CS268550B2 - Method of new steroids production - Google Patents

Method of new steroids production Download PDF

Info

Publication number
CS268550B2
CS268550B2 CS883736A CS373688A CS268550B2 CS 268550 B2 CS268550 B2 CS 268550B2 CS 883736 A CS883736 A CS 883736A CS 373688 A CS373688 A CS 373688A CS 268550 B2 CS268550 B2 CS 268550B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
opt
compounds
epimer
branched
Prior art date
Application number
CS883736A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS373688A2 (en
Inventor
Paul H Andersson
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE8501693A external-priority patent/SE8501693D0/en
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Priority to CS883736A priority Critical patent/CS268550B2/en
Publication of CS373688A2 publication Critical patent/CS373688A2/en
Publication of CS268550B2 publication Critical patent/CS268550B2/en

Links

Landscapes

  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Cpds. of formula (I) and stereoisomers are new where the 1,2-posn. is an opt. double bond; X1 and X2 each = H, F, Cl or Br; R1 = H or 1-4C opt. branched hydrocarbyl; R2 = H or 1-10C opt. branched hydrocarbyl; R3 = -CR4R5-O-CO-R6 or -CR4R5-O-CO-Y-R6; Y = O or S; R4 = a value of R2 or phenyl; R5 = H or Me; and R6 = H, 1-10C opt. branched, opt. unsatd. hydrocarbyl, haloalkyl, 3-10 membered heterocyclic system, 3-7C cycloalkyl (-1-2C-alkyl) or phenyl or benzyl opt. substd. by alkyl, NO2, carboxy, halogen CN, (carbo)alkoxy and/or CF3 gp(s).; provided that when R2 = H, R1 = Me. Also new are the corresp. free acid intermediates (I; R3 = H).

Description

ANDERSSON PAUL HAKAN,SODRA SANDBY ANDERSSON PER TURE, LUND AXELSSON BENGT INGEMAR, 6ENARP THALÉN BROR ARNE, BjXRRED TROFAST JAN WILLIAM, LUND /SE/ANDERSSON PAUL HAKAN, SODRA SANDBY ANDERSSON PER TURE, LUND AXELSSON BENGT INGEMAR, 6ENARP THALEN BROR ARNE, BjXRRED TROFAST JAN WILLIAM, LUND / SE /

AKTIEBOLAGET DRACO, LUND /SE/ (54)AKTIEBOLAGET DRACO, LUND / SE / (55)

Způsob výroby nových steroldů (57)Způsob výroby steroldů obecného vzorce XXX, v němž poloha 1/2 je nasycena nebo obsahuje dvojnou vazbu,(57) A method for producing sterols of formula XXX wherein the 1/2 position is saturated or contains a double bond,

X^ znamená atom vodíku,atom fluoru,atom chloru nebo atom bromu,X ^ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom,

X- znamená atom vodíku,fluoru,chloru nebo bromu,X- represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,

R? znamená přímou nebo rozvětvenou uhlo£ vodíkovou skupinu s 1 ai 10 atomy uhlíku aR ? It means a straight or branched hydrocarbon group with hydrogen £ 1 ai 10 carbon atoms and

R- znamená atom vodíku nebo acylovou f skupinu s 1 až 10 atomy bhllku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jakož 1 jejich stereolsomernich Forem, spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce XX, v němžR is hydrogen or an acyl group f having 1 to 10 carbon bhllku straight or branched chain, and their stereolsomernich Forms 1, characterized in that the compound of formula XX, wherein

X , X2, R? a ——mají shora uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce XXI, v němžX, X 2, R? and having the above meanings, acts with a compound of formula (XXI) in which:

R2 má shora uvedený význam, v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru. Produkty slouží jako výchozí látky pro výrobu sloučenin s cennými farmakologickýml, zvláště prot1 zánětlivými vlastnostmi·R 2 has the abovementioned meaning, in the presence of an acid catalyst. The products serve as starting materials for the production of compounds with valuable pharmacological, in particular anti-inflammatory properties.

CS 268550 02CS 268550 02

CS 268550 02CS 268550 02

Vynález se týká způsobu výroby nových, farmakologicky účinných sloučenin a meziproduktů nutných pro jejich přípravu. Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravku, které obsahuji farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu a mohou se použlvet к léčeni zánětlivých, alergických, muskuloskeIstálnich nebo dermatologických onemocněni·The invention relates to a process for the preparation of novel pharmacologically active compounds and intermediates necessary for their preparation. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds according to the invention and which can be used for the treatment of inflammatory, allergic, musculoskeletal or dermatological diseases.

Předmětem předloženého vynálezu je způseb výroby stroldů, sloužících jako výchoz! látky к výrobě glukokort1 kosteroldů majících vysokou účinnost v místě apllkakaee a nízkou glukokortikoldnl systemickou účinnost.It is an object of the present invention to provide a process for producing strolls serving as a starting material. substances for the production of glucocorticosteroids having high potency at the apllkakaee site and low glucocorticosteroid systemic activity.

Je známo, že určité glukokortikosteroldy /GSS/ lze používat pro lokální terapii zánětlivých onemocněni, alergických onemocněni nebo imunologických onemocněni dýchacích cest /například astmatu a rýmy/, kožních onemocněni /ekzémů, lupenky/ nebo onemocněni střevního traktu /jako je vředový zánět tlustého střeVa, morbus crohn/· Takovou místní terapii glukokort1koldy je možno dosáhnou klinických výhod převyiujicich obecnou terapii /například pomoci tablet glukokortíkoldů/, zvláitě s ohledem na sníženi nežádoucích účinků glukokortikoidu mimo oěetřované místo. К dosaženi takových klinických výhod, například u vážných onemocnění dýchacích cest, musí mít glukokorti коsteroíd vhodný farmakologicky profil· Má vykažovat vysokou glukokortikoídni aktivitu v místě aplikace, avšak také rychlou inaktivaci, například hydrolýzou v cílovém orgánu nebo po podání v obecném oběhovém systému.It is known that certain glucocorticosteroids (GSS) can be used for the topical therapy of inflammatory diseases, allergic diseases or immunological diseases of the respiratory tract (e.g. asthma and rhinitis), skin diseases / eczema, psoriasis / or intestinal tract diseases such as ulcer inflammation, Such topical glucocorticoid therapy can provide clinical benefits in excess of general therapy (e.g., with glucocorticoid tablets), particularly with a view to reducing the adverse effects of glucocorticoid outside the treatment site. To achieve such clinical benefits, for example in severe respiratory diseases, the glucocorticosteroid must have an appropriate pharmacological profile. It should exhibit high glucocorticoid activity at the site of administration but also rapid inactivation, for example by hydrolysis in the target organ or after administration in the general circulatory system.

Jelikož vazba glukokorti kostего idu na receptor glukokortíkoidu je nezbytnou podmínkou pro Jeho protizánět lívou účinnost a protíalergické účinky, je zřejmé, že schop nost steroídu vázat se na svůj receptor /receptory/ může být použita jako adekvátní metoda pro stanoveni biologické aktivity glukokortikosteroídu. Přímý vztah mezi afinitou g lukokortikosteroidu к receptoru a jejích proti zánětlívým účinkům byly prokázány za použití testu na uSním edému krysy Qrov· Correlation between chemícal structure, receptor binding, and biologiemi acttvity of some novel, highly aktive, 16e/, 1 7cZ-acetaIsubst1tuted glucocorticoids, E. Oahlberg, A. Thalén, R. Brattsand, J-A. Gudtafsson, U. Johansson, K. Roenpke a T. Saartok, Mol. Pharmacol. 25 70/1984J.Since the binding of glucocorticosteroid to the glucocorticosteroid receptor is a prerequisite for its anti-inflammatory efficacy and anti-allergic effects, it is clear that the ability of the steroid to bind to its receptor (s) may be used as an adequate method for determining the biological activity of glucocorticosteroid. The direct relationship between the affinity of the g lucocorticosteroid to the receptor and its anti-inflammatory effects has been demonstrated using the rat ear edema test Qrov · Correlation between chemical structure, receptor binding, and biology actvity of some novel, 16e /, 17cZ-acetaIsubst1tuted glucocorticoids , E. Oahlberg, A. Thalen, R. Brattsand, JA. Gudtafsson, U. Johansson, K. Roenpke, and T. Saartok, Mol. Pharmacol. 25 70 (1984).

Bylo zjištěno, že určité estery 3-oxaandrosta-1,4-dien-17/3-karboxylové kyseliny mají vysokou vazebnou afinitu vůči receptoru glukokortikosteroidů. Takové sloučeniny, které je možno použit к léčeni a kontrole zánětlivých procesů představuji nové estery 16,17-acetalsubst1tuovaných androstan-17/3-karboxylové kyseliny obecného vzorce ICertain esters of 3-oxaandrosta-1,4-diene-17β-carboxylic acid have been found to have high binding affinity for the glucocorticosteroid receptor. Such compounds which can be used к treatment and control of inflammatory processes present new compounds, 16,17-acetalsubst1tuovaných androstane-17/3-carboxy y -dicarboxylic acids of the general formula I

C>C>

v němž poloha 1,2 je nasycena nebo obsahuje dvojnou vazbu.wherein the position 1,2 is saturated or contains a double bond.

znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu,represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom,

X2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,X 2 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,

R^ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.R ^ represents a hydrogen atom or a straight or branched hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.

CS 268550 КCS 268550 К

R? znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku aR? represents a hydrogen atom or a straight or branched hydrocarbon group having from 1 to 10 carbon atoms; and

Rj znamená skupinu vzorceR 1 represents a group of the formula

O oO o

CR4R5OCRó nebo CR^RjOCYR^ kdeCR 4 R 5 O OCR or CR ^ ^ wherein RjOCYR

Y znamená kyslík nebo siru,Y is oxygen or sulfur,

R^ znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s až 10 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,R ^ represents a hydrogen atom, a straight or branched hydrocarbon group having up to 10 carbon atoms or a phenyl group,

Rj znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů v kruhovém systému, skupinuR 1 represents a hydrogen atom or a methyl group and represents a hydrogen atom, a straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl group substituted with at least one halogen atom, a heterocyclic ring system having 3 to 10 atoms in the ring system,

-/CH-»/ СН/СН-/ , ve které m znamená číslo 0, 1 nebo 2 a n znamená čísa m c n lo 2, 3, 4, 5 nebo 6, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika alkylovým! skupinami, nitroskupinaml, karboxyskupinaml, alkoxyskuplnámi, atomy halogenu, kyanoskupinaml, aIkoxykarbonylovýni skupinami ne• bo trIfluormethylovými skupinami, s podmínkou, že když R2 znamená atom vodíku, pak R^ znamená methylovou skupinu.- / CH - »/ СН / СН- /, wherein m is 0, 1 or 2 and n is m, n, 2, 3, 4, 5 or 6, phenyl or benzyl, these groups being optionally substituted once or a plurality of alkyl! groups nitroskupinaml, karboxyskupinaml, an alkoxy, halogen, kyanoskupinaml, not aIkoxykarbonylovýni groups • bo trifluoromethyl groups, with the proviso that when R 2 is hydrogen then R is methyl.

Individuální sterolsomerni složky přítomné ve směsi steroidů shora uvedeného obecného vzorce I je možno popsat následujícím způsobem:The individual sterolsomer components present in the steroid mixture of formula (I) above may be described as follows:

ORSTEED

i (II· epizaer S)i (II · episer S)

OO

(III; epimer fí)(III; epimer phi)

Individuální sterolsomerni stolky přítomné ve smlsl boxylové kyseliny mající vzorec IV nebo V •teroidnlch esterů 17/3-kar nebo přičemžIndividual sterol isomeric tables present in a mixture of boxylic acid having the formula IV or V-teroidic esters of 17/3-car or wherein:

St je čist lze popsat 0 St is pure can be described as 0

II II $tC0CR4«50CR6 II II $ tC0CR 4 5 5 0CR 6

00

II IIII II

StC0CR4Rs0CYR6 steroidu, nesledující·) obecnýni vzorci ;*StC0CR 4 R with 0CYR 6 steroid, not following ·) general formulas; *

0 и I и0 и I и

StCOCOCR,StCOCOCR,

I 6 I 6

IAND

I R5I R 5

I* o o и > и StCOCOCR,I * o o> StCOCOCR,

I R5 / IV / / VI / / VII / ?* o oI R 5 / IV / / VI / / VII *?

II I IIII I II

StCOCOCYR, t “StCOCOCYR, t '

I R5I R 5

I oI o

II ' IIII 'II

StCOCOCTft,StCOCOCTft,

I 6 *5 / VIII / / IX /I 6 * 5 / VIII / IX /

V dlasteroitonerech obecných vzorců II, III, VI, VII, VIII а IX se konfigurace lili pouze na jednom z několika asymetr1ckých atoeů uhlíku· Taková diastereo1 tonery se označuji jako eplmery·In the dlasteroitoners of formulas II, III, VI, VII, VIII and IX, the configurations have been cast on only one of several asymmetric carbon atoms. Such diastereo toners are referred to as epomers.

Alkylová skupina ve shora uvedených definicích je představována pHeou nebo roz větvenou uhlovodíkovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíkuThe alkyl group in the above definitions is represented by a pH or a branched hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms

Alkoxyskuplna ve shora uvedených definicích představuje -O-alkýlovou skupinu, ve které alkylová část odpovídá shora uvedené definici alkylové skupiny.The alkoxy group in the above definitions represents an -O-alkyl group in which the alkyl moiety is as defined above for an alkyl group.

Halogenem ve shora uvedených definicích je výhodní chlor, brom nebo fluor·Halogen in the above definitions is preferably chlorine, bromine or fluorine.

Alkoxykarbonylová skupina ve shora uvedených definicích je představována -C00alkylovou skupinou, ve které alkylová část odpovídá shora uvedené definici alkylové skupiny.The alkoxycarbonyl group in the above definitions is represented by a -COOalkyl group in which the alkyl moiety is as defined above for an alkyl group.

Heterocyklickým kruhovým systémem je kruhový systém obsahující jako heteroatomy dusík, kyslík nebo siru·The heterocyclic ring system is a ring system containing as heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur ·

Výhodnými systémy jsou pyrrylový zbytek, pyrrídylový zbytek, pyrlmldylový zbytek, pyrazlnylový zbytek, furylový zbytek, pyranylový zbytek, benzofuranytový zbytek,Preferred systems are pyrryl, pyrimidyl, pyrimidyl, pyrazyl, furyl, pyranyl, benzofuranyl,

Indotylový zbytek a thienylový zbytek.Indotyl and thienyl.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsou:Particularly preferred compounds are:

CS 268550 02CS 268550 02

- ethoxykurbonyloxyethyUattr 6<< %6-difluor-1 1Д- hydroxy-16<Z,17(Z-[7l-methylethyl1den/bis/oxy/Jandrosta-1,4-d1en-3-on-1#J-karoxylové kyseliny /směs epimerů A + в a epimer В/, /6-Difluoro-11'-hydroxy-16'Z, 17 (Z- [7'-methylethylidene / bis / oxy / Jandrosta-1,4-dien-3-one-1'-carboxylic acid) - ethoxycarbonyloxyethyl / mixture of epimers A + в and epimer В /, /

- 1sopropoxykarbonyloxyethylester 9/-f luop-11ZJ-hydroxy-1 6</,17</~ [71-methy lethy l i-‘ den/bls/оху/1 androsta-1 ,4-di en-3-on-17/3— karboxylové kyseliny, epimer B,i9-Fluoro-11Z-hydroxy-16- [17-methylethyl] -dis (bls) -thi-1-androsta-1,4-dien-3-one 1-isopropoxycarbonyloxyethyl ester 17β-carboxylic acids, epimer B, i

1'-proposykarbonyloxyethytester 6^,9<-d 1 f luor-11/J-hydroxy-1 6./,17-0- [/1-eethylethyli-j den/bís/оху/1androsta-1,4-dien-3-on-1 7Д-кагЬотуlové kyseliny, epimer 8,J /1'-proposycarbonyloxyethyl ester 6,6,9-difluoro-11 (1-hydroxy-16,6,17-O- [(1-ethylethylene)] (bis) oxo-1,4-diene -3-on-1 7D-carboxylic acid, epimer 8, J /

- i sopropoxykarbonyloxyethylester 6«/,%/-di f luor-1 \4-hydroxy-16-/,17·/-£/1-methyle-í thyliden/bis/oxy/landrosta-1,4-d1en-3-on-174-karboxylové kyseliny, smis epimeru\6-Propoxycarbonyloxyethyl ester 6-fluoro-1,4-hydroxy-16- [1,1-a] methyl-1-methylthiidene / bis / oxy / landrosta-1,4-diene-3 -one-174-carboxylic acid, epimer mixture \

A + 8 a epimer B, .í * ·jA + 8 and epimer B, i

- acetoxyethylester /20R/-fc^-f luor-11Z?-hydroxy-1 óc/,1 7-ó-propy lmethy lendioxyandros-!acetoxyethyl ester (20R) - (4R-fluoro-11Z-hydroxy-1C), 17-6-propylmethylenedioxyandrosine;

tk-1,4-dien-3-on-17Д-кагboxylové kyseliny, epimer B,?tk-1,4-dien-3-one-17β-carboxylic acid, epimer B,?

< 1*-e thoxyk ar bony loxyethylest er / 2 2R/-%(-f luor-114-hydroxy-l 6</, 1 Z^-p ropy lmethy lendioxyandro$ta-1,4-díen-3-on-17/3-karboxy lové kyseliny, epimer B,·<1 * -ethoxycarbonyloxyethyl ester (2 2R) -% (-fluoro-114-hydroxy-16 <1, 1, 2-ol) methylenedioxyandro-ta-1,4-dien-3-one -17 / 3-carboxylic acids, epimer B, ·

1*- i sopropoxykarbony loxyethylester 720R/-9«Z-f luor-11/3-hydroxy-l 6©/,1 7</-propy lmethy- ’i tendÍoxyandrosta-1,4-dÍen-3on-17/?-karboxylové kyseliny, epimer B, *720R (-9-Fluoro-11/3-hydroxy-16,6,17-propylmethylenedioxyandrosta-1,4-dien-3-one) -17-carboxylic acid 1-isopropoxycarbonyloxyethyl ester acids, epimer B, *

1Z- ethoxykarbony loxye thylester /20R7-6©/,9^-dí f luor-Ί 1^-hydroxy-1 6o/,1 7o<-propy lmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17/3-karboxylové kyseliny, smis epimeru A + В a epimer Z 1 - ethoxycarbonyl yloxy thylester / 20R7-6 © / 9 N -di Ί fluoro-1-hydroxy-1-6o / 1 7a <lmethylendioxyandrosta propyl-1,4-dien-3-one-17/3 -carboxylic acids, a mixture of epimer A + V and epimer

8. ·8. ·

IAND

Sloučeniny obecného V2orce I se mohou připravovat oxidaci sloučenin obecnýchj vzorců X,XI а XIIjCompounds of formula (I) may be prepared by oxidizing compounds of formulas (X), (XI) and (XIIj)

( XI )(XI)

v nichž plné a přerušované Cáry mezi atomem uhlíku v poloze 1 a atomem uhlíku v poloze 2 představuji jednoduchou nebo dvojnou vazbu ain which the solid and dotted lines between the carbon atom at the 1-position and the carbon atom at the 2-position represent a single or double bond, and

X^, R1 a R2 shora uvedené významy aX 1, R 1 and R 2 as defined above and

R? znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v př1mém nebo rozvětveném řetězci, za vzniku odpovídajících 17/1-kar boxy lových kyselin.R? represents a hydrogen atom or an acyl group having 1 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain, to give the corresponding 17/1-carboxylic acids.

Ž^J-kar boxy lové kyseliny se poté esterifikujá za vzniku sloučenin ébecných vzorců I až IX, v nichž —>——. X^, X2, R^, R2 a R^ máji shora uvedené významy.The N-carboxylic acid is then esterified to give compounds of formulas I-IX in which -> -. X 1, X 2 , R 1, R 2 and R 2 have the above meanings.

Postup přeměny sloučenin obecných vzorců X, XI nebo XII na odpovídající 17 karboxylové kyseliny se provádí ve vhodném oxidovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako v nlžěim alkanolu. Výhodnými rozpouštědly jsou methanol a ethanol, zvláště methanol. Reakční prostředí se slabě zalkalizuje pomoci přídavku vhodné slabé anorganické báze, jako uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného, uhlíčítánu lithného nebo uhličitanu draselného. Výhodně se používá uhličitanu draselného. Přeměna sloučenin obecného vzorce X, XI nebo XII na 1 ^-karboxylové kyseliny se provádí při teplotě místnosti, tj. při teplotách mezi 20 a 25 °C.The process for converting compounds of formulas X, XI or XII to the corresponding 17 carboxylic acid is carried out in a suitable oxidized hydrocarbon solvent such as a lower alkanol. Preferred solvents are methanol and ethanol, especially methanol. The reaction medium is slightly alkalinized by the addition of a suitable weak inorganic base, such as an alkali metal carbonate, for example sodium carbonate, lithium carbonate or potassium carbonate. Preferably potassium carbonate is used. The conversion of compounds of formula X, XI or XII to 1'-carboxylic acids is carried out at room temperature, i.e. at temperatures between 20 and 25 ° C.

Pro reakci je nutná přítomnost kyslíku. Kyslík může být nahrazen přiváděním proudu vzduchu do reakční směsi nebo přiváděním kyslíku do reakčni směsi.The reaction requires the presence of oxygen. Oxygen can be replaced by supplying an air stream to the reaction mixture or by supplying oxygen to the reaction mixture.

Oxidační degradace postranního řetězce v poloze 17/fsloučenin obecného vzorce X, XI а XII za vzniku odpovídajících 17/?-karboxylových kyselin se může rovněž provádět působením kyseliny jodisté, broaanu sodného nebo vizautačnanu sodného. Tato reakce se provádí vo směsi vody a vhodného okysličeného uhlovodíkového rozpouštědla, jako nižšího etheru. Zvláště výhodné jsou dioxan a tetrahydrofuran, zejména tetrahydrofuran.Oxidative degradation of the side chain at the 17 'position of the compounds of formulas X, XI and XII to give the corresponding 17β-carboxylic acids can also be accomplished by periodic acid, sodium broaate or sodium vizate. This reaction is carried out in a mixture of water and a suitable oxygenated hydrocarbon solvent, such as a lower ether. Particularly preferred are dioxane and tetrahydrofuran, especially tetrahydrofuran.

7/3-kar boxy lové kyseliny obecných vzorců se nohou esteri f ikovat známým způsobem za vzniku esterů 17^-karboxylové kyseliny. Tak například se může nechat reagovat 17/3-karboxylová kyselina s vhodným alkoholem a karbodiimiden, například dicyklohexylkarbodiimidem, ve vhodném rozpouštědle, jako v diethyletheru, tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo pyridinu, výhodně při teplotě 25 až 100 °C. Alternativně se může uvádět v reakci sůl 17Д-кагboxylové kyseliny s alkalickým kovem, například sůl lithná, sodná nebo draselná, sůl s kvarterní amoniovou sloučeninou, jako sůl s triethyl- nebo tributylaminem nebo tetrabutylamoniová sůl s vhodným alkyCS 268550 B2 lačni· činidlem, například а асуloxyalkylhalogenidem nebo halogenaIkylatkyLkarbonátem, výhodně v polárním rozpouštědle, jako acetonu, methylethylketonu nebo diaethylformamidu, dImethyltulfοχ Idu, methylenchloridu nebo chloroformu jako reakČnimu prostředí, obvykle při teplotách v rozmezí od 25 do 100 °C. Reakce se mule rovněž provádět v přítomnosti crown-etheru.The 7β-carboxylic acid of the general formulas can be esterified in a known manner to give 17β-carboxylic acid esters. For example, 17β-carboxylic acid can be reacted with a suitable alcohol and a carbodiimide, for example dicyclohexylcarbodiimide, in a suitable solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride or pyridine, preferably at a temperature of 25 to 100 ° C. Alternatively, an alkali metal salt of 17α-carboxylic acid, for example a lithium, sodium or potassium salt, a salt with a quaternary ammonium compound, such as a triethyl or tributylamine salt, or a tetrabutylammonium salt with a suitable alkyCS 268550 B2 fastener, e.g. an alkoxyalkyl halide or a haloalkylcarbonate, preferably in a polar solvent such as acetone, methyl ethyl ketone or diaethylformamide, dimethylsulfone, methylene chloride or chloroform as the reaction medium, usually at temperatures in the range of 25 to 100 ° C. The reaction may also be carried out in the presence of a crown ether.

Vzniklé surové estery steroidnlch sloučenin se po Isolaci čisté chromatografi 1 na vhodném materiálu, například na gelech zesltěného dextranu typu Sephadex za použiti vhodných rozpouštědel jako elučnlch činidel, například halogenovaných uhlovodíků, etherů, esterů, jako ethylacetátu nebo acetonitrilu.The resulting crude steroid esters are purified by chromatography on a suitable material, for example, on Sephadex-type crosslinked dextran gels using suitable solvents as eluents, for example halogenated hydrocarbons, ethers, esters such as ethyl acetate or acetonitrile.

Jednotlivé epimery, které vznikají při acetalizace 16<Z,17eť-hydroxy Lových skupin nebo při esteriflkaci 174-karboxy tovýeh kysdin, mají prakticky shodné rozpouátěcl charakterIstiky. Z těchto důvodů není možné děleni a izolace z epitaérni směsi běžnými metodami rozděleni stereo isomerů, například frakční krystalizaci· К získáni individuálních epimerů se tudíž sterolsomerni směsi sloučenin vzorců I, IV а V uvedených shora, podrobuji sloupcové chromatografií, při které dochází к rozděleni epimerů sloučenin vzorců II, III, VI, VII, VIII а IX na základě rozdílné mobility na stacionární fázi·The individual epimers produced during the acetalization of 16? 17,? -Hydroxy groups or esterification of 174-carboxylic acids have practically identical dissolution characteristics. For these reasons, it is not possible to separate and isolate from the epithelial mixture by conventional stereoisomeric separation methods, for example fractional crystallization. Thus, to obtain individual epimers, sterolsomer mixtures of the compounds of formulas I, IV and above are subjected to column chromatography to separate epimeric compounds. formulas II, III, VI, VII, VIII and IX based on different mobility at the stationary phase ·

Chromatografie se může provádět například na gelech zesitěného dextranu typu /О / /О/Chromatography can be carried out, for example, on crosslinked dextran type / О / / О / gels

Sephadex LH, například Sephadex LH-20 v kombinaci s vhodným organickým rozpou/О / štědlem, jako eluČnim činidlem. Sephadex LH-20, připravovaný firmou Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Švédsko, je představován perličkovým gelem hydroxypropyloveného dextranu, přičemž řetězce dextranu jsou zesitěny za vzniku trojrozměrné polysacharidové sítě. Jako elučniho činidla se používá halogenovaných uhlovodíků, například chloroformu nebo směsi heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 5 až 50 : 50 až 100 : 10 až 1, výhodně v poměru 20 : 20 : 1·Sephadex LH, for example Sephadex LH-20 in combination with a suitable organic solvent (eluent), as eluent. Sephadex LH-20, prepared by Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden, is a hydroxypropyl dextran bead gel, wherein the dextran chains are crosslinked to form a three-dimensional polysaccharide network. Halogenated hydrocarbons, for example chloroform or a mixture of heptane, chloroform and ethanol in a ratio of 5 to 50: 50 to 100: 10 to 1, preferably in a ratio of 20: 20: 1, are used as eluent.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecných vzorců X, XI a XII, které se dále používají pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.The present invention provides a process for the preparation of compounds of formulas (X), (XI) and (XII), which are further used to produce compounds of formula (I).

obecného vzorce XX vují transacetali žací odpovídajícíchof formula XX in the transacetalization of the corresponding compounds

Sloučeniny obecného vzorce X, XI а XII se způsobem podle tohoto vynálezu připra 16</, 17©(- acetonidůThe compounds of formula (X), (XI) and (XII) are prepared according to the process of the present invention by 16% (acetone)

v němž plné a přerušované čáry mezi atomem uhlíku v poloze 1 a atomem uhlíku v poloze 2 představuji jednoduchou nebo dvojnou vazbu awherein the solid and dashed lines between the carbon atom at the 1-position and the carbon atom at the 2-position represent a single or double bond, and

X^ а X? a R? máji shora uvedené významy, působením aldehydů obecného угогсе XXIX ^ а X? and R? have the above-mentioned meanings, by the action of aldehydes of general XXI

/ XXI // XXI /

«6 shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce XXX v němžAs defined above, to give compounds of formula XXX wherein:

v němž poloha 1, 2 je nasycena nebo obsahuje dvojnou vazbu,wherein position 1, 2 is saturated or contains a double bond,

X1Z X^, a R^ máji shora uvedený význam a jejich stereolsonernich forem.X 1Z X ^, and R ^ are as defined above and their stereolsonernich forms.

aldehydem je výhodně acetaldehyd, propanal, butanal, isobutanal, pentanal, 3-methytbutanal, 2,2-dimethyIpropanalz hexanal, heptanal, oktanal, nonanal a dodekanal. Reakce se provádí přidáním steroidu к roztoku aldehydu společně se silnou anor ganickou kyselinou jako katalyzátorem, výhodně chloristou kyselinou nebo chlorovodíkovou kyselinou, v etheru, výhodně v dioxanu nebo tetrahydrofuranu, v halogenováném uhlovodíku, výhodně v methylenchloridu nebo chloroformu, v aromatickém uhlovodíku, výhodně v toluenu, allcykUckém uhlovodíku, výhodně v cyklohexanu nebo v alifatickém uhlovodíku, výhodně v heptanu nebo Isooktanu, přičemž za posléze uvedených podmínek je možno vypustit chromatografický stupeň pro přípravu epimerů vzorce XII а XII.the aldehyde is preferably acetaldehyde, propanal, butanal, isobutanal, pentanal, 3-methylbutanal, 2,2-dimethylpropanal of hexanal, heptanal, octanal, nonanal and dodecanal. The reaction is carried out by adding the steroid to a solution of the aldehyde together with a strong inorganic acid catalyst, preferably perchloric acid or hydrochloric acid, in an ether, preferably dioxane or tetrahydrofuran, in a halogenated hydrocarbon, preferably methylene chloride or chloroform, in an aromatic hydrocarbon, preferably toluene. , an all-cyclic hydrocarbon, preferably cyclohexane or an aliphatic hydrocarbon, preferably heptane or isooctane, and the chromatographic step for the preparation of epimers of formulas XII and XII may be omitted under the conditions mentioned above.

Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobitelné za použiti sloučenin připravených způsobem podle tohoto vynálezu se mohou používat pro různé způsoby místní aplikace v závislosti na místě zánětu, například perkutánnl aplikaci, parenterální aplikaci nebo lokální aplikaci inhalaci do dýchacích cest. Důležitým smyslem přípravků je dosaženi dokonalého biologického využiti účinné steroidni složky· V případěprostředků určených pro perkutánnl aplikaci toho lze výhodně dosáhnout, jestliže se steroid rozpustí v nosném prostředí s vysokou termodynamickou aktivitou. Toho lze dosáhnou použitím vhodného systému rozpouštědel, tvořeného vhodnými glykoly, jako propylenglykolem nebo 7,3-butandiolem bud jako takovými nebo ve směsi s vodou.The compounds of formula (I) obtainable using the compounds prepared by the process of the present invention can be used for various routes of topical administration depending on the site of inflammation, for example, percutaneous administration, parenteral administration or topical administration by inhalation into the airways. An important purpose of the formulations is to achieve perfect biological utilization of the active steroid component. In the case of compositions intended for percutaneous administration, this can be advantageously achieved by dissolving the steroid in a vehicle with high thermodynamic activity. This can be achieved using a suitable solvent system consisting of suitable glycols such as propylene glycol or 7,3-butanediol either as such or in admixture with water.

Je také možné rozpustit steroid obecného vzorce I bud úplně nebo částečně v lipofilni fázi za přídavku povrchově účinné látky nebo pomocného rozpouštědla. Perkutánnl přípravky mohou být představovány masti, krémem oleje ve vodě, krémem vody v oleji nebo lotionem. V nových prostředcích typu emulzi může systém obsahující rozpuštěnou účinnou složku představovat bud disperzní fázi nebo kontinuitni fázi. Steroid může být tedy ve shora uvedených přípravcích přítomen ve formě mikronisované pevné látky.It is also possible to dissolve the steroid of formula I either wholly or partially in the lipophilic phase with the addition of a surfactant or co-solvent. The percutaneous preparations may be an ointment, an oil in water cream, a water in oil cream or a lotion. In the novel emulsion-type compositions, the system containing the dissolved active ingredient may be either a dispersed phase or a continuous phase. Thus, the steroid may be present in the above compositions in the form of a micronized solid.

Tlakové spraye steroidu jsou určeny pro orální nebo nazálni inhalaci. Aerosolový systém je uzpůsoben tak, aby každá uvolněná dávka obsahovala 10 až 1000 ^ug, výhodně až 250 ^ug účinného steroidu. Nejúčinnějši steroidy se aplikuji ve spodní části rozmezí dávek. Mikronizovaný steroid obsahuje Částice v podstatě menši než 5 ^um, které jsou suspendovány ve směsi propelantu za přítomnosti diapergačniho prostředku, jako sorbitan-trioleátu, olejové kyseliny, lecitinu nebo sodné soli dioktyIsuIfojantarové kyseliny.Steroid pressure sprays are designed for oral or nasal inhalation. The aerosol system is adapted so that each delivered dose contains 10 to 1000 µg, preferably up to 250 µg of active steroid. The most effective steroids are administered at the bottom of the dose range. The micronized steroid comprises particles substantially smaller than 5 µm which are suspended in the propellant mixture in the presence of a diapering agent such as sorbitan trioleate, oleic acid, lecithin or dioctylsulfosuccinic acid sodium salt.

Způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu Ilustruji připojené příklady praktického provedeni· Tyto příklady však žádný· způsobem vynález neomezuji·The present invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Přiklad 1Example 1

Způsob výroby 16X,17c/-acet a lu /22RS/-, /22R/- a /22S/-11/J,16tf,17o(,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-d1enuProcess for the preparation of 16X, 17c (-acet) and lu (22RS) -, (22R) - and (22S) -11 (1,16f, 17o), (21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-diene)

Způsob výroby /22RS/-, /22R/- · /22S/-16<£17c<-butylidendioxy-6c<SK-dif luor-11J, 21-dlhydroxypregna-1,4-dl en-3,20-d1onuMethod of Production of (22RS) -, (22R) - (22S) -16 <17C-Butylidenedioxy-6C-SK-difluoro-11J, 21-dlhydroxypregna-1,4-dl-ene-3,20-dione

A. К roztoku 1,0 g 6ú/z9cZ-difIuor-1lxj/21-dihydroxy-16o4l7^-f/1-methylethyl1den/b1s /oxy/J pregna-1,4-dien-3,20-dionu v 500 ml methylenchloridu se přidá 0,30 ml Čerstvé předešti loveného n-butanolu a 2 ml 72X kyseliny chlorlsté· Reakčni smis se potom ponechá za mícháni po dobu 24 hodin za teploty 33 °C, a poté se extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného · vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a produkt se vysražl petroletherem· Výtěžek Cini 848 mg /22RS/-1 6cZ,1 7oZ-buty l idendioxy-6e/,9</-d1 f luor-11/3,21 -d 1 hydroxypregna-1 ,4-dien-3,20 -dlonu. Vysoce účinnou kapalinovou chromatografi 1 byla zjištěna 93X čistota produktu a poměr mezi 22S a 22R epimery 12:88·A. To a solution of 1.0 g of 6-z-9-difluoro-11xj) -21-dihydroxy-16,44,7- (1-methylethylidene) bis (oxy) J pregna-1,4-diene-3,20-dione in 500 ml of methylene chloride is added 0.30 ml of fresh pre-treated n-butanol and 2 ml of 72X chloric acid. The reaction mixture is then left under stirring for 24 hours at 33 ° C and then extracted with aqueous potassium carbonate solution · water, dried with sodium sulphate and evaporated. The residue was dissolved in methylene chloride and the product was precipitated with petroleum ether. Yield: C488 mg (22RS) -1.6cZ, 17oZ-butylidene dioxy-6e, .gamma.-fluoro-11 (3,21-d1 hydroxypregna). 1,4-diene-3,20-dl. High Performance Liquid Chromatography 1 revealed 93X product purity and a ratio between 22S and 22R epimers of 12: 88 ·

B. X suspenzi 4,0 g 6</,9o6-dif luor-11/?, 21 -dihydroxy-16o417X* C/1-«ethy lethyliden/bi s /oxy/Jpregna-1,4-d1en-*3,20-d1onu ve 100 ml heptanu se přidá 1,2 ml Čerstvě předestilavaného n-butanolu a 3,8 ml 72X kyseliny chlorlsté· Reakčni směs se potom ponechá hodin ža teploty místnosti při intenzivním mícháni, poté se extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se· Získá se 4,0 g /22RS/-16σζ,17«Z-buty I1dendioxy-6t49b<-di f luor-11/3,21-dihydroxypregna-1 ,4-dien-3,20-dionu· Vysoce účinnou kapalinovou chromatografi i byla zjištěna 98,5X čistota produktu a poměr mezi epimery 22S a 22R 3:97· Po překrystalováni ze směsi chloroformu a petroletheru se získá 3,1 g epimeru, který obsahuje pouze 1,1 X epimeru 22S a 1,3 X ostatních nečistot·B. X suspension 4.0 g of 6 (9,6-difluoro-11 R), 21-dihydroxy-16 ° 417X * C (1-ethylethylidene / bis / oxy) -pregna-1,4-diene-3 Of 20-dione in 100 ml of heptane is added 1.2 ml of freshly distilled n-butanol and 3.8 ml of 72X chloric acid. The reaction mixture is then left at room temperature with vigorous stirring for one hour, then extracted with aqueous potassium carbonate solution and water. It is dried over sodium sulphate and evaporated to give 4.0 g (22RS) -16σ, 17'-butyldenedioxy-6,449b-difluoro-11 / 3,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3. , 20-dione · 98.5X purity of product and ratio between 22S and 22R 3: 97 were determined by HPLC. 3.1 Recrystallized from chloroform / petroleum ether to give 3.1 g of an epimer containing only 1.1X epimer 22S and 1.3 X other impurities ·

Epimer /22S/:Epimer / 22S /:

molekulová hmotnost: 466, vypočteno: 466,5 teplota táni: 196 až 200 °cMolecular Weight: 466, Calculated: 466.5 Melting point: 196-200 ° C

Epimer /22R/:Epimer / 22R /:

molekulová hmotnosti: 466, vypočteno 466,5 teplota táni: 169 až 172 °C.MW: 466, calculated 466.5; melting point: 169-172 ° C.

C· Analogickým způsobem, jako je popsán v předcházejícím přikladu, se náhradou 6οζ 9c/-dif luor-11/3, 16c/,17o<,21 -tetrahydropregna-1,4-dlen-3,20-dlonu 11/^,1 6<Z, 1 7«<,21-tetrahydroxypregna-1,4-dlen-3,20-dioněm připraví 9^-fluor- a 6/-f luor-1 ]/J,1 6</,1 7*Z,21-t etrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion nebo odpovídající 1 6σ^1 7o(-aceton1dy nefluorovaných 1 6c£l 7<Z-aceta lů /22RS/-, /22R/- a /22S/-11/3,1 óoCl 7<?<,21-tet rahydroxypregna-1,4-dien*3,20-dtonů z odpovídajícího acetaldehydu, propanalu, butanalu, isobutanalu, pentanalu, 3-methyIbutanalu, 2,2-dimethyIpropanalu, hexanalu, heptanalu, oktanalu, nonanalu a dodekanalu.C. In an analogous manner to that described in the preceding example, with the substitution of 6α-9c / -difluoro-11/3, 16c /, 17o-1,2-tetrahydropregna-1,4-dlen-3,20-dlone 11 / β, 16 (Z, 17 '), 21-tetrahydroxypregna-1,4-dlene-3,20-dione prepared by 9'-fluoro- and 6'-fluoro-1] (1') * Z, 21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione or the corresponding 16β-17o (acetonitrile of non-fluorinated 16C-acetyl (22RS) -, (22R) - and (22S) -11 / 3,1 o oCl 7 (1,2-tetrahydroxypregna-1,4-diene) 3,20-dtones from the corresponding acetaldehyde, propanal, butanal, isobutanal, pentanal, 3-methylbutanal, 2,2 dimethylpropanal, hexanal, heptanal, octanal, nonanal and dodecanal.

Přiklad 2Example 2

A. 250 mg /0,6 mmol/ 1 6<<, 17*<-aceton i du prednac i no lonu se rozpustí v 75 ml methylanchloridu. Potom se přidá 130 mg /1,8 mmol/ n-butanalu a 0,025 ml 70X kyseliny chloCS 268550 02 rísté. Roztok s« míchá 15 hodin za teploty 33 °C. Žlutý roztok se dvakrát promyje *1 ЮХ roztoku uhličitanu draselného a čtyřikrát 10 al vody, vysuli se a odpaří se. Výtěžek činí 257 ng 797/7 X teorie/· Vysoce účinná kapalinová chronatografíe ukazuje na Čistotu produktu rovnou 91,1 X· Nezreagovaný acetonid obsahuje 7,4X nečistot· Poměr epimerů je 14,6 : 85>4.A. 250 mg (0.6 mmol) of 16%, 17% acetonitrile of predonaconone was dissolved in 75 ml of methylene chloride. Then, 130 mg (1.8 mmol) of n-butanal and 0.025 ml of 70X chloCS 268550O2 radish were added. The solution was stirred at 33 ° C for 15 hours. The yellow solution was washed twice with 1 L of potassium carbonate solution and four times with 10 L of water, dried and evaporated. Yield: 257 ng 797/7 X Theory / High Performance Liquid Chronatography shows a product purity of 91.1 X Unreacted acetonide contains 7.4X impurities Epimer ratio 14.6: 85> 4.

0. 0,5 g /1,1 mnol/ 117e/-ace tonidu tг iamcinolonu se rozpustí ve 150 «I methylenchloridu. Potom se přidá 260 mg /3,6 mmol/ n-butanalu a 0,22 ml 70X kyseliny chloristé. Reakčni směs se míchá 16 hodin za teploty 33 °C. Methylenchloridový roztok se přenese do děliči nálevky a obsah reakční nádoby se několikrát promývá 10 ml uhličitanu draselného a methylenchlor1de·· Roztok se potoa dvakrát promyje vždy 10 ml 10X roztoku uhličitanu draselného a poté čtyřikrát promyje vždy 10 ml vody, vysuli se a odpaří se. výtěžek Činí 438 ng /84,9 X teorie/· íistota produktu stanovená vysoce účinnou kapalinovou chromatografií činí 80,2 X· Poměr epimerů je 19 : 81·0.5 g (1.1 mol) of 117 mg of amcinolone tonide was dissolved in 150 L of methylene chloride. 260 mg (3.6 mmol) of n-butanal and 0.22 ml of 70X perchloric acid are then added. The reaction mixture was stirred at 33 ° C for 16 h. The methylene chloride solution was transferred to a separatory funnel and the contents of the reaction vessel were washed several times with 10 ml of potassium carbonate and methylene chloride. The solution was washed twice with 10 ml of 10X potassium carbonate solution each time and then washed four times with 10 ml of water each time. yield 438 ng (84.9% of theory) · product purity determined by high performance liquid chromatography is 80.2% · epimer ratio 19: 81 ·

C. 0,5 g /1,1 mmol/ 16«/, 17c/-acetonidu fluocínolu se rozpustí ve 150 nl nethylenchloridu. Poté se к roztoku přidá 260 mg /3,6 mmol/ n-butanalu a 0,22 nl 70X kyseliny chloristé. Sněs se míchá 24 hodiny za teploty 33 °C a posléze nethylench lorídová fáze přenese do děliči nálevky. Reakční nádoby se několikrát pronyje 15 nl 10X roztoku uhličitanu draselného a methylenchloridem· Roztok se potom promyje dvakrát vždy 15 nl 1OX roztoku uhličitanu draselného a čtyřikrát vždy 15 nl vody, vysuli se a odpaří se. Výtěžek činí 513 mg /100 X teorie/. Podle vysoce účinné kapalinové chromatograf1e je čistota produktu 97,4 X. Poměr epimerů je 8,6 ί 91,4.C. 0.5 g (1.1 mmol) of (16c) -17c] fluocinol acetonide are dissolved in 150 µl of methylene chloride. Then 260 mg (3.6 mmol) of n-butanal and 0.22 µl of 70X perchloric acid were added to the solution. The mixture was stirred at 33 ° C for 24 hours and then transferred to the separatory funnel with a non-ethylened lorid phase. The reaction vessel is washed several times with 15 µl of a 10X potassium carbonate solution and methylene chloride. The solution is then washed twice with 15 µl of 1X potassium carbonate solution each time and four times with 15 µl of water each time, dried and evaporated. Yield: 513 mg (100% of theory). According to high performance liquid chromatography, the purity of the product was 97.4%. The epimer ratio was 8.6 ± 91.4.

Claims (1)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION Způsob výroby steroidů obecného vzorce XXX v němž poloha 1,2 je nasycena nebo obsahuje dvojnou vazbu, znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo aton bromu, žnamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, znamená přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 aŽ 10 atomy uhlíku a jakož i jejích stereoisomerních forem.A process for the preparation of steroids of formula XXX wherein the 1,2 position is saturated or contains a double bond, is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, denotes hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, represents a straight or branched hydrocarbon group having 1; up to 10 carbon atoms and stereoisomeric forms thereof. vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XX znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem.characterized in that a compound of the formula XX is hydrogen or a C1-C10 acyl group, straight or branched. CS 268550 02 působí sloučeninou obecného vzorce XXICS 268550 02 acts with a compound of formula XXI Z XXI / v ně·!From XXI / in them ·! shora uvedený význam, v přítomností kyseliny jako katalyzátoru.as defined above, in the presence of an acid catalyst.
CS883736A 1985-04-04 1988-05-31 Method of new steroids production CS268550B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS883736A CS268550B2 (en) 1985-04-04 1988-05-31 Method of new steroids production

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8501693A SE8501693D0 (en) 1985-04-04 1985-04-04 NOVEL 16,17-ACETALSUBSTITUTED ANDROSTANE-17BETA-CARBOXYLIC ACID ESTERS
CS862328A CS266581B2 (en) 1985-04-04 1986-04-02 Method of 16,17-acetal- substituted androstane-17 beta-carboxyl acids new esters production
CS883736A CS268550B2 (en) 1985-04-04 1988-05-31 Method of new steroids production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS373688A2 CS373688A2 (en) 1989-06-13
CS268550B2 true CS268550B2 (en) 1990-03-14

Family

ID=25745608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS883736A CS268550B2 (en) 1985-04-04 1988-05-31 Method of new steroids production

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS268550B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS373688A2 (en) 1989-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5482934A (en) Pregna-1,4-diene3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, composition, and methods for the treatment of inflammatory conditions
US4242334A (en) Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation
US5981517A (en) Androstene derivatives
EP0143764B1 (en) Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions
EP0200692B1 (en) Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them
US4181720A (en) Corticosteroid antiinflammatory agents
US4176126A (en) Novel corticoids
RU2081879C1 (en) 16α,17a-ACETAL-SUBSTITUTED ANDROSTANE-17b-CARBOXYLIC ACID ESTERS OR THEIR STEREOISOMERS
PH26685A (en) Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
CS268550B2 (en) Method of new steroids production
JPS62155296A (en) 16,17-acetal-substituted pregnane 21-otucic acid derivative and its production method
US4232013A (en) 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives
Hong et al. Synthesis of 6-(methoxycarbonyl) prednisolone and its derivatives as new antiinflammatory steroidal antedrugs
US5215979A (en) 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives
IE66261B1 (en) Preparation of intermediates for 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters
HK7197A (en) Process for the preparation of intermediates for 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-tetrahydroxypregna-3,20-dione 16-alpha,17-alpha-acetals and 21-esters thereof
CS207757B2 (en) Method of making ,in position 17,substituted 11 beta-hydroxysteroids of the pregnan series
NO864979L (en) ANDROSTAN-17 BETA CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS.