CS268550B2 - Method of new steroids production - Google Patents
Method of new steroids production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268550B2 CS268550B2 CS883736A CS373688A CS268550B2 CS 268550 B2 CS268550 B2 CS 268550B2 CS 883736 A CS883736 A CS 883736A CS 373688 A CS373688 A CS 373688A CS 268550 B2 CS268550 B2 CS 268550B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- opt
- compounds
- epimer
- branched
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 3-oxaandrosta-1,4-diene-17β-carboxylic acid Chemical compound 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N dodecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCC=O HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical compound CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004812 1-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000509579 Draco Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000220259 Raphanus Species 0.000 description 1
- 235000006140 Raphanus sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K trisodium 2,2-dioctyl-3-sulfonatobutanedioate Chemical compound [Na+].C(CCCCCCC)C(C(C(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])(C(=O)[O-])CCCCCCCC.[Na+].[Na+] JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
ANDERSSON PAUL HAKAN,SODRA SANDBY ANDERSSON PER TURE, LUND AXELSSON BENGT INGEMAR, 6ENARP THALÉN BROR ARNE, BjXRRED TROFAST JAN WILLIAM, LUND /SE/
AKTIEBOLAGET DRACO, LUND /SE/ (54)
Způsob výroby nových steroldů (57)Způsob výroby steroldů obecného vzorce XXX, v němž poloha 1/2 je nasycena nebo obsahuje dvojnou vazbu,
X^ znamená atom vodíku,atom fluoru,atom chloru nebo atom bromu,
X- znamená atom vodíku,fluoru,chloru nebo bromu,
R? znamená přímou nebo rozvětvenou uhlo£ vodíkovou skupinu s 1 ai 10 atomy uhlíku a
R- znamená atom vodíku nebo acylovou f skupinu s 1 až 10 atomy bhllku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jakož 1 jejich stereolsomernich Forem, spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce XX, v němž
X , X2, R? a ——mají shora uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce XXI, v němž
R2 má shora uvedený význam, v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru. Produkty slouží jako výchozí látky pro výrobu sloučenin s cennými farmakologickýml, zvláště prot1 zánětlivými vlastnostmi·
CS 268550 02
CS 268550 02
Vynález se týká způsobu výroby nových, farmakologicky účinných sloučenin a meziproduktů nutných pro jejich přípravu. Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravku, které obsahuji farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu a mohou se použlvet к léčeni zánětlivých, alergických, muskuloskeIstálnich nebo dermatologických onemocněni·
Předmětem předloženého vynálezu je způseb výroby stroldů, sloužících jako výchoz! látky к výrobě glukokort1 kosteroldů majících vysokou účinnost v místě apllkakaee a nízkou glukokortikoldnl systemickou účinnost.
Je známo, že určité glukokortikosteroldy /GSS/ lze používat pro lokální terapii zánětlivých onemocněni, alergických onemocněni nebo imunologických onemocněni dýchacích cest /například astmatu a rýmy/, kožních onemocněni /ekzémů, lupenky/ nebo onemocněni střevního traktu /jako je vředový zánět tlustého střeVa, morbus crohn/· Takovou místní terapii glukokort1koldy je možno dosáhnou klinických výhod převyiujicich obecnou terapii /například pomoci tablet glukokortíkoldů/, zvláitě s ohledem na sníženi nežádoucích účinků glukokortikoidu mimo oěetřované místo. К dosaženi takových klinických výhod, například u vážných onemocnění dýchacích cest, musí mít glukokorti коsteroíd vhodný farmakologicky profil· Má vykažovat vysokou glukokortikoídni aktivitu v místě aplikace, avšak také rychlou inaktivaci, například hydrolýzou v cílovém orgánu nebo po podání v obecném oběhovém systému.
Jelikož vazba glukokorti kostего idu na receptor glukokortíkoidu je nezbytnou podmínkou pro Jeho protizánět lívou účinnost a protíalergické účinky, je zřejmé, že schop nost steroídu vázat se na svůj receptor /receptory/ může být použita jako adekvátní metoda pro stanoveni biologické aktivity glukokortikosteroídu. Přímý vztah mezi afinitou g lukokortikosteroidu к receptoru a jejích proti zánětlívým účinkům byly prokázány za použití testu na uSním edému krysy Qrov· Correlation between chemícal structure, receptor binding, and biologiemi acttvity of some novel, highly aktive, 16e/, 1 7cZ-acetaIsubst1tuted glucocorticoids, E. Oahlberg, A. Thalén, R. Brattsand, J-A. Gudtafsson, U. Johansson, K. Roenpke a T. Saartok, Mol. Pharmacol. 25 70/1984J.
Bylo zjištěno, že určité estery 3-oxaandrosta-1,4-dien-17/3-karboxylové kyseliny mají vysokou vazebnou afinitu vůči receptoru glukokortikosteroidů. Takové sloučeniny, které je možno použit к léčeni a kontrole zánětlivých procesů představuji nové estery 16,17-acetalsubst1tuovaných androstan-17/3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
C>
v němž poloha 1,2 je nasycena nebo obsahuje dvojnou vazbu.
znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu,
X2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
R^ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
CS 268550 К
R? znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a
Rj znamená skupinu vzorce
O o
CR4R5OCRó nebo CR^RjOCYR^ kde
Y znamená kyslík nebo siru,
R^ znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s až 10 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Rj znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů v kruhovém systému, skupinu
-/CH-»/ СН/СН-/ , ve které m znamená číslo 0, 1 nebo 2 a n znamená čísa m c n lo 2, 3, 4, 5 nebo 6, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika alkylovým! skupinami, nitroskupinaml, karboxyskupinaml, alkoxyskuplnámi, atomy halogenu, kyanoskupinaml, aIkoxykarbonylovýni skupinami ne• bo trIfluormethylovými skupinami, s podmínkou, že když R2 znamená atom vodíku, pak R^ znamená methylovou skupinu.
Individuální sterolsomerni složky přítomné ve směsi steroidů shora uvedeného obecného vzorce I je možno popsat následujícím způsobem:
OR
i (II· epizaer S)
O
(III; epimer fí)
Individuální sterolsomerni stolky přítomné ve smlsl boxylové kyseliny mající vzorec IV nebo V •teroidnlch esterů 17/3-kar nebo přičemž
St je čist lze popsat 0
II II $tC0CR4«50CR6
0
II II
StC0CR4Rs0CYR6 steroidu, nesledující·) obecnýni vzorci ;*
0 и I и
StCOCOCR,
I 6
I
I R5
I* o o и > и StCOCOCR,
I R5 / IV / / VI / / VII / ?* o o
II I II
StCOCOCYR, t “
I R5
I o
II ' II
StCOCOCTft,
I 6 *5 / VIII / / IX /
V dlasteroitonerech obecných vzorců II, III, VI, VII, VIII а IX se konfigurace lili pouze na jednom z několika asymetr1ckých atoeů uhlíku· Taková diastereo1 tonery se označuji jako eplmery·
Alkylová skupina ve shora uvedených definicích je představována pHeou nebo roz větvenou uhlovodíkovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku
Alkoxyskuplna ve shora uvedených definicích představuje -O-alkýlovou skupinu, ve které alkylová část odpovídá shora uvedené definici alkylové skupiny.
Halogenem ve shora uvedených definicích je výhodní chlor, brom nebo fluor·
Alkoxykarbonylová skupina ve shora uvedených definicích je představována -C00alkylovou skupinou, ve které alkylová část odpovídá shora uvedené definici alkylové skupiny.
Heterocyklickým kruhovým systémem je kruhový systém obsahující jako heteroatomy dusík, kyslík nebo siru·
Výhodnými systémy jsou pyrrylový zbytek, pyrrídylový zbytek, pyrlmldylový zbytek, pyrazlnylový zbytek, furylový zbytek, pyranylový zbytek, benzofuranytový zbytek,
Indotylový zbytek a thienylový zbytek.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou:
CS 268550 02
- ethoxykurbonyloxyethyUattr 6<< %6-difluor-1 1Д- hydroxy-16<Z,17(Z-[7l-methylethyl1den/bis/oxy/Jandrosta-1,4-d1en-3-on-1#J-karoxylové kyseliny /směs epimerů A + в a epimer В/, /
- 1sopropoxykarbonyloxyethylester 9/-f luop-11ZJ-hydroxy-1 6</,17</~ [71-methy lethy l i-‘ den/bls/оху/1 androsta-1 ,4-di en-3-on-17/3— karboxylové kyseliny, epimer B,i
1'-proposykarbonyloxyethytester 6^,9<-d 1 f luor-11/J-hydroxy-1 6./,17-0- [/1-eethylethyli-j den/bís/оху/1androsta-1,4-dien-3-on-1 7Д-кагЬотуlové kyseliny, epimer 8,J /
- i sopropoxykarbonyloxyethylester 6«/,%/-di f luor-1 \4-hydroxy-16-/,17·/-£/1-methyle-í thyliden/bis/oxy/landrosta-1,4-d1en-3-on-174-karboxylové kyseliny, smis epimeru\
A + 8 a epimer B, .í * ·j
- acetoxyethylester /20R/-fc^-f luor-11Z?-hydroxy-1 óc/,1 7-ó-propy lmethy lendioxyandros-!
tk-1,4-dien-3-on-17Д-кагboxylové kyseliny, epimer B,?
< 1*-e thoxyk ar bony loxyethylest er / 2 2R/-%(-f luor-114-hydroxy-l 6</, 1 Z^-p ropy lmethy lendioxyandro$ta-1,4-díen-3-on-17/3-karboxy lové kyseliny, epimer B,·
1*- i sopropoxykarbony loxyethylester 720R/-9«Z-f luor-11/3-hydroxy-l 6©/,1 7</-propy lmethy- ’i tendÍoxyandrosta-1,4-dÍen-3on-17/?-karboxylové kyseliny, epimer B, *
1Z- ethoxykarbony loxye thylester /20R7-6©/,9^-dí f luor-Ί 1^-hydroxy-1 6o/,1 7o<-propy lmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17/3-karboxylové kyseliny, smis epimeru A + В a epimer
8. ·
I
Sloučeniny obecného V2orce I se mohou připravovat oxidaci sloučenin obecnýchj vzorců X,XI а XIIj
( XI )
v nichž plné a přerušované Cáry mezi atomem uhlíku v poloze 1 a atomem uhlíku v poloze 2 představuji jednoduchou nebo dvojnou vazbu a
X^, R1 a R2 shora uvedené významy a
R? znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v př1mém nebo rozvětveném řetězci, za vzniku odpovídajících 17/1-kar boxy lových kyselin.
Ž^J-kar boxy lové kyseliny se poté esterifikujá za vzniku sloučenin ébecných vzorců I až IX, v nichž —>——. X^, X2, R^, R2 a R^ máji shora uvedené významy.
Postup přeměny sloučenin obecných vzorců X, XI nebo XII na odpovídající 17 karboxylové kyseliny se provádí ve vhodném oxidovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako v nlžěim alkanolu. Výhodnými rozpouštědly jsou methanol a ethanol, zvláště methanol. Reakční prostředí se slabě zalkalizuje pomoci přídavku vhodné slabé anorganické báze, jako uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného, uhlíčítánu lithného nebo uhličitanu draselného. Výhodně se používá uhličitanu draselného. Přeměna sloučenin obecného vzorce X, XI nebo XII na 1 ^-karboxylové kyseliny se provádí při teplotě místnosti, tj. při teplotách mezi 20 a 25 °C.
Pro reakci je nutná přítomnost kyslíku. Kyslík může být nahrazen přiváděním proudu vzduchu do reakční směsi nebo přiváděním kyslíku do reakčni směsi.
Oxidační degradace postranního řetězce v poloze 17/fsloučenin obecného vzorce X, XI а XII za vzniku odpovídajících 17/?-karboxylových kyselin se může rovněž provádět působením kyseliny jodisté, broaanu sodného nebo vizautačnanu sodného. Tato reakce se provádí vo směsi vody a vhodného okysličeného uhlovodíkového rozpouštědla, jako nižšího etheru. Zvláště výhodné jsou dioxan a tetrahydrofuran, zejména tetrahydrofuran.
7/3-kar boxy lové kyseliny obecných vzorců se nohou esteri f ikovat známým způsobem za vzniku esterů 17^-karboxylové kyseliny. Tak například se může nechat reagovat 17/3-karboxylová kyselina s vhodným alkoholem a karbodiimiden, například dicyklohexylkarbodiimidem, ve vhodném rozpouštědle, jako v diethyletheru, tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo pyridinu, výhodně při teplotě 25 až 100 °C. Alternativně se může uvádět v reakci sůl 17Д-кагboxylové kyseliny s alkalickým kovem, například sůl lithná, sodná nebo draselná, sůl s kvarterní amoniovou sloučeninou, jako sůl s triethyl- nebo tributylaminem nebo tetrabutylamoniová sůl s vhodným alkyCS 268550 B2 lačni· činidlem, například а асуloxyalkylhalogenidem nebo halogenaIkylatkyLkarbonátem, výhodně v polárním rozpouštědle, jako acetonu, methylethylketonu nebo diaethylformamidu, dImethyltulfοχ Idu, methylenchloridu nebo chloroformu jako reakČnimu prostředí, obvykle při teplotách v rozmezí od 25 do 100 °C. Reakce se mule rovněž provádět v přítomnosti crown-etheru.
Vzniklé surové estery steroidnlch sloučenin se po Isolaci čisté chromatografi 1 na vhodném materiálu, například na gelech zesltěného dextranu typu Sephadex za použiti vhodných rozpouštědel jako elučnlch činidel, například halogenovaných uhlovodíků, etherů, esterů, jako ethylacetátu nebo acetonitrilu.
Jednotlivé epimery, které vznikají při acetalizace 16<Z,17eť-hydroxy Lových skupin nebo při esteriflkaci 174-karboxy tovýeh kysdin, mají prakticky shodné rozpouátěcl charakterIstiky. Z těchto důvodů není možné děleni a izolace z epitaérni směsi běžnými metodami rozděleni stereo isomerů, například frakční krystalizaci· К získáni individuálních epimerů se tudíž sterolsomerni směsi sloučenin vzorců I, IV а V uvedených shora, podrobuji sloupcové chromatografií, při které dochází к rozděleni epimerů sloučenin vzorců II, III, VI, VII, VIII а IX na základě rozdílné mobility na stacionární fázi·
Chromatografie se může provádět například na gelech zesitěného dextranu typu /О / /О/
Sephadex LH, například Sephadex LH-20 v kombinaci s vhodným organickým rozpou/О / štědlem, jako eluČnim činidlem. Sephadex LH-20, připravovaný firmou Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Švédsko, je představován perličkovým gelem hydroxypropyloveného dextranu, přičemž řetězce dextranu jsou zesitěny za vzniku trojrozměrné polysacharidové sítě. Jako elučniho činidla se používá halogenovaných uhlovodíků, například chloroformu nebo směsi heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 5 až 50 : 50 až 100 : 10 až 1, výhodně v poměru 20 : 20 : 1·
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecných vzorců X, XI a XII, které se dále používají pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
obecného vzorce XX vují transacetali žací odpovídajících
Sloučeniny obecného vzorce X, XI а XII se způsobem podle tohoto vynálezu připra 16</, 17©(- acetonidů
v němž plné a přerušované čáry mezi atomem uhlíku v poloze 1 a atomem uhlíku v poloze 2 představuji jednoduchou nebo dvojnou vazbu a
X^ а X? a R? máji shora uvedené významy, působením aldehydů obecného угогсе XXI
/ XXI /
«6 shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce XXX v němž
v němž poloha 1, 2 je nasycena nebo obsahuje dvojnou vazbu,
X1Z X^, a R^ máji shora uvedený význam a jejich stereolsonernich forem.
aldehydem je výhodně acetaldehyd, propanal, butanal, isobutanal, pentanal, 3-methytbutanal, 2,2-dimethyIpropanalz hexanal, heptanal, oktanal, nonanal a dodekanal. Reakce se provádí přidáním steroidu к roztoku aldehydu společně se silnou anor ganickou kyselinou jako katalyzátorem, výhodně chloristou kyselinou nebo chlorovodíkovou kyselinou, v etheru, výhodně v dioxanu nebo tetrahydrofuranu, v halogenováném uhlovodíku, výhodně v methylenchloridu nebo chloroformu, v aromatickém uhlovodíku, výhodně v toluenu, allcykUckém uhlovodíku, výhodně v cyklohexanu nebo v alifatickém uhlovodíku, výhodně v heptanu nebo Isooktanu, přičemž za posléze uvedených podmínek je možno vypustit chromatografický stupeň pro přípravu epimerů vzorce XII а XII.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobitelné za použiti sloučenin připravených způsobem podle tohoto vynálezu se mohou používat pro různé způsoby místní aplikace v závislosti na místě zánětu, například perkutánnl aplikaci, parenterální aplikaci nebo lokální aplikaci inhalaci do dýchacích cest. Důležitým smyslem přípravků je dosaženi dokonalého biologického využiti účinné steroidni složky· V případěprostředků určených pro perkutánnl aplikaci toho lze výhodně dosáhnout, jestliže se steroid rozpustí v nosném prostředí s vysokou termodynamickou aktivitou. Toho lze dosáhnou použitím vhodného systému rozpouštědel, tvořeného vhodnými glykoly, jako propylenglykolem nebo 7,3-butandiolem bud jako takovými nebo ve směsi s vodou.
Je také možné rozpustit steroid obecného vzorce I bud úplně nebo částečně v lipofilni fázi za přídavku povrchově účinné látky nebo pomocného rozpouštědla. Perkutánnl přípravky mohou být představovány masti, krémem oleje ve vodě, krémem vody v oleji nebo lotionem. V nových prostředcích typu emulzi může systém obsahující rozpuštěnou účinnou složku představovat bud disperzní fázi nebo kontinuitni fázi. Steroid může být tedy ve shora uvedených přípravcích přítomen ve formě mikronisované pevné látky.
Tlakové spraye steroidu jsou určeny pro orální nebo nazálni inhalaci. Aerosolový systém je uzpůsoben tak, aby každá uvolněná dávka obsahovala 10 až 1000 ^ug, výhodně až 250 ^ug účinného steroidu. Nejúčinnějši steroidy se aplikuji ve spodní části rozmezí dávek. Mikronizovaný steroid obsahuje Částice v podstatě menši než 5 ^um, které jsou suspendovány ve směsi propelantu za přítomnosti diapergačniho prostředku, jako sorbitan-trioleátu, olejové kyseliny, lecitinu nebo sodné soli dioktyIsuIfojantarové kyseliny.
Způsob výroby sloučenin podle tohoto vynálezu Ilustruji připojené příklady praktického provedeni· Tyto příklady však žádný· způsobem vynález neomezuji·
Přiklad 1
Způsob výroby 16X,17c/-acet a lu /22RS/-, /22R/- a /22S/-11/J,16tf,17o(,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-d1enu
Způsob výroby /22RS/-, /22R/- · /22S/-16<£17c<-butylidendioxy-6c<SK-dif luor-11J, 21-dlhydroxypregna-1,4-dl en-3,20-d1onu
A. К roztoku 1,0 g 6ú/z9cZ-difIuor-1lxj/21-dihydroxy-16o4l7^-f/1-methylethyl1den/b1s /oxy/J pregna-1,4-dien-3,20-dionu v 500 ml methylenchloridu se přidá 0,30 ml Čerstvé předešti loveného n-butanolu a 2 ml 72X kyseliny chlorlsté· Reakčni smis se potom ponechá za mícháni po dobu 24 hodin za teploty 33 °C, a poté se extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného · vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a produkt se vysražl petroletherem· Výtěžek Cini 848 mg /22RS/-1 6cZ,1 7oZ-buty l idendioxy-6e/,9</-d1 f luor-11/3,21 -d 1 hydroxypregna-1 ,4-dien-3,20 -dlonu. Vysoce účinnou kapalinovou chromatografi 1 byla zjištěna 93X čistota produktu a poměr mezi 22S a 22R epimery 12:88·
B. X suspenzi 4,0 g 6</,9o6-dif luor-11/?, 21 -dihydroxy-16o417X* C/1-«ethy lethyliden/bi s /oxy/Jpregna-1,4-d1en-*3,20-d1onu ve 100 ml heptanu se přidá 1,2 ml Čerstvě předestilavaného n-butanolu a 3,8 ml 72X kyseliny chlorlsté· Reakčni směs se potom ponechá hodin ža teploty místnosti při intenzivním mícháni, poté se extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se· Získá se 4,0 g /22RS/-16σζ,17«Z-buty I1dendioxy-6t49b<-di f luor-11/3,21-dihydroxypregna-1 ,4-dien-3,20-dionu· Vysoce účinnou kapalinovou chromatografi i byla zjištěna 98,5X čistota produktu a poměr mezi epimery 22S a 22R 3:97· Po překrystalováni ze směsi chloroformu a petroletheru se získá 3,1 g epimeru, který obsahuje pouze 1,1 X epimeru 22S a 1,3 X ostatních nečistot·
Epimer /22S/:
molekulová hmotnost: 466, vypočteno: 466,5 teplota táni: 196 až 200 °c
Epimer /22R/:
molekulová hmotnosti: 466, vypočteno 466,5 teplota táni: 169 až 172 °C.
C· Analogickým způsobem, jako je popsán v předcházejícím přikladu, se náhradou 6οζ 9c/-dif luor-11/3, 16c/,17o<,21 -tetrahydropregna-1,4-dlen-3,20-dlonu 11/^,1 6<Z, 1 7«<,21-tetrahydroxypregna-1,4-dlen-3,20-dioněm připraví 9^-fluor- a 6/-f luor-1 ]/J,1 6</,1 7*Z,21-t etrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion nebo odpovídající 1 6σ^1 7o(-aceton1dy nefluorovaných 1 6c£l 7<Z-aceta lů /22RS/-, /22R/- a /22S/-11/3,1 óoCl 7<?<,21-tet rahydroxypregna-1,4-dien*3,20-dtonů z odpovídajícího acetaldehydu, propanalu, butanalu, isobutanalu, pentanalu, 3-methyIbutanalu, 2,2-dimethyIpropanalu, hexanalu, heptanalu, oktanalu, nonanalu a dodekanalu.
Přiklad 2
A. 250 mg /0,6 mmol/ 1 6<<, 17*<-aceton i du prednac i no lonu se rozpustí v 75 ml methylanchloridu. Potom se přidá 130 mg /1,8 mmol/ n-butanalu a 0,025 ml 70X kyseliny chloCS 268550 02 rísté. Roztok s« míchá 15 hodin za teploty 33 °C. Žlutý roztok se dvakrát promyje *1 ЮХ roztoku uhličitanu draselného a čtyřikrát 10 al vody, vysuli se a odpaří se. Výtěžek činí 257 ng 797/7 X teorie/· Vysoce účinná kapalinová chronatografíe ukazuje na Čistotu produktu rovnou 91,1 X· Nezreagovaný acetonid obsahuje 7,4X nečistot· Poměr epimerů je 14,6 : 85>4.
0. 0,5 g /1,1 mnol/ 117e/-ace tonidu tг iamcinolonu se rozpustí ve 150 «I methylenchloridu. Potom se přidá 260 mg /3,6 mmol/ n-butanalu a 0,22 ml 70X kyseliny chloristé. Reakčni směs se míchá 16 hodin za teploty 33 °C. Methylenchloridový roztok se přenese do děliči nálevky a obsah reakční nádoby se několikrát promývá 10 ml uhličitanu draselného a methylenchlor1de·· Roztok se potoa dvakrát promyje vždy 10 ml 10X roztoku uhličitanu draselného a poté čtyřikrát promyje vždy 10 ml vody, vysuli se a odpaří se. výtěžek Činí 438 ng /84,9 X teorie/· íistota produktu stanovená vysoce účinnou kapalinovou chromatografií činí 80,2 X· Poměr epimerů je 19 : 81·
C. 0,5 g /1,1 mmol/ 16«/, 17c/-acetonidu fluocínolu se rozpustí ve 150 nl nethylenchloridu. Poté se к roztoku přidá 260 mg /3,6 mmol/ n-butanalu a 0,22 nl 70X kyseliny chloristé. Sněs se míchá 24 hodiny za teploty 33 °C a posléze nethylench lorídová fáze přenese do děliči nálevky. Reakční nádoby se několikrát pronyje 15 nl 10X roztoku uhličitanu draselného a methylenchloridem· Roztok se potom promyje dvakrát vždy 15 nl 1OX roztoku uhličitanu draselného a čtyřikrát vždy 15 nl vody, vysuli se a odpaří se. Výtěžek činí 513 mg /100 X teorie/. Podle vysoce účinné kapalinové chromatograf1e je čistota produktu 97,4 X. Poměr epimerů je 8,6 ί 91,4.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby steroidů obecného vzorce XXX v němž poloha 1,2 je nasycena nebo obsahuje dvojnou vazbu, znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo aton bromu, žnamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, znamená přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 aŽ 10 atomy uhlíku a jakož i jejích stereoisomerních forem.vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XX znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem.CS 268550 02 působí sloučeninou obecného vzorce XXIZ XXI / v ně·!shora uvedený význam, v přítomností kyseliny jako katalyzátoru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS883736A CS268550B2 (en) | 1985-04-04 | 1988-05-31 | Method of new steroids production |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8501693A SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| CS862328A CS266581B2 (en) | 1985-04-04 | 1986-04-02 | Method of 16,17-acetal- substituted androstane-17 beta-carboxyl acids new esters production |
| CS883736A CS268550B2 (en) | 1985-04-04 | 1988-05-31 | Method of new steroids production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS373688A2 CS373688A2 (en) | 1989-06-13 |
| CS268550B2 true CS268550B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=25745608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS883736A CS268550B2 (en) | 1985-04-04 | 1988-05-31 | Method of new steroids production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS268550B2 (cs) |
-
1988
- 1988-05-31 CS CS883736A patent/CS268550B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS373688A2 (en) | 1989-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5482934A (en) | Pregna-1,4-diene3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, composition, and methods for the treatment of inflammatory conditions | |
| US4242334A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| US5981517A (en) | Androstene derivatives | |
| EP0143764B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| EP0200692B1 (en) | Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| US4176126A (en) | Novel corticoids | |
| RU2081879C1 (ru) | Сложные эфиры 16 альфа 17 альфа - ацетальзамещенной андростан-17 бета - карбоновой кислоты или их стереоизомеры | |
| PH26685A (en) | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof | |
| CS268550B2 (en) | Method of new steroids production | |
| JPS62155296A (ja) | １６，１７−アセタ−ル置換プレグナン２１−オイツク酸誘導体およびその製法 | |
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| Hong et al. | Synthesis of 6-(methoxycarbonyl) prednisolone and its derivatives as new antiinflammatory steroidal antedrugs | |
| US5215979A (en) | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives | |
| IE66261B1 (en) | Preparation of intermediates for 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters | |
| HK7197A (en) | Process for the preparation of intermediates for 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-tetrahydroxypregna-3,20-dione 16-alpha,17-alpha-acetals and 21-esters thereof | |
| CS207757B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady | |
| NO864979L (no) | Androstan-17 beta-karboksylsyreforbindelser. |