JPH05507912A

JPH05507912A - 血管形成を阻害するステロイド

Info

Publication number: JPH05507912A
Application number: JP91509678A
Authority: JP
Inventors: ウィルクス，ジョン・ウィリアム; ディーコニング，トマス・フランク; アリストフ，ポール・エイドリアン
Original assignee: アルコン・ラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1990-06-11
Filing date: 1991-05-23
Publication date: 1993-11-11
Also published as: DE69132048D1; AU657690B2; AU7984891A; EP0533703B1; ATE190623T1; CA2081205C; EP0533703A1; HK1013078A1; CA2081205A1; DE69132048T2; DK0533703T3; ES2143978T3; WO1991019731A1; GR3033524T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】血管形成を阻害するステロイド本発明は、新規な化合物、および、ある種の血管静止性（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ）Δ４・Ｉ　＋１１１−ステロイドを利用した血管形成の治療を必要とする哺乳類の血管形成を治療する方法を含む。これらのステロイドは、癌、糖尿病および関節炎などの血管新生の疾患を治療する際に有用である。

２、関連技術の説明血管形成は血管の発達であって、典型的には、生存組織を維持することが可能な血管床をもたらす。血管形成は、胚組織の確立および生存胚の発育に必要な過程である。同様に、血管形成は、腫瘍組織の確立および発育や、ある種の炎症状態に必要な段階である。血管形成の阻害は、胚形成、炎症状態、および腫瘍成長だけでなく、数多くの他の状態の制御に有用である。

欧州特許出願第８３８７０１３２．４号（公開番号第０１１４５８９号Ｘ１９８４年８月１日付で公開）には、コルチゾン、ヒドロコルチゾンおよび１１α−ヒドロコルチゾンをヘパリンと組み合わせて血管形成の阻害に使用することが記載されている。

コルチゾンと組み合わせたヘパリンおよびヘパリン断片による血管形成阻害効果は、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２２１巻、７１９頁（１９８３年）に記載されている。ヘパリンおよびヘパリン断片をヒドロコルチゾンと組み合わせて使用することは、プロシーディンゲス・オン・エイ・エイ・シー・アール（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ＡＡＣＲ）、２６巻、３８４頁（１９８５年）に記載されている。

ヘパリンは、現在のところ、血管新生を伴う疾患を治療するために、血管形成の阻害剤、特に血管静止性ステロイドと共に用いられている。バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、３４巻、９０５頁（１９８５年）およびアナルズ・オン・サージエリ−（Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒｙ）、２０６巻、３７４頁（１９８７年）を参照。ヘパリンは、他の薬剤、例えばＬ−アゼチジンカルボン酸などのコラーゲン生合成阻害剤の血管形成阻害活性を増強する。ヘパリンを用いた場合の問題点は、各ヘパリン製剤の効力がバッチ毎にヘパリン分子の化学的な不均質性によって異なることである。

スラミンは、インビトロ実験において、線維芽細胞成長因子がそのレセプターに結合することを阻害する。線維芽細胞成長因子は数多くの公知の血管形成成長因子の１つである。ジャーナル・オン・セル・フィジオロジ−（Ｊ、　Ｃｅ１ｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）、１３２巻、１４３頁（１９８７年）を参照。

スラミンおよび４，４−ビス［［４−（ｏ−ヒドロキシアニリノ）−６−（ｍ− スルホアニリノ）−Ｓ　−トリアジン−２−イル］アミノ］−２，２°スチルベンジスルホン酸は、抗腫瘍活性を有することが報告されている。ガン（Ｇａｎｎ）、６１巻、５６９頁（１９７０年）およびジャーナル・オン・クリニカル・オンコロジー、７巻、４９９頁（１９８９年）を参照。

米国特許第４．５９９．３３１号には、ヘパリンと組み合わせた場合に抗血管形成剤として有用な２〇−置換Δ１・４−１６−メチルステロイドが開示されているが、このステロイドはΔ＠（ＩＩに重結合を持っていなかった。

米国特許第４．７７１．０４２号には、ステロイドをヘパリンまたはヘパリン断片と同時に投与することを伴う血管形成の阻害に有用な２１−ヒドロキシステロイドが開示されている。本発明の化合物は０２１位に一〇Ｈ，−を含まない。

国際特許出願第１０８７１０２６７２号には、ヘパリンと組み合わせた場合に血管形成の阻害に有用な様々なＣｌ１−官能化ステロイドが開示されている。

ザ・ジャーナル・オン・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）、８１巻、１３４６頁（１９８９年）■■A 「スラミンも抗血管形成活性を有すると思われる・・・」ことが開示されている。

スラミン型化合物と血管静止性ステロイドとの組み合わせが、温血哺乳類の血管形成を治療することが報告されている。ザ・ジャーナル・オン・ザ・ナショナル・キャンサー拳インスティチュート（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、８１巻、１３４６頁（１９８９年）および米国特許出願第０７／４８３．０４４号を参照。

ステロイド単独でも血管形成を阻害できることは公知である。ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ・ニー・ニス・エイ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅ■ｙＯｆＳｃｉｅｎｃｅｓ　ＵＳＡ）、７８巻、１１７６頁（１９８１年）［メドロキシブロジェステロンコ、キャンサー・レターズ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｌａｔｔｅｒｓ）、４３巻、８５頁（１９８８年冗メドロキシプロジェステロンアセテート］、インターナショナル・ジャーナル・オン・キャンサー（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ）、３５巻、５４９頁（１９８５年耳フルチゾン］、ジェイ・エン・シー・アイ（ＪＮＣＩ）、７４巻、８６９頁（１９８５年）［コルチゾン〕、キャンサー・リサーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）、４７巻、５０２１頁（１９８７年）［コルチゾンアセチ−トコおよびヨーロピアン・ジャーナル・オン・キャンサー・アンド・クリニカル・オンコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌ　０ｎｃｏ１ｏｇｙ）、２３巻、９３頁（１９８７年）［コルチゾンアセテート］を参照。これらの刊行物に報告されたデータは、腫瘍を阻害するためにステロイドを用いた臨床事例と一致している。

血管静止性Δ４・Ｇ（Ｉｌ＋−ステロイド（Ｉ）、ＣＷｔ−酸素付加ステロイド（ｆｆ）だけでな（、本発明のクレームされた個々の化合物は、ヘパリン、スラミンまたは他のいかなる「増強剤」を用いることな（、癌、糖尿病および関節炎などの血管新生の疾患を治療する際に、および頭髪の成長を阻害する方法に有用である。

Δ４・ｏｆｉｌ＋−ステロイド（Ｉ）、特に実施例１０の化合物［２１−ブロモ −６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン］に関して、スイス国特許第６３１．９９９号には、２１−クロロ−１６β−メチルステロイドが開示され、猿回特許第１．９３８．２１８号には、１７α−ヒドロキシ基を有しない２１−クロロ−１６α− メチルステロイドが開示されている。

式（ＩＩ）のＣＷｔ−酸素付加ステロイドは公知である。さらに詳しくは、実施例２の化合物は公知である。米国特許第３．２９１．８１５号を参照；実施例３の化合物は公知である。米国特許第４．７７１．０４２号を参照：実施例４の化合物は公知である。米国特許第３．９８０．７７８号（第２欄、化合物３）および第４．０１８．９１８号（第１０欄、化合物１７）を参照：実施例６の化合物は公知である。ＣＡ　Ｓ　３７８−６１−０を参照。実施例７の化合物は公知である。ＰＣＴ／ＤＥ８５１００２４９の実施例１および米国特許第４．９７５．５３７号（この化合物は包括的にクレームされている）を参照。

実施例１４の化合物は公知である。米国特許第４．７７１．０４２号および第４．７０４．３５８号を参照。実施例１３の化合物は公知である。ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、３３巻、１７００頁、１９６８年を参照。実施例２〜４．８．１１および１２の化合物も公知である。

発明の概要式（Ｉ）のΔ４１９　＋ｌ　＋ジーステロイド［式中、Ｒ６は−Ｈ，−Ｆまたは −ＣＨ３；Ｒ７は−Ｈまたは−ＣＨ５；ＲＩ　６はα−Ｒｌ　６−ドβ−Ｒ１ト２にこで、Ｒ，、−、およびＲ１６−１の一方は−Ｈであり、Ｒ１゜、ＩおよびＲ，ｓ−ｚの他方は−Ｈまたは一〇Ｈｓ）；ＲＨｌｔ−Ｃ（−ＣＨｚＣＨｘ−）−０−ＲＨ−＋（：：で、Ｒａｔ−＋１ｔ−Ｈ，−ＰＯ（ＯＨ）ｚｊたは−Ｃ０−Ｒ□−２（ただし、Ｒ２＋−２はＣｌ −Ｃｌ！アルキル）、−Ｃ（Ｒａｔ−３ＸＲ石−４）−０−Ｒａｔ−＋（ここで、Ｒ２，−８は−ＨまたはＣｌ−Ｃ４アルキル、Ｒ，、、はＣＩ−Ｃ４アルキル、およびＲ２！−１は上記と同意義）、−Ｃ（Ｒａｔ−２０Ｒｚ＋−５）−Ｓ− Ｒ２１−＋にこで、Ｒ２，−、、Ｒ２□−８およびＲ１，−４は上記と同意義）、 −ＣＨ，−Ｂｒおよび−ＰＯ（ＯＨ）ｚの薬学的に許容可能な塩である］が開示されている。

また、式（ｎ）のＣ１＋−酸素付加ステロイド［式中、Ｒ，は−Ｈ，−Ｆまたは −ＣＨ３；Ｒ７は−Ｈまたは一〇Ｈ３：Ｒ１゜はα−Ｒ１＄−１　：β−Ｒ＋５−ｔ（ここで、Ｒ，、−、およびＲｒ　ｓ　−ｚの一方は−Ｈであり、Ｒ，ｓ−＋およびＲ１＄−２の他方は−Ｈまたは一〇Ｈｓ）：ＲＨは−Ｈ，−ＰＯ（ＯＨ）ｚｊた１ｔ−Ｃｏ−ＲＨ−＋（：こＴ、ＲＨ−＋はＣ１−Ｃ＋２フルキル）コの血管形成阻害量を投与することからなる血管形成の治療を必要とする温血哺乳類の血管形成を治療する方法が開示されている。

さらに、実施例４．８．１１〜１４の化合物の血管形成阻害量を投与することからなる血管形成の治療を必要とする温血哺乳類の血管形成を治療する方法が開示されている。

さらに、実施例１．５および９の化合物が開示されている。

発明の詳細な説明本発明のΔ４．ＩＩ＋＋−ステロイド（１）、Ｃ２Ｉ−酸素付加ステロイド（ＩＩ）および他のステロイドは、当業者に公知のステロイドから、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、２１−アルキル置換Δ４・ｌｌ＋Ｉｌゝ−ステロイドは、薬学雑誌、９９巻、３８０頁（１９７９年）、欧州特許出願第４．７６５号（１９７９年公開）、ケミストリー・アンド・ファーマシ− ・ブリティン（Ｃｈｅｔ　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、２３巻、２７２８頁（１９７５年）および米国特許第３．２８０．１５９号の手順に従って調製することができる。

Ｒ，、−、またはＲ，、−、の一方は一〇Ｈ，であることが好ましい。Ｒ□は− Ｃ（−ＣＷｔＣＨｚ−）−０−Ｒｚ菫、１または−Ｃ（Ｒａｔ−ｓＸＲ２＋−Ｊ −０−Ｒ２Ｉ−＋であることが好ましい。Ｒ２＋−１は−Ｈまたは−Ｃｏ−ＣＨ３であることが、ＲＨ−８およびＲＨ−４１１両方が−Ｈでないことが好ましい。−Ｃ（−ＣＨｚＣＨ２−）−０−Ｒａｔ−＋１ｔＣＨ位にあるシクロプロピル基を意味する。

Δ４・Ｇｕｌｌ−ステロイド（１）は、２１−ブロモ−６α−フルオロ−１７α −ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０− ジオンからなる群から選択することが好ましい。

Ｃ２□−酸素付加ステロイド（ｎ）は、実施例２．３および５〜７の化合物からなる群から選択するのが好ましい一〇、１−酸素付加ステロイド（ｎ）は、実施例２または６の化合物であることがより好ましい；Ｃｌｌ−酸素付加ステロイド（ＩＩ）は、６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオンであることが最も好ましい。

Δ４・９旧ゝ−ステロイドの２１−ホスフェートは酸であり、充分な強さの塩基と反応すると、そのままで塩基付加塩を形成する。薬学的に許容される塩には、無機および有機の両方の塩基が含まれる。薬学的に許容される塩は、水溶性および結晶性のより高い化合物を生成するので、遊離の酸より好ましい。薬学的に許容される好ましい塩には、以下の塩基、例えば水酸化物、アンモニア、トロメタミノ（ＴＨＡＭ）および２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールの塩が含まれる。本発明のΔ４・１１１１−ステロイド（Ｉ）、ＣＷｔ−酸素付加ステロイド（ＩＩ）および他のステロイドは、血管形成を治療する際に用いられる。血管形成を治療する方法は、血管新生の疾患の治療法であることが好ましい。治療の適応症は、充実性腫瘍、糖尿病、関節炎、アテローム硬化症、眼の血管新生、緑内障、寄生虫病、乾磨、異常な創傷治癒過程、手術後の肥満、火傷、外傷、毛髪成長の阻害、排卵および黄体形成の阻害、移植の阻害および子宮における胚発育の阻害からなる群から選択することが好ましい。

本発明のΔ４・ｌ＋ｌＩ＋−ステロイド（Ｉ）、Ｃ２１−酸素付加ステロイド（ＩＩ）および他のステロイドの用量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。

血管形成の抑制に対して、本発明のΔ４・９旧）−ステロイド（Ｉ）、Ｃ□−酸素付加ステロイド（ｎ）および他のステロイドは、互いに組み合わせて、あるいは、スラミン、硫酸グリコサミノグリカンおよび硫酸化多糖類などの他の薬剤、またはこれら分子の有効な断片と組み合わせてもよい。好ましいグリコサミノグリカンには、ヘパリンおよび硫酸ヘパリンが含まれる。最小限の６つの糖残基を含んでいれば、ヘパリンまたは硫酸ヘパリンの断片を使用してもよい：ヘパリンまたは硫酸ヘパリンの断片は、天然の起源から単離したヘパリンまたは硫酸ヘパリンから調製しても、化学的合成法によって調製してもよい。本発明のΔ４・１１１１−ステロイド（Ｉ）、ＣＨ−酸素付加ステロイド（ＩＩ）および他のステロイドは、ベントサンポリスルフェート、シクロデキストリンを含む多糖類、または天然の起源から単離した他の硫酸化多糖類と組み合わせてもよい。好ましい多糖類は、β−シクロデキストリンテトラデカスルフェートを含むβ−シクロデキストリンの硫酸化した形、ベントサンポリスルフェート、またはアースロバフタ−（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）から単離した多糖類−ペプチドグリカン［ジャーナル・オン・バイオケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ７）Ｊ２巻、１７７５頁（１９８２年）］である。これらの多糖類は、天然の起源から単離しても、化学的合成法によって調製してもよい。

本発明のΔ４・１１１ゝ−ステロイド（１）、Ｃ１＋＝酸素付加ステロイド（ＩＩ）および他のステロイドは、コラーゲン生合成を妨害する化合物を含む治療と組み合わせて使用してもよい。このグループの好ましい化合物には、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、チオプロリン、および関連のプロリン類似体が含まれる。また、８．９−ジヒドロキシ−７−メチル−ベンゾ［ｂ］キノリジニウムブロマイドなどの基底膜コラーゲン合成の他の阻害剤が含まれる。正確な投与量および投与頻度は、当業者に公知なように、使用する本発明の特定のΔ４・Ｑｆｌｌ＋−ステロイド（Ｉ）、ｃｎ−酸素付加ステロイド（ｎ）および他のステロイド、治療する特定の状態、治療する状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、一般的な身体状態、個体が服用している他の薬剤に依存し、患者の血液中における本発明のΔ４・ＩＣｌ１１−ステロイド（Ｉ）、Ｃ２□−酸素付加ステロイド（ＩＩ）および他のステロイドの血液レベルまたは濃度、および／または治療する特定の状態に対する患者の応答を測定することによって、より正確に決定することができる。

また、本発明のΔ４・１１１′−ステロイド（Ｉ）、Ｃ！ｌ−酸素付加ステロイド（ＩＩ）および他のステロイドは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の血管静止性ステロイドを含有する組成物を局所的に投与することからなる、哺乳類における、より好ましくはヒトにおける毛髪の成長を阻害する方法を提供する。本発明を実施する際、本発明のΔ４・９３目ゝ−ステロイド（Ｉ）、Ｃｘ１−酸素付加ステロイド（ＩＩ）および他のステロイドは、毛髪の成長を阻害すべき身体の領域へ局所的に投与する。血管静止性ステロイド組成物の局所投与は、典型的には、毛髪の成長を望まない部分の毛嚢への定期的な適用によって行われる。本発明のΔ４・ｅ＋ＩＩ＋−ステロイド（Ｉ）、Ｃ□−酸素付加ステロイド（ｎ）および他のステロイドは、抗血管形成的な結果を得るのに有効な量で、好ましくは、少な（とも１ｍｇ／ｍｌまたは約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍ！で存在する。投与量は、もちろん、治療の状況および治療する特定の哺乳類に依存するが、容易に決定することができる。

定義および規約以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲の両方を含む、この書類全体を通じて使用されている用語に関するものである。

１９式の規約および可変部分の定義明細書および請求の範囲において様々な化合物または分子断片を表す化学式は、明確に定義された構造的特徴に加えて、可変の置換基を含んでいる。これら可変の置換基は、文字、または文字とそれに続く下付き数字、例えば「Ｚｌ」またはｒＲ，Ｊ（ここで、「ｉ」は整数）によって定義される。これらの可変置換基は一価または二価のいずれかであり、すなわち、１または２の化学的結合によって式に結合した基を表す。例えば、基Ｚｌは、式ＣＨ３−Ｃ（＝Ｚｌ）−Ｈに結合すれば、二価の可変部分を表す。基Ｒ１およびＲ１は、弐〇Ｈｓ−ＣＨｚ−Ｃ（Ｒ＋ＸＲ＋）Ｈ２ｔ：Ｍ合すれば、−価の可変置換基を表す。化学式が上記のように線形の様式で描かれる場合、括弧内に含まれる可変置換基は、括弧で囲まれた可変置換基のすぐ左側にある原子に結合している。２またはそれ以上の連続した可変置換基を括弧で囲んだ場合、連続した可変置換基の各々は、括弧で囲まれていない左側の直前の原子に結合している。従って、上記の式において、部およびＲ，の両方は前の炭素原子に結合している。また、確立した規則によって炭素原子の番号付けが行われる分子、例えばステロイドの場合、これらの炭素原子はＣ，（ここで、「ｉ」は炭素原子の番号に相当する整数）で示す。例えば、Ｃ８は、ステロイド化学の当業者によって伝統的に示されるステロイド骨格の６位または炭素原子の番号６を表す。同様に、用語「Ｒ６」はＣ６位にある可変置換基（−価または二価のいずれか）を表す。

線形の様式で描かれた化学式またはその部分は、線状鎖の原子を表す。記号「− 」は、一般に、鎖中にある２個の原子間の結合を表す。従って、ＣＨ３−０−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＨ３は２４換−１−メトキシプロパン化合物を表す。

同様の様式で、記号「＝」は二重結合を表し、例えばＣＨ２＝Ｃ（Ｒ：）−０− ＣＨｓ、記号「＝」は三重結合を表し、例えばＨＣｉｉｉ　Ｃ−ＣＨ（Ｒ１）− ＣＨｚ−ＣＨｚテある。カルボニル基は−ｃｏ−または一部（＝Ｏ）−という２通りの方式のいずれか一方で表すが、前者の方が簡単であるので好ましい。

環式（１！状）の化合物または分子断片の化学式は、線形の様式で表すことができる。従って、化合物４−クロロ−２−メチルビリジンは、２印円を付した原子は互いに結合して環を形成するという規約により、Ｎ”＝Ｃ（ＣＨｓ）−ＣＨ＝ＣＣ１−ＣＨ＝Ｃ”Ｈによって線形の様式で表すことができる。同様に、環式の分子断片４−（エチル）−１−ピヘラシニルハ、−Ｎ”−（ＣＲ２）！−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨｚ−Ｃ”Ｈ２ｊ：ヨッて表すことができる。

いかなる化合物の固定した環式（環状）構造も、この固定した環式化合物の各炭素原子に結合した置換基の環体に対する配向を定める。環式系の一部である炭素原子に結合した２つの置換基、すなわち、−Ｃ（ＬＸＬ）−を有する飽和化合物の場合、この２つの置換基は、環に対してアキシアル位または二カドリアル位のいずれかにあって、アキシアル／エカトリアル位の間で変化しつる。しかし、２つの置換基の環および互いに相対的な位置は不変である。いずれかの置換基が環体の上下（アキシアル）よりはむしろ環体の面内（エカトリアル）にある間、一方の置換基は常に他方の上側にある。このような化合物を表す化学構造式において、別の置換基（ＸＪより「下側」にある置換基（Ｘｌ）は、アルファ（α）配置にあると同定され、破線、鎖線または点線による炭素原子への接続にょつて、すなわち記号ｒ−−−Ｊまたは「・・・」によって示す。他方（Ｘｌ）の「上側」に結合した対応の置換基（Ｘ２）は、ベータ（β）配置にあると同定され、実線による炭素原子への接続にょつて示す。

可変置換基が二価の場合、可変部分の定義において、原子価は、−緒に、別個に、または両方を採用する。例えば、−Ｃ（＝Ｒ，）−のように、炭素原子に結合した可変部分Ｒ，は、二価であり、オキソまたはケト（従って、カルボニル基（ −Ｃｏ−）を形成する）として、あるいは２つの別個に結合した一価の可変置換基α−Ｒ１−１およびβ−Ｒ１−１として定義される。二価の可変部分Ｒ５が２つの一価の可変置換基からなると定義される場合、二価の可変部分を定義するのに使用する規約は、「α−Ｒｌ−１：β−Ｒ．−．Ｊの形、またはその何らかの変形である。このような場合、α−Ｒ１−１およびβ−Ｒ＋−＊の両方は炭素原子に結合して一Ｃ（α−Ｒ．−，Ｘβ−Ｒ，−ｋ）−を与える。例えば、二価の可変部分Ｒ６、すなわち一Ｃ（＝Ｒｓ）一が２つの一価の可変置換基からなると定義される場合、２つの一価の可変置換基は、α−Ｒ，−，：β一Ｒ６−２、・・・・α−Ｒ，−，：β−Ｒ，−．．などであり、一Ｃ（α−Ｒ　６−１　）　（β−Ｒａ−２）−、・・・・−（α−Ｒａ−ｅＸβ−Ｒ６−１。）一などを与える。同様に、二価の可変部分Ｒ，１、すなわち一〇（＝Ｒ＋＋）一の場合、２つの一価の可変置換基はα−Ｒ，，−，：β−Ｒ，，−２である。

独立したαおよびβ配向が（例えば、環に炭素一炭素二重結合が存在することによって）存在しない環状置換基の場合、および環の一部ではない炭素原子に結合した置換基の場合、上記の規約を依然として使用するが、αおよびβ表示は省略する。

二価の可変部分を２つの独立したー価の可変置換基として定義したように、２つの独立したー価の可変置換基は、一緒になって、二価の可変部分を形成すると定義してよい。例えば、式−Ｃ＋（Ｒ，）Ｈ−Ｃ２（Ｒ＋）Ｈ−（Ｃ＋およびＣ２は、それぞれ第１および第２の炭素原子を任意に定義する）において、Ｒ１およびＲ１は、一緒になって、（１）ＣＩおよびＣ２間に第２の結合を形成するか、あるいは（２）オキサ（−０−）などの二価の基を形成し、それゆえ、この式はエボキシドを表すと定義してよい。Ｒ１およびＲ，が、一緒になって、より複雑な部分、例えば基−Ｘ−Ｙ−を形成する場合、この部分の配向は、上記の式の０１がＸに結合し、Ｃ２がＹに結合するようなものである。従って、規約によって、表現「・・・Ｒ．およびＲ，は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨｚ−０−ＣＯ −を形成する・・・」は、カルポニルが０２に結合したラクトンを意味する。しかし、「・・・Ｒ，およびＲ，は、一緒になって、一Ｃ○−０−ＣＨｚ−ＣＨｚ −を形成する・・・」と表現した場合は、この規約はカルポニルが０１に結合したラクトンを意味する。

可変置換基の炭素原子含有量は、２通りの方式の一方で示す。第１の方法では、可変部分の全体名称に対して、ｒｃ＋−Ｃ４」（ここで、「１」および「４」は両方とも可変部分の最小および最大炭素原子数を表す整数）などの接頭辞を用いる。接頭辞は可変部分から空白によって分離する。例えば、ｒｃ，−ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子からなるアルキル（特に断らない限り、その異性形を含む）を表す。

このような単一の接頭辞が与えられた場合は必ず、この接頭辞は定義する可変部分の全炭素原子含有量を示す。従って、Ｃ．−Ｃ４アルコキシカルボニルは、基ＣＨｓ−（ＣＨｚ）−Ｏ−Ｃ〇一（ここで、ｎは０、１または２）を表す。第２の方法では、定義の各部分のみの炭素原子含有量は、ｒＣ　，−Ｃ　Ｊ表示を括弧で囲み、定義される定義部分の直前に（間に空白を入れずに）置くことによって独立して示す。

この選択的規約によって、（Ｃ＋−Ｃｓ）アルコキシ力ルポニルは、ｒＣ．−Ｃ３Ｊがアルコキシ基の炭素原子含有量のみを表すので、Ｃ．−Ｃ．アルコキシ力ルポニルと同じ意味である。同様に、Ｃ．−Ｃ．アルコキンアルキルおよび（Ｃ，−Ｃ３）アルコキシ（　Ｃ　＋　−　Ｃ　ｓ　）アルキルは、２〜６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル基を定義するが、これら２つの定義は異なる。それは、前者の定義では、アルコキシまたはアルキル部分のいずれかが４または５個の炭素原子を含みつるのに対し、後者の定義では、これらの基はいずれも炭素原子数３までに限定されるからである。

かなり複雑な（環式）置換基が請求項の表現の最後に含まれる場合、その特定の置換基の命名／表示は（括弧）内の表記によって行われ、その特定の置換基の化学構造式を記載する一方のチャートの同じ命名／表示に対応している。

■．定義すべての温度は摂氏の単位である。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。

−φはフエニル（ＣｓＨｓ）を意味する。

ＭＳはｍ／ｅまたは質量／電荷の単位で表した質量スペクトルを意味する。［Ｍ十ｍ］゛は親＋水素原子の正イオンを意味する。ＥＩは電子衝撃を意味する。ＣＩは化学的イオン化を意味する。ＦＡＢは高速原子衝撃を意味する。

薬学的に許容されるとは、薬理学的／毒物学的な観点からは患者にとって、また、組成物、製剤、安定性、患者の許容性および生物学的利用率に関する物理的／化学的な観点からは製造薬化学者にとって、許容可能な性質および／または物質を意味する。

溶媒の組み合わせを使用する場合は、使用する溶媒の比率は容量／容量（Ｖ／Ｖ）である。

治療とは、阻害および／または防止を意味する。

血管静止性ステロイドは、血管形成／血管新生の過程を防止したり、血管形成の刺激から生ずる新しい血管系の退化を起こすステロイドを意味する。

血管形成とは、血管新生を意味する。

ＣＡＳはケミカル・アブストラクツ・サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　Ｓｅｒｖｉｃｅ）（コロンブス、オハイオ州）を意味し、ＩＩＩＮＮＮＮＮ−ＮＮ−Ｎは登録番号（ここで、「Ｎ」はＯ〜９の整数であるが、この番号の６桁部分における先頭のＯは省略される）を意味する。登録番号は、この化合物が存在することが見い出され、かつ、ある方法で特徴付けられていれば、ＣＡＳの基準によって特定の化学化合物に割り当てられる。おおよそ１９６７年から現在までに発表された化合物は一般的に登録されており、その登録番号は、このような登録化合物に関するＣＡＳデータベース中の文献を検索する手がかりである。ＣＡＳデータベースは、数社のデータベース業者、例えば、エス・ティー・エヌ・インターナショナル（ＳＴＮ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、システム・デベロップメント・コーポレーション（ＳＤＣ）オービット・サーチ・サービス（Ｓｙｓｔｅｍ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　（ＳＤＣ）　Ｏｒｂｉｔ　Ｓｅａｒｃｈ　Ｓｅｒｖｉｃｅ）、ロツクqード・ダイアローグ（Ｌｏｃｋｈｅｅｄ　Ｄｉａｌｏｇ）、ビブリオグラフィック・レトリーバル・システムズ（Ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｉｃ　Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）、クエストレル（Ｑｕｅｓｔｒｅｌ）などから一般的に利用可能である。ＣＡＳ登録番号は、登録されている化合物のいくつかに関する実施例に示されている。

実施例当業者は、さらに苦心することなく、上記の説明を用いて、本発明を最大限まで実施することができると考えられる。以下の詳細な実施例では、本発明の様々な化合物を如何に調製するか、および／または本発明の様々な方法を如何に実施するかについて説明するが、これらの実施例は単なる例示であって、上記の開示内容を少しも限定するものではないと解釈すべきである。当業者は、反応物や反応条件および手法に関する手順の適当な変形を即座に認識する。

調製１　６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルブレグナー４，９（１　１）一ジエンー３，２０−ジオンメタノール（２０ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（２５％、０．　２ｍ　ｌ　）を、メタノール中の６α −フルオロー１７α．２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４．　９（１　１）一ジエンー３．２０−ジオン２１−アセテート（米国特許第３，　２９１，　８１５号、１．　０　ｇ）に添加する。反応混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮乾固する。濃縮物を水とクロロホルムとに分配させる。有機層を分離し、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗製の固形物をシリカゲル上のクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（３　５／６　５）で溶出する。適当な画分を集め、濃縮すると、表題化合物が得られる。ｍｐ２０６〜２０７°実施例１　１７α，２１−ジヒド口キシブレグナ−４．　９（１　１）一ジエンー３，２０−ジオン１７α，２１−ジヒド口キシブレグナ−４．　９（１　１）一ジエンー３．２０ −ジオン２（１５．　０　ｇ）、メタノール（２　ｌ）および塩化メチレン（１　ｌ）を２０〜２５°で撹拌する。３時間後、減圧下で溶媒を徐々に４５分間かけて除去し、次いで加熱する。水（１　１）および酢酸（２５ｍｌ）を添加する。この混合物を３１５ｍｌに濃縮し、ポット容量は最初の反応物容量以下であった。水（１　１）を添加し、混合物を一晩放置する。この混合物を濾過し、少量の水で洗浄し、濾紙上にて、次いで６０℃の真空オーブン中にて、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られる。

実施例２　６α−フル才ロー１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルブレグナー４．　９（１　１）一ジエンー３，２０−ジオン２１−アセテート（ＩＩ）米国特許第３，　２９１，　８１５号を参照。

実施例３　６α−フルオロ−１７α．２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナー４．９（１　１）一ジエンー３．２０−シオン（ＩＩ）米国特許第４．７７１．０４２号を参照。

実施例４６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４、９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン１７，２１−ジアセテート米国特許第３．９８０．７７８号（第２欄、化合物３）および第４．０１８．９１８号（第１０欄、化合物１７）を参照。

実施例５２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１：２）と組み合わせた６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６β −メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン２１−ホスフェートアセトニトリル（１４４ｍｌ）および水（１６ｍｌ）を、６α−フルオロ− １７，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン −３，２０−ジオン（７，０ｇ）に添加する。溶解が起これば、水（１６ｍ　ｌ　）中のＴＲＡＭ（トリヒドロキシメチルアミノメタン、４．３６ｇ）を添加し、溶液を２０〜２５°で１８時間撹拌する。次いで、この混合物を、３５°、減圧下で濃縮し、得られた固形物を無水エタノールと２回共沸させた。粗製の固形物に熱メタノール（２２０ｍｌ）を添加し、溶解が起これば、さらにアセトン（７５ｍｌ）を添加する。結晶化は２０〜２５″で１８時間かけて進行させる。得られた固形物を濾過し、メタノール／アセトン（２／１）、次いでエーテルで充分に洗浄し、４０°、減圧下で乾燥させると、表題化合物が得られる。ｍｐ＝１７７〜１７９°；ＮＭＲ（ＤｚＯ）６．０，５．６５゜５．６３．５．３５．４．７０．３．７０．２．６５〜１．２５．１．３５．１．１０および０．８０δ 。

実施例６６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン（Ｉ［）メタノール（２０ｍｌ）およびナトリウムメトキシド（２５％、０．２ｍ１）を、メタノール中の６α −フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（米国特許第３．２９１．８１５号、１、０　ｇ）に添加する。反応混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮乾固する。濃縮物を水とクロロホルムとに分配させる。有機層を分離し、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗製の固形物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（３５／６５）で溶出する。

適当な両分を集め、濃縮すると、表題化合物が得られる。ｍｐ　２０６〜２０７゜実施例７６α−メチル−１７α、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ｎ）特許出願ＰＣＴ／ＤＥ８５１００２４９の国際公開第ＷＯ３６１００９０７号を参照。

実施例８６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ− ４゜９（１１）−ジエン−３−オン１７β−カルボン酸メチルエステル１７−ブチレートパートＡＴＨＦ（２６ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の過ヨウ素酸（０，６７７ｇ）を、６１１ｍｇ（１，６２ｍｍｏ　１）の６α−フルオ０−１７．２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン（実施例６．６１１ｍｇ）に添加する。得られた溶液を２時間還流加熱し、次いで２５°に冷却し、減圧下で容量５ｍｌにまで濃縮する。水（１５ｍｌ）を残渣に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２Ｘ２５ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗製の物質をアセトン／ヘキサンから結晶化すると、６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−４、９（１１）−ジエン−３−オン１７ β−カルボン酸が得られる。ｍｐ２１３．８〜２１４°、ＭＳ計算値３６３．１９７１、実測値３６３．１９６２バートＢ無水酢酸（０，５ｍ　ｌ　）およびトリエチルアミン（０，３ｍ　ｌ　）を、６ α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン１７β−カルボン酸（パートＡ、３００ｍｇ）に添加する。得られた混合物を、溶解が起こるまで、２０〜２５°で撹拌し、次いでさらに４０分間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をメタノールに溶解し、２５″で３０分間放置する。メタノールを蒸発させ、高真空下で最終的に乾燥させると、粗製の６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３・−オン１７β−カルボン酸１７−アセテートが定量的収率で得られる。ＴＬＣＲ。

＝０．０５（酢酸エチル／ヘキサン、３５／６５）パートＣ粗製の１７−アセテート（パートＢ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、次いで、ＴＬＣによって出発物質がすべて反応したと思われるまで、新たに調製したエーテル中のジアゾメタンで処理する。粗製の生成物はシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（２５／７５）で溶出する。適当な画分を集め、濃縮すると、６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン１７β−カルボン酸メチルエステル１７−アセテートが得られる。ＴＬＣＲ，＝０．６（酢酸エチル／ヘキサン（３５／６５）　；　ＭＳ計算値４１９．２２３４、実測値４１９．２２１２）実施例８（パートＢ）の一般的手順に従い、無水酪酸を用いること以外は重要でない変更を行って、６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン１７β−カルボン酸１７− ブチレートを得る。

ＴＬＣＲ，＝０．０５（酢酸エチル／ヘキサン、３５／６５）；ＭＳ計算値４３３．２３９０、実測値４３３．２３７７）実施例８（パートＣ）の一般的手順に従い、６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン１７β− カルボン酸１７−ブチレートから出発する以外は重要でない変更を行って、表題化合物を得る。ＴＬＣＲ，＝０．５（酢酸エチル／ヘキサン、３５／６５）：ＭＳ計算値４４７゜２５４７、実測値４４７．２５３３）実施例９２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ブロノ々ンジオール（１：２）と組み合わせた６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキジー１６ α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ホスフェート（１：２）実施例５の一般的手順に従い、６α−フルオロ−１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン（調製１）から出発すること以外は重要でない変更を行って、表題化合物を得る。ｍｐ１６１．５〜１６２．５゜実施例１０２１−ブロモ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン（Ｉ）塩化メシル（２５５μｌ）を、０″でピリジン（１５ｍｌ）中の６α−フルオロ−１７α、２１ −ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３゜２０ −ジオン（ＩＩ、実施例６．１．１２ｇ）に添加する。反応物を０６で３時間撹拌し、２時間かけて２０〜２５°に徐々に加温する。（２ｍｌの）水を添加し、この混合物を濃縮乾固する。残渣を水とクロロホルムとに分配させ、得られた有機溶液を飽和重炭酸溶液で（３回）洗浄し、次いで水で（２回）洗浄する。この混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、粗製の２１−メシレートを得る。酢酸エチル／ヘキサン（３５／６５）を溶離剤として用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付し、適当な画分を集め、濃縮すると、Ｒ，＝０．３の物質が得られる。

アセトン／ヘキサンから結晶化すると、２１−メシレートが得られる。ｍｐ　２０１゜５＝２０２゜２１−メシレート（８０ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解し、臭化リチウム（１７ｍｇ）を添加する。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、３５／６５　：　Ｒ，＝０．７５）によって反応が完結したと思われるまで、反応混合物を２０〜２５ °で撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水で２回洗浄する。

有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、濃縮乾固すると、表題化合物が得られる。ｍｐ、分解、Ｍ／Ｓ（理論値＝４３９．１２８４）実測値＝４３９．１２７４実施例１１１７β−カルボキシ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６β −メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン１７−ブチレートこの化合物は、当業者に公知の方法によって調製される。

実施例１２１７β−カルボキシ−９β、１１β−エポキシ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン１７α−ブチレート１７β−メチルエステルこの化合物は、当業者に公知の方法によって調製される。

実施例１３２１−ブロモ−３α、１７α−ジヒドロキシ−５β−プレガン−２０ −オンジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｔ）、３３巻、１６９５頁（１９６８年）を参照。

実施例１４１７α、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３゜２０−ジオン米国特許第４．７０４．３５８号および第４．７７１．０４２号を参照。

チャートＡ要約書新規な血管静止性Δ４・ＩＮＩＩ＋−ステロイド（Ｉ）、ちＣＷｔ−酸素付加ステロイド（ｆｆ）および他の公知のステロイド化合物が血管形成の治療を必要とする哺乳類の血管形成を治療する際に有用であることが見い出され療する際に有用である。

国際調査報告 −ベゴ用Ｉ４７ＨＯ−馴陶−−Ｉ−緘■り１ト刺−１２８鶴〜１Ｓ＾　４７９１９Ｓ＾　４７９１９

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ６は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３：Ｒ７は−Ｈまたは−ＣＨ３；Ｒ１６はα−Ｒ１６：β−Ｒ１６−２（ここで、Ｒ１６−２およびＲ１６−２の一方は−Ｈであり、Ｒ１６−１およびＲ１６−２の他方は−Ｈまたは−ＣＨ３）；Ｒ２１は−Ｃ（−ＣＨ２ＣＨ２−）−Ｏ−Ｒ２１−１（ここで、Ｒ２１−１は −Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、または−ＣＯ−Ｒ２１−２ただし、Ｒ２１−２はＣ１ −Ｃ１２アルキル）、−Ｃ（Ｒ２１−３）（Ｒ２１−４）−Ｏ−Ｒ２１−１（ここで、Ｒ２１−３は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ２１−４はＣ１−Ｃ４アルキル、およびＲ２１−１は上記と同意義）、−Ｃ（Ｒ２１−２）（Ｒ２１−３）−Ｓ−Ｒ２１−１（ここで、Ｒ２１−１、Ｒ２１−３およびＲ２１−４は上記と同意義）、 −ＣＨ２−Ｂｒおよび−ＰＯ（ＯＨ）２の薬学的に許容可能な塩である］のΔ４，９（１１）−ステロイド。
２．Ｒ１６−１またはＲ１６−２の−方が−ＣＨ３である請求項１記載のΔ４，８（１１）−ステロイド（Ｉ）。
３．Ｒ２１が−Ｃ（−ＣＨ２ＣＨ２−）−Ｏ−Ｒ２１−１である請求項１記載の Δ４，９（１１）−ステロイド（Ｉ）。
４．Ｒ２１が−Ｃ（Ｒ２１−３）（Ｒ２１−３）−Ｏ−Ｒ２１−１である請求項１記載のΔ４，９（１１）−ステロイド（Ｉ）。
５．Ｒ２１−３が−ＣＨ３である請求項１記載のΔ４，９（１１）−ステロイド（Ｉ）。
６．Ｒ２１−４が−ＣＨ３である請求項１記載のΔ４，９（１１）−ステロイド（Ｉ）。
７．２１−ブロモ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオンである請求項１記載のΔ４，９（１１）−ステロイド（Ｉ）。
８．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３；Ｒ７は−Ｈまたは−ＣＨ３；Ｒ１６はα−Ｒ１６−１：β−Ｒ１６−２（ここで、Ｒ１６−１およびＲ１６− ２の一方は−Ｈであり、Ｒ１６−１およびＲ１６−２の他方は−Ｈまたは−ＣＨ３）；Ｒ２１は−Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、または−ＣＯ−Ｒ２１−１（ただし、Ｒ２１−１はＣ１−Ｃ１２アルキル）〕のＣ２１−酸素付加ステロイドの血管形成阻害量を投与することからなる血管形成の治療を必要とする温血哺乳類の血管形成を治療する方法。
９．混血哺乳類がヒトである請求項８記載の血管形成を治療する方法。
１０．Ｃ２１−酸素付加ステロイド（ＩＩ）が、６α−フルオロ−１７α，２１ −ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０ −ジオン２１−アセテート、６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン、６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン　２１−ホスフェートおよびその薬学的に許容される塩、６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン、６α−メチル４７α，２１−ジヒドロキシブレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン　２１−アセテート、からなる群から選択される請求項８記載の血管形成を治療する方法。
１１．Ｃ２１−酸素付加ステロイド（ＩＩ）が、６α−フルオロ−１７α，２１ −ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０ −ジオン　２１−アセテート、６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ− １６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン、からなる群から選択される請求項８記載の血管形成を治療する方法。
１２．Ｃ２１−酸素付加ステロイド（ＩＩ）の投与経路が経口的または非経口的である請求項８記載の血管形成を治療する方法。
１３．Ｃ２１−酸素付加ステロイド（ＩＩ）の用量が約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項８記載の血管形成を治療する方法。
１４．治療の適応症が、充実性腫瘍、糖尿病、関節炎、アテローム硬化症、眼の血管新生、緑内障、寄生虫病、乾癬、異常な創傷治癒過程、手術後の肥満、火傷、外傷、毛髪成長の阻害、排卵および黄体形成の阻害、移植の阻害および子宮における胚発育の阻害からなる群から選択される請求項８記載の血管形成を治療する方法。
１５．次の化合物、６α−フルオロ−１７α．２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン１７，２１−ジアセテート、２１−プロモ−３α，１７α−ジヒドロキシ−５β−プレガン−２０−オン、１７α，２１ −ジヒドロキシプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン、６α−メチル−１７α，２１−ジヒドロキシブレグナ−４，９（１１）−ジエン −３，２０−ジオン　２１−アセテート、６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン　１７β−カルボン酸メチルエステル１７−ブチレート、１７β−カルボキシ−９β，１１β−エポキシ−６α−フルオロ−１７α− ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−１，４ジエン−３−オン１７α−ブチレート１７β−メチルエステル、１７β−カルボキシ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン　１７−ブチレート、の血管形成阻害量を投与することからなる血管形成の治療を必要とする温血哺乳類の血管形成を治療する方法。
１６．温血哺乳類がヒトである請求項１５記載の血管形成を治療する方法。
１７．投与経路が経口的または非経口的である請求項１５記載の血管形成を治療する方法。
１８．用量が約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項１５記載の血管形成を治療する方法。
１９．治療の適応症が、充実性腫瘍、糖尿病、関節炎、アテローム硬化症、眼の血管新生、緑内障、寄生虫病、乾癬、異常な創傷治癒過程、手術後の肥満、火傷、外傷、毛髪成長の阻害、排卵および黄体形成の阻害、移植の阻害および子宮における胚発育の阻害からなる群から選択される請求項１５記載の血管形成を治療する方法。
２０．１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン、６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルブレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン　２１−ホスフェートおよびその薬学的に許容される塩、６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルブレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン　２１−ホスフェートおよびその薬学的に許容される塩。