JPS5837320B2 - プレグナンサンユウドウタイ ノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式■： 〔式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表わ
し、Ｙは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｚはヒド
ロキシ基又はＹのハロゲン原子と同じか又はそれより小
さい原子量を有するハロゲン原子を表わし、Ｒ０ は水
素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子、アルカ
リ金属原子又は炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖の
アルキル基又はシクロヘキシル基を表わし、−Ａ−Ｂ一
は基−ＣＨ＝ＣＨ一又は−ＣＣ１＝ＣＨ−を表わすか、
又はＸ，Ｙ及びＲ，が同時に水素を表わさない場合は、
−Ａ−Ｂ−は、−ＣＨ２−ＣＩ｛２一基をも表わす〕の
新規プレグナン酸誘導体の製法に関する。

基Ｒ２ としては、例えば次のものが挙げられる：メチ
ル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基、ブチル
基、Ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ブチルー（２）−４
、ペンチル基、イソペンチル基、ｔ一ヘンチル基、２−
メチルブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヘプ
チル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基。

更に、本発明は、一般式■のプレグナン酸誘導体の製法
に関し、これは次のとおりである：（ａ） 一般式■
： 〔式中−Ａ−Ｂ−、Ｘ， Ｙ， Ｚ， Ｒ，及びＲ２は
前記のものを表わし、２０−ヒドロキシ基はα位又はβ
一位にあってよい〕の化合物を不活性溶剤中で、酸化マ
ンガン（ＩＶ）、酸化鉛（ＩＶ）又は酢酸鉛（ＩＶ）で
酸化し、所望により△４ーステロイドを公知方法で脱水
素して△１゜４−ステロイドとし、２−デスクロルステ
ロイドを公知方法で２−クロルステロイドに変じ、９α
一デスハロゲンステロイドを公知方法で９α〜ノ・ロゲ
ンステロイドに変じ、■式のエステルを、場合により鹸
化し、■式の遊離酸を場合によりエステル化する。

本発明方法は、ステロイド化学において通例酸化の際に
使用されるような不活性溶剤中で実施することができる
。

好適な溶剤の例は次のものである：炭化水素例えばシク
ロヘキサン、ベンゾール、トルオール又はキシロール、
塩素化された炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、四塩化エチレン又はクロルベンゾール
、エーテル例えばジエチルエーテル、ジーイソプロビル
エーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、グリコールジメチルエーテル又はアニソール
、ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン又はアセトフエノン又はアルコール例
えばメタノール、イソ７’ｏパノール又はｔ−ブタノー
ル。

本発明方法は、前記溶剤の混合物中でも実施できる。

本発明の方法は、酸化マンガン（ＩＶ）、酸化鉛（ＩＶ
）又は酢酸鉛（ＩＶ）を用いて実施できる。

この方法のために、高い収率を得るために、例えばステ
ロイド化学において酸化反応で慣用であるような活性酸
化マンガン（ＩＶ）を使用するのが有利である。

反応の実施は、特に０〜１５０℃の反応温度で行なう。

従って例えば、一般式■の化合物は、室温で又は使用し
た溶剤の沸点で酸化することができる。

一般式■の出発物質において、２０−ヒドロキシ基の配
置は本発明方法の使用性にとって何ら重要ではない。

従って、■式の２０α−ヒドロキシステロイドも■式の
２０β−ヒドロキシステロイドも、かつこれらの混合物
も同様に、本発明方法で、一般式■のプレグナン酸誘導
体に変じることができる。

一般式■の化合物において、２ｏ−ヒドロキシ基を前記
酸化剤を用いて酸化して２０−ケト基にすることができ
、一般式■の１１β・２０−ジヒドロキシステロイドの
酸化の際に選択的に２０ヒドロキシ基のみが酸化される
ことは意想外のことである。

場合により、引続《２１−エステルの鹸化は、公知操作
法で行なう。

例えば、水中又は水性アルコール中での、酸性触媒例え
ば塩酸、硫酸、ｐ −トルオールスルホン酸又は塩基性
触媒例えば炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムの存在下におけるエステル
の鹸化が挙げられる。

遊離酸の場合により、引続くエステル化は同様に公知の
操作法で行なわれる。

例えば酸をジアゾメタン又はジアゾエタンと反応させる
と、相応するメチルー又はエチルーエステルを得ること
ができる。

一般に使用できる方法は、カルボニルジイミダゾール、
ジシクロへキシル力ルポジイミド又は無水トリフルオル
酢酸の存在における酸とアルコールとの反応である。

更に、酸をその銀塩に変じ、これをアルキルハロゲニド
と反応させることができる。

もう１つの方法は、遊離の酸を相応するジメチルホルム
アミドアルキルアセタールを用いて相応する酸アルキル
エステルに変じることよりなる。

更に、酸を酸性触媒例えば塩化水素、硫酸、過塩素酸、
トリフルオルメチルスルホン酸又はｐ−｝ルオールスル
ホン酸の存在で、アルコール又はアルコールの低級アル
カンカルボン酸エステルと反応させることができる。

しかしながら、カルボン酸の酸クロリド又は無水酸に変
じ、これらを塩基性触媒の存在でアルコールと反応させ
ることもできる。

カルボン酸の塩は、エステルを例えば塩基性触媒を用い
て鹸化する際又は、酸を炭酸アルカリ又は水酸化アルカ
リ例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は水酸
化カリウムを用いて中和する際に得られる。

本発明方法により、例えば次の化合物を製造することが
できる：酸即ち、１１β−ヒドロキシー３・２０−ジオ
キソ−１・４−プレグナジエン２１一酸、１１β−ヒド
ロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−４−プ
レグネンー２１−酸、６α−フルオル−１１β−ヒドロ
キシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−４−プレ
グネンー２１−酸、６α−フルオルー１１β−ヒドロキ
シ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プ
レグナシエン−２１−酸、１１β−ヒドロキシ−３・２
０−ジオキソ−６α・１６α−ジメチル−１・４−７レ
クナシエン−２１−酸、６α・９α−ジフルオル−１１
β−ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル
−１ ・４−プレグナジエン−２１一酸、６α−フルオ
ル−９α一クロルー１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジ
オキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２
１一酸、６α−フルオルー２−クロルー１１βーヒドロ
キシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−
プレグナジエン−２１一酸、６α一フルオル−９α・１
１β−ジクロル−３・２０一ジオキソ−１６α−メチル
−１・４−プレグナジエン−２１一酸及び６α・１１β
−ジフルオル−９α−クロルー３・２０−ジオキソー１
６αメチル−１・４−プレグナジエン−２１一酸、並ヒ
ニこれらノ酸のメチルー、エチルー、プロビル、イソプ
ロピルー、ブチルー、インブチルーＳ−ブチルー、ｔ−
ブチルー、アミルー、イソアミル、２−メチルブチルー
、ヘキシルー、シクロヘキシルー へプチルー、オクチ
ルー及びデジルエステル。

一般式■の化合物は，局所適用の際に、構造類似の２１
−ヒドロキシステロイド又は２１−アシロキシステロイ
ドの消炎症作用よりもむしろ強い消炎症作用を有する。

局所適用の際の消炎症作用は、ラツテの耳でトネリ（
Ｔｏｎｅｌｉ ）の方法で次のように測定する：被検物
質をピリジン４部、蒸溜水１部、エーテル５部及び４％
クロトン油エーテル溶液１０部より成る刺激剤中に溶か
す。

戴物ピンセットの内側※※に固定したフエルト片をこの
試験液で含浸し、これを１００〜１６０グの体重の雄ラ
ツテの右耳上にかるく圧力をかげて１５分間圧着させる
。

左の耳は未処理のままとし対照とする。

適用後３時間後に動物を殺し、その耳から９闘犬の円形
片を切り取る。

右の片と左の片との間の重量差が形成肝腫の尺度である
。

肝腫形成が現われない試験物質の投与量を測定する。

、この投与量から、化合物の相対的作用を、６α−フル
オルー１１β・２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−
１・４−プレグナジエン−３・２０−ジオン（−フルオ
コルトロン）の作用に対して比較測定する。

人の血管収縮試験で局所的消炎症作用を測定する際に、
同様な結果が得られる。

自発的実験者の背上で、角様層をテサフイルム（ Ｔｅ
ｓａｆｉｌｍ ）を２０回押しつけ、はがすコトニより
破り、こうして特徴のある充血を起こさせる。

はがした範囲内で、４一の領域に、油中水型基剤中に被
検物質又は対照物質０．１〜０．０１％を含む軟膏５０
ｍ９を施こす。

適用後１、２、３及び４時間後に血管収縮の程度を測定
する。

この試験において、比較物質として６α−フルオル−１
１β・２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１・４プ
レクナシエン−３・２０−ジオン（−フルオコルトロン
）を使用する。

この物質は現在市販されている公知の有効な消炎症作用
物質に属する。

更に、一般式■の化合物は、公知の技術水準の消炎作用
コルチコイドにおいては従来認められなかった優れた特
性を示している。

すなわち、実験した化合物は、次の薬物学的試験で示し
ているように、全身的にはまったく無効であることを発
見した： 体重１３０〜１５０ｙのＳＰＦ−ラツテに、炎症群を得
るために０．５％ミコバクテリウム・ブチリクム（ Ｍ
ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ ）懸
濁液（Ｄｉｆｋｏ社製） Ｑ．１ ｍｌを右後脚に注射
する。

注射前にシツテの脚容積を測定する。

注射後２４時間に、肝腫の程度を測定するために脚容積
をもう１度測定する。

引続き、ラッテに種々の量の試験物質（安息香酸ベンジ
ル２９％とヒマシ油７１％との混合物中に溶かした）を
皮下注射する。

更に２４時間後に、脚容積を改めて測定する。

対照動物を、試験物質不含の安息香酸ベンジルヒマシ油
混合物を注射する点でのみ異なる同様な方法で処理する
。

得られた脚容積から慣用法で肝腫抑制率を計算する。

この実験において、比較実験として、同様に公知の６α
−フルオル−１１β・２１−ジヒドロキシ−１６α−メ
チル−１・４−プレクナシエン３ ・２０−ジオンを使
用する。

この化合物は、１．０１ｎ９／ｋｇ（体重）の投与量で
約４０％の肝腫抑制作用をする。

この実験を体重１ ｋｇ当り例えば次の物質：６α−フ
ルオル−１１β−ヒドロキシ３・２０−ジオキソ−１６
α−メチル−１ ・４フレグナジエン−２ １ ＝酸−
メチルエステル、６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ
ー３・２〇一ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレ
グナジエン−２１−酸−７’チルエステル、６α−７ル
オルー２−クロルー１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジ
オキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２
１−酸一メチルエステル、６α−フルオル−１１β−ヒ
ドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチルー■・
４−プレグナジエン−２１＝酸一シクロヘキシルエステ
ル、６α・９α−ジフルオル−１１β−ヒドロキシ−３
・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナ
ジエン−２１一酸一メチルエステル及び一エチルエステ
ル又は６α−フルオルー９α−クロル１１β−ヒドロキ
シ−３・２０−ジオキソ１６α−メチル−１・４−プレ
クナシエン−２１−酸一メチルエステル又ハーイソブチ
ルエステル０．３７ｒｕ？、１．０７７ｉｐ、３．０７
７１又は１０７Ｑを用いて実施すると、常に０％の肝腫
抑制作用が得られ、従って、この物質は全身的には消炎
症作用がない。

胸線組織融解作用を測定するために、体重７０〜１１０
１のＳＰＦ−ラツテをエーテル麻酔下に副腎副除する。

６匹の動物を１試験グループとし、これらに各々３日に
わたり、安息香酸ベンジル２９％及びヒマシ油７１％よ
りなる混合物中に溶かした試験物書を腹腔内注射する。

４日目に、動物を殺し、胸線の重量を測定する。

対照動物を同様に処理するが、安息香酸ベンジルーヒマ
シ油混合物には試験物質は不合である。

得られた胸線重量から、常法で、胸線組織融解作用率が
計算される。

比較物質として、ここでも６α−フルオル−１１β・２
１−ジヒドロキシ−１６α−メチル１・４−プレグナジ
エン−３・２０−ジオン（これは、１．０■／ｋｇ（体
重）の投与量で約３５％の胸線組織融解作用をする）を
用いる。

実験を、体重１ ｋｇ当り６α−フルオル−１１βヒド
ロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１ ・
４−プレグナジェン−２１−酸−メチルエステル、一フ
チルエステル及び−シクロヘキシルエステル、６α−フ
ルオル−２−クロル１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジ
オキソー１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２
１−酸一メチルエステル、６α・９α−ジフルオル＝１
１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ１６α−メチル
−１・４−プレグナジエン−２１−酸一メチルエステル
及ヒ一エチルエステル又ハ６α−フルオルー９α−クロ
ルー１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α
−メチル−１・４−プレグナジエン−２１一酸−メチル
エステル及びーイソブチルエステル０． ３ ｍ９、１
．０■、３．０■又は１０■を用いて実施すると、常に
０％の胸線組織融解作用が得られる。

一般式■の化合物が全身的副作用を有しないことは、エ
オシノフイレン試験 （Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｅｎｔｅｓｔ） 、グリコーゲ
ン試験又はナトリウムーカリウムー保留試験でも同様に
立証することができる。

従って、本発明により、局所的に優れた消炎症作用を有
するが全身的には無効の化合物が合成された。

従って、これらの化合物は、皮膚炎症の処置に有効であ
るが、それが血液循環に達したら理由は不明であるが直
ちに完全に無効となる。

従来、皮膚炎症の処哩に使用されていたコルチコイドは
局所作用と共に全身作用をも有している。

このコルチコイド自体は局所適用の際にも、炎症のある
皮膚への再吸収の結果又は皮膚損傷の結果、血管内に達
し、ここでホルモン作用物質として多様な方法で身体機
能に影響を及ぼすことができる。

局所的には有効であるが全身的には無効な本発明の化合
物においてはこの欠点はない。

従って、化合物は炎症の局所処置のために公知コルチコ
イドより著るしく好適である。

従ってこの物質は、乳児、姐婦又は糖尿病患者のような
、慣用のコルチコイドでの局所処置を全身的副作用を考
慮してさげるべきであるような患者にも使用できる。

新規化合物は、ガレヌス製剤に慣用の賦形剤と組合せて
、接触皮膚炎、種々の湿疹神経皮膚炎、紅皮症、火傷、
外陰及び肛門掻痒症、酒査皮鼻、皮膚紅斑性狼癒、乾癖
、扁平及び症状紅色苔癖及び類似皮膚病の局所処理に好
適である。

医薬品の製造Ｑキ常法で行ない、この際、作用物質を適
当な添加物と共に、所望の適用形式例えば溶液、ローシ
ョン、軟膏、クリーム又は硬膏に変じる。

こうして形成した医薬品中での有効物質濃度は適用形式
に応じて決まる。

ローション及び軟膏の場合は、０．００１〜１％の有効
物質濃度が使用される。

この、局所的には有効であるが全身的には無効の物質は
、医薬品として使用されるだけではなく、慣用の賦形剤
及び香料との組合せて、化粧品の製造にも好適である。

一般式■の△４−ステロイド、９α−デスハロゲンステ
ロイド及び２−デスクロルステロイドは重要な中間生成
物である。

公知の操作法を用いて、例えば△４−ステロイドを２・
３−ジクロル−５・６−ジシアノベンゾキノン、二酸化
セレンで処理するか又はこの化合物を△１一脱水素化性
微生物例えばバシルス・レンツス（ Ｂａｃｉｌｌｕｓ
ｌｅｎｔｕｓ ）又はアルトロバクター・シンプレッ
クス （ Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｉ ｍｐｌｅｘ ）
を用いて培養することにより、△４−ステロイドを脱水
素して反応する△１゜４−ステロイドとすることができ
、２−デスクロル化合物を相応する２−クロル化合物に
変じることができ（これは、例えば、ベルギー特許第７
４９４２２号明細書に記載されている方法で行なうこと
ができる）、９−デスハロゲンステロイドから公知方法
で９α−ハロゲンステロイドを製造することができる（
これも、例えばベルギー特許第７４９４２２号明細書に
記載の方法で行なうことができる）。

本発明方法の出発化合物は公知ではなく、これは簡単な
方法で次の式に従って容易に製造できる：〔式中一Ａ
−Ｂ−、Ｘ，Ｙ，Ｚ及びＲ１は■式のものと同じものを
表わし、偽はアルキル基を表わす〕。

この反応は次のように実施することができる。

化合物■をアルコールＲ！２ＯＨ中に溶かし、この溶液
に酢酸鋼（ｎ）を加え、これを室温で数日間攪拌する。

次いでこの混合物にアンモニア水を加え、例えば塩化メ
チレンで抽出し、有機相を水で洗浄し、これを乾燥させ
、真空中で濃縮する。

２０αＦ一及び２０β，−ヒドロキシステロイドの混合
物よりなる粗生成物が得られる。

この混合物は更に精製することなしに、本発明の出発生
成物として使用することができる。

一般式■′のエステルを、メタノール性苛性ソーダ液で
鹸化して相応するカルボン酸にすることができる。

次に実施例につき本発明を説明する。

例１ （ａ） 無水メタノール５００ｍｌ中の６α−フルオ
ル１１β．２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１
・４−プレグナジエン−３・２０−ジオン１１．３Ｓ’
（７）溶液に、無水メタノール５０Ｏｍｌ中の酢酸銅（
ｎ）３．０Ｐを加える。

この溶液を室温で１７０時間攪拌し、引続き濾過澄明と
し、真空中で濃縮する。

残渣に１０％水酸化アンモニウム溶液を加え、塩化メチ
レンで抽出する。

有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナ｝ ＩＪウム上で乾燥
させ真空中で濃縮する。

残渣をシリカゲル１．３ｋｇでのクロマトグラフイにか
げる。

６〜７％アセトンー塩化メチレンで溶出させ、アセトン
ーヘキサンからの再結晶の後に、融点１９１〜１９２℃
の６α−フルオル−１１β・ ？０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１６αメチル−
１・４−プレグナジエン−２１一酸メチルエステル１．
４０ｆが得られる。

〔α）Ｄ＝０ （クロロホルム）。

ＵＶ（紫外線）：ε２４３＝１５７００（メタノール）
。

８〜１０％アセトンー塩化メチレンで溶出させ、アセト
ンーヘキサンから２回再結晶の後に、融点１２８〜１３
０℃の６α−フルオルー１１β・２０βＦ−ジヒドロキ
シ−３−オキソー１６α−メチル−１・４−プレグナジ
エン−２１−酸−メチルエステル２．９１が得られる。

〔α）Ｄ＝＋２２°（クロロホルム）。

Ｕ■：ε２４２ ＝１５２００（メタノール）。

１ｂ）６α−フルオル−１１β・２０αＦ−ジヒドロキ
シ−３−オキソー１６α−メチル−１・４プレグナジエ
ン−２ １ −［２−メチルエステルと６α−フルオル
ー１１β・２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１６
α−メチル−１・４一フレグナジエン−２ １ −酸一
メチルエステルとからの混合物２．１ｚを塩化メチレン
２ｏ１ｎｌ中に溶かし、この溶液に活性酸化マンガン（
ＩＶ）（メルクＡＧ社の「合成用沈殿活性」）２０ｉを
加え、還流下に６時間加熱沸騰させる。

引続き酸化マンガン（ＩＶ）を瀘去し、瀘液を蒸発濃縮
し、残渣をアセトンーヘキサンから再結晶させる。

融点１８２〜１８４℃の６α−フルオル１１β−ヒドロ
キシ−３・２０−ジオキソ１６α−メチル−１・４−プ
レグナジエン２１一酸一メチルエステル４５ ０７７１
９が得られる。

〔α）ｐ−＋１４４°（クロロホルム） ＵＶ：ε２４ ＝１７０００（メタノール）。

？ｅ） 塩化メチレン３ｍｌ中の６α−フルオル１１
β・２０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１６α−メ
チル−１・４−プレグナジエン−２１一酸−メチルエス
テル２５０■の溶液に活性酸化マンガン（ＩＶ）２．５
Ｐを加え、室温で４５分間攪拌する。

酸化マンガン（ＩＶ）を濾去し、瀘液を蒸発乾涸させ、
残渣をアセトンーヘキサンから再結晶させる。

融点１８８℃の６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−
３・２０ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナ
ジエン−２１−酸一メチルエステル１４５ｍＩ？が得ら
れる。

〔α）Ｄ一＋１４７°（クロロホルム）、ＵＶ：ε２４
−１６９００（メタノール）。

（ｄ）６α−フルオル−１１β・２０βＦ−ジヒドロキ
シ−３−オキソー１６α−メチノレ−１・４一フレグナ
ジエン−２１−酸一メチルエステル４．３２を活性酸化
マンガン（ＩＶ） ５ ０ Ｐの添加のもとにインブロ
パノール５０ｍｌ中に溶かす。

室温で２５時間攪拌し、酸化マンガン（ＩＶ）を瀘去す
る。

溶剤の蒸発濃縮の後に、残分なヘキサンーアセトンから
２回再結晶させる。

融点１８９〜１９１℃の６α−フルオル−１１βーヒド
キシ−３・２０−ジオキソー１６α−メチル−１・４−
プレグナジエン−２１一酸メチルエステル１．３Ｓ’０ 〔α’：］Ｄ一＋１４５°（クロロホルム）、ＵＶ：ε
２４ −１７０００（メタノール）。

例２ 無水メタノール２５０ｍｌ中の６α−フルオルー１１β
・２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１ ・４−プ
レグナジエン−３・２０−ジオン５．０グの溶液に無水
メタノール７５０ＴｒＬｌ中の酢酸鋼（ＩＶ）５．Ｏｆ
を加え、室温で６０時間攪拌する。

溶剤を蒸発し、残分に塩化メチレン２００ＴＬｌ及び活
性酸化マンガン（ＩＶ） ２５ ０ Ｐを加え、混合物
を室温で２４時間振出する。

濾過の後に、濃縮し、残渣をシリカゲル２５０１でのク
ロマトグラフイにかげる。

６〜８％アセトンー塩化メチレンを用いて溶出させ、ア
セトンーヘキサンから再結晶の後に、融点１９０〜１９
１℃の６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０
−ジオキソ１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−
２１−酸一メチルエステル１．４’ｌが得られる。

？ ａ ） ｐ 一＋ １ ４ ５°（クロロホルム）
、Ｕｖ：ε −１６６０００（メタノール）。

２４２ 例３ メタノール１０ｍｌ中の６α−フルオル−１１β一ヒド
ロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４
−プレグナジエン−２１一酸一メチルエステル９５０ｍ
９の溶液に２ Ｎ −ＮａＯＨ２ ｒＩＬｌを加え、室
温で１時間アルゴン中で放置する。

溶液を水１００ＴｒＬｌで稀釈し、塩化メチレンで抽出
する。

水相をＩＮＨＣＩ でｐＨ３〜４とし、塩化メチレンで
再度抽出する。

抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中２０’Ｃで
濃縮する。

粗生成物を少量の酢酸エステル中に取り、−３０℃で晶
出させる。

収量：融点２２８〜２３０℃（分解）の６α−フルオル
−１１β−ヒドロキシ−３・２０ジオキソ−１６α−メ
チル−１・４−プレグナジエン−２１−酸２３８■。

〔α）Ｄ−＋１９５°（ピリジン）。

Ｕ■：ε２４。

−１６４００（メタノール）。例４ （ａ） ６α−フルオル−１１β・２１−ジヒドロキ
シ−１６α−メチル−１・４−フレグナジエン−３・２
０−ジオン６．０１をｎ−ブタノール１８０ｍｌ中で酢
酸銅（ＩＩ）１．６Ｓ’と共に８日間放置する。

後処理は例１（ａ）と同様に行なう。粗生成物をシリカ
ゲル３５０１でのクロマトグラフイにかげる。

９〜１１％のアセトンー塩化メチレンで溶出させ、アセ
トンーヘキサンから再結晶の後に、融点１４４〜１４５
℃の６α−フルオルー１１β・２０αＦ−ジヒドロキシ
−３ーオキソー１６α−メチル−１・４−プレグナジエ
ン−２１−酸−７”チルエステル９６０ｒｖが得られる
。

〔α），一＋３．４°（クロロホルム）。

Ｕ■：ε２４ −１５７００（メタノール）。

１１〜１３％アセトンー塩化メチレンで６αフルオルー
１１β・２０αＦ−ジヒドロキシ３−オキソー１６α−
メチル−１・４−プレグナジエン−２１一酸一ブチルエ
ステルと６αフルオルー１１β・２０βＦ−ジヒドロキ
シ＝３−オキソー１６α−メチル−１・４−プレグナジ
エン−２１一酸一ブチルエステルとの混合物１．９１を
溶出させる。

１３〜１５％アセトンー塩化メチレンで溶出させ、アセ
トンーヘキ？冫から再結晶の後に融点１７６〜１７７℃
の６α−フルオル−１１β・２０β，−ジヒドロキシ−
３−オキソー１６α−メチル−１・４プレクナシエン−
２１−酸−ブチルエステル１．７１Ｐが得られる。

〔α）Ｄ−＋１２°（クロロホルム）、ＵＶ：ε２４＝
１５８０００（ｂ）６α−フルオルー１１β・２０α，
−ジヒドロキシ−３−オキソー１６α−メチル−１・４
プレグナシエン−２１−酸−ブチルエステルと６α−フ
ルオルー１１β・２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ
ー１６α−メチル−１・４ーフレクナシエン−２１−酸
−７”チルエステルとの混合物３．０１に例１山）に記
載と同じ条件で酸化マンガン（ＩＶ）と反応させる。

粗生或物をシリカゲル１２５１でのクロマトグラフイに
かげる。

８〜１０％アセトンーヘキサンで溶出させ、アセトンー
ヘキサンから再結晶の後に、融点１８７〜１８８℃の６
α−フルオルー１１βヒドロキシ−３・２０−ジオキソ
−１６αメチル−１・４−プレグナジエン−２ｌ一酸ブ
チルエステル１．０：ｌ’が得られる。

〔α〕Ｄ一千１４１°（クロロホルム）。

Ｕ■：ε２４２−１７１００（メタノール）。

例５ （ａ）６α−フルオル−９α−クロルー１１β・２１−
ジヒドロキシ−１６α−メチル−１・４一プレグナジエ
ン−３・２０−ジオン８．２ク、イソブタノール２００
７７１ｌ及び酢酸銅（ＩＩ）４．１１からの混合物を蒸
気浴上で５３時間加熱し、例１（ａ）の記載のように後
処理する。

粗生成物をシリカゲル４００？でのクロマトグラフイに
かける。

６〜７％アセトンー塩化メチレンで溶出させ、アセトン
ーヘキサンから再結晶ノ後に、融点１８９℃の６α−フ
ルオルー９α−クロルー１１β・２０αＦ−ジヒドロキ
シ−３−オキソー１６α−メチル−１ ・４−プレグナ
ジエンー２１一酸一イソブチルエステル１．００Ｓ’が
得られる。

〔α，ｌ ， 一＋４ ８°（ジオキサン）、Ｕ■：ε
２３８ ＝１ ５ ０００ （メタノール）。

８〜１０％塩化メチレンーアセトンで溶出させ、アセト
ンヘキサンから再結晶の後に、融点２１５〜２１６℃の
６α−７ルオルー９α−クロルー１１β・２０βＦ−シ
ヒドロキシ−３オキソー１６α−メチル−１・４−プレ
グナジエン−２１一酸−イソブチルエステル２．１１が
得られる。

〔α）Ｄ一＋３９°（ジオキサン）、Ｕｖ：ε２３８
−１４８００（メタノール）。

（ｂ）６α−フルオル−９α−クロルー１１β・２０α
Ｆ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６αメチル−１・４
−プレグナジエン−２１一酸イソブチルエステルと６α
−フルオルー９αクロルー１１β・２０βＦ−ジヒドロ
キシ３−オキソー１６α−メチル−１・４−プレグナジ
エン−２１−酸−イソブチルエステルとからの混合物４
．２５Ｆを塩化メチレン４０ｍｌ中に溶かし、活性酸化
マンガン（ＩＶ）１０（ｌを加える。

６時間攪拌の後に、酸化マンガン（ＩＶ）を濾去する。

溶剤溜去及びアセトンーヘキサンから２回再結晶の後に
融点２０６〜２０８℃の６α−フルオル−９α−クロル
ー１１β−ヒドロキシー３・２０−ジオキソ−１６α−
メチル１・４−プレグナジエン−２１−酸−イソブチル
エステル２．１４Ｓ’が得られる。

〔α〕。−＋１４９°（ジオキサン）、Ｕ■：ε２３７
＝１６８００（メタノール）。

例６ （ａ）６α・９α−ジフルオル−１１β・２１−ジヒド
ロキシ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−３
・２０−ジオン１６．０？、酢酸銅（ｎ）ｓｙ及びメタ
ノール１０００ｍｌを例５（ａ）の記載と同様に反応さ
せ、後処理し、クロマトグラフイーにかげる。

６〜８％アセトンー塩化メチレンでの溶出、ヘキサンー
アセトンからの１回再結晶の後に、融点１７４℃の６α
・９αジフルオル−１１β・２０αＦ−ジヒドロキシ−
３−オキソー１６α−メチル−１・４−プレグナジエン
−２ １−酸メチルエステル１．１１？が得られる。

〔α〕Ｄ ＝＋２ １° （ジオキサン）、Ｕ■：ε２
３８＝１６４００（メタノール）。

９〜１１％アセトンー塩化メチレンでの溶出により、ア
セトンーヘキサンからの再結晶の後に融点２３６℃の６
α・９α−ジフルオル−１１β・２０βＦ−ジヒドロキ
シ−３−オキソー１６α−メチル−１・４−プレグナジ
エン２１一酸−メチルエステル５．３１が得られる。

〔α〕舌一＋１７°（ジオキサン）、Ｕｖ：ε２３６＝
１６９００（メタノール）。

（ｂ）６α・９α−ジフルオル−１１β・２０αＦジヒ
ドロキシ−３−オキソー１６α−メチル１・４−プレグ
ナジエン−２ １ −酸一メチルエステルと６α・９α
−ジフルオル−１１β・２０βＦ−ジヒドロキシ−３−
オキンー１６α一メチル−１・４−プレグナジエン−２
１ −酸メチルエステルとの混合物１２．ＩＰにアセ
トン２００ｒｒＬｌ、塩化メチレン２００ｒＩ′Ｌｌ及
び活性酸化マンガン（ＩＶ）３５０Ｐを加える。

３時間攪拌の後に、酸化マンガン（ＩＶ）を瀘去し、溶
剤を蒸発させ、粗生成牧吃アセトンーヘキサンから２回
再結晶させる。

融点２０７〜２０８℃の６α・９α−ジフルオル−１１
β−ヒドロキシ３ ・２０−ジオキソ−１６α−メチル
−１ ・４−プレグナジエン−２ １ −酸一メチルエ
ステル５．１１が得られる。

〔α，ｌＤ＝＋１２８°（ジオキサン）、ＵＶ：ε２３
６ ＝１７１００（メタノール）。

例７ （ａ）６α−フルオル−２−クロルー１１β・２１−ジ
ヒドロキシ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン
−３・２０−ジオン１６．０？を酢酸銅（ｎ）８．０５
’と共にメタノール８００ｒ／Ｌｌ中で５０時間還流下
に加熱沸騰させる。

反応混合物を例１（ａ）に記載のように後処理する。

粗生成物をシリカゲル１．２ｋｇでのクロマトグラフイ
にかげる。

８〜９％アセトンー塩化メチレンでの溶出、アセトンー
ヘキサンからの再結晶の後に、融点２３０〜２３２℃の
６α−フルオルー２クロルー１１β・２０αＦ−ジヒド
ロキシ−３オルソー１・４−プレグナジエン−２１＝酸
メチルエステル５５０■が得られる。

〔α’：ｌＩ）＝−１．４°（クロロホルム）。

Ｕ■：ε２５０＝１４８００（メタノール）。

１０〜１３％アセトンー塩化メチレンで、６α−フルオ
ル−２−クロルー１１β・２０αＦ−ジヒドロキシ−３
−オキソー１ ・４−プレグナジエン−２ １ −酸−
メチルエステルと６αフルオルー２−クロルー１１β・
２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１−４−プレグ
ナジエン−２１一酸−メチルエステルとの混合物１０．
５Ｓ’を、粘稠な無色油として溶出させる。

？３〜１４％アセトンー塩化メチレンでの溶出、アセト
ンーヘキサンからの再結晶の後に、融点２１１〜２１２
゜Ｃの６α−フルオルー２−クロルー１１β・２０βＦ
−ジヒドロキシ−３−オキソー１・４−プレグナジエン
−２１一酸−メチルエステル１−１２Ｓ’が得られる。

〔α〕甘一−１３°（クロロホルム）、Ｕ■：ε２５０
＝１４８００（メタノール）。

（ｂ）６α−フルオル−２−クロルー１１β・２０αＦ
−ジヒドロキシ−３−オキソー１６αメチル−１・４−
プレグナジエン−２１＝酸メチルエステルと６α−フル
オルー２−クロルー１１β・２０βＦ−ジヒドロシ−３
−オキソー１６α−メチル−１・４−プレグナジエン２
１一酸一メチルエステルとの混合物１０．５１を塩化メ
チレン６０．ｒｒｔｌ中に溶かし、活性酸化マンガン（
ＩＶ）１５ １で室温で酸化する。

酸化マンガン（ＩＶ）の瀘去及び溶剤の溜去の後に、粗
生成物をアセトンーヘキサンから２回再結晶させる。

融点２０８℃の６α−フルオル−２クロルー１１β−ヒ
ドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１
・４−プレグナジエン−２１−酸一メ゛チルエステルｉ
．ｏｓｙが祠られる。

〔α）Ｄ＝＋１０８°（ジオキサン）。

Ｕ■：ε２５ｏ−１５３００（メタノール）。

例８ （ａ） ６α−フルオル−１１β・２１−ジヒドロキ
シ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−３・２
０−ジオン５，０１にイソプロパノール２５０ｍｌ及び
酢酸銅（ＩＩ）２．！ｌを加える。

混合物を還流下に６時間沸騰させ、例１（ａ）の記載と
同様に後処理する。

粗生成物をシリカゲル２５０？でのクロマトグラフイに
かげる。

７〜９％アセトンー塩化メチレンでの溶出、アセトンー
ヘキサンからの再結晶の後に、融点１８３〜１８４℃の
６α−フルオルー１１β・２０αＦジヒドロキシ−３−
オキソー１６α−メチル１・４−プレグナジエン−２１
−酸−イソグロビルエステルが得られる。

〔α：）Ｄ＝＋８．５°（クロロホルム）。

Ｕ■：ε２４ ＝１５４００（メタノール）。

１０〜１２％アセトンー塩化メチレンでの溶出、ヘキサ
ンーアセトンからの再結晶の後に、融点１８２〜１８３
℃の６αフルオル−１１β・２０βＦ−ジヒドロキシ３
−オキソー１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−
２１−４−ｆソプロピルエステル４５９■が得られる。

〔α〕Ｄ一千１９°（クロロホルム）、ＵＶ：ε２４３
＝１５５００（メタノール）。

（ｂ）６α−７ルオル−１１β・２０αＦ−ジヒドロキ
シ−３−オキソー１６α−メチル−１・４プレグナジエ
ン−２１−酸一イソプロビルエステルと６α−フルオル
ー１１β・２０βＦジヒドロキシ−３−オキソー１６α
−メチル１ ・４−プレグナジエン−２１−酸一イソプ
ロビルエステルの混合物を例１（ｂ）に記載の条件下に
酸化する。

ヘキサンーアセトンからの再結晶の後に、融点２１９〜
２２０℃の６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ１６α−メチル−１・４−プレグナジエ
ン２ １ 一酸一イソプロビルエステル１−７８Ｐが得
られる。

〔α）Ｄ＝＋１４０°（クロロホルム）。

例９ （ａ） 例１（ａ）に記載の反応条件下であるが、溶
剤としてイソアミルアルコールを用いると、６αフルオ
ルー１１β・２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１
・４−プレグナジエン−３・２０−ジオンから、６α−
フルオル−１１β・２０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキ
ソー１６αメチル−１・４−プレグナジエン−２ １
−酸イソアミルエステルと６α−フルオル １１β・２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１・４
−プレグナジエン−２１＝酸一イソアミルエステルとの
混合物が得られる。

（ｂ） こうして得た混合物９．９１を例１（ｂ）に
記載の条件下で、融点１８９〜１９０℃の６α−フルオ
ル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α
−メチル−１ ・４−プレグナジエン２１一酸一イソア
ミルエステル４．Ｏｉに変じる。

〔α）Ｄ＝＋１３４°（クロロホルム）。例１０ （ａ） 例１（ａ）に記載の反応条件下であるが溶剤
としてｔ−ブタノールを用いて、６α−フルオル１１β
・２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル１ ・４−フレ
グナジエン−３・２０−ジオン２０？から、６α−フル
オルー１１β・２０αジヒドロキシ−３−オキソー１６
α−メチル１・４−プレグナジエン−２１−酸一ｔ−ブ
チルエステルと６α−フルオルー１１β・２０βＦ−ジ
ヒドロキシ−３−オキソー１６αメチル−１・４−プレ
グナジエン−２１−酸ｔ−ブチルエステルとの混合物９
．８１が得られる。

（ｂ） こうして得た混合物を例１（ｂ）の記載と同
様に６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−
ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−
２ １＝酸−ｔ−７’チルエステルに変じられる。

収量３．１６Ｐ（ヘキサンーアセトンから）。

融点１７５〜１７６℃。〔α〕Ｄ一＋１ ２ ７° （
クロロホルム）。

例１１ （ａ） 例１（ａ）に記載の反応条件下ではあるが、
溶剤としてエタノールを用いると、６α・９α−ジフル
オル−１１β・２１−ジヒドロキシ １６α−メチル−１・４−プレグナジエン−３・２０−
ジオン８．６１から、６α・９α−ジフルオル−１１β
・２０αＦ−シヒドロキシ−３−オキソー１６α−メチ
ル−１−４−プレグナジエン−２１−酸一エチルエステ
ルと６α・９αジフルオル−１１β・２０βＦ−ジヒド
ロキシ−３−オキソー１６α−メチル−１・４−プレク
ナジエン−２１−酸一エチルエステルとの混合物６．Ｉ
ＩｉＩが得られる○ （ｂ） こうして得た混合物４，３クを例１（ｂ）の
記載と同様にして、６α・９α−ジフルオル−１１β一
ヒドロキシ−３・２０−−）オキソー１６α一メチル−
１・４−プレグナジエン−２１−酸エチルエステルに変
じる。

粗生成物をヘキサンアセトンから２回再結晶させると、
融点 ２０５〜２０６℃の純粋生成物１．０２？が得られる。

〔α）Ｄ−＋１２６°（ジオキサン）。

例１２ （ａ） 例４（ａ）に記載の反応条件下に、６α・９
αージフルオル−１１β・２１−ジヒドロキシ１６α−
メチル−１・４−プレグナジエン−３・２０−ジオンか
ら、６α・９α−ジフルオル１１β・２０αＦ−ジヒド
ロキシ−３−オキソ１６α−メチル−１・４−グレクナ
シエン２１一酸−ブチルエステルと６α・９α−ジフル
オルー１１β・２０βＦ−ジヒドロキシ−３一オキソー
ｌ６α−メチル−１・４−プレグナシエン− ２ １
一酸７”チルエステルとの混合物が得られる。

（ｂ） こうして得た混合物を例４（ｂ）の記載と同
様にして６α・９α−ジフルオル−１１β−ヒドロキシ
−３・２０−ジオキソ−１６α−メチルｌ・４−プレグ
ナジエン−２１−酸一ブチルエステルに変じる。

例１３ （ａ） 例１（ａ）に記載の反応条件下に、６α−フ
ルオル−９α−クロルー１１β・２１−シヒドロキシー
１６α−メチル−１・４−グレグナジエン３・２０−ジ
オン１６．Ｃｌから、６α−フルオル−９α−クロルー
１１β・２０αＦ−ジヒドロキシ−３〜オキソー１６α
−メチル−１・４−プレグナジエン−２１−酸−メチル
エステルと６α−フルオルー９α−クロルー１１β・２
０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１６αメチル−１
・４−プレグナジエン−２１一酸一メチルエステルとの
混合物１５．４Ｐが得られる。

（ｂ） こうして得た混合物１２．９％を例１（ｂ）
に記載と同様にして、融点２２６〜２２８℃の６αフル
オル−９α−クロルー１１β−ヒドロキシ−３・２０−
ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−
２１−酸−メチルエステル５．４Ｏｆに変じる。

〔α〕背＝＋１５４° （ジオキサン）。

例１４ （ａ） 例１（ａ）に記載の反応条件下に、６α−フ
ルオ／Ｌ／−９−クロルー１１β・２１−ジヒドロキシ
１６α−メチル−１・４−プレクナシエン３・２０−ジ
オン８．０１から、６α−フルオルー９−クロルー１１
β・２０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１６α−メ
チル−１・４−プレクナシエン−２ １ −酸一−ｙ”
−ｙ−ルエステルと６α−フルオルー９−クロルー１１
β・２０βＦ＝ジヒドロキシ−３−オキソー１６α−メ
チル−１・４−プレグナジエン−２１一酸−ブチルエス
テルとの混合物が得られる。

（ｂ） こうして得た混合物５．３２を例４（ｂ）の
記載と同様にして、融点１８１〜１８２℃の６α−フル
オル−９α−クロルー１１β−ヒドロキシ３・２０−ジ
オキソ−１６α−メチル−１・４ープレグナジエン−２
１一酸一ブチルエステルｉ．ｉ１ｙに変じる。

〔α’：］Ｄ＝１４８°（クロロホルム）。

例１５ （ａ） 例１（ａ）に記載の反応条件下ではあるが溶
剤としてシクロヘキサノールを用いて、１１β・２１−
ジヒドロキシー６α・１６α−ジメチル−１・４−プレ
グナジエン−３・２０−ジオンから、１１β・２０αＦ
−ジヒドロキシ−３−オキソー６α・１６α−ジメチル
−１・４−プレクナシエン−２ １−酸一シクロヘキシ
ルエステルと１１β・２０βＦ−ジヒドロキシ−３オキ
ソー６α・１６α−ジメチル−１・４−プレクナシエン
−２１−４−シクロヘキシルエステルとの混合物が得ら
れる。

（ｂ） こうして得た混合物を例１（ｂ）の記載と同
様にして、１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
６α・１６α−ジメチル−１・４−プレグナシエン−２
１−酸一シクロヘキシルエステルに変じる。

例１６ （ａ） 例１（ａ）に記載の反応条件下に６α−フル
オル−９α・１１β−ジクロル−２１−ヒドロキシ−１
６α−メチル−１・４−プレクナシエン３・２０−ジオ
ン１９．８Ｐからアセトンーヘキサンからの再結晶の後
に、融点２１７〜２１９℃の６α−フルオル−９α・１
１β−ジクロル２０βＦ−ヒドロキシ−３−オキソー１
６αメチル−１・４−プレグナジエン−２１−酸一メチ
ルエステル１２．３ｆが得られる。

（ｂ） こうして得た生成物を例１（ｂ）の記載と同
様に、融点２１８〜２２０℃の６α−フルオル−９α・
１１β−ジクロル−３・２０−ジオキソー１６α−メチ
ル−１・４−プレグナジエン２１一酸一メチルエステル
６．４２に変じる。

〔α）Ｄ＝＋１６５°（ジオキサン）。

例１７ （ａ） 例１（ａ）に記載の反応条件下で、６α・１
１β−シフルオル−９α−クロルー２１−ヒドロキシ−
１６α−メチル−１・４−グレグナジエン３・２０−ジ
オン１ ８． １ ｆから、ヘキサンアセトンから再結
晶の後に、融点２４６〜２４７゜Ｃの６α・１ｌβ−ジ
フルオル−９αクロルー２０βＦ−ヒドロキシー３−オ
キソー１６α−メチル−１ ・４−プレグナジエン２１
一酸一メチルエステル１２．１ＳＦが得られる。

（ｂ） こうして得た生或物を、例１（ｂ）の記載と
同様にして、融点２３８〜２３９℃の６α・１１β一ジ
フルオル−９α−クロルー３・２０−ジオキソー１６α
−メチル−１・４−プレグナジエン−２１−酸−メチル
エステルに変じる。

〔α〕Ｄ一＋１３６°（クロロホルム）。

例１８ 軟膏の組戒： ６α−フルオル−１１β−ヒドロキ シ−３・２０−ジオキソ−１６α メチル−１・４−フレグナジエン ２１一酸一メチルエステル 粉砕された粒径約８μのアレルクー ルへキサクロルフエネ−｝Ｃアレル クール（Ａｌｌｅｒｃｕｒ）−１ １）一クロルベン
ジル−２−ピロリシルーメチ ルベンズイミダゾールの商品名〕 ホスタフエートＫＷ３４０（Ｒ） （ ＨｏｓｔａｐｈａｔＫＷ３ ４ ０ ： ｏ一燐酸
とワックスアルコールテトラーグリ コールエーテルとからの３級エステ ル） ソルビン酸 中性油（ Ｍｉｇｌｏｙｏｌ ８ １ ２ （ Ｒ ）
）ステアリルアルコール 羊脂（無水、ＤＡＢ６） 脱塩した水 ０．０１％ ２．５０％ ６．００％ ０．１０％ １０．００％ ３．５０％ １．５０％ ７６．３９％ 例１９ 軟膏の組成 ６α−フルオル−１１β−ヒドロキ シ−３・２０−ジオキソ−１６α メチル−１・４−プレグナジエン＝ ２１一酸−ブチルエステル 白ロウ（ＤＡＢ６） 羊脂（無水、ＤＡＢ ６ ） ワセリン（白色、ＤＡＢ６） アンフオセリンＫｒデハイダク」 （ Ａｍｐｈｏｃｅｒｉｎ Ｋ ’ Ｄｅｈｙｄａｇ“
）０．０１１ ５．００グ ５．ＯＯｆ ２０．ＯＯＰ ２５．００１ パラフィン油（液体、ＤＡＢ６） 水（脱塩） １ ４．９７１ ３ ０． ０ Ｏ ｆ クレマテスト香油＆，６５８０「ドラ ゲーｊ （Ｃｒｅｍａｔｅｓｔ Ｐａｒｆｉｉｍ６１Ｎ
ｒ，６ ５ ８ ０ ’Ｄｒａｇｅｅ“）０．０２ｆ 例２０ 点眼薬の組成（油状） ６α−フルオル−９α−クロルー １００■１１β
−ヒドロキシ−３・２０−ジオ キソ−１６α−メチル−１・４−グレ グナジエン−２１−酸−イソブチルエ ステノレ をヒマシ油１００１ｌｌ中に溶かす。

この溶液をクロラムフエニコール（又は他の静菌剤）２
００■の添加の後に滅菌濾過し、無菌的に充填する。

例２１ 点耳薬の組成 ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２
１−酸−メチルエステル１００７１１９を１・２−プロ
ピレングリコール／エチルアルコール（９：１）中に溶
かす。

１００ｍｌにした溶液についてクロラムフエニコール２
００１ｎ９ヲ加エる。

例２２ ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２１
一酸５０ｍＩ？を塩化メチレン３ＴｒＬｌ中に溶かし、
エーテル性ジアゾメタン溶液３ｍｌを加える。

１０分後に、黄色が消えるまで酢酸を適加し、溶剤を真
空中で蒸発させる。

残渣をアセトンーヘキサンから再結晶させる。

収量：融点１８９〜１９０゜Ｃの６α−フルオルー１１
β−ヒドロキシー３・２０−ジオキソ−１６α−メチル
１・４−プレクナシエン−２１−酸−メチルエステル３
８■。

例２３ ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１ ・４−７レグナジエン−２
１一酸５００■を無水エーテル１００ＴＬｌ中に溶かし
、ブタノール７ｍｌ及びジシクロへキシルカルボジイミ
ド１．５ｍｌを加える。

室温で１８時間攪拌の後に、析出したジシクロヘキシル
尿素を吸引除去する。

瀘液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラ
フイにかける。

９〜１１％アセトンーヘキサンでの溶出、アセトンへキ
サンからの再結晶の後に、融点１８５〜１８７゜Ｃの６
α−フルオル−１１β−ヒドロキシ３・２０−ジオキソ
−１６α−メチル−１・４プレグナジエン−２１−酸−
７”チルエステル２５６ｍ９が得られる。

例２４ ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオ
キン−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２１
一酸１．Ｏｚを無水エーテル２００ｍｌ中に溶かし、溶
液にエタノール１４ＴＬｌ及びジシクロへキシルカルボ
ジイミド３．ＯＴ／ｌｌを加える。

反応混合物を室温で１８時間攪拌し、濾過し、瀘液を真
空中で濃縮し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラ
フイによりヘキサンーアセトンを用いて精製する。

融点１８２〜１８３℃の６α一フルオル−１１β−ヒド
ロキシ−３・２０−ジオキン−１６α−メチル−１・４
−プレグナジエン２１一酸−エチルエステル６２０■が
得られる。

例２５ （ａ） ６α−フルオル−１１β・２ １−シヒドロ
キシ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン＝３・
２０−ジオン１６．ＯＰを例１ａに記載の条件下でヘキ
サノールと反応させ、６α−フルオル−１１β・２０α
Ｆ −シヒドロキシ−３オキンー１６α−メチル−１・
４−プレグナジエン−２ １−酸−ヘキシルエステルと
６α−フルオルー１１β・２０βＦ−−）ヒドロキシ−
３−オキソー１６α−メチル−１・４−プレグナジエン
−２ １ −酸一ヘキシルエステルトノ混合物が得られ
る。

（ｂ） こうして得た混合物２，５ｉを例１ｂの記載
と同様に酸化し、後処理すると、６α−フルオル１１β
−ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ１６α−メチル−１
・４−プレグナジエン２１一酸一ヘキシルエステル１．
８１が油状物として得られる。

〔α）ｐ＝＋１３５°（クロロホルム）。

例２６ （ａ） ６α−フルオルーｌ１β・２１−ジヒドロキ
シー１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−３−２
０−ジオン１０．５５’を例１（ａ）に記載の条件下で
シクロヘキサノールと反応させると、６α−フルオル−
１１β・２１αＦ−ジヒドロキシ−３−オルソー１６α
−メチル−１・４プレクナシエン−２ １ −酸一シク
ロヘキシルエステルと６α−フルオルー１１β・２１β
Ｆ −ジヒドロキシ−３−オキソー１６α−メチルー１
・４−プレグナジエン−２１−酸−シクロヘキシルエス
テルとの混合物が得られる。

（ｂ） この混合物５．１ｉを例１（ｂ）の記載と同
様な方法で酸化すると、融点２５８〜２６０℃の６α一
フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−
１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２ １−酸
−シクロヘキシルエステル１．３５が得られた。

〔α）１）一＋１３００ （ジオキサン）。

例２７ （ａ） ６α−フルオル−１１β・２１−ジヒドロキ
シ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエンー３・２
０−ジオン１２．ＯＰを例１ （ａ）に記載と同じ反応
条件下にデカノールと反応させると、６α−フルオル−
１１β・２０αＦ−シヒドロキシ−３−オキソー１６α
−メチル−１・４−プレグナジエン−２ １ −酸−ｆ
シルエステルと６α−フルオルー１１β・２０βｐ −
シヒドロキシ−３−オキソー１６α−メチル−１・４一
プレグナジエン−２１−ｅｌ−デシルエステルとの混合
物が得られた。

（ｂ） こうして得た混合物４．８ｚを例１（ｂ）に
記載と同じ条件に酸化し、後処理する。

融点８９〜９０℃の６α−フルオル−１１βヒドロキシ
−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレ
クナシエ．／−２１−４デシルエステル１．８２Ｐが得
られる。

〔αｌ）Ｄ−＋１１７°（クロロホルム）。

例２８ （ａ） ブタノール２５０ｍｌ中の６α−フルオル１
１β・２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル４−プレグ
ネンー３・２０−ジオン５．Ｏｒの溶液にブタノール７
５０ｍｌ中の酢酸銅（ＩＩ）５，０２０溶液を加え、室
温で６０時間攪拌する。

次いで、この反応混合物を真空中で濃縮乾燥させると、
６α−フルオル−１１β・２０αＦ一ジヒドロキシ−３
−オキソー１６α−メチル４−プレクネンー２１一酸−
７”チルエステルと６α−フルオルー１１β・２０βＦ
−ジヒドロキシ−３−オキソー１６α−メチル−４−プ
レグネンー２１一酸一ブチルエステルとの混合物が得ら
れた。

（ｂ） こうして得た混合物に、更に精製することな
しに、塩化メチレン２００ｒｎｌ及び活性酸化マンガン
（ＩＶ）２５０Ｐを加え、室温で２４時間振盪する。

次いで、酸化マンガン（ＩＶ）を瀘去し、有機相を水、
稀酸及び水で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾操さ
せ、真空中で濃縮する。

６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオ
キン−１６α−メチル−４−プレグネンー２１一酸一ブ
チルエステル２．６３Ｐが粗生成物として得られた。

（Ｃ） 得られた粗生成物２．０（ｌに２・３−ジク
ロル−５・６−ジシアノーベンゾキノン３．０（１及び
無水ベンゾール６０ｍｌを加え、混合物を還流下に２４
時間加熱する。

次いで反応混合物を冷却し、濾過し、真空中で濃縮乾燥
させる。

残渣を傾斜濃度のヘキサン−アセトンを用いてシリカゲ
ル力ラムでのクロマトグラフイにかけると、融点１４５
．５℃の６α−フルオルー１１βヒドロキシー３・２０
−ジオキソ−１６αメチル−１ ・４−プレグナシエン
−２ １ −４ｔブチルエステル５８４ＴＵ？が得られ
る。

例２９ ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２１
一酸一メチルエステルｉ．ｏｙをテトラヒドロンラン１
０ＴＬｌ及び塩化メチレン１０ｍｌ中に溶かし、Ｎ−ク
ロルスクシンイミド２Ｐ及び塩化水素飽和ジオキサン２
ｍｌを加え、室温で２０分保持する。

次いで反応混合物を水中に注ぎ、析出した生成物をクロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム相を真空中で濃縮乾燥
させる。

残渣をピリジン１０ｍｌ中に溶かし、溶液を２時間６０
℃に加熱し、次いで、ＩＮ塩酸中に注ぐ。

塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン相を洗浄し、これ
を真空中で濃縮する。

粗生成物を傾斜濃度のヘキサンーアセトンを用いてシリ
カゲル１０ｏｚ上でのクロマトグラフイにかげ、アセト
ンーヘキサンから再結晶させた後に、融点２０８℃の６
αフルオル−２−クロルー１１β−ヒドロキシ３・２０
−ジオキソ−１６α−メチル−１・４フレクナシエン−
２１−酸一メチルエステル３８５■が得られる。

例３０ （ａ） ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・
２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレクナシ
エン−２１一酸ブチルエステル３．（１に、ジメチルホ
ルムアミド５．０ＴＬｌ１ ピリジン１ｍｌ及びメタン
スルホン酸クロリド１． ５ ｍｌを加え、アルゴン気
中で１時間８０’Ｃに加熱する。

次いで、反応混合物を酸性にした氷水中に注ぎ、析出し
た生成物を濾過し、これを水で洗浄し、真空中、６０℃
で乾燥させると、６α−フルオル３・２０−ジオキソー
１６α−メチル−１・４・９（１１）一プレグナトリエ
ン−２１−酸ブチルエステル２．１５Ｓ’が粗生成物と
して得られる。

（ｂ）６α−フルオル−３・２０−ジオキソ１６α−メ
チル−１・４・９（１１）一プレグナトリエン−２１＝
酸−７’チルエステル１．０Ｐ、ジオキサン４０ｍｌ，
水１０ｍｌ，Ｎ−クロルスクシンイミド４．０１及び７
０％過塩素酸４ｍｌからなる混合物を室温で１時間攪拌
する。

反応混合物を水性亜硫酸ナ｝ ＩＪウム中に注ぎ、析出
した生成物を濾取し、水で洗浄し、これを６０℃、真空
中で乾燥させる。

こうして得た粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフ
イにより精製し、融点１８０．５℃の６α−フルオル９
α−クロルー１１β−ヒドロキシ−３・２０ジオキソ−
１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２１一酸−
ブチルエステル３６０１ＩＩ９が得られる。

例３１ （ａ）６α−フルオル−９α−クロルー１１β−ヒドロ
キシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−
プレグナジエン−２１−酸一ブチルエステル２．０１に
ブタノール５０ｍｌ及び酢酸カリウム２．５′ｉ！を加
え、混合物を還流下に２時間加熱する。

次いで、この混合物に冷却後にクロロホルム１００Ｔｒ
Ｌｌヲ加エ、クロロホルム相ヲ水で洗浄し、これを真空
中で濃縮乾燥させる。

６α−フルオル−９α−クロルー９・１１βエポキシ−
３・２０−ジオキソー１６α−メチルー１・４−プレグ
ナジエン−２ １ −酸−７”チルエステル１． ６
２ ９が粗生成物として得られた。

（ｂ） 得た粗生成物をジメチルホルムアミド５．Ｏ
ｒｎｌと無水弗化水素酸５．０ｍｌとからの−５０゜Ｃ
に冷却した混合物中に入れ、室温で４日間保持する。

混合物を１０％炭酸水素カリウム水溶液 ５００７ｒＬｌ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、塩化
メチレン相を真空中で濃縮させ、残渣をシリカゲル力ラ
ム上でのクロマトグラフイにかげる。

６α・９α−ジフルオル−１１β−ヒドロキシー３・２
０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレクナシエ
ン−２１一酸−７”チルエステル３８０■が得られた。

例３２ ６α−７ルオル−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル
−１・４・９（１１）一プレグナトリエン−２１一酸−
プチルエステル０．５！？を無水弗化水素酸１．ＱＴＬ
ｌ、テトラヒドロフラン１．５ｍｌ及び塩化メチレン２
ｍｇからなる−５０℃に冷却した混合物中に入れ、混合
物にＮ−クロルスクシンイミド２．Ｏｒを加え、６０℃
で１６時間放置する。

反応混合物を例５１（ｂ）と同様に後処理すると、融点
１５１゜Ｃの６α・１１β−ジフルオル−９α−クロル
ー３・２０−ジオキソー１６α−メチル−１・４−プレ
クナシエン−２１−酸−７”チルエステル１１６■が得
られた。

例３３ （ａ）９α〜フルオル−１１β・１７α・２１−トリヒ
ドロキシー１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−
３・２０−ジオン１０７．（ｌを氷酢酸２ｌ中に溶かし
、結晶水含有酢酸亜鉛１０，０♂を加える。

反応混合物を４時間還流下に保持し、引続き氷水ｌＯｌ
で沈殿させる。

沈殿を濾過し、塩化メチレン中に取り、更に水で中性に
なるまで洗浄する。

溶剤を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、これを真空中
で蒸発させる。

９α−フルオル−１１β・２０−ジヒドロキシ−３−オ
キソー１６α−メチル−１・４・１７（２０）一プレグ
ナトリエン−２１一アールと９α−フルオルー１１β−
ヒドロキシー２０−アセトキシー３−オキソー１６α−
メチル−１・４・１７（２０）一プレグナトリエン２１
−アールとの混合物１ １ ２．０ Ｐが粘稠物として
得られる。

（ｂ） 前記混合物１０８．０Ｐをメタノール３ｌ！
中に溶かし、水３０７ｒＬｌ中の水酸化カリウム１５．
Ｏｆの溶液を加える。

アルゴン気下に、１″Ａ時間加熱還流させ、引続きメタ
ノールを真空中で溜去する。

残渣を水２ｌ及び塩化メチレン２ｌ中に取り、更に精製
するために、水相を繰り返し塩化メチレンで抽出する。

水相を４Ｎ硫酸で酸性にし、再び塩化メチレンで数回抽
出し、これを更に硫酸ナトリウム上で乾燥させる。

溶剤を真空中で溜去の後に、９α−フルオル−１１β・
２０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１６α一メチル
−１・４−プレグナジエン−２ １ −酸と９α−フル
オルー１１β・２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー
１６α−メチル−１・４ープレグナジエン−２１一酸と
からの混合物５２．０？が固体結晶ケーキとして得られ
る。

（ｅ） 前記の酸混合物３６．０にメタノール２００
ＴＩＬｌを加え、０゜Ｃに冷却する。

ニトロソメチル尿素３０グから４０％水酸化カリウム溶
液を用いる分解により得たエーテル１ｌ中のジアゾメタ
ンのエーテル溶液を滴加する。

混合物を更に１時間室温に保持する。

溶剤を真空中で吸引し、その後、過剰のジアゾメタンを
氷酢酸５ＴＬｌで注意深く除いた。

残分を塩化メチレン中に取り、溶液を繰り返し水で洗浄
する。

無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗生成物をシリカゲ
ル７５０２のクロマトグラフイにかげる。

６〜９％塩化メチレンーアセトンは、９α−フルオル−
１１β・２０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１６α
〜メチル−１・４−プレグナジエン−２１一酸−メチル
エステル２．１１を溶離させる。

アセトンーヘキサンから再結晶させると、融点１９９．
３℃、〔α’：］Ｄ−＋２．８°（クロロホルム）のも
の１．２２ｆが得られる。

１０〜１２％塩化メチレンーアセトンは、２０α一及び
２０β一化合物の混合物２３．８Ｐを溶離させる。

１３〜１４％塩化メチレンーアセトンは、９αフルオル
−１１β・２０βＦ−ジヒドロキシ３−オキソー１６α
−メチル−１ ・４−プレグナジエン−２１−酸一メチ
ルエステル１．１９２を溶離させる。

粗生成物をアセトンーヘキサンから再結晶させる。

融点２０６．５℃、〔α〕Ｄ一→−２３°（クロロホル
ム）のもの？９４■が得られる。

（ｄ）２０α一及び２０β一化合物の混合物１８．３１
を例１ｂに記載と同じ条件下に活性酸化マンガン（ＩＶ
）を用いて酸化する。

粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフイにかげアセト
ンーヘキサン勾配溶液で溶離させ、アセトンーヘキサン
から再結晶させる。

融点２１６〜２１７℃の９α−フルオル−１１β−ヒド
ロキシ−１６αメチル−３・２０−ジオキソ−１・４−
７レグナジエン−２ １−酸一メチルエステル８，５２
２が得られる。

〔α）Ｄ一＋１４４°（クロロホルム）、Ｕ■：ε２３
，−１６３００ 例３４ 例３ ３（ａ）−｛ｄ）に記載と同じ条件下に、１１β
・１７α・２１−トリヒドロキシ−１・４−フレグナジ
エン−３・２０−ジオン２５．１’を１１β一ヒドロキ
シ−３・２０−ジオキソ−１・４−プレグナジエン−２
１一酸一メチルエステルに変じる。

収量５、７グ。

例３５ （ａ） 例４（ａ）に記載と同じ条件下で、６α−フ
ノレオル−１１β・２１−ジヒドロキシ−１６α−メチ
ル−４−プレクネンー３・２０−ジオン２ ０． Ｏ
Ｉ？を反応させると、６α−フルオル１１β・２０αＦ
−ジヒドロキシ−３−オキソ１６α−メチル−４−プレ
グネンー２１−酸ブチルエステルと６α−フルオルー１
１β・２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１６αメ
チル−４−プレグネンー２１−酸一プチルエステルとの
混合物１５．３Ｓ’及び融点９４℃（塩化メチレンージ
イソプロビルエーテルかラ），〔α），＝＋５４°（ク
ロロホルム）、Ｕｖ：ε２３ −１ ５００ ０（メタ
ノール）の６α−フルオルー１１β・２０α，−ジヒド
ロキシ−３−オキソー１６α−メチル−４−プレグネン
ー２１一酸一ブチルエステル３００■並びに融点１３９
℃（アセトンーヘキサンから）、 〔α〕Ｄ一千６５°（クロロホルム）ＵＶ：ε２３ −
１４９００（メタノール）の６α−フルオル−１１β・
２０βＦ−ジヒドロキシ−３オキソー１６α−メチル−
４−プレグネン２１一酸一ブチルエステル２．８１が得
られる。

（ｂ） こうして得た混合物１５．３Ｐを例１ｂに記
載と同じ条件下に酸化マンガンー（ＩＶ）と反応させる
。

粗生成物をクロマトグラフイにかげる。９〜１０％アセ
トンーヘキサンからの再結晶の後に、融点１８８．０℃
の６α−フルオルー１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジ
オキソ１６α−メチル−４−プレグネンー２１−酸一プ
チルエステル４．０８ｆが得られる。

〔α〕９＝＋１７６°（クロロホルム）、Ｕ■：ε２３
６＝１６１００（メタノール）。

例３６ （ａ） 例４ａに記載と同じ条件下に、１１β・２１
ジヒドロキシ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエ
ン−３・２０−ジオン７．０？から、１１β・２０αＦ
−ジヒドロキシ−３−オキソー１６α−メチル−１・４
−プレグナジエン−２１−酸−７’チルエステルと１１
β・２０βＦ一ジヒドロキシ−３−オキンー１６α−メ
チル−１・４−プレクナジエン−２１−酸−７”チルエ
ステルとからの混合物５．８ｆＩ並びに純粋化合物：融
点１６６．３°Ｃ（塩化メチレンージイソプロビルエー
テルから）、〔α）Ｄ＝＋２．７°（クロロホルム）Ｕ
Ｖ： ε２４４＝１４８００（メタノール）の１１β・
２０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソー１６α〜メチル
−１・４−プレグナジエン−２１−酸−ブチルエステル
２３０■及び融点１７７．７℃（アセトンーヘキサンか
ら）、〔α）Ｄ＝＋１２．７°（クロロホルム）、ＵＶ
： ε２４，＝１４９００（，＃’／−ル）の１１β・
２０βＦ−ジヒドロキシ−３オキソー１６α−メチル−
１・４−プレグナジエン−２１＝酸−ｊチルエステル８
８０７７１ｇ力−得られる。

（ｂ） こうして得た混合物５．８ｆを例１ｂに記載
と同じ条件下で酸化マンガン−（■）と反応させる。

粗生成物をクロマトグラフイにかげる。９〜１０％アセ
トンーヘキサンを用いて、アセトンーヘキサンからの再
結晶の後に、融点 １４９．８℃、〔α〕Ｄ＝＋１５１°（クロロホルム）
、ＵＶ：ε，３＝１５９００（メタノール）の１１β−
ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１
・４−プレグナジエン−２１一酸−ブチルエステル２．
８８Ｐが得られる。

例３７ 例３に記載と同じ条件下に、６α−フルオル１１β−ヒ
ドロキシ−３・２０−ジオキソ＝１６α−メチル−４−
プレグネンー２１一酸−フチルエステル１．ＯＳ’を鹸
化する。

粗生成物を少量の酢酸エステル中に取り、−３０℃で晶
出させる。

収量：融点２０６〜２０９℃の６α−フルオル１１β−
ヒドロキシ−３・２０−ジオキソ１６α−メチル−４−
プレグネンー２１一酸４５３■。

〔α’：ｌＤ−＋１８４°（ピリジン）、Ｕ■：ε２３
６ ＝１４０００（メタノール〕。

例３８ ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−１６αメチル−
３・２０−ジオキソ−１・４−プレグナジエン−２１−
酸３９０１ｎ９をメタノール５０ＴＬｌ１ 中に溶かし、一Ｎ苛性カリメタノール溶液１０１０ 就を加える。

溶剤を真空中で充分に溜去し、残分にエーテル１００７
７１ｌを加える。

沈殿した６α−フルオルー１１β−ヒドロキシ−１６α
−メチル３・２０−ジオキソ−１・４−プレグナジエン
２１一酸のナトリウムを吸引し、真空中で乾燥させる。

収量：３７４■。例３９ ６α・１１β−ジフルオル−９α−クロルーｌ６α−メ
チル−３・２０−ジオキソー１・４プレグナジエン−２
１−酸一メチルエステル１．０１を例３に記載と同じ条
件下に鹸化する。

粗生或物を酢酸エステルから室温で再結晶させる。

融点２ ６ ９． ５℃（分解）の６α・１１β−ジフ
ルオル−９α−クロルー１６α−メチル−３・２０−ジ
オキソ−１・４−プレグナジエン−２１一酸３８０ｒＩ
ｖ？が得られる。

〔α〕Ｄ一＋１５４°（ピリジン）、Ｕｖ：ε２３６−
１５８００ 列 ７１ ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２１
−酸１．ＯＳ’をテトラヒドロフラン４０ｍｌ中に溶が
し、ジメチルホルムアミドージネオペンチルアセタール
１ｍｌ及び（＋）（Ｓ）２−ブタノール１ ｍｌを加え
、室温で１６日間放置する。

引続き、塩化メチレンで稀釈し、稀塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム及び水で洗浄し、真空中で濃縮する。

残分をアセトンーヘキサンを用い、シリカのクロマトグ
ラフイにかげ、塩化メチレンジイソプロピルエーテルか
ら再結晶させる。

融点２１４．４℃の６α−フルオル−１１β−ヒドロキ
シ−３・２０−ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プ
レグナジエン−２１−酸一（Ｒ）−２−ブチルエステル
１１５ｍｇが得られる。

〔α〕Ｄ＋１３００（クロロホルム）、ＵＶ：ε２４１
−１６１００（メタノール）。

例７２ ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３・２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１・４−プレグナジエン−２１
−酸１．Ｏｒをジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に溶か
し、ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール０
．７Ｐ及び（−）（Ｒ）２−ブタノール１ ｍｌと例７
１の記載と同様に反応させる。

粗生成物を塩化メチルージイソプロビルエーテルから再
結晶させる。

融点２１５．８℃の６α−フルオル−１１β−ヒドロキ
シ−３・２０ジオキソ−１６α−メチル−１・４−プレ
グナジエン−２１一酸＝（Ｓ）−２−ブチルエステル５
１．７７１１？が得られる。

（ α）１）一＋１ １ ８°（クロロホルム）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ）： 〔式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を表わ
   し、Ｙは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｚはヒド
   ロキシ基又はＹのノ・ロゲン原子と同じか又はそれより
   小さい原子量を有するハロゲン原子を表わし、Ｒエは水
   素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子、アルカ
   リ金属原子又は炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖の
   アルキル基又はシクロヘキシル基を表わし、一Ａ−Ｂ−
   は、基：−ＣＨ＝ＣＨ一又は−ＣＣ１＝ＣＨ−を表わす
   か又はＸ，Ｙ及びＲ１が同時に水素を表わさない場合は
   、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２一基をも表わす〕プレ
   グナン酸誘導体を製造するために、一般式（■）： 〔式中一Ａ −Ｂ−、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ１及びＲ２ は前
   記のものを表わし、２０−ヒドロキシ基はα一位又はβ
   一位にあってよい〕の化合物を不活性溶剤中で酸化マン
   ガン（ＩＶ）、酸化鉛（ＩＶ）又は酢酸鉛（ＩＶ）を用
   いて酸化し、得られた（Ｉ）式のエステルを所望により
   鹸化し、（Ｉ）式の遊離酸を場合によりエステル化する
   ことを特徴とする、プレグナン酸誘導体の製法。