JPS5830320B2 - シンキプレグナンサンユウドウタイ ノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （式中Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｙは水
素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｚはカルボニル基、
アシルオキシメチレン基を表わすかもしくはＹが水素原
子である場合にはメチレン基も表わし、Ｒ１は水素原子
又はメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子、ナトリウム原
子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、メチル基により置換され
ているブチル基、シクロヘキシル基又はアリル基を表わ
しかつ−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＣｌ＝ＣＨ
−の基を表わすかもしくはＸ、Ｙ及びＲ１が同時に水素
を表わさない場合には＝ＣＨ２−ＣＨ２−基も表わす〕
の新規プレグナン酸誘導体に関する。

ハロゲン原子Ｘ及びＹでは、殊に弗素原子又は塩素原子
を理解すべきである。

アシルオキシメチレン基Ｚでは、殊にアルカノイル基中
に炭素原子１〜８個を有するアルカノイルオキシメチレ
ン基を理解すべきである。

例えば、アルカノイル基としては次のものが挙げられる
：ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、ペンタノイル基及びヘキサノイル基。

更に、本発明は一般式■のプレグナン酸誘導体の製法に
関し、これは 記のものを表わしかつＺ′はＺと同じものを表わすか又
はヒドロキシメチレン基を表わす〕によル化合物の２０
−ヒドロキシ基を公知方法で酸化し、１１−位に存在す
る遊離ヒドロキシ基を酸化するか又はエステル化しかつ
所望の場合には一般式Ｉの２１−エステルをけん化する
か又はエステル交換しかつ一般式■の遊離酸を塩に変換
するか又はエステル化する、あるいは〔式中−Ａ−Ｂ−
、Ｘ、Ｙ及びＲ１は前記のものを表わしかつＺ′はＺと
同じものを表わすか又はヒドロキシメチレン基を表わす
〕のステロイドアルデヒドもしくはこれらの化合物の水
化物、ヘミアセクール又はアセタールをアルコール又は
シアニドイオンの存在で酸化用重金属酸化物で酸化し、
１１位に存在する遊離ヒドロキシ基を酸化するか又はエ
ステル化し、所望の場合には一般式■の２１−エステル
をけん化するか又はエステル交換しかつ一般式Ｉの遊離
酸をその塩に変換するか又はエステル化する、あるいは ｃ）−Ａ Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わす一般式■
の化合物を製造する際に、一般式■：〔式中Ｘ 、 Ｙ
、 Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わしかつＺ′はＺ
と同じものを表わすか又はヒドロキシメチレン基を表わ
す〕の化合物を公知方法で脱水素し、１１位に存在する
遊離ヒドロキシ基を酸化するか又はエステル化し、場合
により一般式■の２１−エステルをけん化するか又はエ
ステル交換しかつ一般式１の遊離酸をその塩に変換する
か又はエステル交換する、あるいはｄ）一般式Ｉの１１
−ケトステロイドを製造する際に、一般式■： 〔式中Ｘ 、 Ｙ 、 Ｒ１及びＲ２は前記のものを表
わし、−Ａ−Ｂ−はＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＣ４＝ＣＨ−
の基を表わすかもしくはＸ、Ｙ及びＲ１が同時に水素を
表わさない場合には＝ＣＨ２−ＣＨ２−基もまた表わし
、Ｑｌはヒドロキシメチレン基を表わしかつＱ２はカル
ボニル基又はヒドロキシメチレン基を表わす〕による化
合物のヒドロキシ基を公知方法で酸化し、所望の場合に
は一般式１のエステルをけん化するか又はエステル交換
しかつ一般式■の遊離酸をその塩に変換するか又はエス
テル化することを特徴とする。

一般式■による化合物の２０−ヒドロキシ基の酸化は、
通常この基の酸化に使われている酸化剤で行なうことが
できる。

適当な酸化剤は例えば酸化マンガン（ＩＶ）又は酸化鉛
（ＪＶ）である。

ａ）法による本発明方法は、ステロイド化学で酸化の際
に常用されるような不活性溶剤中で実施することができ
る。

適当な溶剤は例えば次のものでアル：シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような炭化水素、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロル
エチレン又はクロルベンゼンのような塩素化炭化水素、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クリコー
ルジメチルエーテル又はアニソールのようなエーテル、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン又はアセトフェノンのようなケトン、メタノール、エ
タノール、イソプロパツール、ｔ−ブタノールのような
アルコール又は水。

本発明方法は前記の溶剤の混合物中で実施することもで
きる。

ａ）法の出発物質は一般式■： 〔式中−Ａ−Ｂ−、Ｘ 、 Ｙ 、 Ｒ１及びＺ′は前
記のものを表わす〕の相応する２１−ヒドロキシ−２０
−オキソ−プレグナン−誘導体から製造することができ
る。

その際に、これをアルコール中に溶解し、溶液に酢酸銅
（ｆｆ）を加えかつそれを数日間室温で攪拌する。

その後、混合物にアンモニア水をカロえ、例えば塩化メ
チレンで抽出し、有機相を水で洗い、乾燥しかつ真空中
で濃縮する。

２０α−及び２０β−ヒドロキシステロイドの混合物か
ら成る粗生成物が得られる。

この混合物は更に精製しなくともａ）法による本発明方
法の出発物質として使用することができる。

ｂ）法では酸化用重金属酸化物として例えば酸化銀、酸
化鉛（１ｖ）、鉛丹、酸化バナジウム（Ｖ）又は酸化マ
ンガン（ＩＶ）を使用することができる。

この反応は、有利にも化合物（ＩＩＩ）Ｉｇ当り０．５
〜５０ｇ１特に１〜１０ｇの重金属酸化物を使用して実
施する。

この方法に関して、炭素原子１〜８個を有する低級ある
いは中級の、第−又は第二アルコールを使用すると有利
である。

アルコールとしては例えば次のものが挙げられるニメタ
ノール、エタノール、プロパツール、インプロパツール
、ブタノール、インブタノール、Ｓ−ブタノール、アミ
ルアルコール、イソアミルアルコール、ヘキサノール、
ヘプタツール又はオクタツール。

これらのアルコールを同時に溶剤として使用することも
できる。

しかし勿論、反応混合物にアルコールと共に他の不活性
溶剤を添加することもできる。

例えば、そのような不活性溶剤は次のものである：ベン
ゼン、シクロヘキサン又はトルエンのような炭化水素、
塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロルエタンの
ような塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、グリコールジメチル
エーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような
エーテル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトア
ミド又はＮ−メチルピロリドンのような双極性中性溶剤
。

ｂ）法を実施する際に、この反応工程を触媒としてシア
ニドイオンの添加下に実施する場合に反応速度の十分な
上昇及び収量の十分な上昇が達成される。

殊に、シアニドイオンを供与する反応成分としてはシア
ン化ナトリウム又はシアン化カリウムのようなシアン化
アルカリを使用する。

殊に、化合物■１モルに対しシアン化物０．０１〜１０
モル、特に０．１〜１．０モルを使用する。

シアニドイオンを供与する反応成分としてシアン化アル
カリを使う場合に、付加的に反応混合物にシアン化アル
カリの中和に必要な量の鉱酸（例えば硫酸、燐酸又は塩
化水素）、スルホン酸（ｐ〜トルエンスルホン酸）又は
カルボン酸（蟻酸又は酢酸）を添加して反応を実施する
と有利である。

ｂ）法に関するこの優れた実施形は、有利にも反応温度
−２０〜＋１００℃、殊に反応温度Ｏ〜＋５０℃で実施
する。

反応時間は反応温度及び反応成分の選択に左右され、ｂ
）法の優れた実施形では平均５〜１２０分間である。

一般式■の化合物を他の酸化剤の使用下でも一般式■の
化合物に変換できることは明らかである。

従って、例えば酸化剤として５，６−ジクロル−２，３
−ジシアノベンゾキノン又はトリフェニルテトラゾリウ
ムクロリドを使用することができるが、この酸化法はｂ
）法よりも著しく経費がかかる。

ｂ）法の出発物質は、一般式■の相応する２１−ヒドロ
キシステロイドから簡単に製造することができ、即ちこ
れを酢酸銅（ＩＩ）の存在でメタノール、エタノール又
はブタノールのような低級アルコールと１０〜１２０分
間室温で反応させる。

反応混合物の通常の後処理後に得られた化合物を直接本
発明方法の出発物質として使用することができる。

Ｃ）法により、一般式■の１，２−位で飽和されたステ
ロイドを相応する△１・４−ステロイドに脱水素するこ
とができる。

この脱水素は公知の作業法で行なう。

この場合、例えば二酸化セレン又は２．３−ジクロル−
５，６−ジシアツベンゾキノンのようなキノンによる化
学的な脱水素が挙げられる。

二酸化セレンを使う場合には、溶剤として例えばｔ−ブ
タノール、ｔ−アミルアルコール又は酢酸エステルが適
当である。

反応を少量の氷酢酸の添力口により加速することができ
かつ反応混合物の力ロ熱により還流下に上首尾に行なう
ことができる。

反応は約１０〜５０時間後に終結する。

２．３−ジクロル−５，６−ジシアツベンソキノンを使
用する際に、有利にも同様に使用せる溶剤の沸騰温度で
操作する。

例えば、溶剤としてはエタノール、ブタノール及びｔ−
ブタノールのようなアルコール、酢酸エステル、ベンゼ
ン、ジオキサン、テトロヒドロフラン等が適当である。

反応を促進するために、僅少量のニトロベンゼン又はｐ
−ニトロフェノールを添カロすることができる。

反応時間は５〜５０時間である。

脱水素するに当り、溶剤としてアルコールを使用する場
合、式：Ｒ２０Ｈ〔式中Ｒ２は前記のものを表わす〕の
アルコールを使うと有利である。

更に、一般式１ｖの化合物を公知の微生物学的反応で脱
水素することができる。

微生物学的反応としては、例えばバチルス・レンツス菌
（Ｂａｃｉｌ Ｉｕｓｌｅｎｔｕｓ）又はアルトロバク
タ・シンプレックス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｉ
ｍｐｌｅｘ ）による醗酵が挙げられる。

ｄ）法又は必要の場合の手段として引続き行なう遊離１
１−ヒドロキシ基の酸化を、一般に１１ヒドロキシ基及
び２０−ヒドロキシ基の酸化に使われる酸化剤の使用下
に行なうことができる。

従って、例えば２０α位又は２０β位のヒドロキシ基を
酸化マンガン（ＩＶ）又は酸化鉛（ＩＶ）の使用下に酸
化することができる。

この方法で、良好な収率を達成するために殊にステロイ
ド化学の酸化反応で常用されている活性酸化マンガン（
１ｖ）を使う。

この反応は、ステロイド化学で酸化の際に常用されるよ
うな不活性溶剤中で実施することができる。

適当な溶剤は例えば次のものであるニジクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような炭化水素、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロル
エチレン又はクロルベンゼンのような塩素化炭化水素、
ジエチルエーテルジイソプロビルエーテル、ブチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジ
メチルエーテル又はアニソールのようなエーテル、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン又
はアセトフェノンのようなケトンもしくはメタノール、
エタノール、インプロパツール又はｔ−ブタノールのよ
うなアルコール。

本発明方法を前記の溶剤の混合物中で実施することもで
きる。

更に、２０α位又は２０β位のヒドロキシ基並びに１０
０位又は１１β位に存在するヒドロキシ基は酸化クロム
（ＶＩ）の使用下に酸化される。

例えば、この反応はピリジンのような塩基の存在で又は
酸性水溶液中で実施することができる。

反応を酸性水溶液中で実施する際に、付加的にこの溶液
に他の不活性水溶性溶剤、例えばアセトン又はジメチル
ホルムアミド 更に、例えば酸性溶液中でのヒドロキシ基の酸化をクロ
ム酸ナトリウム又は重クロム酸ナトリウムの使用下に実
施することができる。

１１位に場合により存在するヒドロキシ基を公知方法で
エステル化することができる。

例えば、エステル化法としてｐ−トルエンスルホン酸、
硫酸、塩化水素又はトリフルオル酢酸のような強酸の存
在でもしくは４−ジメチルアミノピリジンのような塩基
性エステル化用触媒の存在で無水カルボン酸を用いるエ
ステル化が挙げられる。

所望の場合に、次に行なう２１−エステルのけん化は公
知の操作法で行なう。

例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸
性触媒又は炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムのような塩基性触媒の存在
で水又は水性アルコール中で行なうエステルのけん化が
挙げられる。

場合により次に行なう遊離酸のエステル化も同様に公知
の操作法で行なう。

従って、酸を例えばジアゾメタン又はジアゾエタンと反
応させることができかつ相応するメチルエステル又はエ
チルエステルが得られる。

一般に適用しうる方法はカルボニルジイミダゾール、ジ
シクロへキシルカルボジイミド又は無水トリフルオル酢
酸の存在で行なう酸とアルコールの反応である。

更に、例えば酸を酸化銅（Ｉ）又は酸化銀の存在でハロ
ゲン化アルキルと反応させることができる。

他の方法は、遊離酸を相応するジメチルホルムアミドア
ルキルアセクールで相応する酸アルキルエステルに変換
することである。

更に、酸を塩化水素、硫酸、過塩素酸、トリフルオルメ
チルスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような強
酸性触媒の存在でアルコール又はアルコールの低級アル
カンカルボン酸エステルと反応させることができる。

しかし、カルボン酸を酸クロリド又は酸アンヒドリドに
変換しかつこれを塩基性触媒の存在でアルコールと反応
させることも可能である。

例えば、カルボン酸の塩はエステルを塩基性触媒を用い
てけん化するか又は酸を例えば炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素カリウム又は水酸化カリウムのような炭酸アルカリ
又は水酸化アルカリで中和する際に生じる。

更に、一般式■のエステルを塩基性触媒の存在で最終的
に望ましいアルコールと反応させることも可能である。

有利にも、この場合は塩基性触媒としてアルカリ金属ア
ルコレート、アルカリ土類金属アルコレート又はアルミ
ニウムアルコレートを使用する。

殊に、この反応は反応温度Ｏ〜１８０℃で実施する。

この反応では最終的に所望のアルコールを過剰量で使用
し、殊にステロイド１モルに対シて１０〜１０００モル
のアルコールを使用する。

このアルコールを場合により他の溶剤、例えばジ−ｎ−
ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グ
リコールジメチルエーテルのようなエーテルもしくはジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン又はアセトニト
リルのような双極性中性溶剤で希釈することができる。

この反応法は、ステロイド１モルに対して殊に１モルよ
りも少い塩基性触媒を使って実施する。

特に、反応を実施するためにステロイド１モル当りＱ、
０００１〜０．５モルの塩基性触媒を使用する。

例えば、本発明方法により一般式■の次の１１−ケト−
化合物が製造される： ３．１１．２０−トリオキソ−１，４−プレグナジェン
−２１−酸、 ３．１１，２０−トリオキソ−６α−メチル−４−プレ
グネン−２１−酸、 ３．１１．２０−トリオキソ−６α−メチル−１，４−
プレグナジェン−２１−酸、 ３．１１，２０−トリオキソ−１６α−メチル−４−プ
レグネン−２１〜酸、 ３．１１．２０−トリオキ゛ノー１６α−メチル−１，
４−プレグナジェン−２１−酸、 ３．１１．２０−トリオキソ−６α、１６α−ジメチル
−４−プレグネン−２１−酸、 ３．１１．２０−トリオキソ−６α、１６α−ジメチル
−１，４・−プレグナジェン−２１＝酸、６α−フルオ
ル−３，１１，２０−トリオキソ−４−プレグネン−２
１−酸、 ６α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−１，４
−プレグナジェン−２１＝酸、 ９α−フルオル−３、１］、 、 ２０−トリオキソ−
４−プレグネン−２１−酸、 ９α−フルオル−３，１１，２０−１−リオキソ＝１，
４−プレグナジェン−２１−酸、 ６α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−１６α
−メチル−４−プレグネン−２１＝酸、 ６α−フルオル−３，１１，２０−ｈリオキソ−１６α
−メチル−１，４−７’レクナシエンー２１−酸、 ９α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−１６α
−メチル−４−プレグネン−２１−酸、 ９α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−１６α
−メチル−１，，４−７’レグナシエン−２１＝酸、 ６α、９α−ジノルオル−３，１１，２０−トリオキソ
−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−酸、 ６α、９α−ジノルオル−３，１１，２０−トリオキソ
−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸
、 ６α−フルオル−９α−クロル−３，１１゜２０−トリ
オキソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−酸、 ６α−フルオル−９α−クロル−３，１１゜２０−トリ
オキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２
１−酸、 ６α−フルオル−２−クロル−３，１１，２０−トリオ
キソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１
−酸。

これらの酸のナトリウム塩、これらの酸のメチルエステ
ル、これらの酸のエチルエステル、これらの酸のプロピ
ルエステル、これらの酸のブチルエステル、これらの酸
のペンチルエステル並びにこれらの酸のヘキシルエステ
ル。

更に、本発明方法により例えば一般式■の次の１１β−
アシルオキシ−化合物が製造される：１１β−ヒドロキ
シー３，２０−ジオキソ−１゜４−プレフナジエン−２
１−酸、１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１
６α−メチル−４プレグネン−２１−酸、１１β−ヒド
ロキシ３．２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−
プレグナジェン−２１−酸、６α−フルオル−１１β−
ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−４
−プレグネン−２１−酸、６α−フルオル−１１β−ヒ
ドロキシ−３，２〇−ジオキソ−１６α−メチル−１，
４−プレグナジェン−２１−酸、９α−フルオル−１１
β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−４−プレグネン
２１−酸、９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３，
２０−ジオキソ−１，４−プレグナジェン−２１−酸、
９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−４−フレクネンー２１−酸、９
α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキ
ソ１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸
、１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−６α、１
６α−ジメチル−４−プレグネン２１−酸、１１β−ヒ
ドロキシ−３，２０−ジオキソ−６α、１６α−ジメチ
ル−１，４−プレグナジェン−２１＝酸、６α、９α−
ジノルオル−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ
−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−酸、６α。

９α−ジノルオル−１１β−ヒドロキシ−３゜２０−ジ
オキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナシエン−２
１−酸、６α−フルオル−９α〜クロル−１１β−ヒド
ロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−４−プ
レグネン−２１−酸、６α−フルオル−９α−クロル−
１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メ
チル−１゜４−プレグナジェン−２１−酸及び６α−フ
ルオル−２−クロルミ１１β−ヒドロキシー３，２０ジ
オキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２
１−酸の１１−ホルミエート、１１−アセテート、１１
−プロピオネート及び１１−ブチレート並びにこれらの
酸のすＩ−ＩＪウム塩、メチルエステル、エチルエステ
ル、フロビルエステル、ブチルエステル、ペンチルエス
テル及びヘキシルエステル。

更に、本発明方法により例えば次の一般式■による１１
位で未置換の化合物を製造することができる： ３．２０−ジオキ゛ソー１，４−プレグナジェン−２１
−酸、３，２０−ジオキソ−６α−メチル−４−プレグ
ネン−２１−酸、３，２０−ジオキソ−６α−メチル−
１，４−７’レグナシエン２１−酸、３，２０−ジオキ
ソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−酸、３，
２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジ
ェン２１−酸、３．２０−ジオキソ−６α、１６α−ジ
メチル−４−プレグネン−２１−酸、３，２〇−ジオキ
ソ−６α、１６α−ジメチル−１，４−プレグナシエン
−２１−酸、６α−フルオル−３゜２０−ジオキソ−４
−プレグネン−２１−酸、６α−フルオル−３，２０−
ジオキソ−１，４−プレクナシエン−２１−酸、６α−
フルオル−３゜２０−ジオキン−１６α−メチル−４−
プレグネン−２１−酸、６α−フルオル−３，２０−ジ
オキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２
１−酸、６α−フルオル−２−クロル−３゜２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１
−酸、並びにこれらの酸のナトリウム塩、メチルエステ
ル、エチルエステル、フロビルエステル、ブチルエステ
ル、ペンチルエステル及びヘキシルエステル。

一般式Ｉの化合物は価値のある医薬作用物質又は医薬作
用物質の製造に有用な中間生成物である。

一般式■の薬理学的に有効な化合物は局所に適用する際
に優れた消炎抑制有効作用を有しかつしかもそれらが全
身系に実質的に無作用であるという利点を有する。

該新規化合物は、ガーレン式薬剤で常用の賦形剤と組合
せて接触性皮膚炎、種々の湿疹、神経性皮膚炎、紅皮症
、火傷、外陰掻痒症、肛門掻痒症、酒鼓、皮膚紅斑性狼
唐、乾癖、扁平紅色苔解、症状紅色苔癖及び類縁の皮膚
疾患の局所治療に好適である。

製剤は常法で、即ち作用物質を適当な添加物と共ζこ所
望の適用形、例えば溶液、ローション、軟膏、クリーム
又は硬膏に変えて製造する。

そのように賦形された医薬において作用物質濃度は適用
形に左右される。

殊に、ローション及び軟膏では作用物質濃度Ｑ、００１
〜１％を使う。

次に、本発明方法を実施例につき詳説する。

例１ ａ）ブタノール５００ｍ１中の６α−フルオル−２１−
ヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン
−３，１１，２０−トリオン１０．０ｇの溶液にブタノ
ール５００ｍ１中の酢酸銅（ＩＩ）５０ｇを加える。

溶液を室温で１０日間攪拌し、引続いて清澄流過しかつ
真空中で濃縮する。

残渣を塩化メチレンに取り、溶液を１０％−水酸化アル
ミニウム及び水で洗い、乾燥しかつ濃縮する。

残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理する。

５〜６％−アセトン／ヘキサンで処理し、アセトン／ヘ
キサンからの再結晶後に６α−フルオル−２０α−ヒド
ロキシ−３゜１１−ジオキソ−１６α−メチル−１，４
−プレグナジェン−２１−酸一ブチルエステル１．２３
ｇが得られる。

融点１５４．９℃、〔α〕。−十７００（クロロホルム
）、Ｕｖ：ε２３７＝１５９００（メタノール）。

８〜１２％−アセトン／ヘキサンで処理し、アセトン／
ヘキサンからの再結晶後に６α−フルオル−２０β−ヒ
ドロキシ−３，１１−ジオキソ−１６α−メチル−１，
４−プレグナジェン−２１−酸一ブチルエステル２．５
９ ｇカ得うれる。

融点１５３．７℃、〔α、ｌ’Ｂ”＝＋８２°（クロロ
ホルム）、Ｕｖ：ε２３８−１６０００（メタノール）
。

ｂ） ６α−フルオル−２０α−ヒドロキシ−３゜１
１−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェ
ン−２１−酸−ブチルエステル１．０ｇを塩化メチレン
２ｏｍｌ中に溶解し、この溶液に活性酸化マンガン（ｆ
ｆ）１０ｇを加えかつ室温で３時間攪拌する。

引続いて過剰のカッ石を戸別し、ρ液を蒸発濃縮しかつ
残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶させる。

収量二６α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−
１６α−メチル−Ｌ４−−ｊ’レグナシエン−２１−酸
−ブチルエステル６７０■。

融点１０６．３℃、〔α〕Ｄ−＋１９００（クロロホル
ム）、Ｕｖ：ε２３８＝１６５００（メタノール）。

ｃ） ６α−フルオル−２０β−ヒドロキシ−３゜１
１−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェ
ン−２１−酸一ブチルエステル５００■をアセトン２ｏ
ｍｌ中に溶かしかつ０℃でジョーンズ試薬（酸化クロム
（Ｖｌ）２６．７２ｇを濃硫酸２３ｍ１．中に溶解する
。

溶液を水を加えて１００ｉ７１１にする）ｏ、５ＴｒＬ
ｌを加える。

反応時間２５分後に飽和塩化ナトリウム水溶液２５０ｍ
１中に攪拌混入する。

沈澱した生成物を単離しかつアセトン／ヘキサンから再
結晶させる。

収量＝６α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−
１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸一
ブチルエステル３５１１１１？。

融点１０５．０℃、〔α〕Ｄ−＋１８７℃（クロロホル
ム）。

例２ ａ）無水メタノール５００ｍ１中の６α−フルオル−１
１β、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−
プレグナジェン−３，２０−ジオン１１．３ｇの溶液に
無水メタノール５ｏ０ｍ１．中の酢酸銅（ＩＩ）３．０
ｇを加える。

溶液を１７０時間室温で攪拌し、引続いて清澄渾過しか
つ真空中で濃縮する。

残渣に１０％−水酸化アンモニウム溶液を加えかつ塩化
メチレンで抽出する。

有機相を水で数回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ
真空中で濃縮する。

残渣を珪酸ゲル１．３ｋｇでクロマトグラフィー処理す
る。

６〜７％−アセトン／塩化メチレンで処理し、アセトン
／ヘキサンからの再結晶後、融点１９１〜１９２℃の６
α−フルオル−１１β、２０αＦ−ジヒドロキシ−３−
オキソ−１６α−メチル−１，４−７’レクナシエン−
２１−酸−メチルエステル１．４０ｇが得られる。

〔α〕。−〇〇（クロロホルム）、Ｕｖ：ε２４３−１
５７００（メタノール）。

８〜１０％−アセトン／塩化メチレンで処理し、アセト
ン／ヘキサンから、２回再結晶させた後で、融点１２８
〜１３０℃の６α−フルオル−１１β、２０βＦ−ジヒ
ドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル−１，４−プレ
グナジエソー２１−酸−メチルエステル２．９ｇか得ら
れる。

〔α）Ｄ＝−１−２２°（クロロホルム）。Ｕｖ：ε２
４２−１５２００（メタノール）。

ｂ）アセトン５０ｍ１中の６α−フルオル−１１β。

２０β−ジヒドロキシ−３−オキソ−］］６α−メチル
ー１，４−プレグナジェン２１＝酸−メチルエステル１
．０ｇの溶液にジョーンズ試薬１．０７１１１を０℃で
カロえる。

３０分後に、反応生成物に飽和塩化ナトＩＪウム溶液を
加え、塩化メチレンで抽出し、抽出物を濃縮しかつ残渣
をアセトン／ヘキサンから再結晶させる。

融点１９３．４℃の６ａ−フルオル−３，１１，２０−
１−リオキソー１６α−メチル−１，４−プレグナジェ
ン−２１−酸一メチルエステル６９１■が得うれる。

〔α）１）＝−Ｈ９１°（クロロホルム）。Ｕｖ：ε２
３８＝１６４００（メタノール）。

例３ ６α−フルオル−１１β、２０αＦ−ジヒドロキシ−３
−オキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−
２１−酸−メチルエステル及び６αフルオル−１１β、
２０βＦ−ジヒドロキシ３−オキソ−１６α−メチルー
１，４−プレグナジエン−２１−酸一メチルエステルか
らの混合物２．１ｇを塩化メチレン２ｏｍｌ中に溶解し
、溶液に活性酸化マンガン（ｆｆ ） （”合成用に活
性沈澱″フイルマ メルク アープ゛ （Ｆｉｒｍａ
Ｍｅｒｃｋ ＡＧ ）社製）２０ｇを加えかつ６時間還
流下に沸騰加熱する。

引続いて酸化マンガン（ＩＶ ）を戸別し、ろ液を蒸発
濃縮しかつ残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶させる
。

融点１８２〜１８４℃の６α−フルオル−１１β−ヒド
ロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４
−プレグナジェン−２１−酸−メチルエステル４５０■
が得られる。

〔α〕Ｄ−＋１４４°（クロロホルム） 、ＵＶ：ε２
４２−１７０００（メタノール）Ｏ ｂ） ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３゜２
０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェ
ン−２１−酸一メチルエステル５．０ｇを無水エタノー
ル３００ｍ１：中に溶解しかつカリウム−１−フ゛チレ
ート２５０■を刃口える。

混合物をアルゴン下に１時間還流沸騰させる。

反応生成物を１％−酢酸で沈澱させかつ沈澱を吸引済取
する。

結晶粗生成物を塩化メチレン１００７ｎｌ中に取り、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗う。

溶液を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ真空中で溶剤を除く
。

粗生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶することによ
り融点１８３℃の６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ
−３゜２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレ
グナジェン−２１−酸一エチルエステル２．３０ｇが得
られる。

〔α〕Ｄ−＋１４３°（クロロホルム）。

Ｃ） アセトン２０ｍ１中の６α−フルオル−１１β
ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１
，４−プレグナジェン−２１−一酸一エチルエステル５
００ｍＩ？の溶液にジョーンズ試薬ｏ、 ｓ ｍｌを０
℃でカロえる。

反応時間２５分後に塩化ナトリウムで飽和せる氷水２５
０ｍ１中に注入する。

沈澱した生成物を済取しかつ塩化メチレン中に溶解する
。

溶液を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥しかつ真空中で蒸発濃縮する。

残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶させる。

融点１６８．２℃の６α−フルオル−３，１１，２０−
トリオキソ−１６α−メチル−１，４−フレブナジエン
−２１−酸−エチルエステル４．００■が得られる。

〔α〕ゎ−＋１９５°（クロロホルム）。

Ｕｖ：ε２３８−１６５００（メタノール）。

例４ ａ） ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３゜２
０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェ
ン−２１−酸−ブチルエステル５．０ｇを例３ｂ）に記
載したと同様にｎ−プロパツールと反応させかつ後処理
する。

アセトン／ヘキサン力）らの再結晶後に融点１８０℃の
６α−フルオルー１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１
−酸一プロビルエステル２．０ ｇ カ得られる。

〔α〕Ｄ＝＋１４０°（クロロホルム）。ｂ）６α−フ
ルオル−１１β−ヒドロキシ−３゜２０−ジオキソ−１
６α−メチル−１，４−プレグナシエン−２１−酸−プ
ロピルエステル５００■を例３ｃ）に記載したようにジ
ョーンズ試薬で酸化する。

粗生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶させると６α
−フルオル−３゜］］ｉ、、２０−トリオキソー１６α
メチル−１゜４−プレグナジェン−２１−酸一プロビル
エステル２５４ｍ９か得られる。

融点１１４．４℃、例５ ａ） ６α−フルオル−２１−ヒドロキシ−１６α〜
メチル−１，４−プレグナジェン−３、１１゜２０−ト
リオン１．０ｇをメタノール１２５７７１１中に溶解し
かつメタノール１２５ｍ１中の酢酸銅（１１）２５０■
の溶液を７℃口える。

混合物を空中酸素の導通下に室温で３０分間攪拌する。

塩化メチレンで希釈し、５％−塩化アンモニウム溶液と
水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ溶剤を真空中
で蒸発させる。

粗生成物として６α−フルオル−３，１１，２０−１−
リオキソー１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−
２１〜アール１．１ｇか得られる。

ｂ）そのようにして得られた生成物をイソプロピルアル
コール５０ｍ１中に溶かしかつ溶液をシアン化カリウム
１５０ｍ９、酢酸１．０ｍｌ及び酸化マンガン（ＩＶ）
２ｇの添加後に室温で３０分間攪拌する。

酸化マンガン（ＩＶ）を原則し、溶液を塩化メチレンで
希釈し、水で洗い、乾燥しかつ蒸発乾固する。

残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理しかつアセ
トン／ヘキサンからの再結晶後に融点１５２．８℃の６
α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−１６α−
メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸一イソプロ
ビルエステル６５３■が得られる。

〔α〕Ｄ＝＋ １８８°（クロロホルム）。

ＵＶ ”２３８−１６６００（メタノール）。

例６ ａ）溶剤としてｔ−メタノールを用いて例２ａ）に記載
した反応条件下に６α−フルオル−１１β。

２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−フレク
ナシエンー３．２０−ジオン２０ｇから６α−フルオル
−１１β、２０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６
α−メチル−Ｊ、４−フレクナシエンー２１−酸−ｔ−
−ｊチルエステルと６α−フルオル−１１β、２０βＦ
−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル−１゜４
−プレグナジェン−２１−酸−ｔ −フーｙ−ルエステ
ルとの混合物９．８ｇが得られる。

ｂ）そのようにして得られた混合物を例３ａ）に記載し
たように６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３，２
０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−フレブナジエ
ン−２１−酸−ｔ−−ｊチルエステルに変換する。

収量３．１６ｇ（ヘキサン／アセトンから）。

融点１７５〜１７６°Ｑ−〔α〕Ｄ−＋１２７°（クロ
ロホルム）０ に）５α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３，２０−
ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−
２１＝酸−ｔ−ブチルエステル５．００巧唆やり３ｃ）
に記載したようにジョーンズ試薬で酸化する。

融点１８０１１℃の６α−フルオル−３，１１，，２０
トリオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン
−２１−酸−ｔ−ブチルエステル３７１■が得らレル。

（ａ ：ｌ ｐ ＝＋ １７２°（クロロホルム）。Ｕ
ｖ：ε −１６４００（メタノール）。

３８ 例７ ６α−フルオル−２１−ヒドロキシ−１６α−メチル−
１，４−プレグナジェン−３、］、 １ 。

２０−トリオン５．０ｇを溶剤としての１．］−ジメチ
ルプロパツール中で例１ａ）に記載したようｌこ反応さ
せる。

粗生成物を例１ｃ）に記載したようにジョーンズ試薬で
酸化する。

珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理しかつアセトン／ヘ
キサンから再結晶させた後で融点１５９．３℃の６α−
フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−１６α−メチ
ル−１゜４−プレグナジェン−２１−酸−（１，１−ジ
メチルプロピル）−エステル１．２１ｇが得られる。

（ａ 、ｌ Ｄ＝＋１７０℃（クロロホルム）。

Ｕｖ：ε２３８−１６４００（メタノール）。

例８ ａ） ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３゜２
０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェ
ン−２１−酸−メチルエステル５．Ｏｇをインペンタノ
ール２５０７７Ｉｌ中に溶解しかつカリウム−ｔ−フ゛
チレート２５０ｍ９をカロえる。

溶液をアルゴン下に１．００℃に１時間加熱する。

同容量の塩化メチレンで希釈し、１％−酢酸と水で洗い
、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ溶剤を真空中
で留去する。

粗生成物をヘキサン／アセトンを用いて珪酸ゲル５００
ｇでクロマトグラフィー処理しかつアセトン／ヘキサン
から再結晶させる。

融点１９２℃の６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−
３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグ
ナジェン−２１−酸−３−メチルブチルエステル１．７
５ｇが得られる。

〔α）ｊ’＝−１−１３５°（クロロホルム）。

ｂ）例３ｃ）と同様に、６α−フルオル−１１β−ヒド
ロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４
−プレグナジェン−２１−酸一（３−メチルブチル）−
エステル５００■を酸化し、後処理し、アセトン／ヘキ
サンから再結晶させかつ融点１１３．７℃の６α−フル
オル−３，１１，２０−トリオキソ−１６α−メチル−
１，４−プレグナジェン−２１−酸−（３−メチルブチ
ル）−エステル１２１■が得られる〔α〕Ｄ二＋１８２
°（クロロホルム）。

Ｕｖ：ε２３□二１６７００（メタノール）。

例９ ａ） ６α−フルオル−１１β、２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン３．２０−
ジオン１０．５ｇを例２ａ）に記載した条件下にシクロ
ヘキサノールと反応させかつ６α−フルオル−１１β、
２１αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル
−１，４−プレグナジェン−２１−酸一シクロヘキシル
エステルと６α−フルオル−１１β、２１βＦジヒドロ
キシ−３−オキソ−１６α−メチル１．４−プレグナジ
ェン−２１−酸一シクロヘキシルエステルから成る混合
物を得る。

ｂ）この混合物５．１ｇを例３ｂ）に記載したように酸
化しかつ融点２５８〜２６０℃の６α−フルオル−１１
β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチル
−１，４−プレグナジェン−２１−酸一シクロヘキシル
エステル１．３５ｇを得る。

〔α）Ｄ＝＋１３０°（ジオキサン）。ｃ） ６α−
フルオル−１１β−ヒドロキシ−３゜２０−ジオキソ−
１６α−メチル−１，４−プレグナシエン−２１−酸−
シクロヘキシルエステル５００■を例３ｃ）に記載した
ようにジョーンズ試薬で酸化する。

６α−フルオル−３゜１１．２０−トリオキソ−１６α
−メチル−１゜４−プレグナジェン−２１−酸一シクロ
ヘキシルエステル４５１■が無定形粉末として得られる
。

〔α）Ｄ＝＋１７９°（クロロホルム）。Ｕｖ：ε２３
７−１６６００（メタノール）。

列 １０ ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１
−酸−メチルエステル１．１をテトラヒドロフラン１０
ｍ１及び塩化メチレン１０ｍ１中ニ溶解し、Ｎ−クロル
スクシンイミド２ｇ及び塩化水素で飽和せるジオキサン
２ｍｌを加えかつ室温で２０分間貯蔵する。

その後、反応混合物を水中に江別し、析出した生成物を
クロロホルムで抽出しかつクロロホルム相を真空中で蒸
発濃縮する。

残渣をピリジン１０ｒｒＬｌ中に溶解し、溶液を６０℃
に２時間加熱し、次にＩＮ−塩酸中に注入する。

塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン相を洗いかつそれ
を真空中で濃縮する。

粗生成物を傾斜ヘキサン／アセトンを用いて珪酸ゲル１
０１を介してクロマトグラフィー処理し、アセトン／ヘ
キサンから再結晶させた後で融点２０８℃の６α−フル
オル−２−クロル−１１β−ヒドロキシ−３゜２０−ジ
オキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２
１−酸−メチルエステル３８５ｍ９が得られる。

ｂ）例３ｃ）に記載したように、６α−フルオル２−ク
ロル−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１６
α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸−メチ
ルエステル５００■をジョーンズ試薬で酸化しかつ後処
理する。

粗生ａをアセトン／ヘキサンから再結晶させると、６α
−フルオル−２−クロル−３，１１，２０−トリオキソ
−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸
−メチルエステル４３０■が得られる。

融点１８０．０℃、〔α〕Ｄ＝＋１６２℃（クロロホル
ム）。

Ｕｖ：ε２４４１４６００（メ、タノール）。

例１１ ａ）例２ａ）に記載の反応条件下に６α−フルオル−９
α−クロル−１１β、２１−ジヒドロキシ１６α−メチ
ル−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン１６．
１から６α−フルオル−９α−クロル−１１β、２０α
Ｆ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル−１，
４−プレグナジェン−２１−酸−メチルエステルと６α
−フルオル−９α−クロル−１１β、２０βＦジヒドロ
キシ−３−オキソ−１６α−メチル−１，４−７’レグ
ナシエン−２１−酸一メチルエステルから成る混合物１
５．４ｇが得られる。

ｂ）そのようにして得られた混合物１２．’Ｂｉｌ’を
例１ｂ）に記載したようにして、融点２２６〜２２８０
Ｃの６α−フルオル−９α−クロル−１１β−ヒドロキ
シ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−フ
レブナジエン−２１−酸−メチルエステル５．４０Ｆに
変換する。

〔α〕Ｄ＋１５４°（ジオキサン）。

Ｃ）アセトン６０ｍ１中の６α−フルオル−９α−クロ
ル−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α
−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸−メチル
エステル１．１の溶液にジョーンズ試薬１．０ｍｌを加
えかつ室温で２．５時間攪拌する。

反応混合物を塩化ナトリウムで飽和せる氷水５００１１
１１中に注ぎ、沈澱した生成物を単離しかつ塩化メチレ
ン中に溶解する。

溶液を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥しかつ真空中で濃縮する。

残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶させかつ融点２３
８．９℃の６α−フルオル−９α−クロ＃−１５α−メ
チルー１，４−プレグナジェン３．１１，２０−）ジオ
ン−２１−酸−エチルエステル８７０■を得る。

〔α：）Ｄ＝＋２５８゜（クロロホルム）。

Ｕｖ：６２３．＝１６８００（メタノール）。

例１２ ａ） ６α、９α−ジフルオルー１１β、２１−ジヒ
ドロキシ−１６α−メチル−１，４−メチル−１，４−
プレグナジェン−３，２０−ジオン１６１、酢酸銅（ｆ
ｆ）８．？及びメタノール１ＯＯＯＴＬｌを例２ａ）に
記載したように反応させ。

後処理しかつクロマトグラフィー処理をする。

６〜８％−アセトン／塩化メチレンで処理し、ヘキサン
／アセトンから１回再結晶させた後で融点１７４°Ｃの
６α、９α−ジフルオル−１１β。

２０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル
−１、４−−ｊ’レグナシエン−２１−酸一メチルエス
テル１．ｉが得られる。

〔α〕Ｄ＝＋２１’ （シ、ｔ−ｔ−サ７ ）、Ｕｖ：
ε２３８１６４００（メタノール）。

９〜１１％−アセトン／塩化メチレンで処理し、アセト
ン／ヘキサンから再結晶させた後で、融点２３６℃の６
α、９α−ジフルオル−１１β。

２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル
−１，４−７’レクナシエン−２１−酸一メチルエステ
ル５．３ｇが得られる。

〔α〕Ｄ十１７°（ジ第４−［ン） ＵＶ ： ６：２
３６ ＝１６９００（メタノール）。

ｂ） ６α、９α−ジノルオル−１１β、２０αＦ〜
ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル−１，４−
プレグナジェン−２１−酸一メチルエステル及び６α、
９α−ジフルオル−１１β。

２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α〜メチル
−１，４〜プレグナジェン−２１−酸一メチルエステル
から戒る混合物１２．１．！９にアセトン２００ｍ１．
塩化メチレン２００ｍ１及び活性酸化マンガン（ＩＶ）
３５０．９を加える。

３時間の攪拌後に酸化マンガン（ＩＶ）を濾別し、溶剤
を蒸発させかつ粗生成物をアセトン／ヘキサンから２回
再結晶させる。

融点２０７〜２０８０Ｃの６α、９α−ジノルオル−１
１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチ
ル−１，４−プレグナジェン−２１−酸〜メチルエステ
ル５．１ｇが得られる。

〔α〕Ｄ二＋１２８゜（ジオキサン）、ＵＶ： ε２３
６＝１７１００（メタノール）。

ｃ）６α、９α−ジノルオル−１１β−ヒドロキシ−３
，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１゜４−プレグナ
ジェン−２１−酸−メチルエステル５００１ｎ９を例１
１ｃ）と同様にしてジョーンズ試薬で酸化し、後処理す
ると、融点１６４．９℃の６α、９α−ジノルオル−３
，１１，２０−トリオキソーエ６α−メチル−１，４−
プレグナジェン−２１−酸一メチルエステル（アセトン
／ヘキサンから）４２０■が得られる。

〔α〕Ｄ−＋１６６°（クロロホルム）。

Ｕｖ：ε２３４−１６９００（メタノール）。

列 １３ ａ） ６α−フルオル−９α−クロル−１１β−ヒド
ロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４
−プレグナジェン−２１−酸−メチルエステル４．１を
例８ａ）に記載した条件下に、但し溶剤としてブタノー
ル中でブチルエステルに変換する。

粗生成物を傾斜アセトン／ヘキサンを用いて珪酸ゲルで
クロマトグラフィー処理する。

アセトン／ヘキサンからの再結晶後に融点１８０．８℃
の６α−フルオル−９α−クロル−１１β−ヒドロキシ
−３，２０−ジオキソ１６α−メチル−１，４−フレブ
ナジエン−２１−酸−ブチルエステル２．２ｇが得られ
る。

〔α）Ｄ＝＋１５０°（クロロホルム）、Ｕｖ：ε２３
８−１６９００（メタノール）。

ｂ） ６α−フルオル−９α−クロル−１１β−ヒド
ロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４
−プレグナジェン−２１−酸−ブチルエステル２．０ｇ
にブタノール５０ｍ１及び酢酷カリウム２．５ｇを加え
かつ混合物を還流下に２時間加熱する。

その後、混合物を冷却後クロロホルム１００ＴＩｌｌを
加え、クロロホルム相を水で洗いかつそれを真空中で濃
縮乾固する。

粗生成物として６α−フルオル−９α−クロル−９，１
１β−エポキシ−３，２０−ジオキソ−１６α−メチル
−１，４−プレグナジェン−２１−酸−ブチルエステル
１．６２ｇが得られる。

Ｃ）そのようにして得られた粗生成物？ｌ！−−５０°
Ｃに冷却したジメチルホルムアミド５．０ｍｌ及び無水
弗化水素酸５．０ｍｌから成る混合物中に装入しかつ４
日間室温で貯蔵する。

その後、混合物を１０％−炭酸水素カリウム水溶液５０
０ｍ１中に注入し、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレ
ン相を真空中で濃縮しかつ残渣を珪酸ゲルカラムを介し
て行なうクロマトグラフィーにより精製する。

ｄ）６α、９α−ジノルオル−１１β−ヒドロキシ−３
，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１゜４−プレグナ
ジェン−２１−酸−ブチルエステル５００■を例１１ｃ
）に記載したように酸化し、後処理しかつアセトン／ヘ
キサンから再結晶させる。

６α、９α−ジフルオル−３、１１゜２０−トリオキソ
−１６α−メチル−１，４プレグナジェン−２１−酸−
ブチルエステル１４５７％が得られる。

融点９５．９℃、〔α〕９＋１５５°（クロロホルム）
、Ｕｖ：ε２３４１７０００（メタノール）。

例１４ ａ） ９α−フルオル−１１β、１７α、２１−トリ
ヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグデジエフ
−３，２０−ジオ７１０７．０．９を氷酢酸２１中に溶
解し、結晶氷含有酢酸亜鉛ｉｏ、ｏｙを加える。

反応混合物を４時間還流させかつ引続いて氷水１（［？
で沈澱させる。

沈澱を濾取しかつ塩化メチレンに取り、次に水で洗って
中性にする。

溶剤を無水硫酸すＩ−ＩＪウム上で乾燥させかつそれを
真空中で蒸発させる。

９α−フルオル−１１β、２０−ジヒドロキシ−３−オ
キソ−１６α−メチル−１，４，１７（２０）プレグナ
トリエン−２１−アール及び９α−フルオル−１１β−
ヒドロキシ−２゜アセトキシ−３−オキソ−１６α−メ
チル−１゜４．１７（２０）−プレグナトリエン−２１
−アールから成る混合物１１２．０ｇが粘稠な油状物と
して得られる。

ｂ）前記混合物１０８、Ｏｇをメタノール３１中に溶解
しかつ水３０ｍＡ中の水酸化カリウム１５．０ｇの溶液
を加える。

アルゴン下に１１／／２時間還流加熱しかつ引続いてメ
タノールを真空中で留去する。

残渣を水２１及び塩化メチレン２１中に取りかつ更に精
製するために水相を繰返し塩化メチレンで抽出する。

水溶液を４Ｎ−硫酸で酸性にしかつ再度塩化メチレンで
数回抽出し、次いで硫酸すＩ−ＩＪウム上で乾燥する。

溶剤を真空中で蒸発除去した後で９α−フルオル−１１
β。

２０α、−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル
−１，４−プレグナジェン−２１−酸及び９α−フルオ
ル−１１β、２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１
６α−メチル−１゜４−プレグナジェン−２１−酸の混
合物５２．。

ｇが固体の結晶ケーキとして得られる。

Ｃ）前記の酸混合物３６．０ｇにメタノール２０．０ｍ
ｌを加えかつ０℃に冷却する。

ニトロソメチル尿素３１を４０％−水酸化カリウム溶液
で分解することにより得られた、エーテルｌｌ中のジア
ゾメタンから成るエーテル性溶液を少量ずつ供給する。

混合物を更に１時間室温で貯蔵する。

過剰のジアゾメタンを氷酢酸５Ｔｌｌで注意深く破壊し
た後で溶剤を真空中で吸引濾取する。

残渣を塩化メチレン中に取りかつ溶液を水で繰返し洗う
。

無水硫酸ナトＩＪウム上で乾燥しかつ粗生成物を珪酸ゲ
ル７５０ｇでクロマトグラフィー処理する。

６〜９％−塩化メチレン／アセトンにより９α−フルオ
ル−１１β、２０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１
６α−メチルー１，４−プレグナジエン−２１−酸−メ
チルエステル２．１ｇが溶出する。

アセトン／ヘキサンから再結晶させると、融点１９９．
３℃の精製物１．２２ｇが得られる。

〔α）Ｄ＝＋２．８°（クロロホルム）。

１０〜１２％−塩化メチレン／アセトンにより２０α−
と２０β−化合物との混合物２３．８ｇが溶出し、１３
〜１４％−塩化メチレン／アセトンにより９α−フルオ
ル−１１β、２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１
６α−メチル−１，４−プレグナジェン２１−酸一メチ
ルエステル１．１９，９’が溶出する。

粗生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶させる。

融点２０６５°Ｃのもの７９４■が得られる。〔α：］
Ｄ＝＋２３°（クロロホルム）。

ｄ）２０α−及び２０β−化合物の混合物１８．３ｇを
例１ｂ）に記載の条件下に活性酸化マンガン（１’Ｙ）
で酸化する。

粗生成物を珪酸ゲルで傾斜アセトン／ヘキサンを用いて
クロマトグラフィーしかつアセトン／ヘキサンから再結
晶させる。

融点２１６〜２１７°Ｃの９α−フルオル１１β−ヒド
ロキシ−１６α−メチル−３゜２０−ジオキソ−１，４
−プレグナジェン−２酸ブチルエステルテル８．５２ｇ
が得られる。

〔α）Ｄ＝＋１４４°（クロロホルム）。

Ｕｖ：ε２３９二１６３００゜ ｅ） ９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３゜２
０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェ
ン−２１−酸−メチルエステル５００■を例１１ｃ）に
記載したように酸化しかつアセトン／ヘキサンから再結
晶させる。

収量：９α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−
１６α−メチル−１，４−プレグナジェン２１−酸一メ
チルエステル３６７■。

融点１５７、６°Ｃ１〔α）Ｄ ＝＋１８７°（クロロ
ホルム）、ＵＶ：ε２３５−１６３００（メタノール）
。

例１５ ａ）例２ａ）に記載した条件下に１１β、２１−ジヒド
ロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−３
，２０−ジオン７、 Ｏｇから１１β。

２０αＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６αメチル−
１，４−プレグナジェン−２１−酸一ブチルエステル及
び１１β、２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６
α−メチル−１゜４−プレグナジェン−２１−酸一ブチ
ルエステルから戊る混合物５．８ｇ、並びに次のその精
製化合物が得られる：融点１６６．３℃の１１β。

２０α、−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル
−１，４−プレグナジェン−２１−酸ブチルエステル（
塩化メチレン／ジイソブチルエーテルから） ２３０ｍ
９、（（１）Ｄ ＝＋２．７゜（クロロホルム）、ＵＶ
：ε２４４−１４８００（メタノール）及び融点１７７
．７℃の１１β。

２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６αメチル−
１，４−プレグナジェン−２１−酸−ブチルエステル（
アセトン／ヘキサンから）８８０■、〔α〕Ｄ二＋１２
．７°（クロロホルム）。

ＵＶ：ε２４４＝１４９００（メタノール）。

ｂ）そのようにして得られた混合物５．８ｇを例３ｂ）
に挙げた条件下に酸化マンガン（ＩＶ）と反応させる。

粗生成物をクロマトグラフィー処理スル。

９〜１０％−アセトン／ヘキサンで処理し、アセトン／
ヘキサンから再結晶した後で融点１４９．８℃の１１β
−ヒドロキシ−３，２ジオキソ−１６α−メチル−１，
４−プレグナジェン−２１−酸−ブチルエステル２．８
８ｇが得られる。

〔α）Ｄ＝＋１５１’（クロロホルム）、ＵＶ： ε２
４３＝１５９００（メタ／−／ｌ／）。

ｃ）１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α
−メチル−１，４−フレブナジエン−２１−酸−ブチル
エステル１．（Ｌ９を例３ｃ）に記載したように酸化し
、後処理しかつ塩化メチレン／ジイソプロピルエーテル
から再結晶させる。

３，１１，２０−トリオキソ−１６α−メチル−１，４
−プレグナジェン−２１−酸−ブチルエステル５８３■
が得られる。

融点１２７．９℃、〔α〕Ｄ二＋２０８°（クロロホル
ム）、ＵＶ：ε２３９二１５９００（メタノール）。

例１６ ａ）例２ａ）に挙げた条件下に、６α−フルオル−１１
β、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−４−プレグ
ネン−３，２０−ジオン２０．Ｏｇを反応させると、６
α−フルオル−１１β。

２０α、−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル
−４−プレグネン−２１−酸−ブチルエステルと６α−
フルオル−１１β、２０βＦ−ジヒドロキシ−３−オキ
ソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−酸一ブチ
ルエステルから成る混合物１５．：ｌ、融点９４℃の６
α−フルオル−１１β、２０αＦ−ジヒドロキシ−３−
オキソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−酸−
ブチルエステル３００■（塩化メチレン／ジイソプロピ
ルエーテルかう）、〔α〕Ｄ−＋５４°（クロロホルム
）−ＵＶ：ε２３□１５０００（メタノール）並びに融
点１３９℃の６α−フルオル−１１β、２０βＦ−ジヒ
ロキシー３−オキソー１６α−メチル−４−プレグネン
−２１−酸一ブチルエステル２．８ｇ（アセトン／ヘキ
サンから）、〔α）Ｄ＝＋６５゜（クロロホルム）、Ｕ
Ｖ： ε２３□＝１４９００（メタノール）が得られる
。

ｂ）そのようにして得られた混合物１５．：ｌ’を例３
ｂ）に挙げた条件下に酸化マンガン（ＩＶ）と反応させ
る。

粗生成物をクロマトグラフィーにより処理する。

９〜ｌＯ％−アセトン／ヘキサンで処理し、アセトン／
ヘキサンから再結晶させた後で融点１８８．０℃の６α
−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ
−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−酸ブチルエ
ステル４．０８ｇが得られる。

〔α〕〒＋１７６°（クロロホルム）、ＵＶ：６２３６
１６１００（メタノール）。

ｃ） ６α−フルオル−１１β−ヒト加キシ−３゜２
０−ジオキソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２１
−酸−ブチルエステル１．２５ｇを例３ｃ）に記載した
ようにジョーンズ試薬で酸化 ；しかつ後処理する。

粗生成物を塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから
再結晶させると６α−フルオル−３、１１、２Ｏ−ｔ−
ジオキソ−１６α−メチルー４−プレグネン−２１−酸
−ブチルエステル１．０８．！ｌｉ’が得られる。

融点 ≦１３３．４℃、〔α）、＝＋２１０°（クロ
ロホルム）、ＵＶ：ε２３３二１５７００（メタノール
）。

例１７ メタノール１００ＴＩｌｌ中の６α−フルオル−３１１
，２０−１’リオキソ−１６α−メチル−１，こ４−プ
レグナジェン−２１−酸一ブチルエステル３、（Ｂｉ’
の溶液に水１０ｍ１中の水酸化カリウム５００■の溶液
を加えかつアルゴン下に室温で１５分間攪拌する。

反応混合物を真空中でい容量に濃縮しかつ０．５％−塩
酸中に注入する。

沈澱した生成 ｊ物を濾取しかつ塩化メチレン中に溶か
す。

溶液を水で洗い、硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥しかつ真
空中で濃縮する。

残渣をエーテル／ヘキサン（２：８）で擦りかつ結晶化
させる。

収量二６α−フルオル−３、１１、２０−トリオキソ−
１６α−メチル ４−１，４−プレグナジェン−２１−
酸２．２１．９０融点１６５．９°Ｃ（分解下）、〔α
〕Ｄ二＋１９１’（クロロホルム）、Ｕｖ：ε２３８＝
１５３００（メタノール）。

例１８ メタノール１００ｒｆＬｌ中の６α−フルオル−３゜１
１．２０−４リオキソ−１６α−・メチル−１゜４−プ
レグナジェン−２１−酸の溶液にメタノール性０．ＩＮ
−カセイソーダ１１．９ｍｌを加える。

溶剤を真空中で蒸発分離しかつ油性残渣を激しい攪拌下
にエーテル２５０Ｔｆｔｌを加える。

生成する沈澱を吸引濾取しかつ真空中で乾燥する。

収量：６αフルオル−３，１１，２０−トリオキソ−１
６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸のナ
トリウム塩４４４■。

〔α〕Ｄ−＋１８７゜（メタノール）。

例１９ ａ）例１４ａ）〜ｄ）に記載の条件下に、１１β。

１７α、２ｌ−ｔ−ジヒドロキシ−１，４−プレグナジ
エン−３，２０−ジオン２５．１を１１β−ヒドロキシ
−３，２０−ジオキソ−１，４プレグナジェン−２１−
酸一メチルエステルに変換する。

収量：５．’Ｈ！。１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジ
オキソ−１，４−フレクナシエンー２１−酸−メチルエ
ステル５．７ｇを例３ｃ）に挙げた条件下にエタノール
によりエステル交換する。

融点１８８〜１８９℃の１１β−ヒドロキシ−３，２０
−ジオキソ−１，４−プレグナジェン−２１−酸エチル
エステル２．０（ｌが得られる。

〔α〕Ｙ−＋１７５°（クロロホルム）。

Ｕｖ：ε２４３＝１５７００（メタノール）。

ｂ）１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１，４
−−ｊ’レグナシエン−２１−’酸−エチルエステル１
．５ｇを例３ｂ）に記載したように酸化する。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理しかつア
セトン／ヘキサンから再結晶させる。

収量：３，１１，２０−１−ジオキソ−１゜４−プレグ
ナジェン−２１−酸一エチルエステル５６９■。

融点１３９．３°Ｃ〔α）Ｄ＝＋２３７゜（クロロホル
ム）。

Ｕｖ：ε２３８−１６０００（メタノール）。

例２０ ブタノール５０ｍ１中の６α−フルオル−９α−クロル
−３，１１，２０−トリオキソ−１６α−メチル−１，
４−プレグナジェン−２１−酸−メチルエステル４５０
■の溶液にカリウム−ｔ−ブチレート２０■を加えかつ
アルコン下に５０℃に３時間加熱する。

塩化メチレンで希釈し、１％−酢酸、炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び水で洗い、溶液を硫酸ナトＩＪウム上で乾燥
しかつ真空中で濃縮する。

残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理スル。

１５〜２０％−アセトン／ヘキサンで処理し、エーテル
で擦った後で６α−フルオル−９α−クロル−３，１１
，２０−トリオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグ
ナジェン−２１−酸一ブチルエステル１５３■が得られ
る。

融点１２７．４℃。

〔α〕Ｄ−＋２３１（クロロホルム）。Ｕｖ：ε２３５
−１６２００（メタノール）。

例２１ ６α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−１６α
−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸一ブチル
エステル２５０■を例２０に記載したようにアリルアル
コール中でエステル交換する。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィーにより処理し
かつエーテルから再結晶させる。

収量二６α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−
１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸−
７’ロペニルエステル８７■。

融点１３０．２℃、〔α〕Ｄ二＋１９１（クロロホルム
）Ｕｖ：ε２３７−１６６００（メタノール）。

例２２ ａ）１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１、４
−−ｊ’レグナシエン−２１−酸一エチルエステル１．
５１をブタノールｌＱｍｌ中に溶解しかつカリウム−ｔ
−ブチレート１００■を加える。

室温で反応時間１５時間後に、塩化メチレンで希釈しか
つ１％−酢酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗
う。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィーにより処理す
る。

１１〜１４％−アセトン／ヘキサンで処理し、アセトン
／ヘキサンから再結晶させた後で融点１８９℃の１１β
−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１，４−プレグナ
ジェン−２１−酸−ブチルエステル７１７■が得られる
。

〔α）Ｄ二＋１３５°（りｏｏホルム）。

Ｕｖ：ε２４□１７０００（メタノール）。

ｂ）１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ１．４−
７’レグナシエン−２１−酸一ブチルエステル４００■
を例３に記載したように酸化する。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理しかつア
セトン／ヘキサンから再結晶する。

収量：３，１１．２０−トリオキソ−１，４−プレグナ
ジェン−２１−酸−ブチルエステル１４１■。

融点９９．０’Ｃｏ （α）Ｄ＝＋２２９°（クロロホ
ルム）。

ＵＶ：ε２３８−１６０００（メタノール）。例２３ ａ） ６α−フルオル−１１α、２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−３，２０
−ジオン２．Ｏｇをメタノール２５０ａ中に溶かしかつ
酢酸銅（ＩＩ）５００■を加える。

溶液を空気の導通下に４５分間攪拌する。塩化メチレン
で希釈し、５％−塩化アンモニウム溶液及び水で洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ溶剤を真空中で蒸発させ
る。

粗生成物として６α−フルオル−１１α−ヒドロキシ−
３゜２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグ
ナジェン−２１−アール２．０５ｇが得られる。

ｂ）そのようにして得られた生成物をメタノール１００
ｍ１中に溶かし、溶液にシアン化カリウム３００ｇ、酢
酸２．０ｄ及び酸化マンガン（■）５ｇを加えかつ室温
で３０分間攪拌する。

酸化マンガンｌ）を濾別し、濾液を塩化メチレンで希釈
し、水で洗い、乾燥しかつ蒸発濃縮する。

残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理する。

８〜１２％−アセトン／ヘキサンで処理すると６α−フ
ルオル−１１α−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１
６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸−メ
チルエステルＬ３７ｇが得られる。

Ｃ）この化合物５００■を例３ｃ）に記載したようにジ
ョーンズ試薬で酸化する。

粗生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶させる。

収量＝６α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−
１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸一
メチルエステル２７１■。

融点１９・３・３℃。

〔α）Ｄ−＋２０１’（クロロホルム）。ＵＶ ： ε
２３８＝ｌ ６４００ （メタ／−＃）。

例２４ 軟膏の紐取： ６α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−１６α
−メチル−１，４−フレブナジエン−２１−酸−メチル
エステル ０．０１％アレルクルへキサクロロ
フェネート徴求化、粒径約８μ（アレルクル（Ａｌ １
ｅｒｃｕｒ） ： １−ｐ−クロルベンジル−２−ピロ
リジル−メチルベンジル−２−ピロリジル−メチルベン
ジルイミダゾールの登録商標） ２．５０
％ホスタフエート（Ｈｏ５ｔａｐｈａｔ） ＫＷ ３４
０■（〇−燐酸及びろうアルコールテトラグリコールエ
ーテルからのｔ−エステル） ６．００％ソルビン
酸 ０．１０％中性脂肪油（
ミグロイオール（Ｍｉｇｌｏｙｏ ｌ ）８１２■）
１０．００％ステアリルアルコ
ール ３．５０％羊毛脂、無水ＤＡＢ（ド
イツ薬局方）６ １．５０％脱塩水
７６．３９％例２５ 軟膏の組成： ６α−フルオル−３，１１，２０−トリオキソ−１６α
−メチル−１，４−フレブナジエン−２１−酸−メチル
エステル ０．０１ｇ由ろうＤＡＢ６
５．００ｇ羊毛脂、無水ＤＡＢ６
５．００ｇワセリン、白色、ＤＡＢ６
２０．００ｇアンフオセリン（Ａｍｐｈｏｃｅ ｒ ｉ
ｎ ）Ｋ゛デヒダーグ （Ｄｅｈｙｄａｇ）
２５．００ ｇパラフィン油、液状ＤＡＢ６ １
４．９１脱塩水 ３０．００．
！７クレーマテスト香油（Ｃｒｅｍａ ｔｅｓｔ Ｐ
ａｒ ｆ ｕｍｏｆ）４６５８０ ”ドラジエー”（Ｄ
ｒａｇｅｅ）０．０２ｇ 例２６ 点眼剤（油性）の組成： ６α−フルオル−９α−クロル−３，１１゜２０−トリ
オキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２
１−酸一メチルエステル１００■をひまし油１００ｍ１
中に溶解する。

溶液をクロラムフェニコール（又は他の静菌剤：２００
ｍ？の添加後に滅菌濾過しかつ無菌的に分注する。

例２７ 点耳剤の組成： ６α−フルオル−３，１１，２０−１−リオキソー１６
α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸−メチ
ルエステル１００■を１，２−プロピレングリコール／
エチルアルコール（９： １）中に溶解する。

次に、１００ｍ１に調製された溶液にクロラムフェニコ
ール２００■を添加する。

例２８ ａ）例１ａ）に記載した条件下に１１β、２１−ジヒド
ロキシ−１６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−
ジオン９．５ｇを反応させる。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理する。

１１β、２０α−ジヒドロキシ−及び１１β。２０β−
ジヒト加キシー３−オキソー１６αメチル−４−プレグ
ネン−２１−酸−ブチルエステルの混合物５．３２ｇ、
融点１１０℃の１１β。

２０α−ジヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチル−
４−プレグネン−２１−酸−ブチルエステル（アセトン
／ヘキサンから）５８■、（ａ ）％ ＝ ＋ ６０°
（クロロホルム）、Ｕｖ：ε２４２１５８００（オタノ
ール）及び融点１３９℃の１１β、２０β−ジヒドロ千
シー３−オキソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２
１−酸−ブチルエステル（塩化メチレン／ジイソプロピ
ルエーテルから）１．４０ｇ、〔α〕Ｄ−＋７７゜（ク
ロロホルム）、Ｕｖ：ε２４２二１５７００（メタノー
ル）が得られる。

ｂ）エピマー混合物５．３２．９を例１ｂ）に挙げた条
件下に酸化マンガン（ＩＶ）と反応させる。

粗生成物をクロマトグラフィーで処理する。

１０〜１３％−アセトン／ヘキサンで処理し、アセトン
／ヘキサンから再結晶させた後で１１βヒドロキシ−３
，２０−ジオキソ−１６α−メチル−４−プレグネン−
２１−酸−ブチルエステル１．６２ｇが得られる。

融点１６２℃、〔α）Ｄ＝＋１９８°（クロロホルム）
。

ｃ）１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１６α
−メチル−４−プレグネン−２１−酸一ブチルエステル
１．０ｇをアセトン４０ｍ１中でジョーンズ試薬ＩＭに
より０℃で酸化する。

反応時間３０分後に飽和塩化ナトリウム溶液５００ｍ１
中に攪拌混入する。

沈澱した生成物を単離しかつアセトン／ヘキサンから再
結晶させる。

３゜１１．２０−１−リオキソー１６α−メチルー４−
フレグネン−２１−酸−ブチルエステル６８９■が得ら
れる。

融点１５０．８℃。〔α〕Ｄ二＋２３０°（クロロホル
ム）。

Ｕｖ：ε２３８１６５００（メタノール）。

例２９ ａ） ６α−フルオル−１１β、２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン３．２０−
ジオン６４０ｇにｎ−ブタノール１８０ｍ１及び酢酸銅
（ＩＩ）１．６ｇを加えかつ８日間室温で放置する。

引続いて、濾過し、濃縮しかつ残渣に１０％−水酸化ア
ンモニウム溶液を加えかつ塩化メチレンで抽出する。

抽出物を洗い、乾燥しかつ真空中で濃縮する。

そのようにして得られた粗生成物に塩化メチレン３０ｍ
１及び活性酸化マンガン（■）（”合成層に沈澱パＦｉ
ｒｍａ Ｍｅｒｃｋ ＡＧ社製）３０ｇを加えかつ６時
間還流下に沸騰加熱する。

引続き酸化マンガン（ＩＶ）を濾別し、濾液を濃縮しか
つ残渣をヘキサン／アセトンから再結晶させる。

６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１
−酸−ブチルエステル１．Ｏｎが得られる。

ｂ）ピリジン３０ｍ１及び無水酢酸５ｍ１ｌ中の６α−
フルオル−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−
１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−酸−
ブチルエステル２．０．？の溶液に４−ジメチルアミノ
ピリジン１００■を加えかつ１晩室温で放置する。

反応生成物を氷水で沈澱させ、濾過しかつ塩化メチレン
に取る。

溶液を数回水で洗い、乾燥しかつ蒸発濃縮する。

残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフィーにより処理する。

１７〜２１％−アセトン／ヘキサンで処理し、アセトン
／ヘキサンから再結晶した後で６α−フルオル−１１β
−アセトキシ−３゜２０−ジオキソ−１６α−メチル−
１，４−プレグナジェン−２１−酸一メチルエステル１
．８１が得られる。

融点１４８．３℃。〔α〕Ｄ二＋１６０°〔クロロホル
ム）。

Ｕｖ：ε２３９１７４００（メタノール）。

例３０ ６α−フルオル−１１β−アセトキシ−３゜２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１
−酸−ブチルエステル７５０１ｎ９をメタノール２０ｍ
１３中に溶解する。

溶液にカリウム−ｔ−ブチレート５０■を加えかつ８時
間室温温で保持する。

塩化メチレンで希釈し、１％−酢・酸で酸性にし、数回
水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ真空中で濃縮
する。

残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフィーにより処理する。

４５〜５０％−アセトン／ヘキサンで溶離すると６α−
フルオル−１１β−アセトキシ−３，２０−ジオキソ−
１６α−メチル−１，４−プレグナジェン２１−酸−メ
チルエステル２０７■が得られる（アセトン／ヘキサン
から再結晶）。

融点２２６．８℃。

〔α）Ｄ＝＋１６４°（クロロホルム）。ＵＶ： ε２
３．＝１７３００ （メタノール）。

例３１ ６α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３゜２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１
−酸一ブチルエステル２．１に例２９ｂ）と同様にして
ピリジン中で４−ジメチルアミノピリジンの存在で無水
酪酸を加える。

粗生成物を珪酸ゲルで゛クロマトグラフィー処理する。

１４〜１７％−アセトン／ヘキサンで処理し、ヘキサン
／ジイソプロピルエーテルから再結晶した後で、６α−
フルオル−１１β−ブチリルオキシ−３，２０−ジオキ
ソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２１−
酸一ブチルエステル１．５０ｇが得られる。

融点９３．１℃。 〔α〕Ｄ＋１５ｒ（クロロホルム）
。

ＵＶ ： ε２３゜１７４００（メタノール）。

例３２ ６α−フルオル−１１β−ブチルオキシ−３゜２０−ジ
オキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−２
１−酸−ブチルエステル７５０７Ｑを例３０に記載した
ようにメチルエステルに変換する。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィーにより処理す
る。

１７〜２１％−アセトン／ヘキサンで処理し、アセトン
／ヘキサンから再結晶した後で６α−フルオル−１１β
−ブチリルオキシ３．２０−ジオキソ−１６α−メチル
−１，４−フレブナジエン−２１−酸−メチルエステル
３１３７１１１ｐが得られる。

融点１０３−７°ｃｏ〔α〕Ｄ＋１５６°（りＤＯホル
ム）。

ＵＶ ： ε２３９１７４００（メタノール）。

例３３ ａ） ９α−フルオル−１１β、２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチル−３，２０−ジオン１ｇをメタノール
１２５ｄ中に溶かしかつメタノール１２５Ｔｌｌ中の酢
酸銅（ＩＩ）２５０■を加える。

混合物を空気の導通下に室温で１５分間攪拌し。

その後塩化メチレンを加え、５％−塩化アンモニウム溶
液及び水で洗いかつ真空中で濃縮する。

そのようにして得られた生成物をブタノール５０ｍ１中
に溶かす。

溶液にシアン化カリウム１６５ｒｆＩ９、酢酸ＬＯｍｌ
及び酸化マンガン（ｆｆ）５、！ｌ；Ｉを加えかつ室温
で３０分間攪拌する。

その後、濾過し、濾液を塩化メチレンで希釈し、それを
水で洗い、乾燥しかつ真空中で濃縮する。

残渣を珪酸ゲルカラムを介してクロマトグラフィー処理
し、アセトン／ヘキサンから再結晶すると、融点２１５
℃の９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−３，２ｏ−
ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−
２１−酸一メチルエステルが得られる。

ｂ）９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ〜３゜２０−
ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−
２１−酸一メチルエステル１．０ｇに例２９ｂ）と同様
にピリジン中で４−ジメチルアミノピリジンの存在で無
水酪酸を加える。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理する。

３７〜４５％−アセトン／ヘキサンで処理し、エーテル
／ヘキサンから再結晶した後で、９α−フルオル−１１
β−ブチリルオキシ−３゜２０−ジオキソ−１６α−メ
チル−１，４−プレグナジェン−２１−酸一メチルエス
テル８１５■が得られる。

融点８３．６℃。 〔α）Ｄ＝＋１５８゜（りｏｏホル
ム）。

ＵＶ ： ｇ２３６＝ｌ ６４００（メタノール）。

例３４ 例３３ａ）の条件下に、６α−フルオル−２１−ヒドロ
キシ−１１β−アセトキシ−４−プレグネン−３，２０
−ジオン５．Ｏｇを６α−フルオル−１１β−アセトキ
シ−３，２ｏ−ジオキソ−１６α−メチル−４−プレグ
ネン−２１−酸のメチルエステルに変換する。

そのようにして得られた粗生成物１．０ｇに２゜３−ジ
クロル−５，６−ジシアツーペンゾキノン１．５ｇ及び
無水ベンゼン５０ｍ１を加えかつ混合物を還流下に２４
時間加熱する。

その後、反応混合物を冷却させ、濾過し力）っ真空中で
濃縮乾固する。

残渣を珪酸ゲルカラムを介して精製しかつ融点２２５．
４℃の６α〜フルオル−１１β−アセトキシ−３，２０
−ジオキソ−１６α−メチル−１゜４−プレグナジェン
−２１−酸一メチルエステル１０６■が得られる。

例３５ 軟膏の組成： ６α−フルオル−１１β−アセトキシ−３゜２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１１，４−プレグナジェン−２
１−酸一メチルエステル０．０１％ アレルクルへキサクロロフェネート、徴求化、粒径的８
μ（アレルクル（Ａ１１ｅｒｃｕｒ） ： １−ｐ−１
０ルベンジル−２−ピロリジル−メチルベンズイミダゾ
ールの登録商標） ２．５０％ホスタフエート（Ｈ
ｏ５ｔａｐｈａｔ ） ＫＷ３４０■（〇−燐酸及びろ
うアルコールテトラグリコールエーテルからのｔ−エス
テル） ６．００％ソルビン酸
０．１０％中性脂肪油（ミグ自イオール（Ｍｉｇ
ｌｏｙｏｌ）８１２■） １０
．００％ステアリルアルコール ３．５０
％羊毛脂、無水ＤＡＢ６ １．５０％脱塩
水 ７６．３９％例３６ 軟膏の組成： ６α−フルオル−１１β−アセトキシ〜３゜２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−１，４−プレフナジエン−２１
−酸−ブチルエステル０、Ｏｌｇ 白色ろうＤＡＢ６ ５．００，９羊
毛脂、無水ＤＡＢ６ ５．００９ワセリン
、白色ＤＡＢ６ ２０．００．！ｉ’アンフ
オセリン（Ａｍｐｈｏｃｅ ｒ ｉｎ ）Ｋ″’ Ｄｅ
ｈｙｄａｇ” ２５．００ｇパラフィ
ン油、液状ＤＡＢ６ １４．９７ｇ脱塩水
３０．０１クレーマチスト香油／１
６６５８０ ”ドラジェー”（Ｄｒａｇｅｅ） ０．０２
９例３７ 点眼剤（油性）の組成： ６α−フルオル−９α−クロル−１１β−アセトキシ−
３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−】、４−プレグ
ナジェン−２１−酸一イツブチルエステル１００即をひ
まし油１００ｍ１中（こ溶解する。

溶液をクロラムフェニコール（又は他の静菌剤）２００
■の添加後に滅菌濾過しかつ無菌的に分注する。

例３８ ａ） ６α−フルオル−２１−ヒドロキシ−１６α−
メチル−４−プレグネン−３，２０−ジオン２６．１を
ブタノール１０１００Ｏ中に溶解しかつブタノール１０
１００Ｏ中の酢酸銅（ＩＩ）１３ｇを加える。

溶液を１０日間室温で攪拌し、濾過しかつ真空中で濃縮
する。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理する。

１０〜１２％−アセトン／ヘキサンで処理し、塩化メチ
レン／ジイソプロピルエーテルから再結晶した後で６α
−フルオル−２０α−ヒドロキシ−３−オキソ−１６α
−メチル−４−プレグネン−２１−酸−ブチルエステル
４５９■が得られる。

融点１１５．１℃。

〔α〕Ｄ−＋３２°（クロロホルム）。

ＵＶ：ε２３６＝１５７００（メタノール）。

１２〜１３％−アセトン／ヘキサンで６α−フルオル−
２０α−ヒドロキシ−３−オキソ１６α−メチル−４−
プレグネン−２１−酸一ブチルエステル及び６α−フル
オル−２０β−ヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メチ
ル−４−プレグネン−２１−酸−ブチルエステルの混合
物２２．０ｇが溶離する。

１３〜１５％−アセトン／ヘキサンにより、塩化エチレ
ン／ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に６α−フ
ルオル−２０β−ヒドロキシ−３−オキソ−１６α−メ
チル−４−プレグネン−２１−酸−ブチルエステル７５
１■が得られる。

融点１２８．８℃。〔α）１）＝＋５１’（クロロホル
ム）。

ＵＶ： ６：２３１＝１６０００（メタノール）。

ｂ）そのようにして得られたエピマー混合物２２．１を
アセトン５５０ｍ１中に溶かしかつジョーンズ試薬２６
．５１ｒＬｌを０℃で加える。

４０分後に水で沈澱させ、沈澱を単離しかつアセトン／
ヘキサンから再結晶させる。

収量：６α−フルオル−３，２０−ジオキソ−１６α−
メチル−４−プレグネン−２１−酸一ブチルエステル１
６．５ｇ。

融点１１５．５℃。〔α〕。＝＋１５９゜（クロロホル
ム）。

ＵＶ：ε２３４−１６６００（メタノール）。

例３９ メタノール２０縦中の６α−フルオル−３゜２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−酸一ブ
チルエステル１．０ｇの溶液にカリウム−ｔ−ブチレー
ト１ｏｏ■を加えかつ窒素下に室温で１６時間反応させ
る。

反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で中性になるま
で洗い、乾燥しかつ濃縮する。

残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶させる。

収量：６α−フルオル−３゜２０−ジオキソ−１６α−
メチル−４−プレグネン−２１−酸一メチルエステル３
２５■。

融点１３３．９℃。

〔α〕Ｄ二＋１６５°（クロロホルム）ＣＵＶ：６２３
．＝１６８００（メタノール）。

例４０ メタノール１０７７Ｉｌ中の６α−フルオル−３゜２０
−ジオキソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−
酸−ブチルエステル１．Ｏｇの溶液に２Ｎ−カセイソー
ダ２ｍｌを加えかつ窒素下に２０分間攪拌する。

水１００ｍ１で希釈後、塩化メチレンで洗いかつ水相を
塩酸で酸性にする。

沈澱生成物を単離しかつ酢酸エステルから一３０℃で再
結晶させる。

収量二６α−フルオルー３，２０−ジオキソ−１６α−
メチル−４−プレグネン−２１−酸４５３■。

融点２０５．１℃（分解）。〔α〕Ｄ＋１６５°（クロ
ロホルム）。

Ｕｖ：ε２３６−１４７００（メタノール）。

例４１ ａ）２１−ヒドロキシ−１６α−メチル−４−プレグネ
ン−３，２０−ジオン３０．０ｇを例３８ａ）に記載し
たようにブタノールの存在で酢酸銅（ＩＩ）と反応させ
る。

粗生成物を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理する。

１０〜１１％−アセトン／ヘキサンにより、アセトン／
ヘキサンからの再結晶後に２０α−ヒドロキシ−３−オ
キソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−酸一ブ
チルエステル１．２１ｇが得られる。

融点８９，１℃。

〔α）Ｄ＝＋３２°（クロロホルム）。

ＵＶ：ε２４１−１６５００（メタノール）。１１〜１
４％−アセトンにより２０α−及び２０β−ヒドロキシ
−３−オキソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２１
−酸一ブチルエステルから成る混合物２２．１が溶離す
る。

１４〜１６％〜アセトン／ヘキサンにより。

アセトン／ヘキサンからの再結晶後に２０β−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２
１−酸−ブチルエステル６８５■が得られる。

融点５３．４℃。〔α：）Ｄ＝＋５１゜（クロロホルム
）。

Ｕｖ：ε２４□＝１５５００（メタノール）。

ｂ）そのようにして得られたエピマー混合物２２．０ｇ
をアセトン５５０１１Ｌｌ中でジョーンズ試薬２６．５
ｍｌで酸化する。

粗生成物をクロマトグラフィー処理する。

１１−１４％−アセトン／ヘキサンにより、アセトン／
ヘキサンからの再結晶後に３，２〇−ジオキソ−１６α
−メチル−４−プレグネン−２１−酸一ブチルエステル
１０．０ｇが得られる。

融点７６．２°ｃｏ〔α〕カニ＋１７３°（クロロホル
ム）。

ＵＶ： ｅ２．□＝１７５００（メタノール）。

例４２ ３．２０−ジオキソ−１６α−メチル−４−プレグネン
−２１−酸−ブチルエステル１．Ｑ、！Ｉ例３９に挙げ
た条件下にメチルエステルに変換する。

収量：３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−４−プレ
グネン−２１−酸一メチルエステル４３５■。

融点１１８．０℃。〔α〕Ｄ二＋１８３°（クロロホル
ム）。

ＵＶ： ε２４０二１７５００（メタノール）。

例４３ ３．２０−ジオキソ−１６α−メチル−４−プレグネン
−２１−酸一ブチルエステル５００１ｒＩｆ？を例４０
に挙げた条件下にけん化する。

粗生成物を深冷温度で酢酸エステルから再結晶させる。

収量＝３．２０−ジオキソ−１６α−メチル−４−プレ
グネン−２１−酸３３６■。

融点２１５．７℃（分解）。

〔α）Ｄ＝＋１８３°（クロロホルム）。ＵＶ：ε２４
ｏ二１６５００（メタノール）。

例４４ ベンゼン３０ｍ７中の６α−フルオル−３゜２０−ジオ
キソ−１６α−メチル−４−プレグネン−２１−酸一ブ
チルエステル１．Ｑ、！ｉ’の溶液に２゜３−ジクロル
−５，６−ジシアツベンゾキノン１、（Ｂ９を加えかつ
２４時間沸騰加熱する。

引続き、溶液を濾過しかつ真空中で濃縮する。

残渣を傾斜アセトン／ヘキサンにより珪酸ゲルでクロマ
トグラフィー処理する。

アセトン／ヘキサンからの再結晶後に６α−フルオル−
３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグ
ナジェン−２１−酸−ブチルエステル４６５■が得られ
る。

例４５ 例４４に挙げた条件下に１６α−メチル−３゜２０−ジ
オキソ−４−プレグネン−２１−酸一フチルエステル７
５０■から脱水素する。

粗生成物をクロマトグラフィー処理しかつアセトン／ヘ
キサンから再結晶させる。

３，２０−ジオキソ−１６α−メチル−１，４−プレグ
ナジェン−２１−酸一ブチルエステル２５６ｒｎ９が得
られる。

例４６ ａ）２１−ヒドロキシ−４−プレグネン−３゜２０−ジ
オン１．０ｇをメタノール１２５ｍ１中に溶解しかつメ
タノール１２５ｍ１中の酢酸銅（ＩＩ）２５０１ｎＩ？
の溶液をカロえる。

空気を溶液中に３０分間通しかつ引続いてＩＮ−カセイ
ソーダでｐＨ９に調節した、水５０ｍ１中のエチレンジ
アミンテトラ酢酸５００■の溶液を加える。

真空中４０℃で濃縮しかつ酢酸エステルで抽出する。

抽出物を硫酸ナトＩＪウム上で乾燥しかつ真空中で蒸発
濃縮する。

残渣として３，２０−ジオキソ−４−プレグネン−２１
−アール１．１９が粘稠な油状物として得られる。

ｂ）そのようにして得られた生成物をメタノール５０ｍ
１中に溶かし、溶液にシアン化カリウム１．０ｇ、酢酸
ＩＴ／ｌｌ及び酸化マンガン（ｆｆ）１０ｇを加えかつ
室温で５分間攪拌する二酸化マンガン（ＪＴ）を濾別し
、濾液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥しか
つ蒸発濃縮する。

粗生成分を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理する。

９〜１２％−アセトン／ヘキサンにより、アセトン／ヘ
キサンからの再結晶後に３，２０ジオキソ−４−プレグ
ネン−２１−酸一メチルエステル５４５７７１９が得ら
れる。

融点１４１．９℃。

〔α〕Ｄ二＋２０８°（クロロホルム）。Ｕｖ：ε２
４ｏ−１６７００（メタノール）。

Ｃ）例４４に挙げた条件下に３，２０−ジオキソ−４−
７’レクネン−２１−酸一メチルエステル３５０７Ｑか
ら脱水素する。

クロマトグラフィー処理及びアセトン／ヘキサンからの
再結晶後に３．２０−ジオキソ−１，４−プレグナジェ
ン−２１〜酸−メチルエステル１１９■が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｙは水
   素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｚはカルボニル基、
   アシルオキシメチレン基を表わすかもしくはＹが水素原
   子である場合にはメチレン基もまた表わし、Ｒ１は水素
   原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子、ナトリウ
   ム原子、Ｃ１〜ｃ４−アルキル基、メチル基Ｇこより置
   換されているブチル基、シクロヘキシル基又はアリル基
   を表わしかつ−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＣ１
   ＝ＣＨ−の基を表わすかもしくはＸ、Ｙ及びＲ１が同時
   に、水素を表わさない場合には−ＣＨ２ＣＨ２−基もま
   た表わす〕のプレグナン酸誘導体を製造するに当り、一
   般式■： 〔式中−Ａ−Ｂ−、Ｘ 、 Ｙ 、 Ｒ１及びＲ２は前
   記のものを表わしかつＺ′はＺと同じものを表わすか又
   はヒドロキシメチレン基を表わす〕による化合物の２０
   −ヒドロキシ基を公知方法で酸化し、１１位に存在する
   遊離ヒドロキシ基を酸化するか又はエステル化しかつ一
   般式■の遊離酸をその塩に変換することができることを
   特徴とする新規プレグナン酸誘導体の製法。 〔式中Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｙは水
   素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｚはカルボニル基、
   アシルオキシメチレン基を表わすかもしくはＹが水素原
   子である場合にはメチレン基もまた表わし、Ｒ１は水素
   原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子、ナトリウ
   ム原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、メチル基により置換
   されているブチル基、シクロヘキシル基又はアリル基を
   表わしかつ−Ａ−Ｂ−はＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＣ１＝Ｃ
   Ｈ−の基を表わすかもしくはＸ、Ｙ及びＲ１が同時に水
   素を表わさない場合には−ＣＨ２−ＣＨ２−基もまた表
   わす〕のプレグナン酸誘導体を製造するに当り、一般式
   ■： 〔式中−Ａ−Ｂ−、Ｘ、Ｙ及びＲ１は前記のものを表わ
   しかつＺ′はＺと同じものを表わすか又はヒドロキシメ
   チレン基を表わす〕のステロイドアルデヒドもしくはこ
   れらの化合物の水化物、ヘミアセクール又はアセタール
   をアルコール又はシアニドイオンの存在で酸化用型金属
   酸作物で酸化し、１１位に存在する遊離ヒドロキシ基を
   酸化するか又はエステル化しかつ一般式■の遊離酸をそ
   の塩に変換することができることを特徴とする新規プレ
   グナン酸誘導体の製法。 ３一般式■： 〔式中Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｙは水
   素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｚはカルボニル基、
   アシルオキシメチレン基を表わすかもしくはＹが水素原
   子である場合にはメチレン基もまた表わし、Ｒ１は水素
   原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子、ナｌ−Ｉ
   Ｊウム原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、メチル基により
   置換されているブチル基、シクロヘキシル基又はアリル
   基を表わしかつ−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ＝ＣＨ−基を表わす
   〕のプレグナン酸誘導体を製造するに当り、一般式■： 〔式中Ｘ 、 Ｙ 、 Ｒ１及びＲ２は前記のものを表
   わしかつＺ′はＺと同じものを表わすか又はヒドロキシ
   メチレン基を表わす〕の化合物を公知方法で脱水素し、
   １１位に存在する遊離ヒドロキシ基を酸化するか又はエ
   ステル化しかつ一般式■の遊離酸をその塩に変換するこ
   とができることを特徴とする新規プレグナン酸誘導体の
   製法。 ４一般式■： 〔式中Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｙは水
   素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｚはカルボニル基を
   表わし、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は
   水素原子、ナトリウム原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、
   メチル基により置換されているブチル基、シクロヘキシ
   ル基又はアリル基を表わしかつ−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−又は−ＣＣｌ＝ＣＨ−の基を表わすかもしくはＸ、
   Ｙ及びＲ１が同時に、水素を表わさない場合には＝ＣＨ
   ２−ＣＨ２−基もまた表わす〕のプレグナン酸誘導体の
   １１−ケトステロイドを製造するに当〔式中−Ａ−Ｂ−
   、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わし、Ｑｌは
   ヒドロキシメチレン基を表わしかつＱ２はカルボニル基
   又はヒドロキシメチレン基を表わす〕による化合物のヒ
   ドロキシ基を公知方法で酸化しかつ一般式■の遊離酸を
   その塩に変換することができることを特徴とする新規プ
   レグナン酸誘導体の製法。