JPH0533714B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な薬理学的に活性な化合物および
その製法に対する中間体に関するものである。本
発明はまた該化合物を含有する薬学的組成物およ
びこれらの化合物を使用して炎症疾患を治療する
方法に関するものである。 本発明の目的は、適用の場所における高抗炎症
力価および低グルココルチコイド全身力価の組合
せを有するグルココルチコステロイドを提供せん
とするものである。 あるグルココルチコイド（GCS）が、呼吸系
気道（例えば喘息、鼻炎）、皮膚（例えば湿疹、
乾癬）または腸（潰瘍性大腸炎、モルバスクロー
ン）における炎症性、アレルギー性または免疫性
病気の局所治療に対して使用され得ることは知ら
れている。このような局所的グルココルチコイド
治療の場合においては、特に疾患部分以外の望ま
しくないグルココルチコイド作用の減少に関して
全身的治療（例えばグルココルチコイド錠を使用
する）以上の臨床的利点が得られる。例えば重い
呼吸器系気道疾患においてこのような臨床的利点
を達成するためには、GCSは適当な薬理学的プ
ロフイルを有していなければならない。これらの
化合物は、適用位置における高度な固有なグルコ
コルチコイド活性そしてまた全身循環に吸収され
た後の生物変換（例えば肝臓内における）による
急速な不活性化の組合せを有していなければなら
ない。実験室モデルにおいて、この固有のグルコ
コルチコイド活性度は、ラツトの耳に対する局所
的抗炎症力価および胸腺衰退の程度から測定され
る望ましくない全身グルココルチコイド活性度と
して測定することができる。 本発明は、ある３−オキソ−アンドロスト−４
−エン−および３−オキソアンドロスタ−１，４
−ジエン−17β−カルボン酸エステルは、非常に
低いグルココルチコイド全身作用と組合された適
用場所における抗炎症力価を有するという観察に
基づくものである。本発明の化合物は、炎症疾患
の治療および抑制に使用することができる。 本発明の化合物は、式 〔式中、１，２−位は飽和されているかまたは
二重結合であり、X₁は水素、弗素、塩素および
臭素から選択されたものであり、X₂は水素、弗
素、塩素および臭素から選択されたものであり、
R₁は水素またはメチルから選択されたものであ
り、R₂は１〜10個の炭素原子を有する直鎖状お
よび有枝鎖状炭化水素鎖から選択されたものであ
りそしてR₃は水素まは１〜12個の炭素原子を有
する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基１〜５個
のハロゲン原子によつて置換された低級アルキル
基（１〜５個の炭素原子）または置換されないま
たは置換されたフエニルまたはベンジル基を示
す。但し、R₁がメチルである場合は、R₂は２〜
10個の炭素原子を有する炭化水素鎖である〕によ
つて特徴づけられる。 ハロゲンは、塩素、弗素または臭素である。 置換されたフエニルまたはベンジルは、Ｏ−、
ｍ−またはｐ−位において基 −COO−アルキル（１〜5C）または −CO−アルキル（１〜5C） によつて置換されたフエニルまたはベンジル基を
意味する。 前記式（）を有するステロイドの混合物中に
存在する個々の立体異性体化合物は、次の方法で
説明することができる。 （）および（）のようなジアステレオマー
において、配置はいくつかの不斉炭素の中からの
一つ（Ｃ−20）においてのみ異なつている。この
ようなジアステレオマーはエピマーを示す。 本発明の化合物は、構造（）、（）および
（）の化合物を対応する17β−カルボン酸に酸
化することによつて製造される。 式中、Ｃ−１およびＣ−２間の実線および破線
は単一または二重結合を示し、X₁、X₂、R₁およ
びR₂は前述した意義を有しそしてR₄は水素また
は−OC−アルキル（アルキル部分は１〜５個の
炭素原子を有す）である。 次に、17β−カルボン酸をエステル化して式
（）、（）および（）（式中、〓、X1、X₂、
R₁、R₂およびR₃は前述した意義を有す）によつ
て特徴づけられる化合物を得る。 式（）、（）または（）の化合物を対応す
る17β−カルボン酸に変換する本発明の方法は、
低級アルカノールのような適当な酸化された炭化
水素溶剤中で実施される。メタノールおよびエタ
ノール特に前者が好適である。反応媒質は、アル
カリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチ
ウムまたは炭酸カリウムのような適当な弱無機塩
基の添加によつて僅かにアルカリ性にする。炭酸
カリウムが好適である。式（）、（）または
（）の17β−カルボン酸への式（）、（）ま
たは（）の化合物の変換は、周囲温度即ち20〜
25℃で行われる。 酸素の存在が反応に対して必要である。酸素
は、空気または酸素の流れを反応混合物に導入す
ることによつて供給することできる。 対応する17β−カルボン酸への式（）、（）
または（）の化合物の17β−側鎖の酸化的分解
は、また、過沃素酸または蒼鉛酸ナトリウムを使
用して実施することができる。反応は、水および
低級エーテルのような適当な酸化された炭化水素
溶剤の混合物中で遂行される。ジオキサンおよび
テトラヒドロフラン特に前者が好適である。 式（）、（）および（）の化合物のもとの
17β−カルボン酸は、既知方法でエステル化して
本発明による17β−カルボン酸エステルを得るこ
とができる。例えば、低級アルキルエステルを製
造するためには、17β−カルボン酸を適当なジア
ゾアルカン例えばジアゾメタンと反応せしめる。
反応は、好適に、溶剤媒質例えばエーテル、テト
ラヒドロフランまたはメタノール中でそして低温
度好適には−５℃〜＋30℃で遂行される。このよ
うにする代りに、17β−カルボン酸を有利には25
〜100℃の温度でジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、塩化メチレンまたはピリジンのような
適当な溶剤中において適当なアルコールおよびカ
ルボジイミド例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミドと反応せしめることができる。このようにす
る代りに、アルカリ金属例えばリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムとの17β−カルボン酸の塩、
第４級アンモニウム化合物例えばテトラブチルア
ンモニウムの塩を、好適にはアセトン、メチルエ
チルケトンまたはジメチルホルムアミドのような
極性溶剤中で有利には25〜100℃の範囲の温度で
適当なアルキル化剤例えばハロゲン化アルキルま
たは硫酸ジアルキル例えば硫酸ジメチルと反応せ
しめることができる。 形成した粗製ステロイドエステルは、単離後、
溶難剤として適当な溶剤例えばハロゲン化炭化水
素、エーテル、エステル例えば酢酸エチルまたは
アセトニトリルを使用して適当な物質例えばセフ
アデツクス LH−型の交叉結合したデキストラ
ンゲル上でクロマトグラフイー処理することによ
つて、精製される。 酸のエピマー混合物を使用してエステル化で形
成される個々の20Rおよび20Sエピマーは、実際
に同一の可溶性特性を有している。従つて、これ
らの化合物は、立体異性体を分割する在来の方法
例えば分別結晶によつてエピマー混合物から分離
および単離することが不可能な結果となる。本発
明による方法は、前記式（）の立体異性体混合
物をカラムクロマトグラフイー処理にうけせしめ
ることからなる。エピマー20Rおよび20Sは固定
相上の異なる移動度のために分離され、それぞれ
のエピマーを別個に採取することができる。クロ
マトグラフイー処理は、例えば、溶離剤としての
有機溶剤の適当な混合物または有機溶剤および水
の混合物と組み合された型μボンダパクC₁₈およ
びμボンダパクCNのアルキルシランまたはシア
アルキルシラン上で実施することができる。μボ
ンダパクC₁₈は、米国のウオーターズ・アソシエ
ートによつて製造されたオクタデシルシラン結合
相でありそしてμボンダパクCNはウオーター
ズ・アソシエートによつて製造されたシアノプロ
ピルシラン結合相である。移動相として、それぞ
れ30〜70：70〜30の割合のエタノールまたはメタ
ノールおよび水の混合物または80〜100：０〜20
の割合のヘプタンおよびエタノールの混合物が有
利に使用される。 本発明の化合物は、炎症の場所によつて種々な
局所投与方法で例えば経皮的に、非経口的にまた
は呼吸管中の局所投与に対しては吸入によつて使
用することができる。処方意図の重要な目的は、
活性ステロイド成分の最適の生利用性を達成する
ことである。経皮的処方に対しては、これは、有
利にはステロイドをベヒクル中に高度な熱力学的
活性をもつて溶解した場合に達成される。これ
は、そのまゝまたは水と組合された適当なグリコ
ール例えばプロピレングリコールまたは１，３−
ブタンジオールからなる適当な溶剤系を使用する
ことによつて達成される。また、ステロイドを可
溶化剤としての表面活性剤の助けによつて親油性
相に完全にまたは部分的に溶解することができ
る。経皮的組成物は、軟膏、水中油クリーム、油
中水クリームまたはローシヨンであり得る。エマ
ルジヨンベヒクルにおいては、溶解した活性成分
からなる系は、分散相ならびに連続相を形成する
ことができる。ステロイドは、また、前記組成物
中に微小化した固体物質として存在することもで
きる。 経口または鼻吸入に対してステロイドのエーロ
ゾルが企図される。エーロゾル系は、それぞれの
導出投与量が活性ステロイド10〜1000μｇ好適に
は20〜250μｇを含有するような方法で企図され
る。もつとも活性なステロイドが投与使用量範囲
の下部部分において投与される。微小化したステ
ロイドは、実質的に5μｍより小さい粒子からな
る。加圧エーロゾールにおいては、物質をソルビ
タントリオレエート、オレイン酸、レヒチンまた
はジオクチルスルホ琥珀酸のナトリウム塩の助け
によつて発射ガス混合物中に懸濁する。 実施例 本発明を以下の非限定的例によつて更に説明す
る。以下の例においては、2.5ml／cm²・h^-1の流速
を、分離用クロマトグラフイー法において使用す
る。分子量は、すべての例において、電子衝撃質
量分光測定およびライツ・ウエツラー熱段階顕微
鏡上の融点によつて測定した。すべてのHPLC分
析（HPLC＝高性能液体クロマトグラフイー）
は、別に説明しない限りは、1.0ml／分の流速お
よび移動相として50：50〜60：40の間の比のエタ
ノール−水（別に説明しない限りは）を使用して
ウオーターズ・μボンドパツクC₁₈カラム（300×
3.9mm内部直径）上で遂行した。 例 １ この例は、（20RS）−、（20R）−および（20S）
−11β−ヒドロキシ−16α，17α−アルキルメチレ
ンジオキシアンドロスター１，４−ジエン−３−
オン−17β−カルボン酸および−アンドロスト−
４−エン−３−オン−17β−カルボン酸を製造す
る方法を示す。 （20RS）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロピ
ルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン−17β−カルボン酸の製造 Ａ エタノール195ml中の（22RS）−11β，21−ジ
ヒドロキシ−16α，17α−プロピルメチレンジ
オキシプレグナー１，４−ジエン−３，20−ジ
オン1.00ｇの溶液に、１％水性炭酸カリウム90
mlを加える。空気の流れを室温で撹拌下で約20
時間この溶液に泡立導入する。エタノールを蒸
発しそして水100mlを残留物に加える。この混
合物を濃塩酸で酸性にしてPH２となしそして酢
酸エチルで抽出する。抽出液を10％水性炭酸カ
リウムで洗滌する。水性相を濃塩酸で酸性にし
そして酢酸エチルで抽出する。乾燥後、溶剤を
蒸発しそしてアセトン３mlを残留物に加える。
形成した沈澱を過によつて集めそして乾燥し
て（20RS）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プ
ロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸742mg
を得る。融点126〜130℃。分子量416。純度
97.3％（HPLC：0.01M酢酸、44：56）。エピマ
ー20R：20S 85：15 Ｂ 水２ml中の過沃素酸（575mg）を、ジオキサ
ンml中の（22RS）−11β，21−ジヒドロキシ−
16α，17α−プロピルメチレンジオキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンの溶液に
加える。反応混合物を室温で4.5時間撹拌し、
飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和しそして蒸
発する。残留物を塩化メチレン60mlに溶解しそ
して10％水性炭酸ナトリウム（６×25ml）で洗
滌する。水性相を濃塩酸で酸性にしそして酢酸
エチル（４×50ml）で抽出する。乾燥後、溶剤
を蒸発する。残留物を少量の酢酸エチルに溶解
しそして石油エーテルで沈澱せしめて（20RS）
−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロピルメチ
レンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン−11β−カルボン酸720mgを得る。
HPLCによつて測定した純度は97.8％でありそ
してエピマー20R：20Sの比は45：55である。 Ｃ （20R）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プ
ロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸の製造 エタノール150ml中の（22R）−21−アセトキ
シ−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロピルメ
チレンジオキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン1.00ｇの溶液に、10％水性炭酸
カリウム150mlを加える。空気の流れを室温で
撹拌下約20時間溶液に泡立導入する。反応混合
物を操作方法Ａにおけるように処理しそして酢
酸エチル−石油エーテルから沈澱せしめて
（20R）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロピ
ルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン−17β−カルボン酸707mgを得
る。 Ｄ （20S）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロ
ピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン−17β−カルボン酸の製造 エタノール150ml中の（22S）−21−アセトキ
シ−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロピルメ
チレンジオキシプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン1.00ｇの溶液に、10％水性炭酸
カリウム150mlを加える。空気の流れを室温で
撹拌下で約40時間溶液に泡立導入する。反応混
合物を操作方法Ａにおけるように処理しそして
酢酸エチル−石油エーテルから沈澱せしめて
（20S）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロピ
ルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン−17β−カルボン酸617mgを得
る。 Ｅ 同様に、16α−ヒドロキシプレドニソロン、
トリアムシノロンおよびフルオシノロンおよび
アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナー
ル、イソブタナール、ペンタナール、３−メチ
ルブタナール、２，２−ジメチルプロパナー
ル、ヘキサナール、ヘプタナール、オクタナー
ル、ノナナールおよびデカナール間の16α，
17α−アセタールおよびそれらの21−エステル
を使用して前記例に記載した操作方法を使用す
ることによつて、（20RS）−、（20R）−および
（20S）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−アルキ
ルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−および４−エン−３−オン−17β−カル
ボン酸が得られる（第１表を参照されたい）。

【表】 例 ２ （20RS）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロ
ピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル （20RS）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロ
ピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン−17β−カルボン酸（500mg）お
よびテトラブチルアンモニウムハイドロジンサル
フエート611mgを1M水酸化ナトリウム３mlに加え
る。塩化メチレン20ml中の沃化メチル１mlの溶液
を加える。 混合物を１時間撹拌しながら還流する。２つの
層を分離する。塩化メチレン溶液を乾燥しそして
５mlの容量に蒸発しそしてエーテル25mlを加えて
テトラブチルアンモニウムアイオダイドを沈澱さ
せそしてこれを過によつて除去する。溶剤を蒸
発しそして残留物を溶離剤としてクロロホルムを
使用するセフアデツクス LH−20カラム（72×
6.3cm）上のクロマトグラフイー処理によつて精
製する。フラクシヨン1320−1545mlを集めそして
蒸発して（20RS）−11β−ヒドロキシ−16α，17α
−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル
289mgを得る。HPLCによつて測定した純度は
99.8％でありそしてエピマー20R：20Sの比は
49.6：50.4（μボンダパクCNカラム、ヘプタン：
エタノール95：５）である。融点128〜91℃。
〔α〕²⁵ _D＝＋80゜（ｃ＝0.200、CH₂Cl₂）。分子量は
430である。 （20RS）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロ
ピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン−17β−カルボン酸（100mg）お
よびメタノール（0.01ml）を乾燥ピリジン５mlに
加える。ｐ−トルエンスルホン酸（２mg）を加え
そして混合物を15分撹拌する。ジシクロヘキシル
カルボジイミド（60mg）を加えそして混合物を室
温で24時間撹拌する。酢酸（0.2ml）を加えそし
て反応混合物を一夜４℃に保持する。形成した沈
澱を過によつて除去する。塩化メチレン（16
ml）および氷（８ｇ）を液に加えそして次に
5M塩酸を撹拌しながらPH2.5に達するまで加え
る。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび
水で洗滌し、乾燥しそして次に蒸発する。残留物
を、溶離剤としてクロロホルムを使用するセフア
デツクス LH−20カラム（72×6.3cm）上のクロ
マトグラフイー処理によつて精製する。フラクシ
ヨン1455−1620mlを集めそして蒸発する。残留物
を塩化メチレンに溶解する。石油エーテルで沈澱
せしめて（20RS）−11β−ヒドロキシ−16α，17α
−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル
27mgを得る。HPLCによつて測定した純度は99.5
％である。エピマー20R：20Sの比は51.2：48.8
（HPLCによつて測定、μボンダパクCNカラム、
ヘプタン：エタノール95：５）である。 （20RS）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロ
ピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン−17β−カルボン酸（42mg）およ
び炭酸水素カリウム（10mg）をジメチルホルムア
ミド10mlに溶解する。ジメチルホルムアミド５ml
中の沃化メチル21mgの溶液を加えそして反応混合
物を室温で一夜撹拌する。水（50ml）を加えそし
て混合物を塩化メチレンで抽出する。合した抽出
液を５％水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗滌
しそして乾燥しそして蒸発する。（20RS）−11β−
ヒドロキシ−16α，17α−プロピルメチレンジオ
キシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
17β−カルボン酸メチル26mgの収量が得られる。
HPLCによつて測定した純度は98.5％である。 例 ３〜16 例２に記載した方法と同様な方法で第２表に示
した物質を製造し、単離しそして精製した。

【表】 例 17 （20R）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロ
ピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル （20R）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロ
ピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン−17β−カルボン酸（500mg）お
よびテトラブチルアンモニウムハイドロジンサル
フエート611mgを1M水酸化ナトリウム３mlに加え
る。塩化メチレン20ml中の沃化メチル１mlの溶液
を加える。混合物を１時間撹拌しながら環流す
る。２つの層を分離する。塩化メチレン溶液を乾
燥しそして容量を５mlに減少させる。エーテル
（25ml）を加えてテトラブチルアンモニウムアイ
オダイドを沈澱させ、これを過によつて除去す
る。溶剤を蒸発しそして残留物を溶離剤としてク
ロロホルムを使用するセフアデツクス LH−20
カラム（72×6.3cm）上のクロマトグラフイー処
理によつて精製する。フラクシヨン1395−1665ml
を集めそして蒸発して（20R）−11β−ヒドロキシ
−16α，17α−プロピルメチレンジオキシアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カル
ボン酸メチル295mgを得る。HPLCによつて測定
した純度は99.1％である。融点210〜214℃。〔α〕
²⁵ _D＝＋82゜（ｃ＝0.266、CH₂Cl₂）。分子量は430で
ある。 例 18 （20S）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロピ
ルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン−17β−カルボン酸メチル （20S）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロピ
ルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン−17β−カルボン酸（617mg）およ
びテトラブチルアンモニウムハイドロジンサルフ
エート754mgを1M水酸化ナトリウム3.7mlに加え
る。塩化メチレン20ml中の沃化メチル1Mの溶液
を加える。反応混合物を１時間撹拌しながら還流
しそして例11におけるように単離する。粗製生成
物を溶離剤としてクロロホルムを使用するセフア
デツクス LH−20カラム（72×6.3cm）上のクロ
マトグラフイー処理によつて精製する。フラクシ
ヨン1440−1725mlを集めそして蒸発して（20S）
−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロピルメチレ
ンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−
オン−17β−カルボン酸メチル377mgを得る。
HPLCによつて測定した純度は99.3％である。融
点175〜184℃。〔α〕²⁵ _D＝＋72゜（ｃ＝0.232、
CH₂Cl₂）。分子量は430である。 例 19〜24 例17および18に記載したと同様な方法で第３表
に示した物質を製造し、単離そして精製する。

【表】 例 25 薬学的製剤 以下の非限定的例は、種々な局所投与形態に対
して企図された処方を説明するものである。経皮
的処方における活性ステロイドの量は通常0.001
〜0.2％（Ｗ／Ｗ）好適には0.01〜0.1％（Ｗ／Ｗ）
である。 処方 １ 軟膏 微小化ステロイド 0.025ｇ 液状パラフイン 10.0ｇ 白色軟質パラフイン 100.0ｇにする量 処方 ２ 軟膏 ステロイド 0.025ｇ プロピレングリコール 5.0ｇ ソルビタンセスキオレエート 5.0ｇ 液状パラフイン 10.0ｇ 白色軟質パラフイン 100.0ｇにする量 処方 ３ 水中油クリーム ステロイド 0.025ｇ セタノール 5.0ｇ グリセリルモノステアレート 5.0ｇ 液状パラフイン 10.0ｇ セトマクロゴール1000 2.0ｇ 枸椽酸 0.1ｇ 枸椽酸ナトリウム 0.2ｇ プロピレングリコール 35.0ｇ 水 100.0ｇにする量 処方 ４ 水中油クリーム 微小化ステロイド 0.025ｇ 白色軟質パラフイン 15.0ｇ 液状パラフイン 5.0ｇ セタノール 5.0ｇ ソルビマクロゴールステアレート 2.0ｇ ソルビタンモノステアレート 0.5ｇ ソルビン酸 0.2ｇ 枸椽酸 0.1ｇ 枸椽酸ナトリウム 0.2ｇ 水 100.0ｇにする量 処方 ５ 油中水クリーム ステロイド 0.025ｇ 白色軟質パラフイン 35.0ｇ 液状パラフイン 5.0ｇ ソルビタンセスキオレエート 5.0ｇ ソルビン酸 0.2ｇ 枸椽酸 0.1ｇ 枸椽酸ナトリウム 0.2ｇ 水 100.0ｇにする量 処方 ６ ローシヨン ステロイド 0.25mg イソプロパノール 0.5ml カルボキシビニル重合体 ３mg NaOH 十分な量 水 1.0ｇにする量 処方 ７ 注射用懸濁液 微小化ステロイド 0.05〜10mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ７mg NaCl ７mg ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエー
ト 0.5mg フエニルカルビノール ８mg 滅菌水 1.0mlにする量 処方 ８ 経口および鼻吸入用の加圧エーロゾル 微小化ステロイド 0.1％（Ｗ／Ｗ） ソルビタントリオレエート 0.7％（Ｗ／Ｗ） トリクロロフルオロメタン 24.8％（Ｗ／Ｗ） ジクロロテトラフルオロエタン
24.8％（Ｗ／Ｗ） ジクロロジフルオロメタン 49.6％（Ｗ／Ｗ） 処方 ９ 噴霧化用溶液 ステロイド 7.0mg プロピレングリコール 5.0ｇ 水 10.0ｇにする量 処方 10 吸入用粉末 ゼラチンカプセルを微小化ステロイド 0.1mg ラクトーズ 20mg の混合物で充填する。 粉末は吸入装置によつて吸入する。 薬理学的試験 本発明によるステロイドは、すべて、生理学的
に活性な化合物である。化合物のグルココルチコ
イド性を、ブデソナイド（〔22RS〕−16α，17α−
ブチリデンジオキシ−11β，21−ジヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン）のグ
ルココルチコイド性と比較した。何故かという
と、この化合物は、高度な局所作用を有するが、
低度な全身的作用を有するという望ましい組合せ
に向つてもつとも達しているグルココルチコイド
の１種であるからである。（ラツトにおけるこの
参照化合物の結果−R.ブラツトサンド等：
Europ.J.Respin.Dis.63 suppl.122、62、1982、
ひとにおけるこの参照化合物の結果−S.A.ジヨア
ンソン等：Europ.J.Respir.Dis.63 suppl.122、
74、1982）。 化合物の局所抗炎症活性を次の操作方法によつ
て耳浮腫を防止する力価として調査した。耳の１
つの側面当りアセトンに溶解した５％エチルフエ
ニルプロピオレート（アルドリツヒ社）20μを
適用することによつて体重約90ｇの雄ラツトに耳
浮腫を誘起する。２時間後に、耳浮腫を特殊なマ
イクロメーター（Oditest，H.C.Kro¨plin，
Gmbh，Messzeug，Fabrik）により測定する。
グルココルチコイドをアセトン中の溶液として耳
の１つの側面当り20μ（0.08〜250μｇステロイ
ド／ml＝0.0064−20μｇ／ラツト）の適用によつ
て浮腫の誘起16時間前に前処理として適用する。
６つの耳を１投与使用量当り試験する。耳浮腫を
防止する試験化合物の相対力価は、参照化合物ブ
デソナイドに関する線状回帰分析によつて計算す
る。 新規な化合物について、耳浮腫試験に使用した
投与使用量は全身的グルココルチコイド作用を誘
起しない。新規化合物の全身的力価を評価するこ
とができるために、これらの化合物を次の操作方
法によつて経口的または気管内法によりより高い
投与使用量で投与した。ラツトの性別および世代
は前述したと同じである。グルココルチコイドを
CMC−Na0.75ｇ、ツイーン80 0.04ｇおよび全体
を100ｇにする量のNaCl0.7％（Ｗ／Ｗ）のベヒ
クルに懸濁する。経口投与の場合は、懸濁液を
0.5mlの容量で摂食によつて与える。気管内沈着
の場合においては、ラツトを僅かに麻酔しそして
傾斜板上にぶらさげそして0.1mlを口腔咽頭を経
て気管内に滴下する。40−10240μｇ／ラツト
（経口）または20−5120μｇ／ラツト（気管内法）
の範囲内で１つの化合物について少なくとも５つ
の投与使用量を試験する。それぞれの投与使用量
群は４匹のラツトからなる。動物を４日後に殺し
そして胸腺重量を記録する。化合物の相対的力価
は、参照物質ブデソナイドに関する線状回帰分析
によつて計算する。 前記操作方法による本発明のグルココルチコイ
ドの試験の結果は、第４表に示す通りである。第
４表は、新規な化合物はヒドロコルチゾンに対す
ると同じ低度の大きさの驚くほど低度な全身的グ
ルココルチコイド活性を有しそして他方大部分の
新規な化合物はこの参照化合物より非常に高度な
局所抗炎症力価を有しているということを示す。
例２、５、７、17、18、21および22における化合
物は、ブデソナイドおよびヒドロコンチゾンに対
して記録されるものよりも局所および全身的グル
ココルチコイド活性間の非常により高い比に達す
る。 多くの患者群における例えば気道または皮膚の
炎症性およびアレルギー疾患を効果的に且つ安全
に治療するためには、十分な局所活性およびこの
局所活性と都合の悪い全身的作用との間隔の改善
された比を有する化合物が要求される。本発明の
新規な化合物は、同時にこれらの２つの要求を満
足する。 毒性試験 ラツトに本発明の最も強力な活性成分である例
22の化合物（第４表参照）を0.1、１および10
mg／Kg体重の投与量で気管内滴注して耐容性を試
験した。結果は、10mg／Kgの投与量でもこの化合
物はラツトにより耐容された。

【表】 22 20R 2.00 ＜0
.10 − 〓20 −
ブデソナ 22R＋S 1 1
1 1 1

イド

ヒドロコ − 0.002 0.02
− ＜1 −
ルチゾン

発明実施の最良態様 本発明の化合物の中で、次の例に記載した化合
物が好適な化合物である。 例 ２ （20RS）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロ
ピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル 例 17 （20R）−11β−ヒドロキシ−16α，17α−プロ
ピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン−17β−カルボン酸メチル 例 ５ （20RS）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−
16α，17α−プロピルメチレンジオキシアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カ
ルボン酸メチル 例 21 （20R）−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−
16α，17α−プロピルメチレンジオキシアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カ
ルボン酸メチル 例 22 （20R）−6α，9α−ジフルオロ−11β−ヒドロ
キシ−16α，17α−プロピルメチレンジオキシ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
17β−カルボン酸メチル 20R−エピマーが好適なエピマーである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 立体異性体混合物または20−位の炭素原子に
   おける置換分の配向に関してＲまたはＳ型のエピ
   マーの形態の式 （式中、１，２−位は飽和または二重結合であ
   り、X₁は水素、弗素、塩素または臭素であり、
   X₂は水素、弗素、塩素または臭素であり、R₁は
   水素またはメチルであり、R₂は１〜10個の炭素
   原子を有する直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖
   でありそしてR₃は水素または１〜12個の炭素原
   子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基、
   １〜５個のハロゲン原子によつて置換された低級
   アルキル基または置換されないまたは置換された
   フエニルまたはベンジル基である。但しR₁がメ
   チルである場合はR₂は２〜10個の炭素原子を有
   する直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖である）
   の化合物。 ２ 20R−エピマーの形態の前記特許請求の範囲
   第１項記載のステロイド。 ３ 式 または または （式中Ｃ−１とＣ−２との間の実線および破線
   は単一または二重結合を示し、X₁、X₂、R₁およ
   びR₂は後述する意義を有しそしてR₄は水素また
   は基−OC−アルキルである）の化合物を酸化し
   て対応する17β−カルボン酸となしそしてエステ
   ルが、望ましい場合はこのようにして得られた
   17β−カルボン酸をエステル化しそしてこのよう
   にして得られたエステルが、エピマー混合物であ
   りそして純粋なエピマーが望ましい場合は混合物
   を20Rおよび2Sエピマーに分割することを特徴と
   する立体異性体混合物または20−位の炭素原子に
   おける置換分の配向に関してＲまたはＳ型のエピ
   マーの形態の式 （式中、１，２−位は飽和または二重結合であ
   り、X₁は水素、弗素、塩素または臭素であり、
   X₂は水素、弗素、塩素または臭素であり、R₁は
   水素またはメチルであり、R₂は１〜10個の炭素
   原子を有する直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖
   でありそしてR₃は水素または１〜12個の炭素原
   子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基、
   １〜５個のハロゲン原子によつて置換された低級
   アルキル基または置換されないまたは置換された
   フエニルまたはベンジル基である。但し、R₁が、
   メチルである場合はR₂は２〜10個の炭素原子を
   有する炭化水素鎖である）の化合物の製法。 ４ 20R−エピマーの形態の化合物を製造する前
   記特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 立体異性体混合物または20−位の炭素原子に
   おける置換分の配向に関してＲまたはＳ型のエピ
   マーの形態の式 （式中、１，２−位は飽和または二重結合であ
   り、X₁は水素、弗素、塩素または臭素であり、
   X₂は水素、弗素、塩素または臭素であり、R₁は
   水素またはメチルであり、R₂は１〜10個の炭素
   原子を有する直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖
   でありそしてR₃は水素または１〜12個の炭素原
   子を有する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基、
   １〜５個のハロゲン原子によつて置換された低級
   アルキル基または置換されないまたは置換された
   フエニルまたはベンジル基である。但しR₁がメ
   チルである場合はR₂は２〜10個の炭素原子を有
   する直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖である）
   の化合物からなる抗炎症剤。