemäßen Verbindungen das Thymusgewicht entweder nicht oder nur minimal herabsetzten. Damit ist nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr viel größeren therapeutischen Index, das heißt sehr viel größere Trennung der lokalen entzündungshemmenden Wirksamkeit von der Systemwirksamkeit aufweisen als die bekannten entzündungshemmenden Steroidverbindungen.

Daneben zeigen die Testergebnisse in Tabelle V-b, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante lokale entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.

Aus den Ergebnissen gemäß den Tabellen IV und V-b wurden die ED₄₀, ED₅₀ und ED,--Werte und die relative

Potenz der erfindungsgemäßen Verbindungen berechnet. Diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengefaßt. Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich Chlormethyl 11ß-hydroxy-1 7ßC_-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17-carboxylat, wurde der Potenzwert 1 bei jedem ED-Wert zugeschrieben, und die Potenzwerte der anderen Verbindungen wurden als Relativwerte dazu angegeben. Die ED₄₀-, ED₅₀- und ED_g0-Werte entsprechen den Dosen, die benötigt werden, um eine entsprechende 40 %ige, 50 %ige bzw. 60 %ige Ver-

35 ringerung des Gewichts des Granuloms zu bewirken.

TMELLE VI

Relative Potenz der erfindungsgemäßen Steroide bei der lokalen Baumwollpellet-Granulomprüfung .

Testverbindung

ED Relative ^EDn;n Relative ^EDi;n Relative ^g/Pellet) Potenz ^g/Pellet) Potenz ^g/Pellet) Potenz

Chloromethyl- llß-hydroxy-17ct~ 307 iaopropoxycarbonyloxyandros't-

4-en-3-on ~17ß-carboxylat (238-394)

If 60 (360-623)

690 (523-1023)

isopropoxycarbonyloxyandrosta-I,4-dien-3-on -17ß-carboxylat.

47 ( 15-S5 )

119 ( 60-202)

3.9

301 (178-627)

ailoromethyl-17a-ethoxy- 0.47

carbonyloxy-9a-fluor -11$- liydroxy-16a-methylandrosta-l, 4- (0.23-0.75)

dien-3-orv -17ß-carboxylat

1.07

(0.66-1.59)

430

2.44 (1.65-3.86)

Chloromethyl-9a-fluor -llß- 0.25

hydroxy-17a-isopropoκycarbonyloxy- ' .1228 16ß-methylandrosta-l|4-dien-3- (0.004—0.886)

on· -17ß-carboxylat

Chloromethyl-^ct-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor -llß-hydroxy-löß-

0.97

(0.08-2.31)

474

3.75 (1.25-7.68)

methylandrosta-1,4-dien-3-on -

2.31 (1.07-6.38)

6.45

(2.96-44.58) ,

71

18.01 (6.47-393.8)

2.3

•283

184

38

17ß-carboxylatr	0.58 (0.20-1.01)	529	1.20 (0.67-2.88)	383	2.49 (1.37-13.32)	277
Chloromethyl-9a-fluor -llß- hydroxy-16a-methyl-17cx- propoxycarbonyloxyandrosta-1,4- dlen-3-on -17ß-carboxylat·					1015 (724-26866)
llydrocortison ■ ~· . 17-butyrat					>10	0.7
Clobetasol- 17-propionat			>3	—

( ) = 95 %ige Sicherheitsgrenze

ν-» ι ζ. υ / ο

1 untersuchung der Thymus-Inhibierung

Es wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um die Wirkungen ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen zu bestimmen auf das Gewicht des Thymus in Ratten, wenn die Arzneimittel systematisch angewendet werden. In jeder dieser Untersuchungen wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet, wobei das mittlere Gewicht der Ratten für jede Untersuchung in der folgenden Tabelle angegeben ist. Die Testverbindungen wurden in einer 0,5 %igen Carboxymethylcellulose suspendiert und dann einmal täglich über einen Zeitraum von drei Tagen subcutan injiziert. Am fünften Tag, und zwar 48 Stunden nach der letzten Behandlung, wurden die Tiere getötet und das Gewicht des Thymus registriert. 24 Stunden nach der letzten Behandlung wurden die Körpergewichtszunahmen gemessen. Die Testergebnisse sind zusammengefaßt in den Tabellen VII, VIII und IX. Die TED₄₀-, TED_5Q-Werte und die relative Potenz der ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen 0 und der bekannten Steroide sind infcler Tabelle X zusammengefaßt. Der TED.Q-Wert ist die thymolytisch wirksame Dosis, die notwendig ist, um eine 40 %ige Inhibierung des Thymusgewichts zu erreichen. In der Tabel-· le X sind die TED._Q- und TED_5Q-Werte für das bekannte Steroid Betamethason-17-valerat mit dem Wert 1 angegeben, und die Potenz der anderen Verbindungen ist in Relatiywerten dazu angegeben. Es ist ersichtlich, daß bei einer gegebenen Dosis die Verbindung umso toxischer ist, je größer die Inhibierung des Thymusgewichts ist.

TABELLE VII

Wirkungen der systematischen Anwendung (s.c.) der erfindungsgemäßen Steroide und der bekannten Steroide auf das Körpergewicht und das Thymusgewicht bei Ratten

Test-r
verbindung

Dosis Zahl der Körpergewichts- Thymus Inhibierung (mg/kg/Tag) Testtiere Zunahme (g) (mg) (%)

Kontrollversuch

18.3±0.7

471±21

Chloromethyl-llß-hydroxy- 3

^a-isopropoxycarbonyloxy- 10

andro3t-4-en-3-on -17ß- 30

carboxylat 100

14.7±0. 10.2+0.

6.8+2.

2.8+1.

439+18 386+17** 291+22*** 185+17***

Chloromethyl- 17ct-ethoxycarbonyloxy-9a-fluorollß-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on 17ß-carboxylat

*,p<0.05, **,p<0.01, ***,p<0.001 _{+f +S},E.

6.8 18.0 38.2 60.7

Chloromethyl-llß-hydroxy-	3	9	9.0+0.9***	377116**	20,0
17a-isopropoxycarbonyl-	10	9	6.2+0.7***	312+23***	33.8
oxyandrosta-l,4-dien-3-	30	10	4.8+1.4***	257+24***	45.4
ni -17ß-carboxylat~	100	10	0.3+1.6***	161+19***	65.8

1	10	13.111.0***	428±20	9.1
3	9	12.7+1.4**	412120	12.5
10	10	9.7+1.3***	405+21*	14.0
30	10	4.4+0.7***·	292+15***	38.0

Hydrocortison-	0.3	10	17.0+0.8	441+27	6,4
17-butyrat	1 .	10	11.8+0.8*** t	323+16***	31.4
	3	10	7.3+0.5***.	16615 ***	64.Ö
	10	10	-5.0+1.1***	65+5 ***	86.2
Betamethason—	0.1	10	15.5+0.9*	362+16***	23.1
17-valerat	0.3	10	12.4+0.9***	276+11***	41.4
	1	10	13.0+1.1***	200+14***	57.5
	3	10	9.9+1.3***	119+7 ***	74.7

Ol

Es wurden männliche Sprague^-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 149—168g verwendet.

.'. GO

TABELLE VIII

Wirkungen der systematischen Anwendung (s.c.) der erfindungsgemäßen Steroide und bekannter Steroide auf das Körpergewicht und Thymusgewicht bei Ratten

Testverbindung ι	Dosis tmg/kg/Tag)	Zahl der Testtiere	Körpergew.- Zunahme (g)	Thymusgewicht (mg)	Inhibierg. (%)
Kontrollversuch		10	18.9±0.6	550+24
Chloromethyl-^ct-ethoxycarbonyloxy- 9a-f luoro-llß-hydroxy-KJa-methyl- andro3ta-l,4-dien-3-on -17ß- carboxylat.	10	7	14.2Ü.9	533131	3.1
Chloromethyl-Qa-fluorc—llß^hydroxy- ^a-isopropoxycarbonyloxy-iea- methylandrosta-1,4-dien-3-on· -17ß- carboxylatv ^_	10	7	2.7±1.9***	234+31***	57.5
Chloromethyl-^-fluoro-llß-hydroxy- ^ot-isopropoxycarbonyloxy-ieß- methylandrosta-1,4-dien-3-on -17ß- carboxylat^	10	7	5.3±1.4***	260±26***	52.7
Chloromethyl-^ct-ethoxycarbonyloxy- 9a-fluoro-llß-hydroxy-16ß- methylandroata-l,4-dien-3-on· -17ß- carboxylat. ·	10	7	2.4+1.B***	266i20***	51.6
Chloromethyl-Sa-fluoro-llß-hydroxy- 10 lea-methyl-lVa-propoxycarbonyloxy- androsta-1,4-dien-3-on. -17ß-carboxylat	7	2,711.7**»	277+25*** '	49.6

Globetasol— 17-propionat

0.003	8	18.2±0.6	537±28	2.	4
0.01	8	15.5±1.1*	498+15	9.	5
0.03	8	12,3±1.3**	363i22***	34.	0
0.1	8	. -0.4±1.3***	149±9 ***	72.	9
0.3	8	-14.3±1.3***	63+3 ***	88.	5

■*,p<0.05, ** p<0.01, ***, p<0.001. +_, J₁S.E.

Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 185 g (162-209g) verwendet.

TABELLE IX

Wirkungen der systematischen Anwendung (s.c.) der erfindungsgemaßen Steroide auf das Körpergewicht und Thymusgewicht bei Ratten

Te s tve rb indung

Dosis Zahl der Körpergewichts- Thymusgewicht Abnahme (mg/kg/Tag) Testtiere zunähme (g) (mg) (%)

Kontrollversuch

10

21.210.9

426±17

Chloromethyi-Sa-fluoro-llßhydroxy-^a-methoxycarbonyloxy-16ot-roethylandro3ta-l, 4-dien-3-on -170-carboxylat

3	7	18.8±1.4	426+19	0.0	I
10	7	13.811.6***	35418 **	16.9	cn
30	7	12.0±0.8***	282111***	33.8	-j
100	7	9.8±1.3***	206115***	51.6	1
1	7	18.0±1.5	387123	9.2
3	7	15.6±1.3**	347115**	18.5
10	7	17.4±1.5*	357122*	16.2
30	7	13.511.0***	335117**	21.4

Chlororaethyl-Sa-fluoro-llßhydroxy-16a-methyl-17apentyloxycarbonyloxyandrostal,4-dien-3-on -17$-carboxylat

*,p<0.05_# **, p<0.01, ***,p<0.001 +_, +S.E.

i '

Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 91-112 g verwendet.

TABELLE X

Thymolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Steroide bei subcutaner Verabreichung an Ratten

Verbindung

TED,

Relative

Chloromethyl~17a-ethoxycarbonyloxy- 51.5 9Ct- f luoro-llß-hydroxy-16a-

methylandrosta-l,4-dien-3-on- (26.5-290.0) 170-carboxylat

0.0058

Relative

	(mg Γ	.9)	Potenz	(mg)	1)	Potenz
Chloromethyl-llß-hydroxy- ^a-isopropoxycarbonyloxyandrost- 4-en-3-on -17ß-carboxylat	31.0 (23.9-41	.2)	0.01	58.5 (43.1-87.	5)	0.01
Chloromethyl-llß-hydroxy-17a- isopropoxycarbonyloxyandrosta- l,4-dien-3-on -170-carboxylat	16.2 (11.2-23	0.02	35.3 (24.6-57.	0.02

Hydrocortiaon^ 17-butyrat	1.3 (1.1-1.5)	0.23	2.0 (1.7-2.3)	0.29
Betamethaaon-' 17-valerat	0.30 (0.24-0.36)	1	■ 0.58 (0.49-0.69)	1
Clobetasol- 17-propionat	0.035 (0.030-0.039)	8.6	0.052 ' (0.046-0.059)	11,2

a: Selbst bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag konnte keine 50 %ige Reduzierung des Thymusgewichts erreicht werden. ■

Prüfung der Granulombildung mit ungetränktem

Baumwollpellet

Es wurde ein weiterer Test durchgeführt, um die thymolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäJ3en Verbindungen im Vergleich zum Betarnethason-17-valerat zu bestimmen. Bei dieser Untersuchung wurden die Arzneimittel den Ratten intravenös verabreicht, und es wurde die Bildung von Granulomen durch ungetränkte Baumwollpellets beobachtet. Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 185 g (166 bis 196 g) verwendet. Zwei Baumwollpellets mit einem Gewicht von 30 mg, die keine Testverbindungen enthielten, wurden sterilisiert und subcutan in den Rücken eines jeden Testtieres implantiert. Der Tag der Implantation wurde als der Tag 0 angenommen. Die Testverbindungen wurden in 0,8 %igen Polysorbat 80 suspendiert und dann intravenös einmal am Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem Tag 1, verabreicht. Am fünften Tag wurden die Tiere getötet und 0 die beiden Pellets mit den entsprechenden Granulomen entfernt, über Nacht in einem Ofen bei 50⁰C getrocknet und gewogen, um das Trockengewicht des Granuloms zu ermitteln. Das Thymusgewicht und das endgültige Körpergewicht wurden ebenfalls registriert. Die Ergebnisse

2 5 sind in der folgenden Tabelle XI zusammengefaßt.

In den vorhergehenden Untersuchungen wurde die Deaktivierung der erfindungsgemäßen Steroide, die intravenös an Ratten verabreicht worden sind, bestimmt. Das Ver-0 hältnis zwischen der Potenz der Teststeroide und Betaine tha son- 1 7-valerat bezüglich der lokalen Entzündungshemmung betrug 283:0,7 (vgl. Tabelle VI). Dies besagt, daß die Testverbindungen eine lokale entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen, die etwa 400 mal größer ist als die Wirksamkeit des bekannten Betamethason-17-valerats. Die Testverbindungen wurden intravenös an

Ratten verabreicht, um festzustellen, ob die Testverbindungen auch eine Systemwirksamkeit hinsichtlich der Entzündungshemmung aufweisen, und zwar im Vergleich zu Betamethason-17-valerat. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere Inhibierung der Granulombildung und auch in der Thyimisrückbildungswirksamkeit aufweisen, als das bekannte Betamethason-17-valerat. Aus diesen Testergebnissen wird angenommen, daß die Verbindungen, die nicht . leicht dem Stoffwechsel unterworfen sind (Deaktivierung) eine Systemwirksamkeit hinsichtlich der Entzündungshemmung aufweisen, wie dies zum Beispiel beim Betamethason-17-valerat der Fall ist.

TABEI₄LE XI

ThymoIytische Wirksamkeit der Teststeroide bei der intravenösen Verabreichung an Ratten bei der Granulomprüfung mit einem ungetränkten Baumwollpellet

Testverbindung

Dosis (mg/kg/Tag)

Zahl der Testtiere

Körpergewichts-Zunahme (g)

Granulom- Inhibie- Thymus- Abnahme Trockengewicht rung gewicht

Kontrollversuch

21.4±1.3

62.7±6.1

422+27

Chloromethy1—17α-

e thoxycarbonyloxy-9α-

fluor -llß-hydroxy-

lect-nethylandroeta-

l,4-dlen-3-on< -

carboxylat

1 3

10 30

14.1+1.4**
14.211.3**

0.3±1.7***
-18.5+2.3***

50.1±6.9
49.3±5.1
45.714.6
32.7±3.0**

20.1
21.4
27.1·
47.8

373125 338120· 209131*** 71+4 ***

**,p<0„01, ***_fp<0.001.

Betaraethason -	0.1	7	14.4+1.6**	49.313.9	21.4	305+14**	27.7
17-valerat	0.3	5	12.211.1***	44.412.8*	29.2	288127**	31.8
	1	7	12.9+1.1***	46.1+4.3*	26.5	233115***	44.8
	3	7	13.0+2.5*	47.312.7 /	. 24.6	167122·**	60.4

O ! ZD / όΔ

Die EDc_n-Wt¹Jl*', berechnet aus der lokalen Baumwollpellet-Granulombildung (siehe zum Beispiel Tabelle VI),und die TED._Q-Werte, berechnet auf der Basis der Thymusinhibierungsversuche (vgl. Tabelle X), wurden verwendet, um die relative Potenz und den therapeutischen Index für die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Steroiden zu ermitteln (siehe Tabelle XII). Die Daten in der Tabelle. XII zeigen deutlich die große entzündungshemmende Wirksamkeit und die minimale Systemtoxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen.

TABELLE XII

Therapeutische Indizes der repräsentativen Spezies der Erfindung im Vergleich zu bekannten Steroiden

Verbindung

ED

50

Relative Potenz

TED

40

Relative
Potenz

Chloromethyl-llß-hydroxy-lVct- 460 isopropoxycarbonyloxyandrost-4- (360-623) en-3-on .-17ß-carboxylat'

31.0 (23.9-41.9)

1/24

Chloromethyl-llß-hydroxy~17aisopropoxycarbonyloxyandrostal_t4-dien-3-on -17ß-carboxylat

119 (60-202)

16.2 1/12 (11.2-23.2)

Chlororaethyl-^cx-ethoxycarbbnyloxy-9a-fluor -llß-hydroxy-16amethylandrosta-1,4-dien-3-on 17ß-carboxylat,

1.07 (0.66-1.59)

450

51.5 1/40 (26.5-290.0)

Therapeutischer Index

18000

Chloromethyl-9a-fluoro-llß-hyäroxy- ^a-methoxycarbonyloxy-iea- methylandrosta-l,4-dien-3-on .- 17ß-carboxylat	2.38 (1.60-3.78)	202	46.0 (36.0-62.1)	1/36	7270
Hydrocortison — 17-butyrat	480 (313-892)	1	•1.3 · . (i.1-1.5)	1	1 I
Betaine thason - 17-valerat	lOO	5	0.3 (0.24-0.36)·	4	1

^a für den entzündungshemmenden Effekt bei Baumwollpellet-Granulom ^g/Pellet) ^b für die Thymusinhibierungswirkung (subcutane Anwendung) (mg/kg)

^C Verhältnis der relativen Potenz für den ED₁. -Wert zu der relativen Pobenz für den TED -Wert,

wobei Hydrocortison-17-butyrat mit dem Wert 1 angesetzt wurde.

40

I £- U / «J

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zusammen mit geeigneten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien zu pharmazeutischen Mitteln formuliert werden, und zwar für die Behandlung von topischen oder anderen lokalisierten Entzündungen. Aufgrund des Fehlens der Systemwirksamkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht vorgesehen für die Behandlung von Erkrankungen, wo eine Systemadrenocorticaltherapxe vorgesehen ist, zum Beispiel bei der adrenokortikalen Insuffizienz. Als Beispiel für die Entzündungskrankheiten, die mit den pharmazeutischen Mitteln, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und ein oder mehrere pharmazeutische Trägermaterialien enthalten, behandelt werden können,, sind die folgenden genannt: dermatologische Unregelmäßigkeiten_r zum Beispiel atopische Dermatitis, Akne, Psoriasis oder Kontaktdermatitis, allergische Zustände, wie Bronchialasthma, Augenleiden und Ohrenleiden mit akuten und chronischen Allergien und Entzündungsreaktionen, Respirationserkrankungen, Darmgeschwüre, anorektale Entzündungen, Hautjucken und mit Hämorrhoiden verbundene Leiden, Proctitis, Cryptitis, Fissura, postoperative Leiden und Pruritus ani. Diese Mittel können auch für die lokale Anwendung als prophylaktische Maßnahme gegen Entzündungen und Gewebeabstoßungen, die im Zusammenhang mit Transplantationen entstehen, angewendet werden.

Die Wahl der Trägermaterialien und die Form der Verabreichung hängt ab von der jeweiligen Erkrankung, für die das Arzneimittel verwendet werden soll.

Beispiele für; die verschiedenen Arten dor Formulierung für die topische/lokale Anwendung sind Salben, Lotionen, Cremes, Puder, Tropfen (zum Beispiel bei Augen- und Ohrentropfen), Sprays, zum Beispiel bei Nasen- und

Halserkrankungen, Suppositoria, Retentionsklistiere, Tabletten oder Kügelchen zum Kauen oder Lutschen, zum Beispiel für die Behandlung von Aphthoidgeschwüren, und Aerosole. Die Salben und Cremes können zum Beispiel formuliert werden mit Wasser oder auf ölbasis mit geeigneten Verdickungszusätzen und/oder Gelierungsmitteln und/oder Glycolen. Als Basis können zum Beispiel verwendet werden Wasser und/oder ein öl, wie flüssiges Paraffinöl oder Pflanzenöl, wie Arachisöl oder Cas.toröl, oder eine Glycollösung, zum Beispiel Propylenglycol oder 1,3-Butandiol. Geeignete Verdickungsmittel hängen ab von der Natur des Basismaterials. Geeignete Verdickungsmittel sind zum Beispiel Weichparaffin, AIuminiumstearat, Ketostearylalkohol, Polyäthylenglycole,

15 Wollfett, hydrogeniertes Lanolin und Bienenwachs

und/oder Glycerylmonostearat und/oder nichtionische Emulgiermittel.

Die Löslichkeit des Steroids in der Salbe oder in der 0 Creme kann verstärkt werden durch den Zusatz eines aromatischen Alkohols, zum Beispiel Benzylalkohol, Phenyläthylalkohol oder Phenoxyäthylalkohol.

Die Lotionen können formuliert werden mit Wasser oder auf einer ölbasis und enthalten im allgemeinen eine oder mehrere der folgenden Verbindungen: Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsmittel, Färbemittel und Parfüms. Puder können formuliert werden mit den geeigneten Pudergrundmaterialien, wie Talk, Lactose oder Stärke. Tropfen können formuliert werden auf wäßriger Basis und enthalten meist ein oder mehrere Dispergiermittel, Suspendiermittel oder Mittel zur Verstärkung der Löslichkeit usw. Die Sprayzusammensetzungen können zum Beispiel als Aerosol unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, zum Beispiel Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan formuliert werden.

I L. U / O £_

Der Anteil des Wirkstoffs in den Mitteln gemäß der Erfindung variiert in Abhängigkeit von der jeweiligen Verbindung, der Art der Formulierung und der entsprechenden Entzündung, für die das Mittel verwendet wird. Die Formulierung enthält im allgemeinen etwa 0,0001 bis etwa 5,0 Gew.-% der erfindungsgemäßen Verbindung nach der Formel (I). Topische Präparate enthalten im allgemeinen 0,0001 bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 Gew.-%, und werden vorzugsweise einmal täglich verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendet werden in topischen und anderen lokal anwendbaren Mitteln, die im allgemeinen formuliert sind wie die bekannten Arzneimittel, enthaltend die bekannten Glucocorticosteroxde in etwa der gleichen Dosis wie die bekannten hochwirksamen Mittel, wie MethyI-prednisolonacetat und Betamethason-dipropionat oder in einer entsprechenden geringeren Dosis im Vergleich zu den entsprechend weniger aktiven bekannten Mitteln, wie Hydrocortison.

So kann zum Beispiel eine Formulierung für die Inhalierung, die für die Behandlung von Asthma geeignet ist, hergestellt werden als entsprechende Aerosoleinheit, enthaltend eine repräsentative Spezies der Erfindung, zum Beispiel Chlormethyl-17o(/-äthoxycarbonyloxy-1 1ßhydroxyandrost-4-en~3-on-17ß-carboxylat gemäß den üblichen Verfahren zur Herstellung derartiger Mittel. Ein derartiges Aerosol kann eine mikrokristalline Suspension der obigen Verbindung in einem geeigneten Treibmittel enthalten, zum Beispiel Trichlorfluormethan und Dichlordifluormethan mit ölsäure oder anderen geeigneten Dispergiermitteln. Jede Einheit enthält im allgemeinen 10 mg des obigen Wirkstoffs, wobei etwa 50 ^g versprüht werden, wenn die Sprayvorrichtung betätigt wird. Wenn eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, zum Beispiel Chlormethyl-

äthoxycarbonyloxy-9cC-f luor-11 ß-hydroxy-1 6^-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat verwendet werden, enthält jede Einheit im allgemeinen 1 mg des Wirkstoffs, und bei jeder Aktion werden etwa

5 5 μς freigesetzt durch das Versprühen.

Ein weiteres Beispiel für ein Arzneimittel gemäß der Erfindung ist ein Schaum, der geeignet ist für die Behandlung der verschiedensten anorektalen Entzündüngen, wobei das Mittel anal oder perianal verwendet wird. Diese Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 % der Verbindung der allgemeinen Formel (I), zum Beispiel Chlormethyl-1 7<C-äthoxycarbonxyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat und 1 % eines lokalen Anästhetikums, zum Beispiel Pramoxinhydrochlorid in einer mucoadhäsiven Schaumbasis aus Propylenglycol, äthoxyliertem Stearylalkohol, Polyoxyäthylen-10-stearyläther, Cetylalkohol, Methylparaben, Propylparaben, Triäthanolamin und Wasser, mit inerten Treibmitteln. Wenn eine wirksamere erfindungsgemäße Verbindung verwendet wird, wird weniger Wirkstoff verwendet, zum Beispiel 0,05 % Chlormethyl-9«fc-fluor-11ßhydroxy-17<Ä,-methoxycarbonyloxy-1 6iMnethylandrosta-1 , 4-dien-3-on-17ß-carboxylat.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch in Form von Lösungen und Suspensionen vorliegen, die zum Beispiel geeignet sind für die Anwendung bei Retentionsenema, wobei eine Einmaldosis im allgemeinen 4 0 mg 0 der erfindungsgemäßen Verbindung enthält, zum Beispiel Chlorine thyl-17^äthoxyc ar bony loxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat (oder 20 mg einer stärker wirksamen Verbindung gemäß der Erfindung, zum Beispiel Chlormethyl-9«0~f luor-11ß-hydroxy-17^,-isopropoxycarbonyloxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat oder Chlormethyl-9eC-fluor-11 ß-hydroxy-1 6(^-methyl-17(oC-

J.I ^D Ιό Δ

-IQ-

propoxycarbonyloxyandrostä-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat) zusammen mit Natriumchlorid, Polysorbat 80 und 28,4 bis 170,1 g Wasser, wobei das Wasser kurz vor der Verabreichung zugegeben wird. Die Suspension kann verabreicht werden als Retentionsklistier oder bei kontinuierlicher Tropfenverabreichung mehrmals pro Woche bei der Behandlung von Darmgeschwüren.

Weitere erfindungsgemäße Arzneimittelformulierungen sind in den folgenden Beispielen beschrieben.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

'3T26732

- 79 -

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 15g Hydrocortison (0,04 Mole) in 120 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol wird bei Raumtemperatur einem in auf etwa 50⁰C erwärmte Lösung von 25,7 g Natriummetaperiodat (0,12 Mole) in TOO ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um das Tetrahydrofuran und Methanol zu entfernen. Der Peststoff wird mit 50 ml Wasser behandelt, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C für 3 Stunden getrocknet. Es wurden 13,76 g (96 %) 11ß,17«.-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure (Cortiensäure) mit einem Schmelzpunkt von 231 - 23 4 ⁰C erhalten. Die Formel der erhaltenen Verbindung ist nachfolgend wiedergegeben:

OH

HO

C=O

OH

Beispiel 2

Zu einer kalten Lösung von 5 %Gew./Volumen 11ß,17cc-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure (1 Mol) und 4 Mole Triethylamin in Dichlormethan wurde eine 50 %ige (Gewicht/Volumen) Lösung von Methylchlorformiat (3,9 Mole) in Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden suf Raumtemperatur erwärmt, dann wurde die Triethylaminhydrochloridausfällung durch Filtration entfernt und das Filtrat nacheinander mit

■3Ϊ26732

einer 3%igen Natriumbicarbonatlosung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt,mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Schaum konzentriert. Der Schaum wurde in die nächste Verfahrensstufe (z.B. gemäß Beispiel 3) eingesetzt oder chromatographiert und für die Analyse kristallisiert. Es wurde die 11ß-Hydroxy-17cc-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 198 - 204⁰C nach der Chromatographie und Kristallisation erhalten. Die Verbindung zeigte die folgenden Analysedaten:
IR(KBr) :

3000-2800 (C_ZH), 1750, 1735, 1720 (C=O), 1650, 1640 (C=C-C^O)cm"¹.

Das Produkt weist die folgende Formel auf:

OH

	y	C=U
HO
	-OC
	i
:OCH
J

Der Ersatz einer äquivalenten Menge an Ethylchlorformiat anstelle des Methylchlorformiats und die Wiederholung des obe,n angegebenen Verfahrens ergibt die 17<x.-Ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 192 - 195°C nach der Chromatographie und Kristallisation der Verbindung. Die Verbindung besitzt die folgenden Analysedaten:

■3T267

~ ö I —

IR(KBr): 3500 (116-O₁₁H), 3000-2800 (C₁₁H) , 1740 (C=O), 1630 (C=C-C=O)cm~¹

NMR(CDCl₃): £6,4 (1, b, COOH), 5,67 (1, s, C=CH), 5 4,43 (1 , b, CHOH) , 4,13 (2, q,. J=7,5 Hz, OCH₀CH. }

Analyse C₃₃H „0.,: berechnet gefunden

C 65,69 C 65,76

H 7,67 H 7,74

10 '

In ähnlicher Weise führt der Ersatz einer gleichen Menge Butylchlorformiat anstelle des Methylchlorformiats gemäß dem obigen Beispiel und bei der Wiederholung des Verfahrens, wie oben angegeben, zur 1 7«--Butoxycarbonyloxy-11 ßhydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure. Das Endprodukt besitzt nach der Kristallisation aus Tetrahydrofuran-Hexan einen Schmelzpunkt von 164 - 166°C.

Der Ersatz von Methylchlorformiat durch die gleiche Menge Isopropylchlorformiat und Wiederholung des Verfahrens wie oben angegeben führt zur 11 ß-Hydroxy-17<x.-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure. Das Endprodukt besitzt nach der Umkristallisation aus Tetrahydrofuran-Hexan einen Schmelzpunkt von 144,5 - 146 ,-5⁰C. 25

Beispiel 3

11 ß-Hydroxy-1 7oc.-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure wird mit einer äquivalenten Menge 1n NaOH in Methanol zusammengebracht, und dann wird die Lösung auf das 100-fache des Ausgangsvolumens mit'Ethyläther verdünnt. Die sich ergebende Suspension wird für 1 Stunde in den Gefrierschrank gestellt. Dann werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und in einem evakuierten Exikntor qotrockriol , dann in llexamethylphosphoramid auf 10 %Gew./Vol. gelöst. Ein Teil

10 15

25

-3T26732

- 82 -

der erhaltenen Lösung, enthaltend 1 Mol'des sauren Salzes, d.h. des Na-11 ß-hydroxy-17a,-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat wird dann mit 4 Molen Chlormethyljodid zusammengebracht. Die Reaktionsmischung wird dann für 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und dann auf das 10-fache des Ausgangsvolumens mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Reaktionsmischung wird dann nacheinander mit 5 %igem Natriumthiosulfat, 3 %igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wird durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethyläther oder Tetra- · hydrofuran/ifexan gereinigt. Das erhaltene Chlormethyl-11ß-hydroxy-17«--methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ßcarboxylat besitzt nach der Kristallisation einen. Schmelzpunkt von 171 - 173°C.

IR(KBr): 3000-2800(C-H), 1760, 1748(C=O), 16 50 (C=C-C=O) cm'

NMR(CDCl₃): <T5,67 (s, 1, C=CH), 5,82, 5,62 (ABq, J=5,5 Hz> 2, OCH₂Cl), 4,47 (b, 1, CHOH)

Analyse

berechnet
C 60,72
H 6,87
Cl 7,79

gefunden
C 60,50 H 7,06 Cl 7,50

Das hergestellte Produkt besitzt die folgende Strukturformel :

— —OCOCH.

■ 3 T 2 6 7 3

Wenn man die obige Steroidsäure durch die gleiche Menge 17ot-Ethoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-T7ßcarbonsäure ersetzt und das Verfahren wie oben angegeben wiederholt, erhält man als Zwischenprodukt Na-17o~-ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat und als Endprod\akt Chlormethyl-^ct-ethoxycarbonyloxy-i 1 ßhydroxyandrost-4-en-3~on-1 7b-cnrboxylu t mit einem Schmelzpunkt von 197 - 200⁰C nach der Kristallisation.

IR(KBr): 3600-3200 (O-H) , 3000-2800(C-H) , 1763, 1740(C=O), 1650 (C=C-C=O)cm~¹;

NMR(CDCl₃) : <f 5,7 (s, 1, C=CH), 5,81, 5,62 (ABq, J=5 Hz, 15

2, -OCH₂Cl);

Analyse C₂₄H₃₃ClO₇: berechnet gefunden

C 61,46 C 61,58

H 7,09 H 7,08

Der Ersatz der obigen Steroidsäure durch eine äquivalente Menge 17«.-Butoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure und die Wiederholung des Verfahrens wie oben angegeben führt zu dem Zwischenprodukt Na-17ot-butoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat und zum Endprodukt Chlorine thy 1-1 7oL-butoxycarbonyloxy-11 ßhydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat mit einem Schmelzpunkt nach der Kristallisation von 98 - 100⁰C.

IR(KBr): 3600-3300 (O₁₁H) , 3000-2800(C_ZH), 1765(O₂C=O), 1735(OC=O), 1650(C=C-C=O)cm"¹;

NMR(CDCl₃): <Γ5,80, <Γ5,60 (2ABq, J=4,5 Hz, -OCH₂Cl), 5,67 (1, s, C=CH), 4,45 (1, b, CHOH), 4,08 (2, t, J=6 Hz, O₂COCH₂-CH₂);
35

Analyse C₂₆H₃₇ClO₇: berechnet gefunden

C 62,77 C 62,88

H 7,44 H 7,23

Cl 7,14 Cl 7,30

"-■3T26732

Wenn man die obige Steroidsäure von Absatz 1 des Beispiels durch eine äquivalente Menge 11 ß-Hydroxy-17ocisoporpoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure ersetzt und das Verfahren im wesentlichen wie oben angegeben wiederholt, erhält man als Zwischenprodukt Na-11 ß-hydroxy-1 VcL-isopropoxycarbonyloxyandrost^-en-S-on-17ß-carboxylat und als Endprodukt Chlormethyl-11.ß-hydroxy-1 7«_-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-1 7 ß-carboxylat mit einem Schmelzpunkt nach der Kristallisation aus Tetrahydrofuran-hexan von 183,5 - 184,5⁰C.

Wenn man in ähnlicher Weise wie oben angegeben die steroidale Säure durch eine äquivalente Menge 17oc-Ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure ersetzt und das Chlormethyljodid durch eine äquivalente Menge Butylchlorid ersetzt und das Verfahren im wesentlichen wie oben angegeben durchführt, mit der Ausnahme, daß man den Verfahrensschritt des Waschens mit 5 %igem Natriumthiosulfat ausläßt, dann erhält man als Zwischenprodukt Na-1 7ex-ethoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-1 7ß-carboxylat und als Endprodukt Butyl-1 7ct-ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandroat-4-en-3-on-17ß-carboxylat. Das Endprodukt nach der Kristallisation aus Aceton besitzt einen Schmelzpunkt von 148 - 149°C. Nach der

25 Chromatographie und Kristallisation wurden folgende Analysedaten gemessen':'

IR(KBr): 3600-3200 (O-H) , 3000-2800 (C₁₁H) , 1750 (" C^O), 30

1670(C=C-C=O)cm ¹;

NMR(CDCl-.): cT5,64 (s, 1, -C=CH), 4,46 (b, 1,CHOH),

— —

4,32-4,95 (m, 4, COOCH₀CH., , COOCH₀CH₀-);

Analyse C₃₇H. 0 : berechnet gefunden

³⁵ C 67,99 C 67,76

H 8,39 H 7,74

■3 726732

1 Beispiel 4

Es werden 3 g 17oL~Ethoxycarbonyloixy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3~on-17ß-carbonsäure (7,13 mMol) mit 7,13 ml einer Im methanolischen Natriumhydroxidlösung behandelt, dann werden 500 ml Ethyläther für die Ausfällung hinzugefügt. Die Ausfällung wird dann durch Filtration abgetrennt, im evakuierten Exikator über Nacht getrocknet. Es werden 2,71 g (6,12 mMol) des getrockneten Na-^oL-ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat als gelbes Pulver erhalten. Das Salz wird dann in 40 ml Hexamethylphosphoramid und Chlormethylsulfid (2,36 g, 24,5 mMol) gelöst. Innerhalb einer Minute fällt aus der Reaktionslösung Natriumchlorid aus. Die Reaktionsmischung wird dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann mit Ethylacetat auf ein Gesamtvolumen von 200 ml verdünnt und dann nachfolgend mit 3 %igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bis zu einem öl eingeengt,und das öl wird dann über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat, Chloroform und Essigsäure als Eluat chromatographiert. Das chromatographierte Produkt wird aus einer Mischung von Ethyläther und Hexan kristallisiert, wobei ein weißes Pulver erhalten wird. Es handelt sich hierbei um das Methylthiomethyl-1 7«.-ethoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-on~17ß-carboxylat mit dem Schmelzpunkt von 133 136⁰C und.der folgenden Strukturformel:

OCH₂SCH₃

C=O

HO

Eine Lösung von 0,48 g Methylthiomethyl-^oc-ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat (1 mMol) in 2 ml Dichlormethan wird mit 0,4 g m-Chlorperoxybenzoesäure (0,34 g Persäure, 2 mMol) vermischt. Es kommt zu einer exothermen Reaktion, die bald beendet ist. Die Reaktionsmischung wird dann bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Das gebildete Präzipitat wird durch Filtrieren abgetrennt,und das Filtrat wird dann im Vakuum eingeengt. Es wird das Methylsulfonylmethy1-1 Va.-ethoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandros t-4 -en- 3 -on-1 7 ß carboxylat mit der folgenden Strukturformel als weißer

Schaum erhalten:

CH₂SO₂CH₃

HO

-OJjOC₂H₅ 0

NMR(CDCl₃): <T5,07 (s, 2,

, 2,97 (s, 3,

Wenn man das obige Verfahren wiederholt, jedoch nur 1 mMol m-Chlorperoxybenzoesäure verwendet, erhält das Methylsulf inylmethy 1-17c3t-ethoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-.17 ß-carboxylat.

Beispiel 5A

Wenn man das Hydrocortison, das in Beispiel 1 eingesetzt wurde, durch die äquivalente Menge eines der nachfolgend angegebenen Ausgangsmaterialien ersetzt und das Verfah-

ren gemäß Beispiel 1 im wesentlichen wiederholt, erhält die nachfolgend aufgezählten Endprodukte:

Ausgangsmaterial Endprodukt

Fludrocortison 9oL-Fluor-11 ß, 17«--dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure Schmelzpunkt: 250 - 25 3°C

10

Be tarne th'ason 9e--Fluor-11ß,17a--dihydroxy-16ßmethylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carbonsäure
Schmelzpunkt: 248 - 249°C

Dexamethason 9d— Fluor-11ß,17ot-dihydroxy-16 methylandrosta-1,4-dien-3~on-17 ß-carbonsäure
Schmelzpunkt: 275 - 278, 5°C

Beispiel 5B

Wenn man das im Beispiel 1 eingesetzte Hydrocortison durch eine äquivalente Menge eines der nachfolgend aufgezählten Ausgangsmaterialien ersetzt und das Verfahren, wie in Beispiel 1 wiedergegeben wiederholt, erhält man die nachfolgend aufgelisteten Endprodukte:

Ausgangsmaterial Endprodukt

Cortison

Chlorprednison 1 7<*.-Hydroxyandrost-4-en-3,11-dion-17 ß-carbonsäure

;-17ot-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17 ß-carbonsäure

Flumethason 6w-,9a-Difluor-11ß, 1 7ot-dihydroxy-

16 -methylandrosta-T,4-dien-3-on-

17 ß-carbonsäure

'■•3 7 26732

FjLuprednisolon

Meprednison·

Methy!•prednisolon 6 α-Fluor -11B,17o-dihydroxy-

androsta-l,4-dien-3-on .-178-carbonsäijxe

17α-H.ydr oxy-16 3-me thy 1 andr ο s t al,4-dien-3,ll-dion -178-carbonsäure

113,17α-D ihydroxy-ßa-methylandrosta-1,4-dien-3-on -17ßearbons-äüre

araraethason·.

Prednisolon

15 Prednison Triamcinolon* .6a- Fluor,-118,17a-dihydroxy-16amethylandrosta-l_/4-dien-3-on ·.-178-carbonsäure

HB, 17a-Dihydroxyandrosta-l, 4-dien-3-on· -17ß-caifbon9äüre.

17a-Hydroxyandrosta-l/4-dien-3,11-dion -17ß-cärbonsäure

9a-Eluor )-llß,16a_/17a-trihydroxyandrosta-l,4-dien-3-onr-17B-carbonsäüre

Beispiel 6A

Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt/ wobei jedoch die entsprechenden Reaktanten ersetzt wurden. Es wurden dabei die folgenden neuen, erfindungsgeinäßen Zwischenprodukte der folgenden Formel erhalten:

OH

C=O

— OCOOR.

Verbindung	κ*	R3	B4.	Bs	Ά	OH	Δ	4	Sehinp.
6A-1	CH2C6H5	H	H	H			4	183-184°C (Ethanol)
6A-2	C2H5	H	P	H ]		^, OH	1,4	190-191°C (THF/Hexan. )
6A-3	C2H5	3-CH3	F	H		OH	1,4	128-129°C (THF/Hexan .)
6A-4	C2H5	0-CH3	P	H *		1,4	143-144.5°C (THF/HexaT* )
6A-5	ISO-C3H7	a-CH3	P	H		4	154.5-156°C (THF/Hexan-.)
6A-6	ISO-C4H9	H	H	H	^C^H	1,4	125-126°C . . , . (THF/Hexan )
6A-7	IsO-C3H7	B-CH3	P	H	OiJ	4	171.5-172.5°C (THF/Hexan )
6A-8	11-C3H7	H	H	H	1,4	156-157°C (THF/Hexan )
6A-9	11-C3H7	0-CH3	P	H	4 ·	157-158°C (THF/Hexan )
6A-10	-©	H	H	H	1,4	156-157.5°C (Äther/Hexan )
6A-11	CH3	0-CH3	P	H	180-1820C (Ethyl'acetat )

ca

N) ■ '■' CT) - ,

Verbindung R-

R₃ R. R₅ Z. Δ_ Schmp.

6A-12

a~CH, F H \ .OH 1,4

138.5-139.5⁰C (THF/Hexan ) '

6A-13 C₉H₁. α-CH. F F \ /OH 1,4 157-158⁰C CSerse.tzg.)

C (THF/Hexan )

y ^h·

6A-14 C-.H- a-CH- F H \ /OH 1,4 24 6-248 ⁰C

^{b b J} C (THF/£exan.)

6A-15

CH,CH,C1

H \ /OH

/ \h

93-94°C (THF/Hexan )

to *

- 91 -

Die Verbindungen 6A-1 bis 6A-15 sind wie folgt definiert:

6A-1: 17a-Eenzyloxycarbonyloxy-llß-hydroxyandrost^-en-3-on -17ß-carbonsäure. . -· "

6A-2: 17a-Ethoxycarbonyloxy~9a-fluor ^-llß-hydrojiyandrost 4-en-3-on -17ß-carbonsäure

6A-3: 17a-Ethoxycarbonyloxy-9a-fluor'-llß-hydroxy-160-methylandrosta-l,4-dien~3-on -17B-carbonsäure

6A-4: 17a-Ethoxycarbonyloxy-9a-fluor -ll$-"hydroxy-16amethylandrosta-l,4-dien-3-on -17ß-carbonsäure j -

6A-5: 9α-Fluor -llß-hydroxy-^a-isopropoxycarbonyloxyl6a-mathylandrosta-l,4-dien-3-on -17ß-carbonsäure

CA

6A-6: 113~.Bfdroxy-l7a-isobutoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-oni -17ß-carbonsäure·-

6A-7: 9α-Fluor -11β-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy-,leS-methylandrosta-l^-dien-S-on -I7ß-carbonsäure

6A-8: llß-Hydroxy-17α-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on -17$-carbonsäure .' ·

6A-9: 9a-ELuor. -llß-hydroxy-16a-methyl-17a-

propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on :-17&- carbonsäure

6A-10: ^a-iOfclohexylaxycarbonyloxy-llß-hydroxyandrost-^- en-3-on -17ß.-carbo.nsäüre

6A-11: 9a-Eluor -llß-hydroxy-17a-methJ^xycarbonyloxy-16alaethylandrosta-l^-dien-S-on -17ß-carbonsäure

6A-12: 17a-n-pentyloxycarbonyloxy-9a-fluor -llß-hydroxy-16ainethylandrosta-i,4-dien-3-on -a

6A-13: 17a-Ethoxycarbonyloxy-6a_/9a-difluor -11β-hydroxy-16amethylandrostä-1,4-dien-3-on· -17ß-carbonsäure · '

6A-14· 17a-Ehe'noxycarbonyloxy-9a-fluor -llß~hydroxy-16amethylandrosta-l,4-dien-3-oa-17ß-carbonsäure ^:~

6A-15: 17a-(2-chlor- ethoxvcarbonyloxy)-9a-fluor -llß-hydroxy-3Q 16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on -17ß-carbonsäure

Beispiel 6B .

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Reaktanten ersetzt wurden. Es ³S wurden die nachfolgend aufgelisteten neuen, erfindungsgemäßen Zwischenprodukte erhalten:

Verbindung	'.H C2H5
6B-1	• CH3
6B-2

H H

= Ο 4

H H ^C * O 4

6B-3

CH.

F H

6B-4 .

C₂H₅ α-CH₃ F F

6B-5

C₂H₅

H F

6B-6

C₂H₅ 0-CH,, H H )C - O 1,4

6B-7 CH₂CCl₃

H H

6B-8

^C2^H5 a-CH_ . H F ^CC 1,4

^ΝΗ

6B-9

C₂H₅

1,4

6B-10

C₂H₅

H H >C = Ο 1,4

	B2	- 93 -	*4	*5
Verbindung	C2H5	R3	F	H
■ 6B-11	CH2Cl	a-OCOOC2H5	F	H
6B-12	CH2CH2Cl	a-CH3	F	H
6B-13	C2H5	(X-CH3	H	Cl
6B-14	C6H5	H	H	H
6B-15	H

6B-16

6B-17

6B-18 6B-19

-C

CH=CH-

CH₂OCH₃

OH

OH

^C » 0

H H

H H

H H

PH

.0H

x^0H

.0H

H H X

.0H

Δ 1,4

1,4 1,4

1,4 4

6B-20 CH₂SCH₃

6B-22 CH₂CH₂OCOCH₃ H

6B-23

^G2^H5

6B-24 CH₂SO₂CH₃* H

6B-25 CH₂SOCH₃* H

H H

6B-21 CH₂CH₂NHCOCH₃ H HH

H H

η η

H CH, ^N

/^{0H %}'H OH

OH H H ^CT

^H ^ksH

* i

hergestellt aus 6B-20 durch nachfolgende Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure

<_r I c_ V f

1 Beispiel 7A

Das allgemeine Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Reaktanten ausgetauscht wurden. Es wurden die nachfolgend aufgelisteten Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhalten.

OCOOR.

Verbindung	CH2Cl	IsO-C3H7	♦ ■ H	F	H	Z	Δ	Schmp.
7ArI	CH2Cl		B-CH3	F	H	<	4	228-229°C (THF/ftexars )
7A-2	CH2Cl	ZSO-C3H7	0-CH3	F	H-		1,4	220-221eC (IKF/Hsxan )
7A-3	CH2Cl	IsXT3H7	H	H	H	CH	1,4	230-2350C (ΊΗΓ/Iiexan ;)
7A-4	CH2Cl	ISCWZ4H9	H	H	H	'S	1,4	220.5-223.50C (IHF/Hexan. )
7A-5	CH2Cl		H ..	F	H		1,4	197-1980C (THF/Hexan .)
7Ä-6	CH2Cl	n-<:,H_	(T-CH3	F	H	*H	1,4	245-2480C (IHF/Hsxsn )
7A-7	CH2Cl		S-CH3	F	H		1,4	184.5-1866C (THF/Hexan.)
7A-8	CH2Cl	iso-C-H-	H	H	H	- N^H	1,4	174-175.50C (IHF)
■ 7A-9	CH2Cl	IsO-C3H7	H	H	H		4	140-1410C (3HF/ Iscpzcpy 1 ■ ä ther)
7A-10	CH2Cl..		..H	π	•H.	>	4	148-1500C (iscpzopyl- äther/Hexan .\
	-CH2Cl		CCrCH3	F	H		■4	..181-182.eC (IHF/iiexän. )
■ -7A-12		. H	H	Η-		1,4	•176-176.5eC-.- - ' (IHF/Öexan )'
•7Ä-13. ■		H	H	H	^1	.4.	211.5-213,5od (IHF/fiexan )
7A-14	CH-d .	Ξ	■ H	H	CH ■ ""SL "	4	137-138°C "ClHF/Haxan J"
7A-15				VH·	4	182-1830C (Efcbarol)

.Verbindung	>3 .·■- -CHCl	Rn" ·	* Diasterecmp.r	H . a.	H .H.	Ή	Z"	Δ	Schmp.
7&-16* -	CH2CO2C2H5			-H	H	H - H-		4 . 4	181-182.50C (IHF/Haxan ) 199-200eC CffiF/Hsxan )
7A-17	f3 CECl ■>-■ : -'CHHI '	ISO-C3H7	B-CH3 P-CH3	F F	H	χ"	4	73-74eC (Isopropyl- äfcher) '
7A-18*	CH2Cl	^C3H7 1SO-C3H7	P-CH3	F	H H	CH K	1,4 1,4	167.5-169eC (THF/Iexan .) 163-1640C .... (IHF/Hßxan .)
7A-19	CH2Cl	1SO-C3H7	a-CH3	F	H		1,4	20O-201eC (THF/tso- propy lather!
7A-20	CH2Cl	C2H5	Ct-CH3	f'	H		1,4	138-140eC (IHF/tso- prcpyL-äther;
7A-21	CHJP	CH3	H ■	H	H		1,4	260-2630C (IHF/Hsxan )
7A-22	CH2Cl	JÄ^3H7	0-CH3	F	H	■<	4	207.5-2100C (IHF/HSxan )
7A-23	CH2Cl -		a-CC ■ 0^!	H	H	■<	1,4	176-177°C (IKF/i^xan )
7A-24	CH2F		Ct-CH3	F	F		1,4	-153-154 (IHF/Hexan ).
-7A-25 ·	CH2CCCCH3		E	Ξ	H	<	1,4	239-240.5eC (IHF/ipxan. )
7A-26				H		4	NMR(CDCl3) 65.76(sr2, CCH2O), 2.01 (s,3, CCCH3)

Ver bindung	y	R2	R3	R4	R5	Z	Δ	$chmp.
7A-27	CH2Cl	C2H5	a-CH3	F	F	\ /0H AH	1,4	195-1970C (THF/Hexan-)
7A-2 8	CH2CH2Cl	C2H5	Cx-CH3	F	H	\ /OH	1,4	243-245°C (THF/Hexan )
7A-2 9	CH3	C2H5	a-CH3	F	H	v0H / \H	1,4	258.5-262.50C (THF/Hexan )
7A-30	CH2CH2Cl	XSO-C3H7	H	H	H	\ /OH C / ^E	4	188.5-189.50C (THF/Hexan )

Die Verbindungen '7A-1 bis 7A-30 sind wie folgt definiert:

7A-1: chlor-methyl"lTa-ethoxycarbonyloxy-ga-fluor -118-hydroxyandrost-4-en-3-on.-17ß-carboxylat ,

7A-2: chlor ".methyl- 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor -llßhydroxy-16ß-methylandrosta-l,4-dien-3-on -17$-

carboxylat !

7A-3: chlor"methyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluoro-ilßhydroxy-löa-methylandrosta-l^-dien-J-on -17ßcarboxylat !

10 7A-4: chlorxmethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-ll$-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on .-173-carboxylat ;

7A-5: Chlor/unethyl-llß-hydroxy-^a-isopropoxycarbonyloxy-. androsta-l,4-dien-3-on .-17ß-carboxylat

7A-6: Chlor^methyl-lTa-ethoxycarbonyloxy-ga-fluoro-llB-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on -17ß-carboxylat

7A-7; Chlor/imethyl-9a-fluor -llß-hydroxy-17a-. |

isopropoxi'carbonyloxy-iea-inethylandrosta-l, 4-dien-3-one-17ß-carboxylat ■ |

7A-8: Chlor^methyl-9a-fluor· -llß-hydroxy-17α-iεopropoxy-20

carboxylat ■ ι j

7A-9: Chlor^methyl-llß-hydroxy-17ct-isobutoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on -17ß-carboxylat

7A-10: Chlor-^-tnethyl-^a-cyclohexyloxycarbonyloxy-llß- j

25 hydroxyandrost-4-en-3-on -17ß-carboxylat J

7A-11: Chlor^methyl-llß-hydroxy-17ct~propoxycarbonyloxy- ^;

androst-4-en-3-on -17ß-carboxylat " .I ■ '

7A-12: Chlor/methyl-ga-fluoro-llß-hydroxy-iea-raethyl-l?«- -. propoxycarbonyloxyandrosta-l^-dien-S-on -17&~ carboxylat ■ \

7A-13: Methyl-llß-hydroxy-^a-isopropoxycarbonyloxyandrost- · 4-en-3-on -17ß-. carboxylat

7A-14: Ethoxymethyl-llß-hydroxy-17a- .

isopropoxycarbonyloxyandrost-4-eή-3-on -17ß-35 ■ carboxylat

7A-15: Chlorxinethyl-17a-benzylaxycarbonyloxy-llßhydroxyandrost-4-en-3-on -17ß-carboxylat

7A-16: 1-Chlortethyl- llß-hydroxy-17ct-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on -17ß-carboxylat

7A-17: Ethoxycarbonylnjeth-yl-llP—hydroxy—17^a-isopropoxy~ carbonyloxyandrost-4-en-3-on .-17ß-carboxylat

·- 99 -

7Α-18: l-cfalor^ethyl-Sa-fluor -llß-hydroxy-lTa-

isopropoxycarbonyloxy-lSß-niethylandrosta-l^ dieri-3-on -178-carboxylat

7A-19: Chlor-*methyl-9a-fluor .-^a-lsopropoxycarbonyloxy-160-methylandrosta-l,4-dien-3,ll-dion -17 -

carboxylafc

7A-20: Chlor''niethyl-9a-fluor -17α-isoproρoxycarbonyloxy-16a-methyiandrosta-l,4-dien-3,ll-dion .-17 carboxylat .

10 7A-21: Chlor^jnethyl- 9a-fluor -llß-hydroxy-17a-

methoxycarbonyloxy-iea-metiiylandrosta-l, 4-dien-3-on -17ß-carboxylat

7A-22: Fluor'-methyl-llß-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on -17β-carboxylat

7A-23: Chlor^methyl-9a-fluor j-llB-hydroxy-iea-inethyl-17a-pentyloxycarbonyloocyandrosta-l,4-dien-3-on .-176-carboxylat

7A-24: chlor^imethyl-16a_r17a-di(ethoxycarbonyloxy)-6afluor -llß-hydrcocyandrosta-l^-dien-S-on —17B-carboxylat

7A-25: Fluor^methyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor - llßhydroxy-16a-raethylandrosta-l_/4-dien-3-on -17ß-" carboxylat

7A-26: Acetoxymethyl-^a-ethoxycarbonyloxy-llg-hydroxyandrost-4-en-3-on -17ß-carboxylat

7A-27: Chlor methyl-17a-ethoxycarbonyloxy-6a,9a-difluor. llß-hydroxy-löct-methylandrosta-l^-dien-S-on -17ßcarboxylat

7A-28: 2-Chlor ethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluorj-113-hydroxy-iec-methylandrosta-l,4-dien-3-on· -17ßcarboxylat

7A-29: Mathyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor -llß-hydroxy-16a-methylandrosta-l_/4-dien-3-on -17ß-carboxylat

7A-30: 2-chlor-^ethyl '17a-isopropoxycarbonyloxy-llß-hydroxyandrost-4-en-3-on -17ß-carboxylat

1 Beispiel 7B

Das allgemeine Verfahren nach Beispiel 3 oder Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Reaktanten ersetzt wurden. Es wurden die nachfolgend aufgelisteten Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt:

OCOQR,

Verbindung	SS.	SS	"V	H	H	z-	Δ
7Β-1	C4H9		H	H	H	"E	4
7Eh2	CH-OOOC0Hx.	C2H5	H	H	H		4
7Β-3	CH2OOXH3	SS	H	H	H	.OH ' SH	4
7Β-4	CH2Cl	ceS	H	H	H	fC--H	4
7Β-5	CH2Cl	·<	H	H	. H	"^H	4
7Β-6	cH2a		H	H	H	OH • Ti	4
7Β-7	C4H9	CH2SCH3	H	H	H	:cr *H	4
7Β-8	CH2Cl	SS	H	H	H	>C = Q	4
7Β-9	CH2Cl		H	H	H	X = O	4
7Β-10	CH2SCH3	SS	H	H	H	X = 0	4
7B-U	CH2SO2CH3	S0S	H	H	H	X = O	4
7Β-12	CH2SOCH3	SS,	H	H	H	Zc = 0	4
7Β-13	CH2Cl	SS .	H	F	H	ic - 0	4
7Β-14 -.	GH2SCH3	CH3	H	•F	•H		4
• 7Β-15 ·		SS .	■H		VH '	4

ypT-hinrh-mr	\	%	H	F	H	Z	Δ
7B-16	CH2SO2CH3	0A	0-CH3	F	H	J31	4
7B-17	CH2SCH3	C2H5	P-CH3	F	H	'N	1,4.
7B-18	QI2SO2CH3-	C2H5	H	H	Cl	OH y? ■ H	1,4
7B-19	CH2Cl	C2H5	H	H	a	^C = 0	1,4
7B-20	CH2SCH3	C2H5	H	H	Cl	;c = o
7B-21	CH2SO2CH3	C2H5	CX-CH3	F	H	:c = 0	1,4
7B-22	CH2SCH3	C2^	Ct-CH3	F	H	OH "H	1,4
7B-23	CH2SO2CH3	C2H5	Ct-CH3	F	F	^OH X H	1,4
7B-24	CH2Cl	C2H5	a-CH3	F	F	SH	1,4 .
7B-25	CH2SCH3	0A	0-CH3	F	F	"H	1,4
7B-26	CH2SO2CH3	C2H5	H	H	F	^QH	1,4-
7B-27	CH2Ci	C2H5	H	H	F	NH	1,4
7B-28	OLSCH-	C2H5	H	H	F	^c-03	1/4
7B-29		C2H5.		H	H	^QH VH ·	1,4
7B-30	CH2Cl	C2H5	.B-CH3	H	..H .	ic = p	1,4
.7&-31	CH2SCH3 .	• C2H5,	B-CH3	H	H	;c - ρ.	.1,4 . .
7B-32	CH2SO2CH3					■1,4

-103-

Verbindung	h	Ä	V	I	R4	a C£3 .	Z	Δ
7Β-33	•Ir CH2Cl	C2H5	H	H		JGH NC	1,4
7Β-34	CH2SCH3		•H	H	CH3	OH	1,4
7Β-35	CH2SO2CH3	C2H5	H	H	F	■'S·	1,4
7Β-36	cH2a	C2H5	Ct-CH3	H	F		1,4
7Β-37	CH2SOi3	C2H5	0-CH3	H	F	SH	1,4
7Β-38	CH2SO2CH3	C2H5	Ct-CH3	H	H	.QH SC^	1,4
7Β-39	CH2SCH3	C2H5	H	H	H	OH	1,4
7Β-40	CH2SO2CH3	- C2H5	H	H	H	^P^OH -U-H	1,4
7Β-41	CH2Cl	C2H5	H	H	H	)c = 0	1,4
7Β-42	CH2SCH3 ·	C2H5	H	H	H	^C = O	1,4
7Β-43	CH2SO2CH3	C2H5	H	H	H	>=.o	1/4
7Β-44	CH2Cl	C2H5	0-OCOOC2H5	F	H	^-H .	1,4
. 7Β-45	CH2SCH3	C2H5	OHXDOC2H5	F	H		1,4
7Β-46	CH2SO2CH3	. %	a-OCCOC2H5	• F	F	OH "^H	1,4
7Β-47	CH2Cl	-O-	a-CH	H	H		1,4
7Β-48	CH2Cl	CH2CH2Cl		F	H	Nc^	1,4
7Β-49	CH2Ci	CH2Cl	C-CH3	F	H	• OH K-	1,4
7Β-50		F	H	1,4

Verbindung	Rl	CH2CCl3	R	R	H	Z	Δ
7B-51		C2H5	H	H	H	OH	4
7B-52	CHACON (C2H5) 2	CH3	H	. H	H	^0H	4
' 7B-53 .	CH-CCN O 2 \_y	C2H5.	H	H	. H		4
7B-54	C6H5		H	H	H		4
7B-55	^2C6H5		. H	H	H		4
7B-56	υ;:	■■<"	H	H	H	' "NH	4
7B-57	CH2Cl		H	H	H	OH Xn	4
7B-58	CH2Cl		H	H	H	OH	4
7B-59			H	H	H	OH	4
7B-60	CH2Cl	CH=CH2	H	H	H	OH	4
7B-61	CH2Cl	CH2OCH3	H	H	H	CH XH	4
7B-62	CH2CON "	CH2CH2NHCOCH3	H	H	OH X1,	4
	CH2CH2OCOCH3
	C2H5

Verbindung^	CH2Cl	CH2SO CH3*	H	H	V	Z	XH	Δ
7B-63	CH2Cl	CH2SOCH3*	H	H	H	GH	4
7B-64				H	4

hergestellt gemäß Beispiel 6B-24 bzw. 6B-25 unter Verwendung von ClCH₂J oder gemäß Beispiel 7B-7 unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure

-106-1 Beispiel 8 .

Es wurde das Verfahren gemäß Beispiel 3 wiederholt, wobei jedoch als Ausgangsmaterial anstelle der 11ß-Hydroxy-

17*-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure eine äquivalente Menge 11 ß, 17«--Dihydroxy-androst-4-en-3-on-17ß-carbonsäure verwendet wurde. Es wurde das Na-11ß, 1 7<x--dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat als Zwischenprodukt und als Endprodukt das Chlormethyl-11 ß, 17<x-dihydroxy-

^ androst-4-en-3-on-17ß-carboxylat nach der ümkristallisation aus Tetrahydrofuran-Äther-Hexan mit einem Schmelzpunkt von 184 - 186⁰C erhalten.

¹⁵ Beispiel 9

Es wurde das Verfahren gemäß Beispiel 4 wiederholt, wobei jedoch die 17*-Ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure als Ausgangsmaterial ersetzt wurde durch eine äquivalente Menge 11ß, 17«--Dihydroxy-androst-4-en-3-on-17ß-carbonsäure. Es wurde als Zwischenprodukt das Na-11 ß, 17<x-dihydroxyandrost-4-en-3-on-1 7ß-carboxylat und als Endprodukt Methylthiomethyl-11 ß, 17oc-dihydroxy-

androst-4-en-3-on-17ß-carboxylat erhalten. 25

Wenn man das in Absatz 2 von Beispiel 4 erwähnte Methylthiomethyl-1 7cL-ethoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat durch eine äquivalente Menge Methy 1 thiomethyl-11 ß, 1 7oL-dihydroxyandrost-4-en-3-on-" 17ß-carboxylat ersetzt und das Verfahren dann wie in Beispiel 4 beschrieben durchführt, erhält man das Methylsulf onylmethyl-11ß, 17ot--dihydroxyandrost-4-en-3-on-1 7ßcarboxylat.

Beispiel 10A

Es wurde das Verfahren gemäß Beispiel 2 wiederholt, wobei jedoch die in Beispiel 2 als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroide ersetzt wurden durch äquivalente Mengen der nachfolgend aufgezählten Ausgangsmaterialien:

Chlormethyl-11 ß, 1 7ou-dihydroxyandrost-4-en-3-on-1 7ßcarboxylat und

Methyl thiomethyl-11 ß, 1 ^oL-dihydroxyandrost^-en-S-on-17ß-carboxylat.

Es wurden die erfindungsgemäßen Mittel der allgemeinen Formel (I) mit der entzündungshemmenden Wirkung erhalten gemäß der folgenden Formel:

20

30 35

O=O

	1 -L Ca2CL	°2Η5 .	Schmp.
lOA-l ■	CH2Cl		171-1730C
lQA-2	CH2SCH3	...C4H9. .	197-200°C(0HF/Hsxan )
lOA-3	CH2Cl	XSO-C3H7-	137.5-138°Cfither/tLexan( )
lOA-4	CH2Cl	iso-C^	99.5-102°C(TEF/Ifexan )
lOA-5	CH2Cl	183.5-184.5°C(1HF/tiexan )
lOA-6*		I40-141°CCIHF/Isopropyl äther)

Als Alkylchlorformiat-Reaktionsmittel wurde Isobutylchlorformiat verwendet.

1 Beispiel 10B

Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch die dort verwendeten Steroide durch äquivalente Mengen der folgenden Ausgangsmaterialien ersetzt wurden:

Methylthiomethyl-11 ß, 17oc-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ßcarboxylat und

Methylsulfonylmethyl-11ß,17*-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat.

Es wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (I) mit den entzündungshemmenden Wirkungen erhalten: OR,

HO

Verbindung	CH2SCH3	• Rn
lOB-1	CH2SCH3	CH3
lOB-2	CH2SCH3	C4H9
10B-3	CH2SO2CH3	X-C3H7
lOB-4	CH2SO2CH3	CH3
lOB-5	CH2SO2CH3	C2H5
lOB-6	CH2SO2CH3	C4H9
lOB-7	X-C3H7

Ändere repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, z.B. Verbindungen gemäß den Beispielen 7A und 7B,können gemäß den Verfahren hergestellt werden, wie sie in den Beispielen 8 bis 10 beschrieben sind.

Beispiel 11

10

15 20

Die gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkte und die Produkte gemäß Beispiel 6A-4 wurden umgesetzt, zuerst mit Diethylchlorphosphat und dann mit CH₃SNa in Chloroform für etwa 6 Stunden. Es wurden die folgenden Zwischenprodukte in der ersten Verfahrensstufe erhalten:

25 30

	H	Rl	Δ
CH3	H	H	4
C2H5	H	H	4
C4H9 .	H	H	4
*-Ο3Η7 .	CC-CH3	H	4
C2H5	F	1,4

35

In der zweiten Verfahrensstufe wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten:

SCH.

C=O

OCOR₂

R.,	R	Rl	• Δ
CH3	H ,	H	4
C2H5-	H	H	4
C4H9	H	H	4
X-C3H7	H	H	4
C2H5	a-CH3	F	1,4

Wenn die Verbindungen des Beispiels 6A und die Verbindungen des Beispiels 6B gemäß dem obigen Verfahren behandelt werden, werden die Verbindungen gemäß der nachfolgend aufgezeichneten Formel erhalten:

SCH.

OCOOR,

worin R_> R__f R., R₁., Z und die gestrichelte Linie die gleichen Bedeutungen haben wie die der Verbindungen 6A1-6A3, 6A5-6A11 und 6B1-6B25 der Beispiele 6A und 6B.

Beispiel

Es wurden 0,01 Mole Chlormethyl-11 ß, 17ct,-dihydroxyandrost-4-en-3~on-17ß-carboxylat in 100 ml Toluol gelöst, und dann wurde die Lösung auf etwa 0⁰C abgekühlt. Danach wurde Phosgen in die Lösung eingeleitet, während die Reaktionsmischung bei etwa 0⁰C gehalten wurde, bis die Reaktion nach etwa 2 Stunden beendet war. Das Lösungsmittel und das überschüssige Phosgen wurden durch Evakuierung entfernt. Es wurde eine rohe 17«--Chlorcarbonyloxy-Verbindung der allgemeinen Formel erhalten:

HO

— OCCl

0,01 Mole des erhaltenen Zwischenprodukts wurde dann in 0,02 Mole Ethanol, enthaltend 0,01 Mol 2,6-Dimethylpyridin, gegeben, und dann wurde die Reaktionslösung für etwa 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde aus der Reaktionsmischung das gewünschte Chlorinethyl-17*-- ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ßcarboxylat mit einem Schmelzpunkt nach der Kristallisation von 197 - 200⁰C isoliert.

Das oben verwendete Chlormethyl-11ß,17^-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carböxylat wurde durch eine äquivalente Menge des Methylthiomethyl-11 ß, 1 7«£-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat ersetzt und das obige Verfahren im wesentlichen wiederholt. Man erhält dann das Methylthiomethyl-17«—ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3- on-17ß-carboxylat mit einem Schmelzpunkt nach der Kristallisation von 133 - 136⁰C. Die so erhaltene Verbindung kann dann, falls gewünscht, in die entsprechende SuIfonyl- oder SuIfinylverbindung, wie im Beispiel 4 beschrieben,

20 umgewandelt werden.

Andere erfindungsgemäße Verbindungen, z.B. die Verbindungen des Beispiels 3 mit den Absätzen 1, 3, 4 und 5 und die Verbindungen der Beispiele 7A und 7B,können in gleicher Weise durch die Umsetzung der entsprechenden 17<x--Hydroxy-17ß-carboxylate mit den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden, einschließlich der nachfolgenden Behandlung mit m-Chlorperoxybenzoesäure (vergl. Beispiel 4), falls geeignet.

Beispiel 13

Es wurde das Verfahren gemäß Absatz 1 des Beispiels 12 wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß man anstelle von Chlormethyl-11 ß, 17<*.-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ßcarboxylat eine äquivalente Menge der 11 ß, 17oC-dihydroxy-

- 113 -

androst-4-en-3-on-17ß-carbonsäure verwendete. Es wurde das rohe Zwischenprodukt der folgenden Formel erhalten

HO

OH

C=O

Das Zwischenprodukt wurde dann dem Verfahren gemäß Absatz 2 des Beispiels 12 unterzogen, um die 17CC-carbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure, die identisch ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 2 Absatz 2, herzustellen.

Nach dem gleichen Verfahren können auch andere Verbindungen der Beispiele 2, 6A und 6B hergestellt werden.

Beispiel 14

Es wurden 0,02 Mole Chlorinethyl-11 ß, ncc-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat mit 0,2 Mole Diethylcarbonat, enthaltend 20 mg p-Toluolsulfonsäure zusammengebracht. Die Reaktionsmischung wurde dann für 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann auf etwa 80 - 85⁰C erwärmt, und dann wurde der gebildete Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand wurde das rohe Chlormethyl- 1 7a»-ethoxycarbonyloxy-1 1ß-hydroxyandrost-4-en-3-'on-17ß-carboxylat nach der ümkristallisation mit einem Schmelzpunkt von 197 - 200⁰C erhalten.

1 Wenn man das oben verwendete Chlorine thy 1-11 ß, 17<*.-

dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat durch eine äquivalente Menge an Methylthiomethyl-11ß, 1 Tsc-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat ersetzt und dann das oben beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholt, erhält man das Methylthiomethyl-17«--ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 133 - 136⁰C. Diese Verbindung kann dann, falls gewünscht/ in die entsprechende Sulfonyl-SuIfinylverbindung gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 umgewandelt werden.

Andere repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, z.B. die Verbindungen des Beispiels 3, Absatz 1, 3, 4 und 5* und die Verbindungen der Beispiele 7A und 7B, können in analoger Weise durch die Umsetzung der entsprechenden 17Ä-Hydroxy-17ß-carboxylate mit den entsprechenden Carbonaten des Typs R-OCOR- hergestellt werden, einschließlich

der nachfolgenden Behandlung mit m-Chlorperoxybenzoesäure gemäß Beispiel 4, falls geeignet.

Beispiel 15

Eine Lösung aus 8,7 g 11 ß , 1 7et— Dihydroxyandrost-4-en-3-on-i7ß~carbonsäure und 9,6 ml Triethylanmin in 100 ml trockenem Dichlormethan wurde tropfenweise bei 0 - 5°C zu 10 g Ethylchlorformiat gegeben. Dann ließ man die ■ Reaktionsmischung sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und entfernte die unlöslichen Produkte ,durch Filtration. Das Filtrat wurde dann nacheinander mit 3 %igem wäßrigen Natriumbicarbonat, 1 %iger Salzsäure und Wasser gewaschen und anschließend über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde als Rückstand ein Kristallisat von 10,5 g Ethoxycarbony 1-17«.-ethoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carobxylat mit einem Schmelzpunkt von 158 - 159⁰C erhalten.

10

15

20 25 30

- 115 -

Beispiel 16

Es wurde das Verfahren gemäß Beispiel 15 wiederholt, wobei die entsprechenden Reaktanten jedoch ausgetauscht wurden. Es wurden die folgenden Verbindungen gemäß der folgenden allgemeinen Formel erhalten

Q-C-OR.

C=O

HO

Il

_ - OCOR-

. Verbindun«	-CH2CE3	R3	F	R5	Δ	Schmp.
16-A	ISo-C3H7	H	H	H	4	110-Hl0C (ΊΗ?- Ssopropyl ät-ther)
16-3	-CH2CH2CH3	H	H	H	4	200-2030C
16-C	H	H	4	142-143°C (TH?)

35

1 Beispiel 17

Eine Lösung aus 9,8 g Ethoxycarbonyl-17<v.-ethoxy carbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Ethanol wurde zu 42 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicaronatlosung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur für etwa 30 Stunden gerührt, durch Zugabe von 1n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die unlöslichen Produkte wurden durch Filtration abgetrennt. Nach.der Umkristillisation aus einer Mischung Tetrahydrofuran/ η-Hexan wurden 6 g ^«.-Ethoxycarbonyloxy-I1ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 192 - 195°C erhalten.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren können auch die Verbindungen gemäß Beispiel 1, 1. Absatz und die Verbindungen gemäß Beispiel 6A hergestellt werden, wenn man die entsprechenden Reaktanten entsprechend ersetzt.

Beispiel 18

Er. wurde das Verfahren gemäß Beispiel 17 .wiederholt, wobei jedoch die entsprechenden Reaktanten ersetzt wurden. Es wurden die folgenden Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhalten:

• Uprhi nrlnng	R	CH3	Schmp.
18-A	-(CH2JfH3	144.5-146.50C (THF/Hexan )
18-B	164-1660C (THF/Hexan· )

Beispiel 19

Es wurde eine Lösung aus 8,7 g 11 ß , 1 7oo-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure und 10 g Triethylamin in 100 ml Dichlormethan vorgelegt, und dann wurde in diese Lösung eine Lösung aus 13,2 g n-Propylchlorformiat in 20 ml Dichlormethan tropfenweise über einen Zeitraum von 1 bis 1,5 Stunden zugegeben, während die Reaktionslösung auf etwa O⁰C abgekühlt wurde. Danach ließ man sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde dann nacheinander mit 3 %iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 1n Salzsäure und Wasser gewaschen und über trockenem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Bei der Kristallisation aus einer Mischung von Äther und η-Hexan wurden 10,5 g Propoxycarbonyl-11ß-hydroxy-17«.-propΌxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat erhalten. Die Verbindung wurde dann in 40 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 300 ml Wasser tropfenweise über einen Zeitraum von 1 bis 1,5 Stunden hinzugetropft. Die Mischung wurde für eine Stunde gerührt und dann durch Zugabe von Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 2 bis 2,5 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Chloroform extrahiert, nacheinander mit 1n Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermin-

dertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde aus Aceton/Tetrahydrofuran kristallisiert. Es wurden 7,7 g 11ß-Hydroxy-17«C-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 156 - 157°C erhalten.

Beispiel 20

Das Verfahren gemäß Beispiel 19 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Einhaltung der entsprechenden Reaktionsbedingungen. Auf diese Weise wurden die Verbindungen gemäß Beispiel 6A erhalten.

Beispiel 21

2 g Chlormethyl-17«.-ethoxycarbonyloxy-9ot-fluor-11ßhydroxy-16σ—methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat wurden in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst,und dann wurden bei Raumtemperatur 3,5 g Pyridiniumchlorchromat unter Rühren hinzugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden gerührt, und dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck bei etwa 10 bis 2-⁰C eingeengt. Der Rückstand wurde auf eine Chromatographiersäule mit Kieselgel gegeben, wobei Chloroform als Eluat verwendet wurde. Das erhaltene Gemisch wurde dann aus Tetrahydrofuran/Isopropyläther umkristallisiert. Es wurden 1,7 g Chlormethyl-17cUr-ethoxycarbonyloxy-9«t-f luor-16oL-methylandrosta-1 ,4-dien-3 ,11-dion-17ß-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 138 - 140⁰C erhalten.

- 119 1 Beispiel 22

Es wurde das Verfahren analog zu Beispiel 21 wiederholt zur Herstellung von Chlormethyl-9«xj-fluor-1 7cc-isopropoxycarbonyloxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17ß- carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 200 - 201⁰C.

Beispiel 23

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde wiederholt, jedoch unter Ersatz der entsprechenden Reaktanten zur Herstellung von Methyl-17 - (2-chlorethoxy) carbonyloxy-9ot-f luor-11 ß-hydroxy-1 6a.-methylandrosta-1,4-dien-3-on-1 7ßcarboxylat. Das erhaltene Produkt wies nach der Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 223 - 227⁰C auf.

20 Beispiel 24

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde wiederholt unter Ersatz der entsprechenden Reaktanten zur Herstellung von 2-Chlorethyl-1 7ct-ethoxycarbonyloxy-9«—fluor-11 ßhydroxy-1 6<*--methylandros ta-1 ,4-dien-3-on-1 7ß-carboxylat. Das erhaltene Produkt wies nach der Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Hexan einen Schmelzpunkt von 243 245°C auf.

Beispiel 25

0,01 Mol Chlormethyl-1 7oc-ethoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat und 0,01 Mol 1,2-Dimethylpyrrolidin wurden in 80 ml Acetonitril gelöst und dann der Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren bei dieser Temperatur für etwa 4 Stunden

gehalten, bann wurden etwa 65 ml Acetonitril entfernt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde überschüssiger Ethyläther hinzugefügt, um eine Ausfällung zu bewirken. Das Präzipitat wurde durch Filtration abgetrennt, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde das gewünschte quartäre Ammoniumsalz der folgenden allgemeinen Formel erhalten:

10

15

CL-

20 25

In analoger Weise können auch unter Verwendung die entsprechenden steroidalen Ausgangsmaterialien und Amine gemäß dem obigen Verfahren die folgenden qüartären Ammoniumsalze gemäß der Erfindung gemäß der folgenden Formel hergestellt werden: :

30 35

Cl-

CCOR₂

i-C₃H₇

C₂H₅

121 N

«3

η r /

¹U

^C2^H5 "\V / .OCOCH₃

C₂H₅

Beispiel

Es wurden Arzneimittel gemäß der Erfindung mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt: 30 Salbe

Verbindung der allgemeinen Formel (I), 0,2 % G/G z.B. Chlorinethyl-1 Voi-ethoxycarbonyloxy-11ß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat oder
ßc Chlormethyl-11 ß-hydroxy-1 Vec-isopropoxy-

carbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat

flüssiges Paraffin 10,0 % G/G

weißes, weiches Paraffin 89,8 % G/G

1 Lutschtabletten zur Behandlung von

aphthoiden Geschwüren der Schleimhaut und Haut

Verbindung gemäß Formel (I) 0,25 mg

(wie oben angegeben)

Lactose 69,90 mg

Acacin (Gummisäure) 3,00 mg

Magnesiumstearat 0,75 mg

Retentionsklistier (Rektiol)

Verbindung gemäß Formel (I) 0,001 % G/V (wie oben angegeben)

Emulgierungsmittel (Tween 80) 0,05 % G/V

Ethanol 0,015 % G/V

Propylparaben 0,02 % G/V

Methylparaben 0,08 % G/V

destilliertes Wasser Rest 100 V

Augentropfen

Verbindung gemäß Formel (I) 0,1 % G/V (wie oben angegeben)

Emulgierungsmittel (Tween 80) 2,5 % G/V

Ethanol 0,75 % G/V

Benzalkoniuitichlorid 0,02 % G/V

Phenylethanol 0,25 % G/V

Natriumchlorid 0,60 % G/V

3Q Injektionswasser Rest 100" V

Beispiel 27

Salbe

5 Verbindung der allgemeinen Formel (I), 0,025 % G/G z.B. Chlormethyl-17«—ethoxycarbonyloxy-BoC-f lu-or-1 1 ß-hydroxy-16a.-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat
oder

Chlorine thy 1-9*--f luor-11 ß-hydroxy-1 !<*-- methoxycarbonyloxy-1 6ct-methylandrosta-1 ,4-dien-3~on-17)!3-carboxylat

flüssiges Paraffin 10,175 % G/G

weißes, weiches Paraffin 89,8 % G/G

.j c Lutschtabletten zur Behandlung von

aphthoiden Geschwüren der Schleimhaut und Haut

Verbindung der allgemeinen Formel (I), 0,1 mg z.B. Chlormethyl-9ot.-fluor-11 ß-hydroxy-1 7dL-isopropoxycarbonyloxy-16ß-itiethylandrosta-1^-dien-S-on-ITß-carboxylat 20 oder

Chlormethyl-1 7oC-ethoxycarbQnyloxy-9cL-

f luor-11 ß-hydroxy-1 6<c-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat

Lactose 69,90 mg

Acacin (Gummisäure( 3,00 mg

Magnesiumstearat 0,75 mg

Retentionsklistier

Verbindung der allgemeinen Formel (I) 0,001 ?; G/V z.B. Chlormethyl-11 ß-hydroxy-17«-~
isopropoxycarbonyloixandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat
oder

Chlormethyl-9cc-f luor-11 ß-hydroxy-17«.-isopropoxycarbonyloxy-ieß-methylandrosta-1 ,4-dien-3-on-17ß-carboxylat

1 Emulgierungsmittel (Tween 80) 0,05 % G/V

Ethanol 0,015 % G/V

Propylparaben 0,02 % G/V

Methylparaben . 0,08 % G/V

5 destilliertes Wasser ' Rest 100 V

Augentropfen

10 Verbindung der allgemeinen Formel (I), 0,025 % G/V

z.B. Chlormethyl-9 -fluor-11ß-hydroxy-16 -methyl-17 -propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxyl?t oder Chlormethyl-9 -fluor-11ß-hydroxy-17 -

methoxycarbonyloxy-16 -methylandrosta-_1Γ 1 ^-dien-S-on-^ß-carboxylat

Emulgierungsmittel (Tween 80) 2,5 % G/V

Ethanol 0,75 % G/V

Benzalkoniumchlorxd 0,02 % G/V

Pheny!ethanol 0,25 % G/V

₂₀ Natriumchlorid 0,60 % G/V

In j eic t ions wasser Rest 100 V

Claims (3)

1. DIEHL & KRESSW ' Ü I ' O .1

   PATENTANWÄLTE · EUROPEAN PATENT ATTORNEYS Zugelassen bei den deutschen und europäischen Patentbehörden

   Rüggenstraße 17 · D-8000München 19 OP 1925 DrK/ks

   7. Juli 1981

   OTSÜKA PHARMACEUTICAL CO., LTD. 2-9 Kanda-Tsukasa-cho, Chiyoda-ku Tokio / Japan

   Steroide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, enthaltend die Steroide

   Patentansprüche

   Ja) Verbindung nach der allgemeinen Formel

   —ocoa.

   worin

   R ein C₁ ^-0I₀ aikylrest, C₂-C-, _Q (monohydroxy- oder polyhydroxy) alkylrest, C-C₁₀ (monohalogen- oder polyhalogen) alkylrest oder ein -CH₂COORg-ReSt ist, worin R-. ein unsubstituierter oder substituierter

   C₁-C ₀ alkylrest, C₃-C₈ cycloalkylrest, C₃-C₈ cycloalkenylrest oder C₃-C₁₀ alkenylrest ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyl sulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl,

   10 0 0

   η K

   -NHC-(C₁-C₁₀ alkyl) und -OC-(C₁-C₁₀ alkyl) oder R_g ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest oder Benzylrest ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrighalogenalkyl, Mono(niedrigalkyl)amino, Di(niedrigalkyl)amino, Mono(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl)carbamoyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl und Niedrig-

   20 alkylsulfonyl oder

   R₁ ein -CH₂CONR₇Rg-ReSt ist, worin R₇ und Rg gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niedrigalkyl, C₃-Co cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen oder R₇ und R„ zusammen für einen gesättigten monocyclischen sekundären Aminrest der Formel -NR₇R,, stehen oder

   R₁ ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest oder Benzylrest ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Phenyl- und Benzylsubstituenten, die mit R, bezeichnet sind oder

   R₁ ein -CH-Y-(niedrigalkyl)-Rest ist, worin Y für -S-

   K
   -SO-, -SO„- oder -O- steht und R_g für Wasserstoff,

   Niedrigalkyl oder Phenyl steht oder R_g und der Niedrigalkylrest zu dem Rest Y zusammengefaßt sind, so daß R₁ ein - CH — Y - Ring ist_r wobei Y die oben angegealkylen

   bene Bedeutung hat und die Alkylengruppe des Rings 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wovon wenigstens 3 und nicht mehr als 6 Ringatome sind, oder

   R₁ ein -CH-OCRg-Rest ist, worin R,- die oben angegebene

   ίο R₁₀ <5

   Bedeutung hat und R₁₀ für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Halogenphenyl steht;

   R₂ ein unsubstituierter oder substituierter C.-C₁₀ alkylrest, C-,-Cg cycloalkylrest, C-,-C_ß cycloalkenylrest oder C₃-C₁₀ alkenylrest ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyl sulfinyl, Niedrigalkylsulfonyl, -NHC-(C₁-C₁₀ alkyl)

   20 0 O

   ü
   und -OC-(C-C₁₀ alkyl) oder

   R₂ für einen unsubstituierten oder substituierten Phenyl- oder Benzylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrighalogenalkyl, Mono(niedrigalkyl)amino, Di(niedrigalkyl) amino, Mono(niedrigalkyl)carbamoyl, Di(niedrigalkyl) carbamoyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfinyl und Niedrigalkylsulfonyl;

   R₃ für Wasserstoff, «.-Hydroxy, ß-Hydroxy, ct-Methyl,

   ß-Methyl, =CH₂ öder «**- oder ß-OCOR„ steht, worin R₂ O-

   die oben angegebene Bedeutung hat,

   R. für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,

   Rc für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, X für -0- oder -S- steht,

   Z für einen Carbonylrest oder ß-Hydroxymethylenrest steht und

   die gestrichelte Linie im Ring A anzeigt, daß die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist und

   die quartären Ammoniumsalze der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, worin wenigstens einer der Reste R. und R₂ ein mit Halogen substituierter Alkylrest ist
   und
   b) Verbindung der allgemeinen Formel

   worin

   R₉, R., Rr, Z und die gestrichelte Linie im Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   R für Wasserstoff, Chlor, OM steht, worin M ein Alkalimetall, Erdalkalimetall/2, Thallium oder Ammonium ist oder für OR₁ steht, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat,

   R" R₃" oder R₃"¹ ist, wobei R₃" für Wasserstoff,

   1Ö Α-Methyl, ß-Methyl, =CH„, OK)COR-, oder B-OCOR₀ steht,

   2 11 2. „ 2

   0 0

   wobei R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, und R₃"¹ für Wasserstoff, "--Methyl, ß-Methyl, =CH₂,ot-oCOCl oder ß-OCOCl steht und wenn R¹ gleich R₃ ¹¹ ist, ist R ein Hydroxylrest, Chlor oder ein OM-Rest und wenn R' gleich R₃"¹ ist, ist R ein OR₁
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1,
   dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R₁ für einen C₁-C, alkyl*- rest, C-Cg (monohalogen oder polyhalogen) alkylrest, -CH₂COORg'-Rest steht, worin R ' ein C-C, alkylrest, -CH₂-Y-(C₁-C alkyl)-Rest ist und worin Y -S-, -SO-,

   2S -S0_- oder -0- oder -CH_n-OCR," bedeutet, worin R " ein 2 2 κ 6 6

   C₁-C, alkylrest oder phenylrest ist, R₂ ein C₁-Cg alkylrest, C₃-Cg cycloalkylrest, Phenylrest, Benzylrest oder ein C₁-C, (monohalogen oder polyhalogen)-alkylrest 3Ö ist, R₃ für Wasserstoff, «^-Hydroxy, oL-Methyl, ß-Methyl oder <*--OCOOR₂ steht, worin R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, R. Wasserstoff oder Fluor und R₅ Wasserstoff oder Fluor ist.

   1
3. 3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2,

   dadurch gekennzeichnet, daß Z für einen ß-Hydroxymethylenrest steht.

   4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R„ ein C₁ -C, (monohalogen oder polyhalogen) alkylrest ist.

   10 .

   5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R„ ein C₁-Cj- alkylrest, C,-Cq cycloalkylrest, Phenylrest, Benzylrest oder
   C₁-C^. (monohalogen oder polyhalogen) alkylrest ist.

   6. Verbindung nach Anspruch 5,

   dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff bedeutet.

   7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R₁. für Wasserstoff stehen.

   8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R. für Fluor und R₅ für Wasserstoff steht.

   9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R- für einen «.-Methylrest oder ß-Methylrest
   steht.

   10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z für einen Carbonylrest steht.

   11. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlormethyl-11ßhydroxy-17a-methoxycarbonyloxyandrost:--4-en-3--on .-17 3-carboxylate Chlor-methyl-^ct-ethoxycarbonyloxy-llB-hydroxyandrost-4-en-3-on -173-carboxylat, Chloimethyl-17a-butoxycarbonyloxy-llß-hydroxyandrost-4-en-3-ön .-17 3-carboxylat, chloßniethyl~113-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on -173-carboxylat, 1-Chlorethyl -llß-hydroxy-^a-isopropoxycarbonyloxyandrost— 4-en-3-on -173-carboxylat _r chlortethyl-17aethoxycarbonyloxy-llS-hydroxyandrosta-l^-dien-S-on 173-carboxylat und · chlormethyl-llS-hydroxy-^ct-isopropoxycarbonyloxyandrosta-l^-dien-S-on -173-carboxylat:,

   15 '

   12. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet/ daß die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ChIormethy 1-17«.-'

   ethoxycarbonyloxy-9a-fluor -l^-hydroxy-loS-methylandrostal,4-dien-3-on -173-carboxylat, . chlormethyl-9a-fluor_ 113-hydroxy-16a-methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta'-l_f 4-dien-3-on -173-carboxylat, . 1-chlorethyl-9a-fluor -113-hydroxy-17α-isopropoxycarbonyloxy-16B-methylandrosta-l_f4- dien-3-one-173-carboxylat, chlorniethyl-17ct-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor -113-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on 173-carboxylat, Chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9cfluor -113-'hydroxy-16ct-methylandrosta-l,4-dien-3-on -173-carboxylat, Chlormethyl-9ct-fluor -ll.ß-hydroxy-17a-

   ^⁰ isopropoxycarbonyloxy-löa-methylandrosta-l^-dien-S-on -173-carboxylat>. Chlorte thy l-9a-f luör -113-hydroxy-17ct-isopropoxycarbonyloxy-16ß-methylandrosta-l,4-dien-3-on -173-carboxylat, chlorine thyl- 9a-fluor -llß-hydroxy-17a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on 173-carboxylat, · Chlormethyl-9a-fluor -Il3-hydroxy-16amethyl-17a-pentyloxycarbonyloxyandrosta-l,4-dien-3-on>-

   17ß-carboxylat, Fluormethyl-17*£-ethoxycarbonyloxy-9«C-fluor-11 ß-hydroxy-löcC-methylandrosta-i _r4-dien-3-on-17ß-carboxylat und Methyl-17/-(2-chlorethoxy)carbonyloxy-9pC-f luor-11 ß-hydroxy-1 ect-methylandrosta-i , 4-dien-3~on-17ß-carboxylat.

   13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in der R , R„, R., Rc, Z und die gestrichelte Linie im Ring A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R, die Bedeutung von R-." hat, X für Sauerstoff steht und der Bedingung, daß R₁ und R„ keine Reste sind, die SuIfinyl- oder Sulfonylgruppen enthalten,und der quartären Ammoniumsalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R-, R^", R₄, R₁-, Z und die gestrichelte Linie im Ring A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und M ein Alkalimetall, Erdalkalimetall/2, Thallium oder Ammonium ist mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁W umsetzt, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und W Halogen ist, und,

   gegebenenfalls, die erhaltene Verbindung, in der wenigstens einerder Reste R₁ und R₂ eine halogensubstituierte Alky!gruppe ist, mit einem tertiären Amin oder einem ungesättigten Amin umsetzt.

   10

   20 25

   14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R₁, R₂/ R₄r R_, Z und die gestrichelte Linie im Ring A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R-, für R₃ ¹¹ steht und X für -0- oder -S- steht, und der quartären Ammoniumsalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R₃, R₃", R , R₅, Z und die gestrichelte Linie im Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁XM¹ umsetzt, worin R₁ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, und M' für Wasserstoff oder M steht, wobei M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und, gegebenenfalls, die erhaltene Verbindung, in der wenigstens einer der Reste R₁ und R₃ eine halogensubstituierte Alkylgruppe ist, mit einem tertiären Amin oder einem ungesättigten Amin umsetzt.

   ι C

   -1 Ο

   15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (D nach Anspruch 1 und 13, worin R₁ , R₂' ^R4' R_g# Z und die gestrichelte Linie im Ring A die in Anspruch 13 angegebenen Bedeutungen haben, und X die Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R₃ R¹

   uch 1 angg ₃

   ist", und die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die quartären Ammoniumsalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man. eine Verbindung der allgemeinen Formel

   - -OCOCl

   t 1

   R.

   worin R.., R., R₅, Z und die gestrichelte Linie im Ring A die in Anspruch 13 angegebenen Bedeutungen haben, und R₃"' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R„0M^r umsetzt, worin R_ die oben angegebene Bedeutung hat, und M¹ die in Anspruch 14 angegebene Bedeutung hat, und, gegebenenfalls, die erhaltene Verbindung, in der wenigstens einer der Reste R₁ und R- eine halogensubstituierte Alkylgruppe ist, mit einem tertiären Amin oder einem ungesättigten Amin umsetzt.

   16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und 13, worin R₁, R, R^, R , Z und die gestrichelte Linie im Ring A die in Anspruch 13 angegebenen Bedeutungen haben, und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und X für -O- steht, und die quartären Ammoniumsalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin Rw R./ R,., Z und die gestrichelte Linie in
   Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
   R₃ ¹ für Wasserstoff, «.-Methyl, ß-Methyl, =CH₂, ot-OH
   oder ß-OH steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₂OCOX' oder R₂OCOOR₂ umsetzt, worin R₂ die
   oben angegebene Bedeutung hat, X¹ für Chlor oder Brom steht, und, gegebenenfalls, die erhaltene Verbindung, in der wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ eine
   halogensubstituierte Alkylgruppe ist, mit einem
   tertiären Amin oder einem ungesättigten Amin umsetzt.

   17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (D nach Anspruch 1, worin R., R₂,
   R₃, R4, R₅, X, Z und die gestrichelte Linie im Ring A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit
   der Bedingung, daß wenigstens einer der Reste R₁ und
   R_ ein Rest ist, der eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (D, worin R₃, R., R₅, X, Z und die gestrichelte Linie im Ring A die oben ange-

   ό1Zb7

   und R_ die in

   gegebenen Bedeutungen haben, und Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Bedingung, daß wenigstens einer der Reste R₁ und R_ ein Schwefel enthaltende Gruppe ist, der Oxydation unterwirft.

   18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R₁, R_, R₄, R-, X und die gestrichelte Linie im Ring A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Z für ß-Hydroxymethylen steht, und die quartären Ammoniumsalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin

   , R₄, R₅, X und die gestrichelte Linie im Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und, gegebenenfalls, die erhaltene Verbindung, in der wenigstens einer der Reste R

   und R„ ein Rest

   ist, der eine halogensubstituierte Älkylgruppe enthält, mit einem tertiären Amin oder einem ungesättigten Amin umsetzt.

   1 -19.

   -13-

   Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R., R„, R-/ R., R₅, X und die gestrichelte Linie im Ring A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Z für Carbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   HO

   R-

   worin R., R„, R₃, R., R₅, X und die gestrichelte Linie im Ring A die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   einer Oxydation unterwirft.

   20. Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung für die topische oder eine andere lokale Anwendung, enthaltend eine wirksame Menge wenigstens eine der Verbindungen der Formel (i) nach Anspruch 1 , worin R₁ , R₂, R₃, R.,, R₅, X und Z und die gestrichelte im Ring A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und ggf. Zusätze an pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Trägermaterialien.