DD95565B1

DD95565B1 - Verfahren zur herstellung neuer pregnansaeurederivate

Info

Publication number: DD95565B1
Application number: DD72161068A
Authority: DD
Inventors: Henry Laurent; Rudolf Wiechert; Klaus Prezewowsky; Helmut Hofmeister; Erich Gerhards; Klaus Mengel; Karl H Kolb
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1971-10-04
Filing date: 1972-02-23
Publication date: 1986-10-29
Also published as: FR2156518B1; RO70725A; GB1387911A; CA978518A; NL7213456A; YU44372A; RO71183A; JPS5837320B2; YU35148B; NO138808C; DK136612B; FI51103C; DK136612C; DD95565A5; IL39735A0; EG10635A; NO138808B; NL179059C; JPS4861464A; IE36120B1

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel

COOR₂

C=O

worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₂ einen aliphatischen odercycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und-A-B-die Gruppierungen-CH=CH-oder-CCI=CH-, oder, falls X, Y und Ri nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine-CH₂-CH₂-Gruppe darstellen.

Als Gruppen R₂ seien beispielsweise genannt:

die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyciopentyl-, methyl-, Heptyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, und Dodecyl-Gruppe.

Das Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet,

a) daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Il

COOR_n

CHOH

worin -A-B-, X, Y, Z, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 20-Hydroxygruppe a- oder ß-ständig sein kann, in einem inerten Losungsmittel mit Mangan(IV)-oxid, Blei(IV)-oxid oder Blei(IV)-acetat oxydiert, gewünschtenfalls die A⁴-Steroide in an sich bekannter Weise zu den A^1f4-Steroiden dehydriert, die 2 Deschlorsteroide in an sich bekannter Weise in die 2-Chlorsteroide überführt und die 9a-Deshalogensteroide in an sich bekannter Weise in die 9a-Halogensteroide überführt, die Ester der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert oder b) daß man zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I einen Ester der allgemeinen Formel III

COOR.

C=O

-R-

(III),

worin -A-B-, X, Y, Z und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und R3 einen von R₂ verschiedenen, vorzugsweise niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise:

Kohlenwasserstoffe oder Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther wie Diathyläther, Di-isopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, GlycoHdimethyläther oder Anisol, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der oben genannten Losungsmittel durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann unter Verwendung von Mangan(IV)-oxid, Blei(IV)-oxid oder Blei(IV)-acetat durchgeführt werden. Für diese Verfahrensvariante verwendet man zur Erzielung hoher Ausbeuten vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxid, wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist.

Die Durchführung der Reaktion gemäß Variante a) erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen O⁰C und 150 °C.

So ist beispielsweise möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel Il bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel zu oxydieren.

Bei den Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel Il ist die Konfiguration der 20-Hydroxygruppe für die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Bedeutung. Deshalb kann man die 20<*-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II, die 20/3-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel Il und auch die Gemische derselben in gleicherweise mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I umwandeln.

Es ist überraschend, daß man bei den Verbindungen der allgemeinen Formel Il die 20-Hydroxygruppen mit den genannten Oxydationsmitteln zur 20-Ketogruppe oxydieren kann und daß man bei der Oxydation der 11 /3,20-Dihydroxysteroide der allgemeinen Formel Il selektiv nur die 20-Hydroxygruppe oxydiert.

Die gewunschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wäßrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.

Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl-oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyciohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in ihre Silbersalze zu überführen und diese mit Alkylhalogeniden umzusetzen.

Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetaien in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.

Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b) wird in der Weise durchgeführt, daß man die Ester der allgemeinen Formel III mit dem letztlich gewünschten Alkohol in Gegenwart eines vorzugsweise wasserfreiem basischen Katalysators umsetzt.

Als basische Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Al kali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Diese Reaktionsvariante wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0^cC und 180°C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol im Überschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1000 Mol Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetatamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaktionsvariante wird so durchgeführt, daß man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger als 1 Mol basischen Katalysator verwendet. Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0,0001 bis 0,5 Mol basischen Katalysator pro Mol Steroid.

Als Ester der Formel III werden vorzugsweise niedere Alkylester, wie zum Beispiel der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylester der Pregnansäuren angewendet.

Es ist überraschend, daß man die Ester der Formel II! in Gegenwart von basischen Katalysatoren unter milden Bedingungen mit Alkoholen umsetzen kann. Die Verfahrensvariante b) hat den Vorzug, daß man ausgehend von einem als Primärprodukt erhaltenen Pregnansäureester ohne vorherige Verseifung die unterschiedlichsten Ester dieser Pregnansäure in einfachster Weise herstellen kann.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende Verbindungen herstellen:

Die Säuren Hß-Hydroxy-hydroxy-S^O-dioxo-i^-pregnadien^i-säure, 11 ß-Hydroxy-S^O-dioxo-ISa-methyl-^pregnen^isäure, Sa-Fluor-HjS-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-^pregnen^i-säure, ба-Fluor-H /3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, H/S-Hydroxy-S^O-dioxo-öa.iea-dimethyl-IApregnadien^i-säure, 6a,9a-Difluor-11/3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6a-Fluor-9a-chlor-11 ß-hydroxy-S^O-dioxo-IGa-methyl-IApregnadien^i-säure, ea-Fluor^-chlor-H/S-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säure, 6a-Fluor-9a,11 /3-dichlor-3,20-dioxo-16amethy 1-1,4-pregnadien-21-säure, und 6a,11/3-Difluor-9a-chlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure sowie die Methyl-, Äthyl-, Aminoäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, Propyl-, Propenyl-, 3-Hydro-propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyciohexyl-, Heptyl-, Benzyl-, Menthyl-, Octyl- und Decylester dieser Säuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die oft sogar stärker ist als die entzündungshemmende Wirksamkeit der strukturanalogen 21-Hydroxysteroide oder 21-Acyloxy steroide.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler Applikation wird am Rattenrohr nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt:

Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160g aufgepreßt. Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohrs ist ein Maß für das gebildete Ödem.

Es wird die Dosis an Testsubstanz bestimmt, bei der keine Ödembildung auftritt. Aus dieser Dosis wird die relative Wirksamkeit der Verbindungen im Vergleich zur Wirksamkeit von 6 α-Fluor-11 /3,21 -dihydroxy-1 ба-methyl-i,4-pregnadien-3,20-dion (= Fluocortolon) ermittelt.

Tabelle I: Rattenohrtest

Nr. Substanz Relative Wirksamkeit im

Vergleich zum Fluocortolon

I 6a-Fluor-11 /3-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester 0,6

II ба-Fluor-H /3-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester 1,3

III 6a-Fluor-2-chlor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16 a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester 0,8

IV 6a-Fluor-9a-chlor-110-hydroxy-3,2O-dioxo-16 α-methyl-1,4-pregnadien-21-säureisobutylester 1,2

V 6a,11 /3-Difluor-9a-chlor-11 /3-hydroxy-3,20-dioxo-16 a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säurebutylester 1,0

VI 6a-Fluor-9a,11 /З-аісЫог-З^О-аіохо-іба-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester 2

Zu ähnlichen Ergebnissen kommt man, wenn man die lokale antiphlogistische Wirksamkeit im Vasokonstriktionstest an Menschen bestimmt.

Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum durch zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einem Tesafilm zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Innerhalb des gestripten Bereichs wird auf 4cm² große, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1 % bzw. 0,01% der zu testenden Substanz oder der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage enthält. 1, 2,3 und 4 Stunden nach der Applikation wird das Ausmaß der Vasokonstriktion ermittelt. Bei diesem Test wird als Vergleichssubstanz das 6a-Fluor-11/3,21 -dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion (= Fluocortolon) benutzt. Diese Substanz gehört bekanntlich zu den wirksamsten entzündungshemmenden Substanzen, die gegenwärtig handelsüblich sind.

Tabellen Vasokonstriktionstest

Nr.	Substanz	Kortikoidkonzentration	Beobachtung	5	2	nachstunden	4
			1	0	35	3	100
Vgl.	Fluocortolon	0,1 %	5	20	65	50
		0,01 %	0	30	35	80
I	ба-Fluor-H ß-hydroxy-3,20-	0,1 %		20	60	40
	dioxo-16 a-methyl-1,4-	0,01 %			30
	pregnadien-21-säure		10
	ester		10	40		100
Il	6 α-Fluor-11 /3-hydroxy-3,20-	0,1 %		40	85	80
	dioxo-16 α-methyl-1,4-	0,01 %			75
	pregnadien-21-säure-
	butylester

Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise Eigenschaften, die nach dem bekannten Stand der Technik bei entzündungshemmend wirkenden Corticoiden bisher niemals beobachtet wurden. Es wurde nämlich gefunden, daß die getesteten Verbindungen systemisch völlig unwirksam sind, wie die nachfolgend beschriebenen Untersuchungen zeigen:

SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend injiziert man den Ratten subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71 % Rizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.

Die Kontrolltiere werden in gleicherweise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen einetestsubstanzfreie Benzyl benzoat-Rizinusöl-Mischung injiziert wird.

Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicherweise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet. Bei diesen Versuchen dient als Vergleichssubstanz ebenfalls das bekannte ба-Fluor-i1 /3,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Diese Verbindung bewirkt bei einer Dosis von 1,0mg/k Körpergewicht eine ca. 40%ige Ödem-Hemmwirkung. Führt man diese Versuche beispielsweise mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg 6a-Fluor-11/3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester, 6a-Fluor-11 0-hydroxy-3,2O-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester,6a-Fluor-2-chlor-11a-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester, ба-РІиог-П/З-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-saure-cyclohexylester, 6a,9a-Difluor-11;3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und -äthylester oderea-Fluor-Sa-chlor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-i^- pregnadien-21-säure-methylester oder-isobutylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine0%ige Ödem-Hemmwirkung; diese Substanzen sind also systemisch nicht antiinflammatorisch wirksam. Zur Bestimmung desthymolytischen Effekts werden SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110g unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils über 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz — gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71 % Rizinusöl — subcutan injiziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihrThymusgewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in dergleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymusgewichten wird in üblicher Weise der prozentuale thymolytische Effekt errechnet.

Als Vergleichsbeispiel dient wiederum das ба-Fluor-H/3,21-dihydroxy-iea-methyl-IApregnadien-S^O-dion, welches bei einer Dosierung 1,0 mg/kg Körpergewicht eine etwa 35%igeThymolyse bewirkt

Führt man diese Versuche wiederum mit 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg oder 10 mg б pregnadien-21-säure-methylester, -butylester und -cyclohexylester, ба-2-chlor-i 1 ß-hydroxy-3,20-diox.o-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester-, 6a,9a-Difluor-11 ß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-i^-pregnadien^i-säure-methylester und-äthylester oder 6a-Fluor-9a-chlor-11_/8-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-sauremethylester und -isobutylester pro kg Körpergewicht durch, so erhält man stets eine 0%ige thymolytische Wirkung.

Daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I keine systemischen Nebenwirkungen besitzen, läßt sich ebenso mit Hilfe des Eosinophilentests, Glycogentests oder Natrium-Kalium-Retentionstests nachweisen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also Verbindungen synthetisiert, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die aber systemisch unwirksam sind. Diese Verbindungen sind also wirksam zur Behandlung von Hautentzündungen, sie sind aber aus unbekannten Gründen völlig unwirksam, sobald sie in den Blutkreislauf gelangen.

Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der tropischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.

Bei den topisch wirksamen, systemisch aber unwirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht. Sie sind deshalb zur lokalen Behandlung von Entzündungen wesentlich geeigneter als die bekannten Kortikoide. Man kann deshalb diese Substanzen unbedenklich selbst bei solchen Personen, wie beispielsweise bei Säuglingen, schwangeren Frauen oder Diabetikern topisch anwenden, bei denen die topische Behandlung mit konventionellen Kortikoiden im Hinblick auf die systemische Nebenwirkung vermieden werden sollte.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen oder verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen,

Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicherweise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie zum Beispiel: Losungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.

Die topisch wirksamen, systematisch aber unwirksamen Substanzen können nicht nur als Arzneimittel verwendet werden, sondern sie eignen sich in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Duftstoffen auch zur Herstellung kosmetischer Präparate.

Die A⁴-Steroide, 9a-Deshalogensteroide und 2-Deschlorsteroide der allgemeinen Formel I sind auch wertvolle Zwischenprodukte. Mittels der an sich bekannten Arbeitsmethoden (beispielsweise durch Behandeln der A⁴-Steroide mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Selendioxid oder durch Fermentation dieser Verbindungen mit A^dehydrierenden Mikroorganismen wie zum Beispiel Bacillus lentus oder Arthrobacter simplex) kann man die A⁴-Steroide zu den entsprechenden A¹⁴-Steroiden dehydrieren, die 2-Deschlorverbindungen können in die entsprechenden 2-Chlorverbindungen umgewandelt werden {dies kann beispielsweise nach den Verfahren geschehen, die im Belgischen Patent Nr. 749422 beschrieben sind), und man kann aus den 9-Deshalogensteroiden in an sich bekannter Weise die9a-Halogensteroide herstellen (dies kann beispielsweise nach den Verfahren geschehen, die im Belgischen Patent Nr.749422 beschrieben sind).

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind nicht bekannt, sie lassen sich aber in einfacher Weise gemäß folgendem Formelschema

CH₀OH

C=O

COOR' HCOH

R'₂0H

Cu(OCOCH₃ )₂

(III)

(II·)

wobei -A-B-, X, Y, Z und R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel Il besitzen und R'₂ einen Alkylrest darstellt, leicht herstellen.

Diese Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden:

Man löst die Verbindung III in dem Alkohol R'₂OH, versetzt die Lösung mit Kupfer(ll)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wäßrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20a_F- und 20/3p-Hydroxysteroide besteht.

Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.

Die Ester der allgemeinen Formel ΙΓ können mit methanolischer Natronlauge zu den entsprechenden Carbonsäuren verseift werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 11,3g ea-Fluor-Hß^i-dihydroxy-iea-methyl-IApregnadien-S^O-dion in 500ml absolutem Methanol versetzt man mit 3,0kg Kupfer(ll)-acetat in 500ml absolutem Methanol. Die Lösung wird 170 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend klar filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 10%iger Ammoniumhydroxidlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser mehrmals gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1,3kg Kieselgel chromatographiert. Mit 6-7% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,40g 6a-Fluor-11/3,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylestervom Schmelzpunkt 191 bis 192°C.

[a]§⁵ = 0⁰C (Chloroform). UV: ε₂₄₃ = 15700 (Methanol).

Mit 8 bis 10% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,9g 6a-Fluor-Hß^OßF-dihydroxy-S-oxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säure-methylestervom Schmelzpunkt 128 bis 130⁰C. [α]² ₀ ⁵= +22⁰C (Chloroform). UV: ε242: 15200 (Methanol).

b) 2,1 g eines Gemisches aus 6 α-Fluor-11 ß^OaF-dihydroxy-S-oxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säure-methylester und 6 a-Fluor-11,e,20^F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methyiester werden in 20ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 20g aktivem Mangan(IV)-oxid („gefälltaktiv zur Synthese" der Firma Merck AG) versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 450mg ба-Fluor-H ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylestervom Schmelzpunkt 182 bis 184°C.

[a]§^s = +144°C (Chloroform). UV: ε₂₄₂ = 17000 (Methanol).

c) Die Lösung von 250mg ба-Fluor-i1 /3,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester in 3ml Methylenchlorid versetzt man mit 2,5g aktivem Mangan(IV)-oxid und rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur. Das Mangan(IV)-oxid wird durch Filtration entfernt, das Filtrat zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 145mg 6a-Fluor-11/3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 188°C. [a]g⁵ = +147⁰C (Chloroform). UV: ε₂₄₂ = 16900 (Methanol).

d)4,3g ea-FluoMiß^O/Sp-dihydroxy-S-oxo-iea-methyl-i^-pregnadien^i-säure-methylester werden unter Zugabe von 50g aktivem Mangan(IV)-oxid in 50 ml Isopropanol gelöst. Man rührt 25 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom Mangan(IV)-oxid ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,3g öa-Fluor-iiß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säure-methylestervom Schmelzpunkt 189 bis 191°C. Ia]I⁵ = +145⁰C (Chloroform). UV: ε₂₄ι = 17000 (Methanol).

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0g ба-Fluor-i 1/3,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 250ml absolutem Methanol versetzt man mit 5,0kg Kupfer(ll)-acetat in 750ml absolutem Methanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid und 250g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Filtration wird eingeengt und der Rückstand an 250g Kieselgel Chromatographien!. Mit 6 bis 8% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan- 1,47g ба-Fluor-i 1 /3-hydroxy-3,20-dioxo-1 ба-methyl-i Д-ргедпааіеп-гі -säure-methylester vom Schmelzpunkt 190 bis 191⁰C. [а]ё⁵ = +145⁰C (Chloroform). UV: Z₂₄₂= 16600 (Methanol).

Beispiel 3

Die Lösung von 950mg ea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-IApregnadien^i -säure-methylester in 10ml Methanol wird mit 2ml 2n-NaOH versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon stehen gelassen. Die Lösung wird mit 100mi Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase bringt man mit 1 n-HCI auf pH 3-4 und extrahiert nochmals mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 20°C eingeengt. Das Rohprodukt wird in wenig Essigester aufgenommen und bei -30⁰C zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 238 mg 6 α-Fluor-11 /3-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure vom Schmelzpunkt 228 bis 230⁰C (unter Zersetzung). Ho⁵ = +195°C (Pyridin). UV: ε₂₄₂ = 16400 (Methanol).

Beispiel 4

a) 6,0 g 6. α-Fluor-11 /3,21 -dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 180 ml n-Butanol 8Tage mit 1,6g Kupfer(ll)-acetat stehen gelassen. Die Aufarbeitung wird in Analogie zu Beispiel 1 a durchgeführt. Das Rohprodukt wird an 350g Kieselgel chromatographiert. Mit 9 bis 11 % Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 960 mg 6a-Fluor-11 /3,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 144 bis 145°C.

Md⁵ = +3,4⁰C (Chloroform). UV: ε₂₄ι = 15700 (Methanol). Mit 11 bis 13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 1,9g eines Gemisches aus 6 α-Fluor-11 /3,20o;F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester und öa-Fluor-11 /3,20/3_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester. Mit 13 bis 15% erhalt man nach dem Umkristallisieren aus Aceton Hexan 1,71 g 6 α-Fluor-11 ß^Oßp-diliydroxy-S-oxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säurebutylester vom Schmelzpunkt 176-177°C. [a]g⁵ = +12⁰C (Chloroform). UV: ε₂₄₂ = 15800.

b) 3,0g eines Gemisches aus ба-Fluor-H /3,20ap-diliydroxy-S-oxo-iea-methyl-i^-pregnadien^i-säure-butylester und ба-Fluor-11 /З^О/Зр-аіІіуагоху-З-охо-і ба-methyl-i,4-pregnadien-21 -säure-butylester werden unter den im Beispiel 1 b angegebenen Bedingungen mit Mangan(IV)-oxid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 125g Kieselgel chromatographiert. Mit 8 bis 10% Aceton-Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,02g 6a-Fluor-11/3-hydroxy-3,20-dioxo-16o:-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 187 bis 188°C. [а]£⁵ = +141⁰C (Chloroform). UV: ε₂₄₂ = 17100 (Methanol).

Beispiel 5

a) Ein Gemisch aus 8,2 gSa-Fluor-ga-chlor-i 1/3,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 200 ml Isobutanol und 4,1g Kupfer(ll)-acetatwird 53 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und, wie im Beispiel 1 a beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 400g Kieselgel chromatographiert. Mit 6 bis 7% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,00g 6a-Fluor-9a-chlor-11 /3,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester vom Schmelzpunkt 189°C. [a]³ _D = +48°C (Dioxan). UV: ε₂₃₈ = 15000 (Methanoi).

Mit 8 bis 10% Methylenchlorid-Aceton erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,1 g ба-РІиог-Эа-сЫог-11 /3,20ft-dihydroxy-3-oxo-1 6a-methyl-1 ,4-pregnadien-21 -säure-isobutylester vom Schmelzpunkt 215 bis 216°C. [a]o⁵ = +39⁰C (Dioxan). UV: ε₂₃₈ = 14800 (Methanol).

b) 4,25g eines Gemisches aus 6a-F!uor-9ct-chlor-11 ß,20ap-dihydroxy-3-oxo-1 ба-methyl-i,4-pregnadien-21 -säure-isobutylester und ea-Fluor-ga-chlor-Hß^OßF-dihydroxy-S-oxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säure-isobutyiester werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 6stundigem Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 2,14g ea-Fluor-ga-chlor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iöa-methyl-IApregnadien^i-säure-isobutylestervom Schmelzpunkt 206 bis 208°C. [a]§⁶ = +149X (Dioxan). UV: ε₂₃₇ = 16800 (Methanol).

Beispiel 6

a) 16,0g 6a-9a-Difluor-11ß,21 -dihydroxy-16a-methy 1-1,4-pregnadien-3,20-dion, 8g Kupfer(ll)-acetat und 1 000ml Methanol werden, wie in Beispiel 5a beschrieben, zur Reaktion gebracht, aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 6 bis 8% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach einmaligem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton 1,1g 6a,9a-Difluor-11 ß,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 174°C. [a]§ = +21° (Dioxan). UV: ε₂₃₈ = 16400 (Methanol).

Mit 9 bis 11 % Aceton-Methylenchlorid erhält man nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan 5,3g 6a,9a-Difluor-11 ß,20ßpdihydroxy-S-oxo-iea-methyl-M-pregnadien^i-säuremethylestervom Schmelzpunkt 236°C. [а]" = +17⁰C (Dioxan). UV: ε₂₃₆ = 16900 (Methanol).

b) 12,1 g eines Gemisches aus 6a,9a-Difluor-11ß,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6a,9a-Difluor-11ß,20ß_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden mit 200ml Aceton, 200ml Methylenchlorid und 350g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt. Nach 3stündigem Rühren wird vom Mangan(IV)-oxid abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 5,1 g 6a,9a-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 207 bis208°C. [а]" = +128⁰C (Dioxan). UV: ε_23β = 1700 (Methanol).

Beispiel 7

a) 16,0 g ea-Fluor^-chlor-Hß^i-dihydroxy-iea-methyl-IApregnadien-S^O-dion werden mit 8,0 g Kupfer(ll)-acetat in 800 ml Methanol 50 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 1 a beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 1,2kg Kieselgel chromatographiert. Mit 8 bis 9% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 550mg 6a-Fluor-2-chlor-11 ß,20a_F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säuremethylester vom Schmelzpunkt 230 bis 232°C.

[α]" = -1,4°C (Chloroform). UV: ε₂₅₀ = 14800 (Methanol). Mit 10 bis 13% Aceton-Methylenchlorid eluiert man 10,5g eines Gemischesaus 6a-Fluor-2-chlor-11ß,20a_F-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6a-Fluor-2-chlor-11 ß,20ß_F-dihydroxy-3-oxo-1 Apregnadien^i-säure-methylester als zähes, farbloses Öl.

Mit 13 bis 14% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 1,12g 6a-Fluor-2-chlor-11ß,20ß_F-dihydroxy-3-oxo-1,4-prognadien-21-säure-methylestervom Schmelzpunkt211 bis212°C. [α]" = -13°C (Chloroform).

UV: S₂₅₀ = 14800 (Methanol).

b) 10,5g eines Gemisches aus 6a-Fluor-2-chlor-11ß,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester und 6a-Fluor-2-chlor-11 ß,20ß_F-dihydroxy-3-oxo-16ß-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und mit 150g aktivem Mangan(IV)-oxid bei Raumtemperatur oxydiert. Nach dem Abfiltrieren des Mangan(IV)-oxid und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhärt 1,08g 6a-F(uor-2-ch(or-nß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methy(-1,4-pregnadien-21-säure-methy(ester vom Schmelzpunkt 208⁰C. [a]g⁵ = +108⁰C (Dioxan). UV: ε₂₅₀ = 15300 (Methanol).

Beispiel 8

a) 5,0g ба-Fluor-i 1 ß,21-dihydroxy-iea-methyl-i^-pregnadien-S^O-dion werden mit 250ml Isopropanol und 2,5g Kupfer(ll)-acetat versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und, wie im Beispiel 1 a beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 250g Kieselgel chromatographiert. Mit 7 bis 9% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 309mg ба-Fluor-i1 ß,20dF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 säureisopropylester vom Schmelzpunkt 183 bis 184°C.

[а]" = +8,5°C (Chloroform). UV: ε₂₄₂ = 15400 (Methanol). Mit 10 bis 12% Aceton-Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Hexan-Aceton 459 mg 6a-Fluor-11 ß,20ß_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säureisopropylester vom Schmelzpunkt 182 bis 183°C

[a]§⁵ = +19°C (Chloroform). UV: ε₂₄₃ = 15500 (Methanol).

b) Ein Gemisch aus 6a-Fluor-11a,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester und ба-Fluor-11ß20 ßp-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester wird unter den im Beispiel 1 b angegebenen Bedingungen oxydiert. Man erhält nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton 1,78g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 219 bis 22O⁰C. [α]£>⁵ = +140⁰C (Chloroform).

Beispiel 9

a) Unter den in Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Isoamylalkohol als Lösungsmittel, erhält man aus 6a-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus ea-Fluor-Hß^OaF-dihydroxy-S-oxo-iöamethyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isoamylester und ба-FluoM 1 ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-1,4-pregnadien-21 -säureisoamylester.

b) 9,9g des so erhaltenen Gemisches werden unter den im Beispiel 1 b angegebenen Bedingungen in 4,0g 6a-Fluor-11 ßhydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isoamylester vom Schmelzpunkt 189 bis 190⁰C überführt. [a]g⁵ = +134°C (Chloroform).

Beispiel 10

a) unter den in Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mittert.-Butanol als Lösungsmittel, erhält man aus 20g 6a-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 9,8g eines Gemisches ausöa-Fluor-Hß^Oa-dihydroxy-S-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butyiester und 6a-Fluor-11ß,20ß_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-tert.-butylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 1 b beschrieben, in ea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-IA pregnadien-21-säure-tert.-butylester überführt.

Ausbeute 3,16g (aus Hexan-Aceton). Schmelzpunkt 175 bis 176°C. [а]" = +127⁰C (Chloroform).

Beispiel 11

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Äthanol als Lösungsmittel, erhält man aus 8,6 g 6a,9a-Difluor-11 ß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 6,1 g eines Gemisches aus 6a,9a-Difluor-11 ß,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester und 6a,9a-Difluor-11ß,20ßF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.

b) 4,3g des so erhaltenen Gemisches werden, wie im Beispiel 1 b beschrieben, in ea^a-Difluor-Hß-hydroxy-S^O-diox-ieamethyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester überführt. Das Rohprodukt wird zweimal aus Hexan-Aceton umkristallisiert und ergibt 1,02g Reinprodukt vom Schmelzpunkt 205 bis 206⁰C.

ία]" = +126⁰C (Dioxan).

Beispiel 12

a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man 1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus ea^a-Difluor-Hß^OaF-dihydroxy butylester und 6a, 9a-Difluor-11 ß, 20ß_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 6a,9a-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.

Beispiel 13

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 16,0g öa-Fluor-ga-chlor-Hß^i-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 15,4g eines Gemisches aus Ba-Fiuor-Sa-chlor-Hß^OaF-dihydroxy-S-oxo-iea-methyl-i^- pregnadien-21-säure-methylester und ea-Fluor-Sa-chlor-Hß^OßF-dihydroxy-S-oxo-iea-methyl-i^-pregnadien^i-säuremethylester.

b) 12,9g des so erhaltenen Gemisches werden, wie im Beispiel 1 b beschrieben, in 5,40g ба-РІиог-Эа-сЫог-і^-пуагоху-З^О-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 226 bis 228^QC überführt, [alo⁵ = + 154°C(Dioxan).

Beispiel 14

a) Unter den im Beispiel 4a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 8,0g Ga-Fluor^a-chlor-Hß^i-dihydroxy-

16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus ба-РІиог-9-chlor-i 1 ß,20a_F-dihydroxy-3-oxo-1ба-methyl-i ,4-pregnadien-21-säure-butylester und ea-Fluor-g-chlor-iiß^Oßp-dihydroxy-S-oxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säure-butylester.

b) 5,3g des so erhaltenen Gemisches werden, wie im Beispiel 4b beschrieben, in 1,11 g ea-Fluor-Sa-chlor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylestervom Schmelzpunkt 181 bis 182°C überführt.

[a]£⁵ = 148°C (Chloroform).

Beispiel 15

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen, jedoch mit Cyclohexanol als Lösungsmittel, erhält man aus 11ß,21-Dihydroxy-6a,16a-dimethyl-1-,4-pregnadien-3,20-dion ein Gemisch aus iiß^OaF-Dihydroxy-S-oxo-öaiea-dimethyl-IA pregnadien-21-säure-cyclohexylester und 11ß, 20ßF-Dihydroxy-3-oxo-6a,16a-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säurecyclohexylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird, wie im Beispiel 1 b beschrieben, in 11 ß-Hydroxy-3,20-dioxo-6a,1 ба-dimethyl-i ,4-pregnadien-21 -säure-cyclohexylester überführt.

Beispiel 16

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 19,8g 6a-Fluor-9a,1 iß-dichlor-21-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion nach UmkristalHsation aus Aceton-Hexan 12,3g 6a-Fluor-9a,11 ß-dichlor-20ß_F-hydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 217 bis 219°C.

b) Das so erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel 1 b beschrieben, in 6,4g 6a-Fluor-9a,1 iß-dichlor-3,20-dioxo-16a-methy 1-1,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 218 bis 220⁰C überführt.

[a]£⁵= -M65°C(Dioxan).

Beispiel 17

a) Unter den im Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen erhält man aus 18,1 g 6a,11ß-Difluor-9a-chlor-21-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton 12,1 g 6a,11ß-Difluor-9a-chlor-20ßF-hydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylestervom Schmelzpunkt 246 bis 247⁰C.

b) Das so erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel 1 b beschrieben, in 4,5g баЛ^-Оі^иог-Эа-сЫог-З^О-аіохо-іба-теігіуІ-і^- pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 238 bis 239⁰C überführt, [а]" = +136⁰C (Chloroform).

Beispiel 18

Zusammensetzung für eine Salbe:

0,01 % 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester

2,50% Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca. 8 μ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für

l-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methylbenzimidazol)

6,00% Hostaphat KW 340 ^<RI(tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra-glykoläther)

0,10% Sorbinsäure

10,00% Neutralöl(Migloyol812^(Rl)

3,50% Stearylalkohol

1,50 % Wollfett, wasserfrei DAB 6

76,39% entsalztes Wasser

Beispiel 19

Zusammensetzung für eine Salbe:

0,01 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester

5,00 g Weißes Wachs DAB 6

5,00 g Wollfett, wasserfrei DAB 6

20,00 g Vaseline, weiß DAB 6

25,00 g Amphocerin K „Dehydag"

14,97 g Paraffinöl, flüssig DAB 6

30,00 g Wasser, entsalzt

0,02g CrematestParfümöl Nr. 6580 „Dragee"

Beispiel 20

Zusammensetzung von Augentropfen (ölig):

100mg ea-Fluor-ga-chlor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-i^-pregnadien^i-säure-iso-butylester werden in 100ml Rizinusöl gelöst.

Die Lösung wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicol (oder eines anderen Bakteriostaticums) steril filtriert und aseptisch abgefüllt.

Beispiel 21

Zusammensetzung von Ohrentropfen:

100mg ба-FluoM 1ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -saure-methylester werden in 1,2-Propylenglykol/ Äthylalkohol (9:1) gelöst. Derauf 100ml aufgefüllten Lösung werden dann 200mg Chloramphenicol zugefügt.

Beispiel 22

50 mg ea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säure löst man in 3 ml Methylenchlorid und versetzt mit 3ml ätherischer Diazomethanlösung. Nach 10 Minuten setzt man tropfenweise Essigsäure hinzu, bis die Gelbfärbung verschwindet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 38mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methyiestervom Schmelzpunkt 189 bis 190⁰C.

Beispiel 23

500mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methy 1-1,4-pregnadien-21 -säure werden in 100 ml absolutem Äther gelöst, mit 7ml Butanol und 1,5ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur saugt man vom ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtratwird eingeengtund das Rohproduktan Kieselgel chromatographiert. Mit 9 bis 11 % Aceton-Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 256mg 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methy!-1,4-pregnadien-21-säure-butylestervom Schmelzpunkt 185 bis 1987°C.

Beispiel 24

5,0g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 300ml absolutem Äthanol gelöst und mit 250mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird unter Argon eine Stunde unter Rückfluß gekocht; Das Reaktionsprodukt wird mit 1%iger Essigsäure gefällt und der Niederschlag abgesaugt. Das kristalline Rohprodukt wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 2,20g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylesteryom Schmelzpunkt 183⁰C

[a]g⁵ = +143⁰C (Chloroform).

Beispiel 25

Man löst 5,0g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester in 180 ml wasserfreiem Isopropylalkohol und fügt 150mg Kalium-tert.-butylat hinzu. Die Lösung wird 19 Stunden unter Argon zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit3l Eiswasser, das 2ml Eisessig enthält, gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in 100ml Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung mit Natriumsulfat, chromatographiert das Rohprodukt nach Abdampfen des Lösungsmittels an 500g Kieselgel mit Aceton-Hexan und erhält nach Umkristailisation aus Hexan-Aceton 1,72g ба-Fluor-Hßhydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-isopropylester vom Schmelzpunkt 223°C. [a]£⁵ = +140⁰C (Chloroform).

Beispiel 26

1 ,Og 6a,11 ß-Difluor-9-chlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-methylester werden in 50ml n-Butanol gelöst und unter Argon mit 60 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 30⁰C, verdünnt mit 100 ml Methylenchlorid und wäscht mit 50ml 1%iger Essigsäure. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an 300g Kieselgel mit Hexan-Aceton chromatographiert, und man erhält nach Umkristailisation aus Aceton-Hexan 615mg 6a,11 ß-Difluor-9-chlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester vom Schmelzpunkt 152⁰C. = +135⁰C (Chloroform).

Beispiel 27

5,0g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden, wie im Beispiel 24 beschrieben, mit n-Propanol umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,07g 6a-Fluor-11ßhydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-propylester vom Schmelzpunkt 180⁰C. [a]g^s= 140X (Chloroform).

Beispiel 28

Zu einer Lösung von 4,6g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester in 300 ml sek.-Butanoi werden 400 mg Kalium-tert.-butylat gegeben. Man erhitzt 18 Stunden unter Argon auf 80⁰C, verdünnt mit 300 ml Methylenchlorid und wäscht die Lösung nacheinander mit 1%iger Essigsäure und mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt zweimal aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,35g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-sek.-butylestervom Schmelzpunkt 211⁰C. [α]έ⁵ = +138°C (Chloroform).

Beispiel 29

5,0g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester werden in 250ml Isopentanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde unter Argon auf 100⁰C erhitzt.

Man verdünnt mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid, wäscht mit 1%iger Essigsäure und Wasser, trocknet die organische Lösung mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt wird mit Hexan-Aceton an 500g Kieselgel chromatographiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,92g e methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylestervom Schmelzpunkt 192°C.

[а]ё⁵= +135⁰C (Chloroform).

Beispiel 30

9,9g ea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-i^-pregnadien^i-säure-methylesterwerden in 250ml Isopentanol gelöst und mit 200 mg Aluminiumisopropylat versetzt. Das Gemisch wird unter Argon 8 Stunden auf 100⁰C erhitzt, mit 250 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 1%iger Essigsäure und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Aceton-Hexan erhält man 4,0g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-i6a-rnethyl-1,4-pregnadien-21-säure-isopentylester vom Schmelzpunkt

[a]g⁵= +134⁰C (Chloroform).

Beispiel 31

Zu einer Lösung von 1,0g ea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-i^-pregnadien^i-säure-butylesterin 100 ml absolutem Methanol werden 100 mg Kalium-tert.-butylat gegeben und das Gemisch unter Argon 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man fällt mit der zehnfachen Menge Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, nimmt ihn in Methylenchlorid auf und wäscht die Lösung mit 1%iger Essigsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält 570mg 6a-Fluor-11ßhydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-saure-methylestervom Schmelzpunkt 19O⁰C. ß⁵ = +145⁰C(Ch)OrOfOrJD).

Beispiel 32

4,8g ea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyi-i^-pregnadien^i-säure-butylester werden in 150ml Isobutanol gelöst und mit 250 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Man erhitzt unter Argon 18 Stunden auf 9O⁰C und arbeitet auf, wie im Beispiel 29 beschrieben. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält 1,60 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylestervom Schmelzpunkt 200⁰C. ß⁵ = +130⁰C (Chloroform).

Beispiel 33

1,8g ea-Fluor-ga.Hß-dichlor-S^O-dioxo-iea-methyl-i^-pregnadien^i-säure-methylester werden in 110ml n-Butanol gelöst und mit 200 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Man erhitzt 1 Stunde unter Argon auf 100⁰C und arbeitet auf, wie im Beispiel 29 beschrieben. Das Rohprodukt chromatographiert man an 250 g Kieselgel mit Aceton-Hexan. Man erhält 1,54g 6a-Fluor-9a,11ßdichlor-S^O-dioxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säure-butylester, der, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, bei 147°C schmilzt.

[α]" = +165⁰C (Chloroform).

Beispiel 34

Zu einer Lösung von 100mg Natrium in 100ml n-Dekanol gibt man 5,0g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methyiester. Das Reaktionsgemisch wird 28 Stunden bei 100⁰C erhitzt, mit 300ml Methylenchlorid versetzt, mit 1 % Essigsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat destilliert man zuerst das Methylenchlorid im Vakuum, dann das Dekanol im Hochvakuum ab. Das Rohprodukt chromatographiert man an 500 ml Kieselgel mit Aceton-Hexan und erhält 3,9 g ea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iöa-methyl-IA pregnadien-21-säure-decylester, der nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei 93,5⁰C schmilzt. [a]g⁵ = +117°C (Chloroform).

Beispiel 35

700mg 6a-Fluor-9a-chlor-1 iß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-IA-pregnadien^i-säure-methylester werden in der Hitze in 60ml n-Butanol gelöst und nach dem Abkühlen mit 20 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und weiter, wie im Beispiel 29 beschrieben, aufgearbeitet. Bei der Chromatographie an 250g Kieselgei erhält man mit Aceton-Hexan 610mg ба-РІиог-Эа-сЫог-і^-пуагоху-З.гО-аіохо-іба-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 465mg, die bei 180,8⁰C unter Zersetzung schmelzen

[α]έ⁵= 150Χ (Chloroform).

Beispiel 36

1,8g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyM,4-pregnadien-21-säure-butylester werden mit 30ml 2-Propen-1-ol, 10mg Hydrochinon und 100 mg Kalium-tert.-butylat versetzt und 18 Stunden unter Argon auf 100⁰C erwärmt. Man arbeitet auf, wie im Beispiel 31 angegeben und chromatographiert an 250g Kieselgel mit Aceton-Hexan und erhält 1,2 g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propenylester. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan bleiben 340mg, die bei 159°C schmelzen

[a]g⁵ = +142⁰C (Chloroform).

Beispiel 37

5,0g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylesterwerden mit 30ml Octanol und 250mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 48 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt.

Das Reaktionsprodukt wird aufbereitet, wie in Beispiel 29 beschrieben und man erhält 3,9g 6a-F!uor-11ß-hydroxy-3,20-dioxolea-methyl-i^-pregnadien^i-säure-octylester als zähes Öl.

[a]g⁵ = +124⁰C (Chloroform).

Beispiel 38

1,0g 6a-F!uor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyM,4-pregnadien-21-säure-butylester werden mit 20ml 2-Propin-1-ol und 100mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 25 beschrieben, und erhält 280 mg ба-FluoM 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-propinylestervom Schmelzpunkt 179 bis 182⁰C. [a]£⁵= +152⁰C (Chloroform).

Beispiel 39

1,0g ea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-iApregnadien^i-säure-butylester werden mit 15ml (-)-2-Methyl-1-butanol und 25mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 25 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt.

Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 29 beschrieben, und erhält 240 mg 6a-Fluor-11 ß-hydroxy-3,20-dioxo-16amethyl-1,4-pregnadien-21-säure-2'-methyl-butylestervom Schmelzpunkt 177⁰C.

[a]25 _{= +}i32°C (Chloroform).

Beispiel 40

1,0g ea-Fluor^-chlor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säure-methylester werden mit 10g Methanol und 100mg Kaliumtertiärbutylat versetzt und 18 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt.

Anschließend engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase und engt sie im Vakuum ein. Der Ruckstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Hexan-Aceton gereinigt, und man erhält 730 mg 6a-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säurementhylester als amorphes Pulver.

[a]g⁵ = +86⁰C (Chloroform).

Beispiel 41

1,0g 6a-Fluor-1 iri-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methy 1-1,4-pregnadien-21-säure werden in 200 ml absolutem Äther gelöst und die Lösung mit 14ml Äthanol und 3,0ml Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.

Man ruhrt die Reaktion 18 Stunden lang bei Raumtemperatur, filtriert, engt das Filtrat im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Hexan-Aceton. Man erhält 620mg ea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-ieamethyl-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester vom Schmelzpunkt 182 bis 183°C.

Beispiel 42

a) 16,0g 6a-Fluor-11 ß,21-dihydroxy-iea-methyl-i^-pregnadien-S^O-dion werden unter den in Beispiel 1 a beschriebenen Bedingungen mit Hexanol umgesetzt, und man erhält ein Gemisch aus6a-Fluor-11ß,20aF-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-hexylester und ea-Fluor-Hß^OßF-dihydroxy-S-oxo-iea-methyl-i^-pregnadien^i-säure-hexylester.

b) 2,5g des so erhaltenen Gemisches werden wie in Beispiel 1 b beschrieben oxydiert und aufbereitet, und man erhält 1,8g ба-Fluor-i 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-1 ба-methyl-i Apregnadien^i-säure-hexylester als Öl.

" = +135°C (Chloroform).

Beispiel 43

a) 10,5g 6a-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den in Beispiel 1 a beschriebenen Bedingungen mit Cyclohexanol umgesetzt, und man erhält ein Gemisch aus 6a-Fluor-11 ß,21 a_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyi-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester und öa-Fluor-iiß^ißF-diriydroxy-S-oxo-iea-methyl-i^-pregnadien^i-säurecyclohexylester.

b) 5,1 g dieses Gemisches werden, wie in Beispiel 1 b beschrieben, oxydiert, und man erhält 1,35g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-cyclohexylester vom Schmelzpunkt 258 bis 260⁰C.

[a]g⁵= +130°C(Dioxan).

Beispiel 44

a) 12,0g 6a-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den in Beispiel 1 a beschriebenen Reaktionsbedingungen mit Dekanol umgesetzt, und man erhält ein Gemisch aus ea-Fluor-Hß^OaF-dihydroxy-S-oxo-ieamethyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester und 6a-Fluor-11ß,20ß_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säuredecylester.

b) 4,8g des so erhaltenen Gemisches werden unter den in Beispiel 1 b beschriebenen Bedingungen oxydiert und aufbereitet. Man erhält 1,82g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-decylester vom Schmelzpunkt 89 bis 9O⁰C.

[a]g⁵ = +117°C (Chloroform).

Beispiel 45

a) Eine Lösung von 5,0g 6a-Fluor-11 ß,21 -dihydroxy- 16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 250ml Butanol versetzt man mit 5,0g Kupfer(ll)-acetat in 750ml Butanol und rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein und erhält ein Gemisch aus 6a-Fluor-11 ß,20a_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-4-pregnen-21 -säurebutylester und 6a-Fluor-11ß,20ß_F-dihydroxy-3-oxo-16a-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.

b) Das so erhaltene Gemisch wird ohne weitere Reinigung mit 200 ml Methylenchlorid und 250 g aktivem Mangan(IV)-oxid versetzt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann filtriert man das Mangan(IV)-oxid ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 2,63g 6a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester als Rohprodukt.

c) 2,00g des so erhaltenen Rohproduktes werden mit 3,00g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon und 60ml absolutem Benzol versetzt und das Gemisch 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man das Reaktionsgemisch erkalten, filtriert und engt es im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mittels eines Hexan-Aceton-Gradienten über eine Kieselgelsäule chromatographiert und ergibt 584mg 6a-Fiuor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 145,5 °C.

Beispiel 46

1,0g ea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iöa-methyl-i^-pregnadien^i-säure-methylester werden in 10ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2g N-Chlorsuccinimid und 2 ml Chlorwasserstoff-gesättigtem Dioxan versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert das ausgeschiedene Produkt mit Chloroform und engt die Chloroformphase im Vakuum zur Trockne ein.

Der Rückstand wird in 10 ml Pyridin gelöst, die Lösung 2 Stunden auf 60⁰C erhitzt und dann in 1 N wäßrige Salzsäure eingegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase und engt sie im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird mittels Hexan-Aceton-Gradient über 100g Kieselgel Chromatographien, und man erhält nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan 385mg ба-РІиог-г-сЫоМ 1 ß-hydroxy-3,20-dioxo-1 ба-methyl-i,4-pregnadien-21 -säure-methylester vom Schmelzpunkt 208⁰C.

Beispiel 47

a) 3,0gea-Fluor-Hß-hydroxy-S^O-dioxo-iea-methyl-IApregnadien^i-säurebutylester werden mit 5,0ml Dimethylformamid, 1 ml Pyridin und 1,5 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und eine Stunde lang unter Argon auf 80°C erhitzt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in angesäuertes Eiswasser, filtriert das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit Wasser, trocknet es im Vakuum bei 60°C und erhält 2,15 g 6a-Fluor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-21-säurebutylester als Rohprodukt.

b) Ein Gemisch aus 1₇0g ea-Fluor-S^O-dioxo-iea-methyl-i^^dD-pregnatrien^i-säure-butylester, 40 ml Dioxan, 10 ml Wasser, 4,0g N-Chlorsucchinimid und 4mi 70%ige Perchlorsäure wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.

Dann gießt man das Reaktionsgemisch in wäßrige Natriumsulfitlösung, filtriert das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es bei 6O⁰C im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, und man erhält 360mg 6a-Fluor-9a-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylestervom Schmelzpunkt 180,5⁰C.

Beispiel 48

a) 2,0g 6a-Fluor-9a-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester versetzt man mit 50ml Butanol und 2,5g Kaliumacetat und erhitzt die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß.

Dann versetzt man das Gemisch nach Abkühlen mit 100 ml Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser und engt sie im Vakuum zurTrockne ein. Man erhält 1,62g 6a-Fluor-9a-chlor-9,11ß-epoxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester als Rohprodukt.

b) Das erhaltene Rohprodukt wird in eine auf —50⁰C gekühlte Mischung aus 5,0ml Dimethylformamid und 5,0ml wasserfreier Flußsäure eingetragen und 4 Tage lang bei Raumtemperatur aufbewahrt.

Dann gießt man die Mischung in 500ml 10%ige wäßrige Kaliumhydrogencarbonat-Lösung, extrahiert mit Methylenchlorid, engt die Methylenchloridphase im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule. Man erhält 380mg 6a,9a-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.

Beispiel 49

0,5g 6a-Fluor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-21-säure-butylester gibt man in eine auf-50°C gekühlte Mischung aus 1,0ml wasserfreier Flußsäure, 1,5ml Tetrahydrofuran und 2ml Methylenchlorid, versetzt die Mischung mit 2,0g N-Chlorsuccinimid und läßt sie 16 Stunden lang bei 0°C stehen. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 48 b beschrieben, und erhält 116mg 6a,11 ß-Difluor-9a-chlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1 ^-pregnadien^i-säure-butylester vom Schmelzpunkt 151 °C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel

COOFL·

C=O

J 3

worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleichgroßem oder kleinerem Atomgewicht als Y, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und -A-B-die Gruppierungen -CH=CH- oder -CCI=CH- oder, falls X, Y und R₁ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine-CH₂-CH₂-Gruppe darstellen, gekennzeichnet dadurch,
a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

worin-A-B-, X, Y, Z, Ri und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und die 20-Hydroxygruppe α- oder ß-ständig sein kann, in einem inerten Lösungsmittel mit Magan(IV)-oxid, Blei(IV)-oxid oder Blei(IV)-acetat oxydiert, oder b) daß man zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I einen Ester der allgemeinen Formel III

(III),

worin -A-B-, X, Y, Z und R₁ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und R₃ einen von R₂ verschiedenen, vorzugsweise niederen Alkylrest darstellt, in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt.