SE431656B - Sett att framstella nya 9-fluorprednisolonderivat - Google Patents

Sett att framstella nya 9-fluorprednisolonderivat

Info

Publication number
SE431656B
SE431656B SE7803168A SE7803168A SE431656B SE 431656 B SE431656 B SE 431656B SE 7803168 A SE7803168 A SE 7803168A SE 7803168 A SE7803168 A SE 7803168A SE 431656 B SE431656 B SE 431656B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
dione
fluoro
pregnadiene
hydroxy
yield
Prior art date
Application number
SE7803168A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7803168L (sv
Inventor
K Annen
H Laurent
H Hofmeister
R Wiechert
H Wendt
J-F Kapp
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2712862A external-priority patent/DE2712862C2/de
Priority claimed from DE19782809732 external-priority patent/DE2809732C2/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SE7803168L publication Critical patent/SE7803168L/sv
Publication of SE431656B publication Critical patent/SE431656B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Description

H0 O i vilken H1 betecknar en alkanoylgrupp med 'l - 8 kolatomer eller en bensoylgrupp och X 'betecknar en fluoratom, en kloratom eller en alkanoyloxigrupp med 3 - 8 kolatomer.
Med 831 såsom alkanoylgrupp innehållande 'l - 8 kolatomer och me-í X såsom alkanoyloxigrupp innehållande 5 - 8 kolatomer avses en grupp, som härrör från en karbonsyra med öppen eller oyklisk, rak eller gre- nad kedja, exempelvis smör-, isosmör-, valerian-, isovalerian-, tri- metylättik-, kapron-, tert.-butylättik-, cyklopentylkarbonq cyklo- hexylkarbon- och kaprylsyra, eller eventuellt myrsyra, ättiksyra och propionsyra.
Särskilt föredragna alkanoylgrupper Rq och alkanoyloxigrupper X är sådana, som härrör från en alkan-karbonsyra med upp till 6 kol- atomer. 9-fluorprednisolonderivat med den allmänna formeln I, där X 'betecknar en kloratom, är exempelvis: 'l 'PoL-acetoxi-ïl -klor-Qa-fluor-'l ”l ß-hydroxi-'l , Ll-pregnadien- -aßo-diøn, _ ' 2'l -klor-(Boc-fluor-'l 'l ß-hydroxi-”l 'Zoc-propionyloxi-'l , ll-pregnadíen- -5,20-díon, 'l 7oc-butyry1oxí-21 -klor-9 oc-fluor-'l 1 ß-hydroxi-'l , 4-pregnadi en- -5,20-dion, 21 -klor-Qa-fluor-'l 'l ß-hydroxi-'l 'ha-isobutyryloxi-'l , Ål-pregnadien- -š,20-dion, 21 -kl or-*Boz-fluor-'lfl ß-hydroxi-'l 7a-val erylozd-'l Jl-pregnadien- -5,20-dion och 'I 7a-bensoyloxí-21 -klor-9oc-fluor-'l 'l ß-hydroxí-'l , LL-pregnadien- -3,20-dion. 9,2“l-difluorprednisolonderivat med den allmänna formeln I är exempelvis: 'l 'Zuc-acetoxi-Qoc , 21 -difluor-'Vl ß-hydroxí-'l Jl-pregnadien-š , âO-dicn , 90: , 21 -difluor-'l ”l ß-hydroxi-'l 7 oc-propionyloxi-'l , ll-pregnadien- -5,20-dion, 17a-butyryloxi-9a,21-difluor-11%-hydroxi-1,4-pregnadien- -5,2-dion och 9a,21-difluor-115-hydroxi-17a-isobutyryloxí-1,4-pregnadien- -5,20-dion. 9-fluorprednisolonderívat med den allmänna formeln I, där X betecknar en alkanoyloxigrupp, är företrädesvis sådana, í vilka rester~ na R4 och X tillsammans har 5 - 14 kolatomer. Sådana fluorprednisolon~ derivat är exempelvis: 17a-acetoxi~9a-fluor-11B-hydroxi-21-propionyloxí-1,4-pregna- dienf5,20-dion, 47a-acetoxi-24~butyryloxi-9a-fluor-11B-hydroxi-4,4-pregnadien~ -5,20-dion, 1?u-acetøxi-9a-íluor-11ß-hydroxi-21~ísobutyryloxi-1,4-pregna- dien-5,20-dion, 17a-acetoxi-9a-fluor-41ß-hydroxi~21-valeryloxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion, 21-butyryloxi-9a-fluor~11B-hydroxi-17a-valeryloxi-1,4-pregna- dien-5,ëO-díon, 17a-bensoyloxi-21-butyryloxi-9a-fluor-11ß-hydroxi-1,4-pregna- dien-5,20-dion, 9a-fluor-11B-hydroxi-17,21-diisobutyryloxi-1,4-pregnadíen- -5,20-dion och 9a-fluor-11B-hydroxi-17a,21-divaleryloxi-1,4-pregnadien-5,20- -dion.
De nya 9-fluorprednísolonderivaten kan framställas medelst ett ?3rfaríngssätt, kännetecknat av att man på i ødh för sig känt sätt a) öppnar epoxidringen i en förening med den allmänna formeln II II ?803168-9 med fluorväte, eller b) halogenerar eller förestrar i 21-ställning ett 9-fluor- derivat med den allmänna formeln III FHEOH I C=O H0 ._ _ _ ORq . III O i vilken H4 betecknar detsamma som ovan, eller c) för framställning av 9-flunrprednisolonderivat med den allmänna formeln I, där X betecknar en fluor- eller kloratom, spaltar en ortoester med den allmänna formeln IV H0 - - - -O R.. 0/ i vilken RB betecknar en väteatom, en alkylgrupp ellr en cykloalkyl- grupp med upp till 7 kolatomer eller en fenylgrupp och R2 betecknar en alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer, medelst en trimetylsilylhalogenid eller trifenylmetylhalogenid.
Sättet i överensstämmelse med uppfinningen enligt förfarings- varianterna a, b och c kan utföras under de förhållanden, som beskri- ves i de amerikanska patentskrifterna 5 678 054, 5 718 671 odh 5 828 085. Utgàngsföreningarna för dessa förfaranden kan framställas under de förhållanden, som beskrives i den amerikanska patentskriften 5 152 154 och i de tyska Offenlegungsschriften 25 40 591 och 20 55 22”.
Sättet i överensstämmelse med uppfinningen enligt förfarings- varianten a kan likaledes utföras på i och för sig känt sätt, företrä- desvis genom att man omsätter föreningen med formeln Il i ett inert IV ?fiO?%ës~9 lösningsmedel innehållande fluorväte. Lämpliga inerta lösningsmedel är exempelvis etrar (dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, pyridin etc) eller klorerade kolväten (metylenklorid, kloroform, koltetraklo- rid, tetrakloretan etc).
Sättet i överensstämmelse med uppfinningen enligt förfarings- varianten b kan likaledes utföras på i och för sig känt sätt.
Sålunda kan man exempelvis förestra hydroxisteroiderna med acylklorider eller acylanhydrider i närvaro av syror, t ex klorvätesypq p-toluensulfonsyra, trifluorättiksyra, eller i närvaro av baser, t ex kaliumkarbonat, pyridin, kollidin och p-dimetylaminopyridin.
Ett föredraget förfaringssätt för klorering av föreningarna med den allmänna formeln III består däri, att man förestrar 21-hydroxigrup~ pen med en sulfonsyra, företrädesvis med metansulfonsyra eller p-toluen- sulfonsyra, och därefter byter ut sulfonsyragruppen mot klor. Förest- ringen av 21-hydroxigruppen åstadkommas exempelvis genom att man bringur en sulfonsyraklorid att i närvaro av en organisk bas, t ex pyridin, eller i närvaro av en alkalivattenlösning inverka på föreningarna med formeln III. Utbytet av sulfonsyragruppen mot en kloratom åstadkommes företrädesvis genom att man omsätter 21-sulfonsyraestern med en alkali- metallklorid, t ex litiumklorid, i närvaro av ett polärt lösningsmedel, t ex dimetylformamid.
Sättet i överensstämmelse med uppfinningen enligt förfarings- varianten o utföres likaledes på i och för sig känt sätt.
Spaltningen av ortoestern med den allmänna formeln IV medelst trimetylsilylfluorid, trimetylsilylklorid eller trifenylmetylklorid âstadkommes företrädesvis i ett inert lösningsmedel, t ex ett dipolärt, aprotiskt lösningsmedel (dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetyl- sulfoxid, hexametylfosforsyratriamid etc), en eter (díetyleter, diiso- propyleter, tetrahydrofuran, dioxan, glykoldimetyleter etc), ett klore- rat kolväte (metylenklorid, kloroform, tetrakloretan etc), ett kolväte (bensen, toluen, cyklohexan etc) eller en blandning av dessa lösnings- medel.
Utgångsföreningarna för sättet enligt uppfinningen kan således framställas pà ett enkelt sätt ooh med höga utbyten av prednisolon, som i sin tur relativt lätt kan syntetiseras av diosgenin. Detta medför att föreningarna enligt uppfinningen kan framställas med en relativt ringa kostnad och med ett totalutbyte av ca 15 % av diosgenin. I mot- sats härtill är synteserna av kända kortikoider med hög verkan av oi- osgenin betydligt kostsammare och de erhållna totalutbytena sígnifikan; lägre (ca 0,5 - 5 %). Detta är icke utan betydelse med hänsyn till de vaozlas-9 6 växande svårigheterna att skaffa lämpliga utgângsföreningar i tillräck~ lig mängd för kortikoidsynteser och med hänsyn till de höga kostnader- na för verksamma substanser, med vilka kortikoidhaltiga läkemedelspe- cialiteter belastas.
Föreningarna enligt uppfinningen har, såsom redan angivits, vi: topisk applicering en stark antiinflammatorisk verkan men är vid syste- misk applicering endast svagt verksamma.
Den antiinflammatoriska verkan har bestämts på följande sätt.
På människohud framkallades på följande sätt en hyperemi.
På ryggen av frivilliga manliga och kvinnliga försökspersoner sönderdelades medelst tjugo på varandra anbringade rivningar med en 2 cm bred Tesafilm Stratum corneum och därmed framkallades en utpräglai hyperemi.
På särskilda 4 cmg stora fält inom det nakna området anbringades ca 50 mg av salvberedningarna.
För att erhålla jämförbara utgångsvärden använde man relativtal, då färgen av obehandlad hud och även rödfärgningen av det hyperemiska området har individuella skillnader.
Eärgvärdet för obehandlad hud angavs som 100 och värdet för naken hud som O. ' Hudfärgvärdet av den i vasokonstriktion befintliga huden (100) bestämdes medelst en proportionalitetsbildning.
Ringa, mellanliggande och höggradig vasokonstriktion värdesat- tes på motsvarande sätt mellan O och 100.
I nedanstående tabell angives medelvärden, som härrör från undersökningar av olika provsubstanser och olika ryggområden.
Den systemiska verkan av föreningarna har bestämts på följande sätt medelst adjuvans-ödem-testet.
SPF-råttor vägande 150 - ¶5O g injiceras för framkallande av en inflammationshärd med 0,1 ml av en 0,5-procentig Mycobacterium butyricus-suspension (tillhandahålles av den amerikanska firman Difko) i högra bakfoten. Före injektionen bestämmer man râttornas fotvolym. 24 timmar efter injektionen bestämmes på nytt fotvolymen för faststäl- lande av graden av ödem. Därefter tillför man oralt till râttorna olika mängder av testsubstansen. Fotvolymen bestämmes på nytt efter ytterli- gare 24 timmar.
På brukligt sätt bestämmas av de erhållna fotvolymerna den mänrd testsubstans, som erfordras för att åstadkomma en 50-procentig läkning av fotödemet.
De i denna test erhållna resultaten är angivna i nedanstående tabell. -:$3”9 ?sc?* wM\wH ß.m wx\wa o.m mM\ma o.ß wm\ws ß.ß mM\wS w.m wm\wa :o.o ommm Pmwp|Bwøw|mGm>dwu< ßw mm mm må mm mw Nå ww ïß wm än wa Nä mw om mm mm wo .flflv w md mm Nm om mm mm mm um ßm mw Om ßw vm mm mm Nm fim mm .afip w nwpwø pwpfløwmm \ ? voooo,o a «oo.o x «.o x øooo.o & x voo.o a «.o voooo.o & voø.o a v.o voøoø.o a voo.o a v.o «øooo.o a «oo.o x «.o voooo.o a voo.ø x «.ø .nvflmo LQQM »mwpmQoflpMfln»mGoMomm> flofl@|Om.m|Qøfi©mQwmHmx |#.v|HMoflhflofimoHm|ßßv|fiNoHfihn| lavvlhoflfiwxsmlflfioflhhhuäßnvw qofi@|oN.m| lfiwfiømdwwnmlä.vlflwoflhflofimonmflfil 1v~.§ßv|flwon@hn|@«f|H°øHH|ä@ noflU|ON.m|Qøflumcmmnm| nå.v|Hx0»wowflhp@aHH»|«N1flx°nuhn| nuvv|no5HM|am|Hxoumom|aßv doflv|ON.m|dmflflmdmwHm| Ià.v|flNoHhoflmNwn|vN|fiNoHwhQ| nßrv|HoäHH|öm|fläoumom|aßv Avmw mm om momv floHU|Om.m|flwflflmdwwnm| lä.vlflwoahnmamblaßvnfläonøhfll |@vv|HoøHH1ß@|flxop@0«|«m ^vmflmflnmHm> |:oHo»nousHwflunv q0H@|ow.m| |QmfifiwflwwHm|d.v|HMoHhHmHm>|vm| |Hxonøh@|@«v|H°:HMflø|ß@.öw mflmvmßdm H> >H HHH . Z wx\wE ofl fiw>m wx\wE æ.m wx\wE ofl nm>m wx\wE ofi nw>w wx\mE ofi nw>m wx\ws Qfiw ømom vww»|Emwn|w:m>:wu< .Ewa w mm mm § floooono ON Nw w floono æß ON R fl.@ mm mm ä fl@oo@.@ M» mw w fioo.0 :F mß § fl.@ mr M: & fioooono :Q wm R fi@o.@ N» om § fi.@ mm fim m«Oooo_o ow Nw § fi@Q.@ Nw ww @ fi.@ M: O: &HooQo.O ON mm & fi@o.o æw _@w & fiflo m: Q: §\ooO@.o wß Nm ä fi@o.o mß om x fi.@ .Efiu z .åvümo hwß%w umßflñmwm ICOM Pm®DwQOfi@XfiäQwSOXOwd> :oflø|om.m|QofiumcwmaQ |:flfi«fixo»v»:|@@fi|fio=H@ lyå|noHx|fim|fixoflæ:oflmonQ|Xšfi Aßzß ßm :N won m =@»m>0efiwn=V soflflxom^m|:mflumsmwmm|:.fl| |H»pws-@@fl|flxo»u>n|@@fi|ho:Hm| nfiäxfiofixnfimnflxoflæcofiaonmnæšfl :0fi@1ON.n|cmfiw |mcwmnm|=~fl|flxonU>s|mfifi|mosfim1 |@°m-LoHx|H~|fix0H»0w=@n| uæfi Gofluxomflmxswfiøacmwmau -=.fi-fixo»w»Q|uflfi|»ø:H«|.fiml ufixofl>n>usn|flw|fixoHæomzon|«KNfi Qoflø|om.m|QwflømcwmfiQ| 1:Qflnflxoflmcofimonaxfimxwxonøæsx |Qflfl|no5fim|.fiälfixofihownwnn fläfi :oflø:om.m|:øHømcwwnm|:.fif |flxoflmhmHm>|fimuflxofimcøflmonnx |)Owfi|wxofiøæ§x&@fi|%0:Hm1.Km mømuwnsm HHN HN KH HHH> ?dU316a-9 Man erhåller liknande resultat, då man bestämmer den syste- miska verkan av 9-fluorprednisolonderivaten enligt uppfinningen med hjälp av det kända thymolystesuazeller det kända natrium-kaliumreten- tionstestet.
De nya föreningarna lämpar sig i kombination med de inom den galeniska farmacin brukliga bärarna för lokal behandling av kontakt- dermatitis, eksem av de mest skilda slag, neurodermatoser, erythrodermi, brännskador, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus och liknande hudsjukdomar.
Framställningen av läkemedelsspeoialiteter âstadkommes pà bruk- ligt sätt genom att man överför de verksamma substanserna medelst lämp- liga tillsatser till de önskade appliceringsformerna, exempelvis lös- ningar, lotioner, salvor, krämer och plåster. I de sålunda formulerade läkemedlen beror koncentrationen av verksam substans av applicerings- formen. Vid lotioner och salvor använder man företrädesvis en kon- centration av verksam substans av 0,001 - 1 %.
De nya föreningarna lämpar sig dessutom eventuellt i kombinatibn med brukliga bärare och hjälpmedel för framställning av inhalations- medel, som kan användas för behandling av allergiska sjukdomar i and- ningsvägarna, exempelvis bronkialastma och rhínitis.
Följande exempel tjänar till att belysa uppfinningen.
Framställningar Exempel 1 a) Till 500 mg pyridintosylat, som indunstats två gånger med bensen i vakuum till torrhet, i 500 ml bensen och 40 ml N,N-dimetyl- formamid sättes 5 g 9a-fluorprednisolon. Vid en badtemperatur av 15000 avdestillerar man därefter 50 ml lösningsmedel och tillsätter 6 ml orte- ättiksyratrietylester. Återstoden av bensenen avdestilleras inom 2 1/2 timme och efter tillsättning av 2,4 ml pyridin indunstar man blandningen i vakuum. Man isolerar 17d,91-(1-etoxietylidendioxi)-9a-fluor-11p- -hydroxi-1,4-pregnadien-5,10-dion som en gul, oljeartad epimerblandning. b) En löfsning av den sålunda erhållna oljan i 150 ml metanol upphettas med àterflöde med en blandning av 54 ml 0,1-normal ättiksyra och 6 ml 0,1-normal vattenlösning av natriumacetat 1 timme vid 9000. Nan indunstar därefter blandningen till torrhet, tillsätter vatten och extraherar med ättikester. De organiska extrakten tvättas med vatten, torkas och indunstas i vakuum. Utbyte: 9 g 17d~acetoxi-9a-fluor-11;,21- -dihydroxi-1,4-pregnadien-3,20-dion som skum. c) Man rör om 5,0 g 17a-acetoxi-9u-fluor-11ß,21-dihydroxi-1,4~ -pregnadien-5,20-dion i 1? ml pyridin och 8 ml propionsyraanhydrid 7803168-9 '10 '1 '1/2 timme vid rumstemperatur. Man fäller därefter blandningen i is- vatten, filtrerar, tager upp återstoden i metylenkloríd., tvättar, tor- kar över natriumsulíat och indunstar. Man isolerar 4,9 g, som man kro- matograíerar på 450 g kiselgel medelst en metylen-aceton-gradient (0 - '15 % aceton). Utbyte: 2,96 g '17oz-acetoxi-9on-íluor-'11ß-hydroxi- -Zhpropionyloxi-'l,¿1-pregnadien~5,20~dion. Smp.: 21900. f 371235 = +81° (pyridin). Uvzß 259 = '15 '100 (metanol).
Exempel 2 4,5 *g '17oz-acetoxi-9a-fluor-11ß,2'1-dihydroxi-'1 A-pregnadien- -5,20-dion omröres i 50 ml pçyridin och 25 ml smörsyraanhydrid över nattez vid nimstemperatur. Reaktíonsprodukten fälles med isvatten, avfiltrerax: och löses i metylenklorid. Lösningen tväflas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas i vakuum. Återstoden kromatograferas pà 700 g kiselgel medelst en metylenklorid-aceton-gra-iient (0 - '15 36 ace- ton). Utbyte: 5,6 g '17a-acetoxi-21-butyryloxi-Qa-fluor-'VIß-hydroxi-'lJL- -pregnadien-BQO-dion. Smp.: 21800.
Exempel å '1 ,0 g '17oc-acetoxi-9zx-fluor-'Vl13,21 -dihydroxi-'I A-pregnadien- -5,20-dion omsättes analogt med exempel 2 medelst 6 ml valeriansyraan- hydrid i stället för smörsyraanhydrid i '10 ml pyridin. Utbyte: 680 mg '1 Toc-acetoxi-Qoz-fluor-'l 'I ß-hydroxi-Ql -valeryloxi-'l , ll-pregnadien-š , 20- -diorn smp.= 215%.
Exemgel 11- Man rör om 5,0 g '1'7a-acetoxi-9oa-fluor-11ß,2'1-dihydro:ci-'1 ,4- -pregnadien-5,20~dion i 50 ml pyridin medelst '15 ml kapronsyraanhydrid '1 '1/2 timme vid mlmstemperatur. Man upparbetar analogt med exempel 2.
Råprodukten renas på 450 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gra- - dient (0 - ':2 % aceton). Utbyte: 2,56 g '17oc-acetoxi-9oc-fluor-21-hexanogfl- oxí-'Iflß-hydgroxi-'l,L1--pregnadien-5,20-dion. Smp.: 22200. [gås = -f- S20 (pyridin). 'Gvze 259 = '15 500 (metanol).
Exempel 5 3,0 g '17a-acetoxi-9a-fluor-'VlBßfl-dihydroxi-'l A-pregnadien- -5,20-dion omröres med '15 ml trimetylättiksyraanhydrid i 50 ml pyridin 48 timmar vid r-umstemperatur. Ràprodukten isoleras såsom beskrives i exempel 2 och kromatograferas på 700 g kiselgel med en metylenklorid- -aceton-gradient (0 - '12 % aceton). Utbyte: 2,06 g 'Woc-acetoxi-Qcc-fluozv- -'1 '1 13-hydroxi~2'1 -trimetylacetoxi-'1 A-pregnadien-š , 20-dion . Smp . : 22700 . fy? = + ç9'” (pyriain). img 239 = 15 5oo (metanol). 11 Exempel 6 5,0 g 9a-fluor-110,21-dihydroxi-17a-propionyloxi-1,4-pregna- dien-5,20-dion, som framställts analogt med exempel 1a och 1b medelst ortopropionsyratrietylester i stället för ortoättiksyratrietylester och 9a-fluor-prednisolon, omröres i 50 ml pyridin med 25 ml propion~ syraanhydrid 2 timmar vid rumstemperatur. Man upparbetar såsom beskri- ves i exempel 2. 4,8 g råprodukt renas på 450 g kiselgel med en mety- ienkloria-eoeton-greaient (o - 15 %). Utbyte: 4,62 g 9e-r1uor-11p- -hydroxi-17a,21-dípropionyloxi-1,4-pregnadien-5,20-dion. Smp.: 191°C. ¿f§7š5 = + 51° (kloroform). UV:E 259 = 15 700 (metanol).
Exempel 2 5,0 g 9a-fluor-11ß,21-dihydroxi-17a-propionyloxi-1,4-pregna- dien-5,20-dion omsättes analogt med exempel 2 medelst smörsyraanhydrid.
Ràprodukten kromatograferas på 450 g kiselgel med en metylenklorid- -aceton-gradient (O - 12 % aceton). Utbyte: 4,95 g 21-butyryloxi~9u- -fluor-11B-hydroxi-17d-propionyloxí~1,4-pregnadien-5,20~dion. Smp.: 179%. [gš5 = + 51° (kloroform). Uv=$ 259 = 15 700 (metanol).
Exemgel 8 Man bringar 5 g 9a-fluor-116,21-dihydroxi-17a-propionyloxi- ~1,4-pregnadien-5,20-dion reagera analogt med exempel 2 medelst valeri» ansyraanhydrid i stället för smörsyraanhydrid. Nan upparbetar på samma sätt som beskrives i exempel 2. Ràprodukten renas genom kromatografe- ring på 750 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 ~ 15 % aceton). Utbyte: 5,05 g 9a-fluor-115-hydroxi-17u-propionyloxi~21- -valeryloxi-1,4-pregnadien~5,20-dion. Smp.: 19000. Åfgyâs = +54° (Kloroform). Uv=E 259 = 15 soo (metanol).
Exemnel 9 Man omsätter 5,0 g 9a-fluor-11ß,21-dihydroxi-17a-propionyloxi- -1,4-pregnadienf5,20-dion analogt med exempel 2 medelst kapronsyraan- hydrid i stället för smörsyraanhydrid. 5,8 g ràprodukt renas genom kro~ matografering på 700 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 12 % aceton). Utbyte: 4,52 g 9a-fluor-21-hexanoyloxi-11ß-§ydroxi- -17a-propionyloxi-1,4-pregnadien-5,20-dion. Smp.: 208°C. ¿fg7% = + 52° (kloroform). UV:E 259 = 15 900 (metanol).
Exemgel 10 5,0 g 9a-fluor-11ß,21-dihydroxi-17a-propiony1oxi~1,4-pregna- dien-5,20-dion omsättes analogt med exempel 2 medelst trimetylättiksyra« anhydrid i stället för smörsyraanhydrid och upparbetas. 5,9 g råprodukt kromatograferas på 450 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient '280316 00 -9 12 (O - 12 % aceton). Utbyte: 2,25 g 9a-fluor-11ß-hydroxi-17u-propionyl- oxi-21-trimetylacetoxi-1,4-pregnadien-5,20-dionr Smp.: 21400. ¿f§7%5 = +55° (kloroform). UV:2'259 = 15 700 (metanol).
Exemgel 11 a) 25 g 9a-fluor-prednisolon omröres i 250 ml pyridin och 125 ml smörsyraanhydrid över natten vid rumstemperatur. Man fäller blandningen i isvatten, filtrerar och löser återstoden i metylenklorid.
Lösningen tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas i vakuum. Ãterstoden kromatograferas på 2,5 kg kiselgel med en metylen~ klorid-aceton-gradient (O ~ 15 % aceton). Utbyte: 25,1 g 21-butyryloxi- -9a-fluor-116,17u-dihydroxi-1,4-pregnadienf5,20-dion. b) Till en suspeaïion av 24 g koppar(I)jodid i 480 ml torr tetrahydrofuran sâttes droppvis vid 0°C under argon 100 ml av en 5-pro~ centig lösning av metyllitium i eter. Den gula blandningen kyles till -5000 och därtill sättes en lösning av 22,5 g 21-butyryloXi-9a-fluor- -11ß,1?a-dihydroxi-1,4-pregnadien~5,20-dion i 400 ml torr tetrahydro- furan. Man rör om blandningen 5 - 4 timmar vid denna temperatur. Över- skottet av reaktionskomponent förstöras med en vattenlösning av ammo~ niumklorid. Man extraherar med metylenklorid, tvättar den organiska fasen, torkar den över natriumsulfat och indunstar i vakunm. Utbyte: 20,5 g 1?a-butyryloxi-9a-fluor-11ß,21-dihydroxi-1,4-pregnadien-5,20- dion. c) 2,0 g 1?a-butyryloxí-9u-fluor-11E,21-dihydroxi-1,4-pregna- dien-5,20-dion omsättes analogt med exempel 10 medelst propionsyraan- hydrid, upparbetas ooh renas. Utbyte: 1,4 g 1?a-butyryloxi-9a-fluor- -11ß-hydroxi-21-propionyloxi-1,4-pregnadien-5,20-dion. Smp.: 14600.
Exemgel 12 1,5 g 17m-butyryloxi-9a-fluor-11ß,21-dihydroxi-1,4-pregnadien~ -5,20-dion omsättes analogt med exempel 2 medelst valeriansyraanhydrid i stället för smörsyraanhydrid till 17a-butyryloxi-9a-fluor-11ß-hydroxi- -21 -vaieryloxi-fn ß-pregnaaien-a, zo-aion. smp. = 220%.
Exemgel 15 1,4 g 17a-butyryloxi-9a-fluor-11ß,21~dihydroxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion omröres i 15 ml pyridin och 10 ml önantsyraanhydrid över natten vid rumstemperatur. Därefter rör man in blandningen i isvatten och extraherar med metylenklorid. Extraktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas i vakunn. Överskottet av önantsyra av- lägsnas från återstoden genom vattenángdestillation. Råprodukten kro- matograferas på 250 g kiselgel med en metylenklorid-acetonfgradient 15 (0 - 12 % aceton). Utbyte: 790 mg 17a-butyryloxi-9a-fluor-21-heptanoyl- oxi-11ß-hydroxi-1,4~pregnadien-5,20-dion.
Exempel 14 4,5 g 17a-butyryloxi-9u-fluor-115,21-dihydroxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion omsättes analogt med exempel 2 medelst isosmörsyraanhydrld i stället för smörsyraanhydrid. Råprodukten renas genom kromatografering på 700 g kiselgel med en metylenklorid-aceton~gradient (O - 12 % aceton) Utbyte: 2,1 g 17a-butyryloxi-9a-fluor-11B-hydroxi-21-isobutyryloxi- -1,4~pregnadien~5,20-dion.
Exem el 1 a) 5 g 9d-fluorprednisolon omröres i 30 ml pyridin och 15 ml valeriansyraanhydrid över natten vid rumstemperatur. Därefter röres blandningen in i isvatten och extraheras med metylenLlorid. Extraktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas i vakuum. Överskottet av valeriansyra avlägsnas från återstoden genom vattenång- destillation. Råprodukten kromatograferas på 300 g kiselgel med en matg- 1enklorid-aceton-gradient (0 - 15 % aceton). Utbyte: 2,87 3 9m-fluor- -11ß,17a-dihydroxi-21-valeryloxi-1,4-pregnadien~3,20-dion. b) 2 g 9a-fluor-11ß,17a-dihydroxi-21~valeryloxi-1,4-pregnadien~ -5,20-dion omlagras analogt med exempel 11b medelst litiumdimetylkuprat till 1,86 g 9a~fluor-11B,21-dihydroxi-17u-valeryloxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion. c) Man omsätter 1,8 g 9a-fluor-11ß,21~dihydroxi-1?u-valery1- oxi-1,4-pregnadien-š,20~dion analogt med exempel 2 men medelst propion~ syraanhydrid i stället för smörsyraanhydrid. Utbyte: 920 mg 9a-fluor- -11B-hydroxi-21-propionyloxi-17a-valeryloxi-1,4-pregnadien-3,20~dion.
Smp.: 20600.
Exempel 16 Man omsätter 5,4 g 9u-fluor-11ß,21~dihydroxi-17d-valeryloXi~ -1,4-pregnadienf5,20-dion analogt med exempel 2 med smörsyraanhydrid och upparbetar pà samma sätt. Utbyte: 1,96 g 21-butyryloxi-9u-fluor-11:- -hydroxi-17m-valeryloxi-1,4-pregnadien~5,20-dion. Smp.: 25400.
Exem el 1 En lösning av 2,0 g 9a-fluor-11E,21-dihydroxi-17a-valeryloxi- -1,4-pregnadien~5,20-dion i 20 ml pyridin omröres med 10 ml kapronsyra» amqßhfid 1 1/2 timme vid rumstemperatur. Reaktionsprodukten fälles med isvatten, avfiltreras och löses i metylenklorid. Lösningen tvättas med vatten, torkas och indunstas i vakuum. Ätersumkm, 1,96 g ràprodukt, kromatograferas på 200 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient ?803168-9 14 (0 - 12 % aceton). Utbyte: 1,58 g 9a-fluor-21-hexanoyloxi-11ß-hydroxi- -17u-valeryloxi-1,4-pregnadien-5,20~dion.
Exempel 18 a) 12 g 9a-fluorprednisolon omsättes analogt med exempel 11a men med isosmörsyraanhydrid i stället för smörsyraanhydrid. Utbyte: 10,4 g 9a-fluor-11ß,17a-dihydroxi-21-isobutyryloxi-1,4-pregnadien-E,20- -dion. b) 10 g 9u-fluor-11ß,17u-dihydroxi-21~ísobutyryloxi-1,4-pregnn- dien-5,20-dion omlagras analogt med exempel 11b medelst litiumdimetyl- kuprat. Utbyte: 6,9 g 9m~fluor-11B,21-dihydroxi-17a-isobutyryloxi-1,4- -pregnadien-5,20-didn. c) 2,1 g 9a-fluor-115,21-dihydroxi-17a-isobutyryloxi-1,4- -pregnadien-5,20-dion omsättes analogt med exempel 1c medelst propion- syraanhydrid. Utbyte: 1,5 g 9a-fluor-11ß-hydroxi-1?u-ísobutyryloxi- -f1~propionyloxi-1,4~pregnadien-5,20-dion.
Exempel 12 1,2 g 9u-fluor-11B,21-dihydroxi-17a-isobutyryloxi-1,4-pregna- dien-5,20-dion omsättes analogt med exempel 2 medelst smörsyraanhydrid, upparbetas och kromatograferas. Utbyte: 670 mg 21-butyryloxi-9u-fluor- -11B-hydroxi-17a~isobutyryloxi-1,4-pregnadien-3,20-díon.
Exempel 20 a) 5,0 g 9a-fluor-11B,17a-dihydroxi-21-trimetylacetoxi-1,4- iregnadíen-5,20dion omlagras analogt med exempel 11b medelst litiumdí- metylknprat. Utbyte: 5,4 g 9a-fluor-116,21-dihydroxi-17u-trimetylacet~ oxi-1,4-pregnadien-5,20-dion. b) 2,4 g 9a-fluor~11ß,21-dihydroxi-1?a-trimetylacetoxi-1,4- -pregnadienfš,20-dion omsättes analogt med exempel 1c medelst propion- syraanhydrid. Utbyte: 1,2 g 9u-fluor-11ß-hydroxi-21-propionyloxí-17a- -trímetylacetoxí-1,4-pregnadien-5,20-dion.
Exempel 21 p 5,1 g 17a-bensoyloxi-9a-fluor-11§,21-dihydroxi-1,4~pregnadien- -5,20-dion, som framställts analogt med exempel 1a och 1b medelst orto- bensoesyratríetylester i stället för ortoättiksyratrietylester och 9u- -fluorprednisolon, omröres i 50 ml pyridin och 15 ml propionsyraanhyd- rid 1 timme vid rumstemperatur. Man upparbetar blandningen såsom i exempel 1c. Råprodnkten renas genom kromatografering på 450 g kiselgel med en metylenklorid-acetonfgradient (0 - 12 % aceton). Utbyte: 1,54 g 17a-bensoyloxi-9a~fluor-11B-hydroxi-21-propionyloxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion. Smp.: 255°C (sönderdelning). Åfgyšs = +22° (pyridin).
UV:¿'254 = 28 800 (metanol). ?afl:~@e-9 4 15 Exempel 22 5,0 g 17a-bensoyloxi-9d-fluor-11ß,ï1-dihydroxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion omsättes analogt med exempel I i 50 ml pyridin och 15 ml smörsyraanhydrid och upparbetas. Råprodukten renas genom kromatografe- ring på 450 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 12 % aceton). Utbyte: 1,9 g 17a-bensoyloxi-21-butyryloxi-9d~fluor-11B- -hydroxi~1,4-pregnadíen-5,20-dion. Smp.: 21800 (sönderdelning). zfgfâb +21° (pyriain). Uvf 254 = 28900 (metanol).
Exem el 2 2,8 g 17a-bensoyloxi-9a-fluor-11ß,21~dihydroxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion omsättes analogt med exempel 2 men med valeriansyraanhydrid i stället för smörsyraanhydrid och upparbetas. Råprodukten renas genom kromatografering på 450 g kiselgel med en metylenklorid~acetonfgradient (0 - 12 % aceton). Utbyte: 1,81 g 17a-bensoyloxi-9a-fluor-11ß-hydroxi- -21-valeryloxi-1,4-pregnadien-5,20-dion. Smp.: 20800. ¿fÉ7%5 = +22° (pyridin). UVuÉ-zöq = 29 000 (metanol).
Exemgel 24 2,1 g 17d-bensoyloxi-Qu-fluor-11ß,21-dihydroxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion omsättes analogt med exempel 2 medelst isosmörsyraanhydrid 1 stället för smörsyraanhydrid och upparbetas. Ràprodukten kromatografe- ras på 200 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 12 Q aceton). Utbyte: 1,09 g 17a-bensoyloxi-9a-fluor-11B-hydroxi-21-íso- butyryloxi-1,4-pregnadien-5,20-díon.
Exemgel 25 1,8 g 17u-bensoyloxi-9a-fluor-11b,21-díhydroxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion omsättes analogt med exempel 2 medelst trimetylättiksyraanf hydrid i stället för smörsyraanhydrid, upparbetas och kromatograferas enligt exempel 2. Utbyte: 720 mg 17a-bensoyloxi-9a-fluor-113-hydroxi- -21-trimetylacetoxi-1,4-pregnadien-5,20-dion.
Exemgel 26 Man rör om 10 ml hexametylfosforsyratriamid och 1,5 ml tionyl~ klorid 50 minuter vid 000. Till blandningen sätter man därefter 800 mg 1?u-acetoxi-9a-fluor-11ß,21-dihydroxi-1,4-pregnadien~5,20-dion och rör om 5 1/2 timme vid 000. Man häller blandningen i isvatten, extraherar med ättíkester och tvättar extrakten neutrala med natriumvätekarbonat och vatten. Man torkar över natriumsulfat och indunstar i vakuum, var~ vid man erhåller 1 g ràprodukt, som man renar genom kromatografering på 65 g kiselgel med en metylenkloríd-aceton-gradient (0 - 15 % aceton).
Utbyte: 555 mg 17a-acetoxi-21-klor-9a-fluor-11B-hydroxi-1,4~pregnadien~ -5,20-dion. Smp.: 26500 (sönderdelníng). ¿f§7š5 = +101° (pyridín).
II 7803168-9 16 Uv=6 259 = 15 soo (metanol).
Exemgel 22 Han omsätter 1,2 g 9a-fluor-11ß,21~dihydroxi~1'hc-propionyloxi- -1 ,4-pregnadien-5,20-dion medelst tionylklorid i hexametylfosforsyratri- amid analogt med exempel 26. Râprodukten kromatograferas på 150 g kisel- gel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 ~ 15 % aceton). Utbyte: 860 mg 21-klor-9d-fluor-116-hydroxi-17a-propionyloxi-1,4~pregnadien~ -5,20-dion. Smp.: 22900 (sönderdelning). ¿f§7š5 = +98° (pyridin).
Ulïzfizšg = 15 900 (metanol).
Exempel 28 950 mg 9a-fluor-11B,21-dihydroxi~17a-isobutyryloxi-1,4-pregna- dienf5,20~dion omsättes analogt med exempel 26 medelst tíonylklorid i hexametylfosforsyratriamid. Man renar råprodukten genom kromatografe~ ring på 120 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 15 % aceton). Utbyte: 520 mg 21-klor-9a-fluor-116-hydroxi-1?a-isobutyryloxi- -1,4-pregnadien~5,20-dion. Smp.: 216°0.
Exemgel 29 2,5 g 17a-bensoyloxi-9a-fluor-116,21-dihydroxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion omsättes analogt med exempel 26 och råprodukten renas genom kromatograferíng på 250 g kiselgel med en metylenklorid-acetonfgradíen.
(O - 12 % aceton). Utbyte: 1,1 g 1?a-bensoyloxi-21-klor~9a-fluor-11b- -hydroxi-1,4-pregnadien-5,20-dion. Smp.: 25600 (sönderdelning). 1171235 = +15° (pymidizm). Uwe 254 = 28 eoo (metanol).
Exem el O a) En suspension av 8,7 g 21-fluor-17a-hydroxí-1,4,9(11)- -pregnatrien~5,20-dion i 100 ml dietylenglykoldimetyleter omröres med 12 g N,NFdimetylaminopyridin och 8,8 ml acetanhydrid 6 1/2 timme vid 3000. Reaktionsblandningen spädes med metylenklorid och tvättas med 2-normal klorvätesyra. Man extraherar efter vattenångdestillation med metylenklorid, torkar över natriumsulfat och indunstar. Utbyte: 7,9 g 1Tm-acetoxí-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien~5,20-dion. b) 7,6 g 17d-acetoxi-21-flucr-1,4,9(11)1pregnatrien-5,20-dion löses i 76 ml dioxan och därtill sättes 7,2 g Nebromsuccinimid. Därefter tillsättes droppvis 58 ml 10-procentig vattenlösning av perklorsyra och mxn rör om blandningen 50 minuter vid rumstemperatur och tillsätter en lösning av 5,5 g natriumvätesulfit i 550 ml vatten. Man suger av den bildade fällningen och torkar den. Utbyte: 10 g 17a-acetoxi-9a-brom- -.1-fluor-11ß~hydroxi-1,4-pregnadienf5,20-dion. c) 10 g av ovanstående råprodukt upphettas med återílöde i :so-o m1 etanol med 14,0 g keliumeeetet 2 timmer via 11o°c. men indmm-mem- 17 lösningen i vakuum och häller den i isvatten. Fällningen avfiltreras och råprodukten renas genom kromatografering på 700 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 6 % aceton). Utbyte: 5,4 g 17e~acetui -9,115-epoxi-21-fluor-1,4-pregnadien~5,20~dion. d) 51 ml av en 70-procentig (HF)n/pyridin-lösning kyles till -6000 och därtill sattes en lösning av 5 g 17a-acetoxi~9,11B-epoxi~21- ~fluor-1,4~pregnadien-5,20-dion i 5 ml pyridin. Reaktionslösningen om- röres 10 timmar vid -5°C ooh får därefter stå 5 dagar i kylskåp. Man sätter därefter lösningen till ammoniakaliskt isvatten och avfiltrerar den bildade fällningen. Råprodukten renas genom kromatografering på 550 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 15 % aceton).
Utbyte: 2,15 g 17a-acetoxi-9u,21-difluor-11;-hydroxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion. Smp.: 276°C (sönderdelning). zfgyšš = +16° (kloroform).
UV:ê'259 = 15 800 (metanol).
Exem el 1 a) Man framställer analogt med exempel 50a av 7,9 g 21-fluor- -17a-hydroxi-1,4,9(11)-pregnatrien-5,20-dion och propionsyraanhydrii 5 5 21-fluor-17a-propionyloxi-1,4,9(11)~pregnatrien-5,20-dion, som man omsätter med N-bromsuccinimid under de i exempel 50b beskrivna förhål- landena. Utbyte: 8,5 g 9a-brom-21-fluor-115-hydroxi-17a~propionyloxi- -1,4-pregnadien-5,20-dion. b) 8,5 g av ovanstående råprodukt omsättes under de i exempel 500 beskrivna förhållandena med kaliumacetat. Ràprodnkten renas genom kromatografering på 700 g kíselgel med en metylenklorid-aceton~gradienL (0 - 6 % aoeton). Utbyte: 5,5 g 9,11b-epoxi-21-fluor-17a-propionyloxi- -1,4-pregnadien-5,20-dion. c) Man omsätteranalogt med exempel 50d 5,0 g 9,11B-epoxi- ~21-fluor-17d-propionyloxi-1,4-pregnadien-5,20-dion med an70-proceutig (HF)n/pyridin-lösning. Reaktionsblandningen renas genom kromatografering på 700 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 15 % ace- ton). Utbyte: 5,98 g 9n,21-difluor-11B-hydroxi-17a-propionyloxi-1,4- -pregnadien- ,20~dion. onp.: 214°C. [f@7É5 = +15° (kloroform)- UV=5'2f I 15 800 (metanol). " Exemgel 52 a) Man omsätter 20,0 g 17d-butyryloxi~21-fluor-1,4,9(11)-pregna- trienf5,20-dion, framställd analogt med exempel 50a av 21-fluor~17o- -hydroxi-1,4,9(11)~pregnatrien-5,20-dion och smörsyraanhydrid, med Ä- -bromsuccinimid analogt med exempel 50b. Utbyte: 24,9 g 9d-brom-17d- -butyryloxi-21-fluor-11ß-hydroxi-1,4~pregnadien-5,20-díon. b) Han omsätter ovanstående ràprodukt medelst kaliumacetat '?8Û3168-9 '18 under de i exempel 50:: beskrivna förhållandena. Utbyte: 16,1 g “[704- -butyryloxi-Q , 'l '1 ß-epoxi-Efi -fluor-'l , Ll--pregnadien-š , EO-dion. o) Analogt med exempel 50d omsättes 15,1 g 'Woc-butyryloxi- -9,“l'lB-epoxi~21 -fluor-'l ,4-pregnadien-5,20-díon med en '70-procentig (HEÛn/pyridin-lösníng. Råprodukten renas genom kromatografering på 1,5 kg kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (O - '15 % aceton).
Utbyte: 15,4 g 'l'Zoa-butyryloxí-Cjcz,21-dífluor-'l1ß-hydroxi-'l ,4-pregnadien~ _;,2Q_di0n_ Smpfi 126%. [271235 = +11° (lnoroform). uv=5 259 = -w :zoo (metanol).
Exempel 55 a) Man framställer analogt med exempel šOa av 9,0 g 21-ïluor- -4 'Wx-hydroxi-'I ,4,9('l'l)-pregnatrien-5,20-dion och valeriansyraarmydrid 7,1 g 21 -fluor-'Woz-valeryloxi-'l,¿P,9('|'|l-pregnatrien-EQO-díon, som man omsätter med N-bromsuccinimid analogt med exempel šOb. Utbyte: 8,7 g 9oc-brom-21 -fluor-'lfl ß-hydroxi-'l 'You-val eryloxí-'l , lk-pregnadi en-š , 20-dion. b) 6,0 g av ovanstående ráprodukt omsättes med kaliumacetat ana- logt med exempel šOc. Man renar råprodukten genom kromatografering på 700 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (O - 5 % aceton).
Utbyte: 4,2 g 9,44ß-epoxi-Zfl-fluor-'Woc-valeryloxi-'lA-pregnadien-LQO- -dion. c) Han omsätter analogt med exempel 5011 5,8 g Qfflß-epoxi- -ïl-fluor-'lWx-valeryloxí-'l A-pregnadíen-LEO-dion med en 70-procentig (HF)n/pyríd:ï_n-lösning. Man renar råprodukten genom kromatografering på 450 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (O - '15 96 aceton).
Utbyte: 5,1 g 9oc,2'l-difluor-'l'lß-hydroxi-'Woc-valerwloxi-”IA-pregnadiem -Lao-dion. smp.= 159%. [g7š5 = +1o° (kloroform). Uv=6 239 = 15 eøo (metanol).
Exem el lt- a) Man framställer under de i exempel šOa beskrivna förhål- landena av 8,9 g 21-fluor-'l7on-hydrofl-1 ,¿l-,9(1'1)-pregnatrien-5,20-díon och kapronsyraanhydrid 7,5 g 21-fluor-'Woc-hexanoyloxi-fi ,-'-l-,9('l'l)-pregna-- trien-šßO-dion, som man omsätter med N-bromsuccinimid analogt med exempel šOb. Utbyte: 8,2 g 9oc-brom-21-fluor-'Woc-hexanoyloxi-'VlB-hydrozi- -'1 , il-pregnadíen-š , 20-dion. b) Man omsätter 8,0 g av ovanstående råprodukt med kalíumace- tat analogt med exempel šOc och renar ràprodukten genom kromatograferirlg på kís-elgel med en metylenkloríd-aceton-gradient (O - 5 % aceton). Ut- bynte: 5,8 g 9,'l1ß-epoxí-2'l-íluor-'Woc-hexanoyloxi-'lA-pregnadien-LEO- -dion. c) 5,2 g 9,11ß-epoxi-Qfl-fluor-'Wa-hexanoyloxi-'l A-pregnadien- H ,. , zR”p1@H-Q 19 -5,20-dion omsättes med en 70-procentig (HF)n/pyridin-lösning analogt med exempel 50d. Han renar reaktionsprodukten genom kromatograferíng på 550 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (O - 15 % ace- ton). Utbyte: 2,6 g 9a,24-difluor-17u-hexanoyloxi-11ß-hydroxi-1,4- -pregnadien-5,20-dion.
Exempel §§ a) Mankramställer analogt med exempel 50a av 8,1 g 2¶-fluor- -1?u-hydroxi-1,ë,9(11)-pregnatrien~5,20-dion och isosmörsyraanhydrid 6,2 g 21-fluor-17x-isobutyryloxi-1,4,9(11)-pregnatrien-5,20-dion, som man omsätter med N-bromsuccinimid analogt med exempel 50b. Utbyte: 6,9 g 9u-brom-21-fluor-11ß-hydroxi-1?a-isobutyryloxi-1,4-pregnadien- -5,20-dion. b) 6,0 g av ovanstående råprodukt omsätter man med kaliumace- tat analogt med exempel 500 och renar reaktionsprodukten genom kremato- grafering på 600 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gnæfient ( 0 - 5 % aceton}. Utbyte: 4,1 g 9,11ß-epoxi-21-fluor-17a-isobutyryloxi-1,4- -pregnadien~5,20-dion. c) Man bringar 5,5 g 9,¶1B-epoxi-21-fluor-47a-isobutyrylox1- -1,4-pregnadien-5,20-dion reagera med en 70-procentig (HF)n/pyridin- -lösning analogt med exempel 30d. Man renar råprodukten genom kremato- grafering på 400 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 15 % aoeton). Utbyte: 2,9 g 9d,2¶-difluor-11B-hydroxi-17a-isobutyryl- oxi-1,4-pregnadien-5,20-dion.
Exempel §6 a) 8,0 g 21-fluor-17d-hydroxi-1,4,9(11)-pregnatrien-5,20- -dion sättes till en blandning av 80 ml isovaleriansyra och 52 ml tri- fluorättiksyraanhydrid och därefter omröres blandningen 2 1/2 timme vin 80°C. Man häller den därefter i varmt vatten för att förstöra överskot- tet av anhydrid och extraherar därpå med metylenklorid. Man neutralise- rar extraktet med 1-procentig pyridin-vatten, torkar över natriumsulfat och indunstar i vakuum. Nan löser återstoden i en ringa mängd pyridin, häller lösningen i isvatten och neutraliserar pyridinet med utspädd klorvätesyra och upparbetar på brukligt sätt. Utbyte: 5,8 g 21-fluor- -1?a-isovaleryloxi-1,4,9(14)-pregnatrien-5,20-dion. b) 5,5 g 24-fluor-47u-isovaleryloxi-4,4,9(11)-pregnatrien- -5,20-dion omsättes med N-bromsuccínimid analogt med exempel 50b. Ut- byte: 6,2 g 9d-brom-21-fluor-11ß-hydroxi-17a-isovaleryloxi-1,4-pregna- dien-5,20-dion. c) 6,0 g av ovanstående râprodukt omsättes med kaliumacetat '?8Û5'168'9 20 analogt med exempel 500. Reaktionsprodukten renas genom kromatografe- ring på 600 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 5 N aceton). Utbyte: 5,7 g 9,11ß-epoxi-21-fluor-17a-ísovaleryloxi-1,ü~ -pregnadien-5 , 20-dion. d) Man bringar 5 g 9,11ß~qmnd:21-fluor-1?a~isovaleryloxi-1,4- -pregnadien-5,20-dion att reagera med en 70-procentig (HF)n/pyridin- -lösning analogt med exempel 50d. Man renar råprodukten genom kromato- graíering på 500 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 155% aceton). Utbyte: 2,1 g 9u,21-diíluor-115-hydroxi-1Ta-isovaleryloxi-i -1,4-pregnadien-5,20-dion.
Exempel 52 a)W 8,7 g 21-fluor-1?a-hydroxi-1,4,9(11)-pregnatrien-5,20- -dion och trimetylacetanhydrid omsättes såsom beskrivas i exempel 50a till 6,5 g 21-fluor-17a-trimetylacetoxi-1,4,9(11}-pregnatrien-5,20- -dion, som man omsätter med N-bromsuccinimid analogt med exempel 50b och upparbetar på brukligt sätt. Utbyte: 6,5 g 9a4brom-21-fluor~11b- -hydroxi-17a-trímetylacetoxi-1,4-pregnadien-5,20-dion. b) 6,0 g av ovanstående råprodukt omsätter man med kaliumace- tat analogt med exempel 50c och renar råprodukten genom kromatografering på 600 g kiselgel med en metylenklorid-acetonfgradiont (O - 5 % aceton,.
Utbyte: 5,1 g 9,11ß-epoxi-21~fluor-17m-trimetylaceto:/i-1,4-pregnadien~ -5,20-dion. o) Man bringar 5,0 g 9,11ß-epoxi-21-fluor-1?a%trimetylacetoxi- -1,4-pregnadien-5,20-dion att reagera med en 70-procentig (HF)n/pyridin-¿ -lösning analogt med exempel 50d och renar råprodukten genom kromatogra~* fering på 500 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (O - 15 3 , aceton). Utbyte: 1,9 g 9a,21-difluor-113-hydroxi-1?m-trimetylacetoxi- -1,4-pregnadien-5,20-dion.
Exempel 58 a) Man framställer analogt med exempel 50a av 15,4 g 21-fluor~ -1?a-hydroxi-1,4,9(11)-pregnatrienf5,20-dion och 2-fenylpropionsyra- klorid 7,0 g 21-fluor-1?a-(2-fenylpropionyloxi)-1,4,9(11)-pregnatrien- -5,20-dion, som man omsätter med Nëbromsuccinimid analogt med exempel 50b. Utbyte: 6,9 g 9a-brom-21-fluor-116-hydroxi-17a-(2-fenylpropion"l~ oxi)-1,4-pregnadien-5,20-dion. b) 6,5 g av ovanstående ràprodukt omsättes med kaliumacetat under de i exempel 50c beskrivna förhållandena. Râprodukten renas genom kromatografering på 650 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (O ~ 5 % aceton). Utbyte: 5,8 g 9,11ß-epoxi-21-fluor-174-(2-fenylpro~ pionyloxi)-1,4-pregnadien-5,20-dion.
F* Fe feßfiifin-Q 21 c) Han omsätter 5,5 g 9,11B-epoxi-21-fluor-1?u-(2~feny1propi0- nyloxi)-1,4-pregnadien-5,20-dion med en 70-procentig (HF)n/pyridin- -lösning analogt med exempel 50d och renar räprodukten genom kromatogra~ fering på 400 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (0 - 15 % aceton). Utbyte: 2,1 g 9a,21-dífluor-11t-hydroxi-17a-(2-íenylpropionyl- oxi)-1,4-pregnadien-5,20-dion.
Exem el 7 a) Man framställer av 9,1 g 21-fluor-17a-hydroxí-1,4,9(11)- -pregnatríen-5,20-dion, 91 ml cyklopentansyra och 44 ml trifluorättik- syraanhydrid 5,8 g 17d-cyklopentankarbonyloxi-21-fluor-1,4,9(11)-pregn;- trien-5,20-dion analogt med exempel 56, som man omsätter med N-brom- suocinimid analogt med exempel 50b och upparbetar på brukligt sätt.
Utbyte: 6,1 g 9a-brom-17a-cyklopentankarbonyloxi-21-fluor-11ß-hydroxi- -1,4-pregnadien-5,20-dion. b) Man omsätter 6,0 g av ovanstående råprodukt med kaliumace- tat analogt med exempel 500 och renar råprodukten genom kromatografe- ring på 600 g kiselgel med en metylenklorid-aceton~gradient (0 - 5 w aoeton). Utbyte: 4,5 g 17u-cyklopentan-karbonyloxi-9,11L-epoxi-21~fluor~ -1,4-pregnadien-5,20~dion. c) Nan bringar 4,0 g 17d-cyklopentankarbonyloxi-9,115-epoxi- -21-fluor-1,4-pregnadien-5,20-dion att reagera med en 70-procentig (HF)n/pyridin-lösning analogt med exempel 50d. Man renar ràprodukten genom kromatografering på 400 g kiselgel med en metylenklorid-aceton- -gradient (O ~ 15 % aceton). Utbyte: 2,8 g 1?d-cyklopentankarbonyloxi- -9a,21-difluor-11¿-hydroxi-1,4-pregnadien-5,20-dion.
Exempel 40 a) Nan âramställer under de i exempel 56 beskrivna förhållan- dena av 9,2 g 2^~fluor-1?d-hydroxi-1,4,9(11)-pregnatrien-5,20~dion, 92 ml cyklohexanäarbonsyra och 40 ml trifluorättiksyraanhydrid 5,8 Q 17d-cyklohexankuroonyloxi~21-ïluor-1,4,9(11)-pregnatrien-5,20-dion, som man omsätter med N-bromsuccinimid analogt med exempel 50b. Utbyte: 6,1 g 9d-brom~17a~cyklohexankarbonyloxi-21~fluor-11ß-hydroxi-1,4-pregna~ dien-5,20-dion. b) Man omsätter 6,0 g av ovanstående ráprodukt med kaliumace- tat analogt med exempel 500 och renar råprodukten genom kromatografe- ring på 600 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (O - 5 % aceton). Utbyte: 5,4 g 1?a-cyklohexankarbonyloxi-9,11ß-epoxi-21-fluor- -1,4-pregnadien-5,20-dion. c) Man bringar 5,1 g 17a-cyklohexankarbonyloxi-9,11ß-epoxi- '?80316_,-9 22 -°'I -d-fluor-'l A-pregnadien-LEO-dion att reagera med en 'ZO-procentig (HEÛn/pyridin-lösning analogt med exempel šOd och renar ráprodxikten genom lcromatografering; på 500 g; kiselgel med en metylenlcloricí-acoto1z- -gradient (0 - '15 95 aceton). Utbyte: 2,4 g 'Woz-cyklohexarikarbonyloxi- -9a,21-difluor-115-hydroxi-4,4-pregnadien-5,20-dion.
Exemgel 44 'l g 'l7cc,2'l-('|-etoxibensylidendioxi)-9oc-fluor-'l'1 ß-hydroxi-'l ,L'!-- -pregnadien-5,20-dion omröres i 40 ml dimetylformamid med 4 ml trime- tylsilylfluorid 2 timmar vid rumstemperatur. Nan fäller blandningen i isvafien och upparbetar den.på brukligt sätt och indunstar i vakuum.
Man renar råprodukten genom kromatografering på '120 g kiselgel med en metylenklorid-aceton-gradient (O - '10 % aceton). Utbyte: 240 mg 17m- -bensoyloxi~9oc , 21 -difluor-”l 'I ß-hydroxi-“l , ÅP-pregnadien-š , EO-dion.
Far-maceutiska beredningar Exemgel 'I ' Sammansättning av en salva. 0,05 % 9a~fluor-11B-hydroxi-47a,21-dipropionyloxi~1,4-pregna- di en-š , 20-dion 2,50 % A lercurhexaklorfenat, mikroniserat, partikelstorlek ca 8/u Cållercuråè inregistrerat varumärke för 1-p-klorbensyl~2- -pyrrolidylmetylbensimidazol) 6,00 % Hostaphat KW 540C) (tertiär ester av o-fosforsyra och vaxalkoholtetraglylcoleter) 0,10 % sorbinsyra 40,00 ïá neutralolja (Migloyol 812®) 5,50 *šá stearylalkohol 'I ,5O % ullfett, vattenfritt DAB 6 76,36 ef, avsaltat vatten.
Exemgel 2 Framställning av ett inhalationsmedel.
'I ,O00 g mikroniserad 9oc-fluor-'lflß-hydroxi-”í 701,21 -dipropionyl- oxi~1,4-pregnadien-5,20-dion (medelkornstorlek mindre än 7/u) och 59,000 g mald laktos blandas.
För inlnalation användes en dosering av 20 mg inhalations- medel .

Claims (1)

1. 23 Patentkrav Sätt att framställa 9-fluorprednisolonderivat med den allmänna form- meln I HO -~- oR 1 /f /” O i vilken R1 betecknar en alkanoylgrupp med 1-8 kolatomer eller en bensoylgrupp och X betecknar en fluoratom, en kloratom eller en alkanoylgrupp med 3-8 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att man på i och för sig känt sätt a) öppnar epoxidringen i en förening med den allmänna formeln II, i vilken R1 och X betecknar detsamma som ovan O medelst fluorväte, eller b) halogenerar eller förestrar i 21-ställning ett 9~fluorderivat med den allmänna formeln III CH2OH C=0 HO _ _.OR1 III \ 7863168-9 24 i vilken R1 betecknar detsamma som ovan, eller c) för framställning av 9-fluorprednisolonderivat med den allmänna formeln I, där X betecknar en fluor- eller kloratom, SPa1tar en Or' toester med den allmänna formeln IV CH O OR IV HO _ ___0 113 i vilken R3 betecknar en väteatom, en alkylgrupp eller en cykloalkyl- grupp med upp till 7 kolatomer eller en fenylgrupp och R2 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, med en trimetylsilylhalogenid eller trifenylmetylhalogenid.
SE7803168A 1977-03-21 1978-03-20 Sett att framstella nya 9-fluorprednisolonderivat SE431656B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2712862A DE2712862C2 (de) 1977-03-21 1977-03-21 Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19782809732 DE2809732C2 (de) 1978-03-03 1978-03-03 Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7803168L SE7803168L (sv) 1978-09-22
SE431656B true SE431656B (sv) 1984-02-20

Family

ID=25771793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7803168A SE431656B (sv) 1977-03-21 1978-03-20 Sett att framstella nya 9-fluorprednisolonderivat

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS53130651A (sv)
AT (1) AT365203B (sv)
AU (1) AU525614B2 (sv)
CA (1) CA1104124A (sv)
CH (1) CH638226A5 (sv)
CS (1) CS202591B2 (sv)
DD (1) DD134955A5 (sv)
DK (1) DK126378A (sv)
ES (1) ES468107A1 (sv)
FR (1) FR2384792A1 (sv)
GB (1) GB1603281A (sv)
GR (1) GR70385B (sv)
IE (1) IE46584B1 (sv)
IL (1) IL54308A (sv)
IT (1) IT1095477B (sv)
LU (1) LU79271A1 (sv)
NO (1) NO151043C (sv)
NZ (1) NZ186735A (sv)
RO (1) RO81525B (sv)
SE (1) SE431656B (sv)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2853785A1 (de) * 1978-12-11 1980-06-19 Schering Ag Neue prednison-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung
JPH07116215B2 (ja) * 1989-04-19 1995-12-13 エスエス製薬株式会社 新規なステロイド化合物
JPH07213320A (ja) * 1994-02-04 1995-08-15 Daiwa:Kk 長尺物用バック

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2055221A1 (en) * 1970-11-10 1972-05-18 Laboratorio Chimico Farmaceutico Dr. P. Blasina S.R.L., Mailand (Italien) 17-acyloxy-3-keto-pregn-4-enes prepn - by acylating 17-hydroxy steroids in presence ofstannic chloride
CH529739A (fr) * 1972-02-28 1972-10-31 Sdc Steroidi Dev Co Procédé pour la préparation d'un stéroïde de la série des prégnadiènes
US3832366A (en) * 1973-07-30 1974-08-27 Squibb & Sons Inc Process for preparing 21-chloro-17-acyloxy-20-ketosteroids

Also Published As

Publication number Publication date
NO780984L (no) 1978-09-22
RO81525A (ro) 1983-04-29
DD134955A5 (de) 1979-04-04
AU525614B2 (en) 1982-11-18
JPS6131116B2 (sv) 1986-07-17
IE780545L (en) 1978-09-21
RO81525B (ro) 1983-04-30
IT1095477B (it) 1985-08-10
AT365203B (de) 1981-12-28
JPS53130651A (en) 1978-11-14
NO151043B (no) 1984-10-22
CS202591B2 (en) 1981-01-30
FR2384792B1 (sv) 1980-04-04
AU3434678A (en) 1979-09-27
IT7821364A0 (it) 1978-03-20
DK126378A (da) 1978-09-22
IE46584B1 (en) 1983-07-27
LU79271A1 (de) 1978-06-29
ES468107A1 (es) 1979-07-01
SE7803168L (sv) 1978-09-22
GR70385B (sv) 1982-10-05
IL54308A0 (en) 1978-06-15
IL54308A (en) 1984-03-30
CH638226A5 (en) 1983-09-15
FR2384792A1 (fr) 1978-10-20
NO151043C (no) 1985-01-30
ATA195978A (de) 1981-05-15
GB1603281A (en) 1981-11-25
NZ186735A (en) 1980-10-24
CA1104124A (en) 1981-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05507912A (ja) 血管形成を阻害するステロイド
NO771197L (no) Fremgang}te for fremstilling av fysioisk aktive steroider
IL31447A (en) Anti-inflammatory 9,21 dihalo-17-alkanoyloxy-3,20-dioxo-delta4 and delta1,4 steroids of the pregnane series
HU191539B (en) Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
EP0675897B1 (en) New steroids
NO157454B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider.
EP0072546B1 (de) Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2475048A1 (fr) 17a-acyloxy-5b-corticoides et 17a-acyloxy-5a-corticoides, leur preparation et leur utilisation
CA1251784A (en) Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments
SE431656B (sv) Sett att framstella nya 9-fluorprednisolonderivat
PH26685A (en) Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
DK168601B1 (da) 16,17-Acetalsubstituerede pregnan-21-syrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne forbindelser samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel
EP0149222A2 (de) Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide
IE45877B1 (en) New derivatives of 9-chloroprednisolone
US3932388A (en) -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein
JPS6246557B2 (sv)
US3651049A (en) 17alpha 21 alkenylidene dioxy derivatives of pregnane and process for preparation thereof
CA1100943A (en) Derivatives of 9-chloroprednisolone
CA2139549A1 (en) Corticoid derivatives and pharmaceutical and cosmetic compositions
US4189440A (en) 2-Bromo-6β-fluoro-3-keto-Δ1,4 -steroids of the pregnane series
JPS615092A (ja) ６α−メチル−Ｄ−ホモ−コルチコイド、その製法およびこれを含有する皮膚疾患治療のための医薬調剤
JPS5855157B2 (ja) プレグナンケイノ ２− ブロモ −６ ベ−タ − フルオロ −３− ケト − １，４− ステロイドノセイホウ
JPS5942399A (ja) ステロイド性９，１１β−ジハロ−〔１６α，１７−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン類の製造法
EP0004772A2 (en) 4-Halo etianic acids and derivatives thereof, their pharmaceutical use and preparation
CS197245B2 (en) Method of producing novel 2-brom-6-beta,9alpha-difluor-pregna-1,4-diene-3,20 diones or 17,21-esters,17-21-alkylorthoesters or 17,21-cyclic acetals or ketals thereof

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7803168-9

Effective date: 19910117

Format of ref document f/p: F