JPS62155296A - １６，１７−アセタ−ル置換プレグナン２１−オイツク酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の、薬理学的に活性な化合物およびその製
法に関する。本発明はまた該化合物を含有する薬理学的
組成物および該化合物で炎症性、アレルギー性または皮
膚上の疾患を治療する方法にも関する。

本発明の目的は、適用部位において高い抗炎症性効力お
よび低いグルココルチコイド全身系効力を有するグルコ
コルチコステロイドを提供することである。

グルココルチコステロイド（ＧＣ８）は喘息および鼻炎
軽減のために最も価値ある薬物である。

ＧＣ８が、気管および肺組織内の抗炎症性および抗アナ
フイラキシー作用によりそれらの治療効力を示すことは
広（認められている。ＣＧＳの長期にわたる経口使用は
肺領域外のひどい副作用により非常に阻害される。従っ
て、今日ではほんの少数の喘息および鼻炎患者のみが経
口によるＧＣ８の治療を受けている。エーロゾル剤の吸
入によりＧＣ８を投与するとより優れた安全性を得るこ
とができる。しかしながらまた、今日臨床で広く使用さ
れているよく効く吸入用ＧＯＩ３即ちベクロメタソン１
７α、２１−ジプロピオネートおよびブデソニドは安全
限界が狭（、両者に関しては全身循環内の望ましくない
Ｇｃｓ作用が吸入用に推薦された投与量の最高投与量に
ついて報告されている（Ｃ，−Ｇ、　Ｌ８ｆｄａｈ１氏
等による「ｍｕｒ。

、ｒ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、ＪＳｕｐｐｌｅ　１
３６　、６５（１９８４）　。

６９　；　ａ、−Ａ、　Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ氏等による
ｒＦｌ：ｕｒ、　、Ｔ、　Ｃｈｉｎ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ　２２　（１９８２）　、　
５２３　；　Ｊ、　Ｈ，Ｔｏｏｇｏｏｔ１氏等によるｒ
Ｊ＋　Ａｌｌｅｒｇ７　（Ｊｉｎ、工ｍ＋ｎｕｎｏ〕、
、　Ｊ　７０（１９８２）、２８８％これは吸収後のか
かる化合物が血漿半減期２２時間を有しかつ主として肝
臓内で不活性化されることと関連しうる（　Ｒ。

Ｐａｕｗｅｌｓ氏等によるｒＥｕｒ、　１．　Ｒｏｓｐ
ｉｒ、　Ｄｉｓ、Ｊ８ｕｐｐｌ　ｔ２２．６３　（１９
８２）　；　ａ、　Ｒｙｒｆｅｌｄｔ氏等によるｒＥｎ
ｒ、　Ｊ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、Ｊ　１３ｕｐｐ
１１２２　、６３（１９８２）、８６）。これによれば
、ブデソニドはモデル系の気管内適用に関して低い選択
性を示す（Ｒ，Ｂｒａｔｔｓａｎｄ氏等によるｆＫ’ｘ
ｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ」１９８５　（アムステル
ダム）ｐｐ１５ｏ〜１５３に記載のｒｒｎ　Ｇｌｕｃｏ
ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ　ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｉｏｎａｎｄ　Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　Ｈｙｐｅｒｒｅａ
ｃｔｉｖｉｔｙＪ）。最近、他の化学構造を有するＧＣ
’Ｓ１例えばフルオコルチンブチルエステル（ＰＣＢ）
が実験系において記載されている（Ｊ、−Ｆ、　Ｋａｐ
ｐ氏等によるｒＡｒｚｎｅｉｍ、　−Ｆｏｒ−ｓｃｈ、
Ｊ２７（１９７７）、２２３０）。これらの化合物は肝
臓の外側でも加水分解による生体内変化により不活性化
されうる可能性を有するが、しかしＭｕｔｚｅ１氏によ
る研究のように（ＪＡｒｚｅｉｍ−′ＦｏｒＳｃｈＪ２
７（１９７７）、２１９１　）ＰＣＢはプデソニドと同
じ位長い、血漿半減期を有する。より低い効力によって
ＰＣＢはブデソニドまたはＥＤＰよりも遥かに多い投与
量で使用されなげればならない（Ｐ、　８．　Ｂｕｒｇ
ｏ氏等によるｒｃ１ｉｎ１ｃａｌＡｌｌｅｒｇｙｊ１２
（１９８２）、５２３）。

本発明の一つの目的は、吸入により使用できる新規ＧＣ
８化合物を記載することである。それらは、気管内の適
用部位において穏当な抗炎症性および抗アナフイラキシ
ー性の効力を有する点に特徴があり、特にそれらは処置
した領域外にＧＣＦ３作用を誘発するための活性と前記
の効力との間の顕著に改善された関係を有する。

本発明は、ある種のプレグナン酸エステルが単に低いグ
ルココルチコイド全身効果を有する以外は適用個所にお
いて高い抗炎症性および抗アナフイラキシー効力を有す
ることの観察に基いている。本発明化合物は呼吸気管、
皮膚、間接または腸内の炎症性、アレルギー性または免
疫性疾患の治療および抑制に使用することができる。

本発明化合物は、以下の式 （式中Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状の炭化水素鎖から選択される）の化合物あるい
はその立体異性体成分であることを特徴とする 特に好ましいＲ１置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、インブチルおよび５ｅ
Ｃ−ブチルである。

前記式（１）を有するステロイドの混合物中に存在する
個々の立体異性成分は、以下のように説明することがで
きる。

（：’０ＯＲ１ ■ ０ＯＲ１ より好ましいエピマーは２２Ｒ−異性体である。

以下に本発明化合物の製法を説明する。

Ａ法 本発明化合物は、式（ＩＩ） ？ＨＯ を有するアルデヒドまたはその水和物またはへミアセタ
ールをシアンイオンおよび式 （式中Ｒ１は前述の定義を有する）を有するアルコール
の存在下で酸化することによって製造される。

上記Ａ法による方法を、式■の化合物を製造するための
前段階と一緒にして以下に記載する。

前段階では式 Ｈ２０Ｈ ヲ有する２１−ヒドロキシステロイドラ７　＃　コール
溶液中において酸素（または空気）および例えば銅（Ｉ
Ｉ）塩のような触媒を使用して式■のステロイドアルデ
ヒドに変換する。

この反応のための適当な銅（ｒｌ）塩は、無機酸または
有機酸の水溶性塩である。適当な銅（ＩＩ）塩の例は、
以下に限定されるものではないが例えば酢酸銅（■）、
プロピオン酸銅（Ｉｆ）または酪酸銅（ＩＩ）を挙げる
ことができる。

第１反応段階で使用できるアルコールは、一般式Ｒ１０
Ｈのアルコールであり、ここでＲ１は式Ｉの場合と同一
の定義を有する。特に好ましいアルコールはメタノール
、エタノール、フロパノール、インプロパツール、ブタ
ノール、イソブタノールまたは５ｅｃ−ブタノールであ
る。

上記の前段階反応は０℃〜４０℃の反応温度で行なうの
が好ましい。反応時間は、反応温度によるが、室温で５
〜６０分、好ましくは４０分である。

この反応にアルコール水溶液をまたは無水アルコールを
使用するかどうかによって、その対応する水和物、ヘミ
アセタールまたは混合物がこの反応中に生成される。得
られる生成物の性質はその後の反応に関して重要である
。第２反応段階でも前記と同一のアルコールを使用する
のが好ましい。

弐ｌｆを有するアルデヒドのアセタールまたはへミアセ
タール誘導体は酸化により直接、一般式Ｉのプレグナン
酸エステルに変換されうる。

所望の場合、エステルに対応するアルコールをアセター
ル化工程で使用することができる。酸化は５例えば次亜
塩素酸す）　ＩＪウムまたは次亜塩素酸カリウムおよび
酸好ましくは酢酸から生成される次亜塩素酸を用いて０
〜２５℃好ましくは０℃の温度で実施される。適当な溶
媒はケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン、およ
びアルコール類である。カルボン酸エステルの一部分と
して所望されるのと同一のアルコールを使用してもよい
。

式■を有するステロイドアルデヒドの一般式ｌを有する
プレグナン酸エステルへの変換は、多種の酸化剤を用い
て行なうことができる。

例えば式■の化合物またはその付加化合物をアルコール
類および有機酸化剤例えばアンモニウム、Ｒルスルフエ
ート、Ｎ−７’ロモスクシンイミド、５，６〜ジクロロ
−２，３−ジシアノベンゾキノンまたはトリフェニルテ
トラゾリウムクロライドを用いてプレグナン酸エステル
に変換することができる。

また、アルコール類および場合により酸の存在下で酸化
性の金属酸化物または金属塩例えば酸化マンガン、酸化
銀、クロム酸、過マンガン酸塩等を用いて式■のステロ
イドアルデヒドを酸化することも可能である。

２Ｄ−ケト−２１−オン酸がＡ法により得られる場合、
該酸は例えば後記Ｃ法によって式Ｉのエステルに変換さ
れる。

アルコールおよびシアンイオンの存在下で酸化性重金属
酸化物を使用する場合に、最も迅速な反応および最高収
率が得られる。第２の製造段階は、エステル官能基の一
部として意図されかつまた第１反応段階でも使用された
アルコールを使用して行なうことができる。第１反応段
階で別のアルコールを使用する場合、このアルコールと
のニステルハ、このアルコールカアルデヒドへミアセタ
ールを介して第２の反応段階に導入されるので式■のア
ルデヒドから式■のエステルへの反応から得られる生成
物中において不純物として得られる。アルコールの外に
反応混合物中に不活性溶媒を混合させることも勿論、可
能であるけれども、また過剰のアルコールを反応溶媒と
して同時に使用することもできる。適当な不活性溶媒の
例としては、以下Ｉ／ｃ限定されるものではないが、例
えば炭化水素例えばベンゼン、シクロヘキサンまたバド
ルエン、塩素化炭化水素例えばメチレンクロライド、ク
ロロホルムまた°はテトラクロロエタン、エーテル類例
えばりエチルエーテル、ジインプロピルエーテル、ジブ
チルエーテル、グリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフラン；双極性の非プロトン性溶
媒例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミ
ドまたはＮ−メチルピロリドン等を挙げることができる
。

第２反応段階のための適当な酸化物の例は、以下に限定
されるものではないが、銀酸化物、酸化鉛（Ｆｉ’）、
鉛丹（ｐｂ３ｏ、）、酸化バナジウム（Ｖ）　マたは酸
化マンガン（■）を挙げることができる。

この反応段階で用いられる触媒は、好ましくはアルカリ
金属シアン化物例えばシアン化ナトリウムまたはシアン
化カリウムから得られるシアンイオンである。アルカリ
シアン化物をシアンイオン生成試薬として使用する場合
、その反応は反応混合物にｐＨを約２．０〜６．０に維
持するためアルカリ中和量の酸例えば硫酸、燐酸または
塩酸のような鉱酸、例えばｐ−）シアンスルホン酸のよ
うなスルホン酸または例えばぎ酸もしくは酢酸のような
カルボン酸を加えることによって行なうのが適当である
。

該反応はａ℃〜＋５０℃の反応温度、好ましくは室温で
行なうのが適当である。反応時間は、反応温度によるが
室温で１５〜１２０分、好ましくは５０分である。

上記反応を放置して延長された時間例えば４８時時間上
進行させしめる場合、主要生成物は以下のＢ法に記載の
式を有する２０−ヒドロキシ−２１−カルボン酸エステ
ルである。

Ｂ法 本発明化合物は、式 を有する化合物の２０−ヒドロキシ基を酸化することに
より製造できる。

該２０−ヒドロキシ基はα−またはβ−位に存在するこ
とができ、このＢ法は酸化性の金属酸化物または金属塩
を用いて不活性溶媒中で実施される。

Ｂ法による本発明方法は不活性溶媒中で実施することが
できる。適当な溶媒は炭化水素例えばシクロヘキサン、
ベンゼン、トルエンおよびキシレン、塩素化炭化水素例
えばメチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、
エーテル類例えばジエチルエーテル、ジインプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、グリコールジメチルエーテル、ケトン類例えば
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ンおよびアルコール類例エハンタノール、エタノール、
イソプロパノ−ルおよび第三ブタノールおよびこれら溶
媒の混合物である。

Ｂ法による酸化は酸化マンガン（■）、酸化鉛（ｆＶ）
または酢酸鉛（■）を使用して行なうことができる。こ
の方法で高収率を得るには活性酸化マンガン（ＩＶ）を
用いるのが好ましい。

この酸化はＯ℃〜１５０℃の反応温度で行なうのが好ま
しい。すなわち、Ｂ法による酸化は室温または使用溶媒
の沸騰温度で行なうことが可能である。

本発明方法において、出発化合物の２０−ヒドロキシ基
の配置は重要でない。従って２０α−および２０β−ヒ
ドロキシエピマーの両方並びにそれらの混合物が一般式
■のプレグナン酸誘導体に酸化されうる。

Ｃ法 本発明化合物は、式 を有するカルボン酸またはその官能的に同等の誘導体を
式 （式中Ｒ１は前述の定義を有する）を有する化合物また
はその官能的誘導体でエステル化することにより製造さ
れる。

式■の化合物は、式■のアルデヒドまたはその水和物ま
たはへミアセタールを酸化剤で酸化することによって得
られる。

Ｃ法による本発明方法で使用される２０−ケト−２１−
オイック酸は、酸化性金属酸化物、好ましくは水溶液中
硝酸銀およびアルカリ水酸化物例えば水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムから新しく製造される酸化銀で一
般式■の化合物を酸化することにより製造できる。他の
使用しつる酸化試薬としては例えば過マンガン酸テトラ
ブチルアンモニウム、銀（Ｅｌ）錯体、亜塩素酸塩等を
挙げることができる。

あるいはまた、式■のシアノヒドリン誘導体をメチレン
ブルーまたは金属酸化物例えば酸化マンガンもしくは酸
化銀で酸化することができる。

２０−ケト−２１−オイック酸はまた、式Ｉ（Ｒ１＝ア
ルキル）の２１−エステルのけん化によっても製造でき
る。このけん化は常套手段で、例えば水またはアルコー
ル水溶液中において酸性触媒例えば塩酸、′硫酸または
ｐ−）ルエンスルホン酸の存在下あるいは塩基性触媒例
えば炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムの存在下でエステルをけん化す
ることによって行なうことができる。

式■を有する遊離酸のエステル化は常套手段により行な
われる。すなわち、該遊離酸は脂肪族０１〜Ｃ４ジアゾ
化合物例えばジアゾメタンまたはジアゾエタンと反応し
てそれぞれ対応するメチルエステルおよびエチルエステ
ルを製造することができる。一般的に適用しうる方法は
、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロへキ
シルカルボジイミド、陰イオン交換樹脂、ポリマー保護
されたＡｌＣｌ２、ピリジニウム塩、Ｈ３ＳＯ３−Ｈ２
ＳＯ４、Ｂ１０　ｙ、ｔ２ｏ、モレキュラーシーブ−Ｈ
２ＳＯ４，１，１’−（カルボニルジオキシ）ジベンゾ
トリアゾール、６−クロロ−１−ｐ−クロロベンゼンス
ルホニルオキシベンゾトリアゾール、トリフルオロ無水
トリフルオロ酢酸、相移動触媒、トリメチルクロロシラ
ン、Ｎ、Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル
）ホスホルシアミジン酸クロライド等の存在下における
遊離酸とアルコールとの反応である。これら酸はまた例
えばイソブチルクロロカーボネートで混合無水物に変換
され、そして選択されたアルコールと反応することがで
きるかあるいは銀塩に変換ぼれ、該銀塩はアルキルハラ
イドイドと反応することができる。

あるいはまた、２０−ケト−２１−オイック酸のアルカ
リ金属例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムとの
塩、核酸のアミン例えばトリエチルアミンまたはトリブ
チルアミンとの塩、核酸の二環式アミジン例えば１．５
−　’；アザビシクロＣ５，４，０）ランチカン−５（
ＤＢＵ）との塩、核酸の第四級アンモニウム化合物との
塩例えばテトラブチルアンモニウム塩もしくはトリカプ
リルメチルアンモニウム塩を好ましくは極性溶媒媒体例
えばアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、メチレンクロライドまた
はクロロホルム中において適当なアルキル化剤例えばア
ルキルハライドまたはジアルキルスルフェート例えばジ
メチルスルフニートモしくはジエチルスルフェートと都
合よくは２５〜１００℃の温度で反応させることができ
る。この反応はまたクラウンエーテルの存在下でも行な
うことができる。

式Ｉのエステルを製造する別の方法は、遊離酸を対応す
るジメチルホルムアミドアルキルアセタールに変換する
ことによる。遊離酸はまた、強酸性触媒例えば塩化水素
、硫酸、過塩素酸、トリフルオロメチルスルホン酸また
はｐ−トルエンスルホン酸の存在下アルコールとまたは
選択したアルコールの低級アルカンカルボン酸エステル
と反応させることもできる。この遊離カルボン酸はまた
、それらの酸クロライドまたは酸無水物に変換されそし
て塩基性触媒の存在下において選択したアルコールと反
応させることもてきる。

Ｄ法 本発明化合物は、式 （式中Ｒ２はメチルまたはエチルである）を有するエス
テルを式 ％式％ （式中Ｒ１は前述の定義を有する）を有するアルコール
でエステル交換することにより製造される。

このエステル交換は、酸性または塩基性触媒の存在下で
実施するのが好ましい。

Ｄ法による本発明方法は、上記式のエステルを好ましく
は酸性または無水塩基性触媒の存在下において式Ｒ１０
Ｈの所望アルコールと反応させることによって行なわれ
る。

用いられる好ましい塩基性触媒は、アルカ１ハアルカリ
土類およびアルミニウムアルコラードでありそして好ま
しい酸性触媒はｐ−トルエンスルホン酸である。この反
応は０℃〜１８０℃の反応温度で行なうのが好ましい。

この反応中、アルコールは過剰に用いられる。このアル
コールはまた、不活性溶媒で希釈されうる。適当な溶媒
はエーテル類例えばジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンおよびグリコールジメチルエー
テルあるいは双極性の非プロトン性溶媒例えばジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ−メチルピロリドンおよびアセトニトリル
である。

Ｄ法のための前記式を有するエステルとしては、低級ア
ルキルエステル例えばプレグナン酸のメチルエステルま
たはエチルエステルを使用するのが好ましい。

前記Ａ−Ｄ法に共通なのは、いずれの方法も出発物質と
してＣ−２２工ピマー混合物を使用できる環境であり、
所望によりこれらは製造過程の完了後にそれのＲ異性体
およびＳ異性体（Ｃ−２２）に分割される。あるいはま
た、Ａ−Ｄのいずれかの方法は出発物質としてＲまたは
Ｓ異性体として使用することにより実施でき、この場合
には該方法でそれぞれＲまたはＳ異性体形態における最
終生成物が得られる。

本発明化合物は、炎症の部位による種々の局所投与法例
えば経皮的、経口的にあるいは吸入による呼吸管中への
局所投与に使用することができる。製剤調製の重要目的
は活性ステロイド成分の最適の生物学的利用能を達成さ
せることである。経皮製剤ではステロイドをビヒクル中
に高い熱力学的作用で溶解する場合に生物学的利用能を
有利に獲得することができる。これは適当なグリコール
例えばプロピレングリコールまたは１，３−ブタンジオ
ールをそのままであるいは水と組合せて含有する適当な
系または溶媒を使用することにより得られる。

また、該ステロイドを溶解剤としての界面活性剤を用い
て親油相中に完全にまたは部分的に溶解することも可能
である。経皮組成物は軟膏、水中油系のクリーム、油中
水系のクリームまたはローションであることができる。

乳剤ヒヒクル中では溶解された活性成分を含有する系が
分散相並びに連続相を作り出すことができる。該ステロ
イドはまた微粉化された固形物質として上記組成物中に
存在することもできる。

ステロイドの加圧されたエーロゾルは経口または点鼻に
よる吸入用のためのものである。エーロゾル系は投入さ
れる各投与量が１０〜１０００μｇ、好ましくは２０〜
２５０μ９の活性ステロイドを含有するような方法で調
製される。大部分の活性ステロイドはその投与量範囲の
うちより低い部分で投与される。微粉化されたステロイ
ドは実質的に５μｍより小さな粒子からなり、それらは
分散剤例えばソルヒタントリオレアート、オレイン酸、
レシチンまたはジオクチルスルホコハク酸のナトリウム
塩の助剤を用いて高圧ガス混合物中に懸濁される＠ 微粉化されたステロイドはまた、例えばラクトースある
いはグルコースのような担体物質とともに混合すること
もできる。この粉末混合物は、各カプセルが所望膜°与
量のステロイドを含有してハードゼラチンカプセル中に
分配される。

使用時、該カプセルは粉剤吸入装置に入れて粉剤の投与
量を気道中に吸入させる。

以下に本発明を実施例によりさらに説明するが、それら
は本発明を限定するものではない。

実施例中、調製用クロマトグラフィー実験では２、５　
ｍ１７ｃｍ２Ｘ　ｈ　−’の流速を使用する。全実施例
中、分子量は電子衝撃質量分光学で測定しそして融点は
Ｌｅｉｔｚ　Ｗｅｔｚｌｅｒのホットステージ顕微鏡で
測定する。全てのＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ＝　Ｈｌｇｈ
　’Ｐｅｒｆｏｒ−ｍａｎｃｅ　Ｌｉｇｕｉａ　Ｃｈｒ
ｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）は、特にことわらない限り１
．０　ｍｔ／分の流速および移動相としての、５０：５
０〜６０：４０の割合のエタノール−水を用いてＷａｔ
ｅｒｓ　、ｕＢｏｎｄａｐａｋ　ＣＩＢカラム（３００
Ｘ３．９０内径）で実施した。

実施例　１ １００−のメタノールに溶解した０、　１８　ｆの酢酸
銅（［１）の溶液を５０−のメタノールに溶解した０、
８２５Ｆの（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデン
ジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−’
）ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−５，２０−ジ
オンの溶液に加えた。室温で４０分間反応混合物中に空
気を泡立たせた。メタノールの大部分を除去し、残留物
を１５０−のメチレンクロライド中に溶解し、１０％塩
化アンモニウム水溶液および水で洗浄しついで乾燥させ
た。蒸発後の残留物をメチレンクロライド−石油エーテ
ルから沈殿させて０．８３７Ｆの（２２Ｒ）　−１６α
、１７σ−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオ
ロ−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ
−１，４−ジエン−２１−アルメチルへミアセタールを
得た。

ＨＰＬＯにより測定した純度は９＆５％であった。

１００■の上記アルデヒドを１．２５−のジメチルホル
ムアミｒ中に溶解した。シアン化カリウム（１３岬）、
酸化マンガン（ＩＶ）（１７５■）、メタノール（０，
５＋＋ｔ／）および濃酢酸（ａ、ｉ＊）を加え。

反応混合物を室温で５０分間攪拌した。酸化マンガン（
ＩＶ）を濾過により除去し、Ｐ液に２５−のメチレンク
ロライドを加えた。この溶液を５チ炭酸カリウム水溶液
および水で洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸発し、残留物を
ア七トンー水から再結晶させて６６ＩＩｖのメチル（２
２Ｒ）　−１６ｃ！、１７ｔＸ−ブチリデンジオキシ−
６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，２
０−ジオキソプレグナー１．４−ジエン−２１−オエー
トを得た。ＨＰＬ（！によシ測定した純度は９４．７％
であった。融点：２２５〜２６６℃。〔α）Ｄ　−＋７
２．０°（Ｃ−α４００　：ｃＨ２ｃ１２）。

分子量は４９４であった。

実施例　２ ２００−のメタノールに溶解した１ｆの（２２Ｒ）−１
６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフ
ルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオ／の溶液に酢酸銅（Ｉｔ）（
Ｑ、５　Ｆ　）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌し
た。酸素を３時間導入し、その混合物を別の８日間攪拌
した。溶媒を蒸発し、残留物を３００−のメチレンクロ
ライド中に溶解し、２５−の１０％水酸化アンモニウム
で４回、２５ｆｎｌの水で２回洗浄し、乾燥させついで
蒸発した。残留物をセファデックスＬＨ−２０カラム（
７２ｘ６．３ｔＭ）上で移動相としてクロロホルムを使
用してクロマトグラフィーにかけることによって精製し
た。

フラクション２５５０〜５ｏｏｏ−（Ａ）および３１５
０〜３８２５−φ）を集めそして蒸発させた。Ａからは
１０２岬の固形物が得られ、メチル（２２Ｒ）　−１６
α、１７α−ブチリゾ／：）オキシ−６α、９α−ジフ
ルオロ−１１β−ヒドロキシ−５，２０−ジオキソプレ
フナ−１，４−ジエン−２１−オエートとして同定され
セしてＢからは５８６■のメチル（２２Ｒ）−１６α、
１７α−ブチリゾ／ジオキシ−６α、９α−ジフルオロ
−１１β、２０−ジヒドロキシ−３−オキソプレグナ−
１，４−ジエン−２１−オエートが単離されかつ同定さ
れた。

後者の化合物１００ｒＩＱの溶液に２０［］＋１１の酸
化マンガン（ＩＶ）を加え、その反応混合物を室温で１
６時間攪拌した。上記の二酸化マンガン（ＩＶ）をセラ
イトでの濾過によυ除去し、溶媒を蒸発させた。残留物
をクロロホルム中に溶解し、移動相としてクロロホルム
を使用してのセファデックスＬＨ−２０カラム（７２Ｘ
６．３国）上でクロマトグラフィーにかけた。フラクシ
ョン２１９０〜２５６０−を集め、蒸発しついで移動相
としてヘプタン：クロロホルム：エタノール２０：２０
：１をｉ用してセファデックスＬト２０カラム（７２×
６．３　ｃｍ　）上で再びクロマトグラフィーにかケタ
。

フラクション５１５０〜５７４５−を集めついで蒸発さ
せて３５ａｖのメチル（２２Ｒ）−１６ｆｆ、１７ｆｆ
−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１
β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４
−ジエン−２１−オエートを得た。ａｐＬｃにより測定
した純度は９５．５％であった。融点２２３〜２３５℃
。分子量は４９４であった。

実施例　３ １００−の無水エタノールに溶解した０、４５Ｆの酢酸
銅（ｎ）の溶液を３００−の無水エタノールに溶解した
２、０２の（２２Ｒ）−１６α、１７α−ブチリデンジ
オキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒ
ドロキシプレフナ−１，４−ジエン−３，２０−ｕオン
の溶液に加えて反応させついで生成物を実施例１に記載
のように単離して２０１の（２２Ｒ）　−１６α、１７
α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１
１β−ヒｒロキシー３，２０−ジオキソプレグナ−１，
４−９エン−２１−アルエチルへミアセタールを得た。

上記アルデヒドを実施例１に記載の条件下でメタノール
をエタノールに変えて反応させた。

収量１．７７Ｆの粗生成物が得られ、これを移動相トシ
てヘプタン：クロロホルム：エタノール２０：２０：１
を使用してセファデックスＬＨ−２０カラム（７６，５
Ｘ６．３ｍ）上で精製した。フラクション２６５５〜３
１５０−を集めついで蒸発させた。

残留物をエタノールから再結晶後、１．０３ｆのエチル
（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−
６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，２
゜−ジオキソプレグナ゛−１，４−ジエン−２１−オエ
ートを得た。ａｐＬｃによシ測定した純度は９７チであ
った。融点：２２７〜２３５℃。〔α〕ゎ＝６Ｚ２（ａ
−０，１８０：ＣｊＦｉ２０λ２）。分子量は５０８で
あった。

実施例　４ １５０−のプロ・ぐノールに溶解した０、３５Ｆの酢酸
鋼（ＩＩ）の溶液を１００−のプロパツールに溶解した
０８０Ｆの（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデン
ジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−：
）ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オ／の溶液に加えて反応させついで生成物を実施例１に
記載のように単離してα９５Ｆの（２２Ｒ）−１６α、
１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ
−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−
１，４−：）エン−２１−アルゾロビルへミアセタール
を得た。

上記アルデヒドを実施例１に記載の条件下でメタノール
をプロ・ミノールに変えて反応させた。

粗生成物を移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタ
ノール２０二２０：１を使用してセファデックスＬＨ−
２０カラム（７６，５Ｘ６．３ｃ１ｎ）上で精製した。

フラクション３４５０〜３９９０−を集めついで蒸発さ
せた。残留物をメチレンクロライド−石油エーテルから
沈殿させて０．３８ｆのｎ−プロピル（２２Ｒ）　−１
６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフ
ルオロ−１１β−ヒーロキシー３，２〇−ジオキソプレ
グナ−１，４−ジエン−２１−オエートを得た。ＨＰＬ
Ｃ！により測定した純度は９ａ９チであった。融点：１
９２〜１９５℃。〔α〕０＝＋６６．４°（ｃｍ０．２
５６；ｃａ２ｃ４２　）。分子量は５２２であった。

実施例　５ １５０−のメタノールに溶解した０、４５Ｆの酢酸鋼（
ＩＩ）の溶液を１５０ｍ／のメタノールに溶解した１、
０りの（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオ
キシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２ｏ−ジオンの
溶液に加えて反応させついで生成物を実施例１に記載の
ように単離した。生成物を１５−のイソプロパツール中
に溶解しついで蒸発した。この操作を２回繰り返して１
．２ｔの（２２Ｒ）　−１６α、１７α−プチリデンジ
オキシー６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ
−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ｕエン−２１
−アルプロピルへミアセタールを得た。

上記アルデヒドを実施例１に記載の条件下でメタノール
をインプロパツールに変えて反応させた。粗生成物を移
動相としてクロロホルムを使用してセファデックスＬＨ
−２０カラム（７１，５Ｘ６、３　ｃｍ　）上で精製し
た。フラクション１８４５〜２１００−を集めついで蒸
発させ、メチレンクロライド−石油エーテルから沈殿し
た０、４２９の固形物を得た。収量０．４１Ｆのイソプ
ロピル（２２Ｆｔ）−１６α、１７α−ブチリデンジオ
キシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−
６，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−
オニ−トチ６つた。ａｐＬｃにより測定した純度は９６
．５％であつた。融点：１９８〜２１０℃。［α：］、
　＝＋６２．０゜（０，２９２：　ｃＨ２ｃｊ！２　）
。分子量は５２２であった。

実施例　６ ２５−のメタノールに溶解した５５岬の酢酸銅（ＩＩ）
の溶液を２５−のメタノールに溶解した２００ｗｑの（
２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６
α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−５，２叶づオンの溶液に加え
て反応させついで生成物を実施例１に記載のように単離
して２５０ＨＩの（２２Ｒ）　−ｉ６α、１７α−ブチ
リデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒ
ドロキシ−６，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ｕエ
ン−２１−アルメチルへミアセタールを得た。

上記アルデヒドを実施例１に記載の条件下でメタノール
をブタノールに変えて反応させた。

粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エ
タノール２０：２０：１を使用してセファデックスＬＨ
−２０カラム（８７５Ｘ　２．５ｔＭ）上で精製した。

フラクション６１０〜６７４ｒｄを集め、蒸発させつい
でメチレンクロライド−石油エーテルから沈殿させて７
６Ｍｇのブチル（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリ
デンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒト
１０キシ−５，２０−ジオキソプレグナ−１，４−：）
エン−２１−オエートを得た。ＨＰＬＣ！　Ｉｃより測
定した純度は９７．０％であった。融点：１８５〜１８
８℃。〔α］、−＋６ｉ３°（ｃ−’３．５００　：　
Ｃ！Ｈ２Ｏｆｔ２　）。

分子量は５３６であった。

実施例　７ １０ｍのジメチルホルムアミドに溶解した１８５１Ｆの
（２２Ｒ）　−１６ｃｔ、１７ａ−ブチリデンジオキシ
−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−６，
２０−ジオキンプレグナ−１，４−ジエン−２１−アル
メチルへミアセタールの溶液に４０岬のシアン化カリウ
ムおよび０．２−の氷酢酸を加えた。１５分間攪拌後、
０．５Ｆの酸化マンガン（１ｖ）を加えた。この反応混
合物を室温で別に２時間攪拌した。酸化マンガン（■）
を濾過により除去し、残留物を５０−の水中に注ぎそし
て酢酸エチルで完全に抽出した。

その水溶液を塩酸で酸性にしついで酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を乾燥させついで蒸発させた。残留物を、移
動相としてクロロホルムニエタノール：氷酢酸９５：５
：０．２５を使用してセファデックスＬト２０カラム（
８８Ｘ　２．５ｃｒ＋＋）上でクロマトグラフィーにか
けて精製した。フラクショ７９８５〜１１２５７！を集
めついで蒸発させて６０■の（２２Ｒ）　−１６α、１
７α−プチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−
１１β−ヒドロキシ−６，２〇−ジオキソプレグナ−１
，４−ジエン−２１−オイック酸を得た。ＨＰＬＣ！に
より測定した純度は９９０％でめった。質量スペクトル
（化学イオン化　）　　　：　　４８１（ＭＨ＋）、　
４６０（ｕｕ＋−ａＦ）、　４０９　（ＭＨ＋−（ｃｏ
２）２０）。

実施例　８ １．２−の水中に溶解した６８０■のＡｇＮＯ３に４−
の２Ｍ水酸化ナトリウムを攪拌しながら加えた。１５分
後に上澄み液を遠心分離機にかけ、溶媒を傾写した。生
成したＡｇ２Ｏを３−のαＣ１１Ｍ水酸化ナトリウム中
に懸濁し、１８５Ｆの（２２Ｒ）−１６α、１７α−ブ
チリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−
ヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ｕ
エン−２１−アルメチルへミアセタールを加えた。この
懸濁液を室温で１時間攪拌し、遠心分離機にかけそして
上澄み液を３−の［１０１Ｍ水酸化ナトリウム中に懸濁
しついで３回遠心分離機にかけた。合一したアルカリ性
相をメチレンクロライドで抽出し、２Ｍ塩酸で酸性にし
ついで酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発し、残留物を
、移動相としてクロロホルム：エタノール：氷酢酸９５
：５：０．２５を用いてセファデックスＬＨ−２０カラ
ム（８８Ｘ２．５ｃｒｎ）上でクロマトグラフィーにか
けることにより精ルした。フラクション９００〜１０１
０＋ｎｌを集めついで蒸発させて８５〜の（２２Ｒ）　
−１６α、１７α−ブチリテンジオキシ−６α、９α−
ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，２ｏ−ジオキソ
プレグナ−１，４−ジエン−２１−オイック酸を得た。

実施例　９ １．５−のアセトンに溶解した１３０■の（２２Ｒ）−
１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジ
フルオロ−１１β−ヒドロキシ−６，２ｏ−ジオキソプ
レグナ−１，４−’；エンー２１−アルメチルヘミアセ
タールの溶液に３−の０．　Ｉ　Ｍ　Ｎａ３ＰＯ４水溶
液および１９のシアン化カリウムを加えた。この反応混
合物を室温で３０分間攪拌した。メチレンブルー（水中
の１％）をその色が残るまで温顔した。反応混合物をさ
らに３０分間攪拌し、約２−に濃縮しついで２５−の飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。この混合物をメチレン
クロライドで洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性化しついで酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させそして残留
物を、移動相としてクロロホルム：エタノール：氷酢酸
９５：５：０．２５を使用してセファデックスＬＨ−２
０カラム（８８Ｘ　２．５ｃｍ）上でクロマトグラフィ
ーにかけることによシ精製した。フラクション９００〜
１００５ｆｆ１７！を集めついで蒸発させて２７ｗｑの
（２２Ｒ）　−１６ｃｒ、１７α−ブチリデン）オキシ
−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロ上キー６．
２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−オイ
ック酸を得た。

実施例　１０ １０−のジメチルホルムアミドに溶解した１００ＷＩＩ
の（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ
−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，
２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−オイ
ック酸および５５■の炭酸水素カリウムの溶液に２８５
■の沃化メチルを加えた。この反応混合物を室温で一夜
攪拌し、５０−の水を加えそして混合物をメチレンクロ
ライドで抽出した。有機相を分離し、１０−の飽和チオ
硫酸ナトリウム水溶液１０ゴの水で２回洗浄し、乾燥し
ついで蒸発させた。残留物を、移動相としてクロロホル
ムを用いてセファデックスＩＪ−２０カラム（７２Ｘ６
．３ｃｒｎ）上でクロマトグラフィーにかけることによ
りｎｔ製した。フラクション２１１５〜２５５０＋＋＋
Ｊを集めついで蒸発させた。残留物をメチレンクロライ
ド中に溶解し、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で沈
殿させて８８■のメチル（２２Ｒ）　−１６α、１７α
−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１
β−ヒドロキシ−３，２〇−ジオキソプレグナ−１，４
−ジエン−２１−オエートを得た。）ＩＰＬＯによシ測
定した純度は９６．２チであった。融点：２２７〜２３
５℃。分子量は４９４であった。

実施例　１１ １０−のジメチルホルムアミドに溶解した１００■の（
２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６
α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，２０
−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−オイック
酸の溶液に０．２ｍＡのトリエチルアミンおよび０．５
−の沃化メチルを加える。この反応混合物を４５℃で４
時間攪拌し、室温に冷却し、５０−のメチレンクロライ
ドで希釈し、水洗し、乾燥しついで蒸発させた。残留物
を、移動相としてクロロホルム：エタノールニ氷酢酸９
５：５：０．２５を使用して一１＝７７デツクスＬＨ−
２０カラム（８８Ｘ２．５ｍ）上でクロマトグラフィー
にかけることにより精製した。フラクション２６５〜３
２０−を集めついで蒸発させ、残留物をメチレンクロラ
イド−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）から沈殿させ
て８９ＨＩのメチル（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブ
チリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−
ヒＶロキシー３．２０−ジオキソプレグナ−１，４−ｕ
エン−２１−オエートを得た。

ＨＰＬＩ：！により測定した純度は９ｏ８％であった。

融点：２３１〜２５６℃。分子量は４９４であった。

実施例　１２ １５−のベンゼンに溶解した１００１”Ｐの（２２Ｒ）
−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−
ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ
プレグナ−１，４−ジエン−２１−オイック酸の溶液に
６５−の１．５−ジアザビシクロ［：５．４．０１ウン
デカン−５および０，５ｄの沃化メチルを加えた。この
反応混合物を５０℃で４時間攪拌し、５０−のメチレン
クロライドで希釈し、水洗し。

乾燥しついで蒸発させた。残留物を、移動相としてクロ
ロホルム：エタノール：氷酢酸９５：５：０．２５を用
いてセファデックスＬＨ−２０カラム（８８Ｘ　２．５
ｃ！ｎ）上で精製した。フラクション２９５〜３３５−
を集めついで蒸発させた。残留物をメチレンクロライド
に溶解し、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で沈殿さ
せて９３■のメチル（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブ
チリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−
ヒドロキシ−３，２ｏ−ジオキソプレグナ−１，４−ジ
エン−２１−オエートを得た。ＨＰＬＯによシ測定した
純度は９ａ９チであった。融点：２３１〜２５６℃。分
子量は４９４であった。

実施例　１５ （２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−
６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒＶロキシー５，２
０−ジオキソプレグナ−１，４−：）エン−２１−オイ
ック酸（１ｏ　ｏｓｖ）および硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム（１００■）　ヲｏ、　ｓ−の１Ｍ水酸化ナ
トリウムに加えた。１０−のメチレンクロライドに溶解
した０、５ｄの沃化メチルの溶液を加えた。この混合物
を攪拌下、−夜還流した。

冷却後別の２０−のメチレンクロライドを加えた。２つ
の層を分離した。有機層を１０１ｎｌの水で２回洗浄し
、乾燥しついで蒸発させた。粗生成物を、移動相として
クロロホルムを使用してセファデックスＬＨ−２０’カ
ラム（７２Ｘ　６．３１Ｍ）でクロマトグラフィーにか
けることによシ精製した。

フラクション２１６０〜２５５０ｍ／を集めついで蒸発
させ、残留物をメチレンクロ２イド−石油エーテル（沸
点４０〜６０℃）から沈殿させて１０６■のメチル（２
２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α
、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，２０−
ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−オエートを
得た。ＩＩＩＰＬＣにより測定した純度は９３．９％で
あった。融点：２２５〜２３５℃。分子量は４９４であ
った。

実施例°１４ （２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−
６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，２
〇−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−オイッ
ク酸（１００■）および８０■のトリカプリルメチルア
ンモニウムクロライｔ’　（Ａ１１ｑｕａｔ３３６）を
２．５−の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。

１０−のメチレンクロライドに溶解した０、　５　ｄの
沃化メチルの溶液を加えた。この混合物を４５℃で２０
時間攪拌し、冷却しついで２０−のメチレンクロライド
で希釈した。２つの層を分離した。有機層を５−の水で
３回洗浄し、乾燥しついで蒸発させた。粗生成物を、移
動相としてクロロホルム：エタノール：氷酢酸９５：５
：α２５を用いてセファデックスＩＪ−２０カラム（８
８ｘ２．５ｃｒｎ）上でクロマトグラフィーにかけるこ
とＫよシ精製した。フラクション３００〜３５〇−を集
めついで蒸発させ、残留物をメチレンクロライド−石油
エーテル（沸点４０〜６０℃）から沈殿させて２８岬の
メチル（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオ
キシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒＦロキシー
ｓ、２ｏ−ｔオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−
オエートを得た。Ｈｐｂ　ｃにより測定し７た純度は９
α７％であった。融点：２３１〜２６６℃。分子量は４
９４であった。

実施例　１５ （２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−
６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，２
０−ジオ中ソプレグナー１．４−ジエン−２１″″オイ
ツク酸（１００■）を５−のメチレンクロライドに溶解
し、５−のエーテル含有ジアゾメタン溶液と混合した。

１０分後黄色が消えるまで酢酸を流加した。この混合物
を蒸発させ、残留物をメチレンクロライｒに溶解し、石
油エーテル（沸点４０〜６０℃）で沈殿させて７６１１
９のメチル（２２Ｒ）　−１６α１１７α−ブチリデン
ジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキ
シ−３，２〇−ジオキンプレグナ−１，４−ジエン−２
１−オエートを得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は９
６．７俤であった。融点：２２８〜２３５℃。分子量は
４９４であった。

実施例　１６ ２５Ｗｔｌのメタノールに溶解した８２〜の（２２Ｒ）
−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−
ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ
−！ｖ？１ｆ−１．ａ−ジエンー２１−アルメチルへミ
アセタールの溶液を水浴中で冷却し、それに攪拌下０．
０６−の氷酢酸を加えついで０．５−の２Ｍ次亜塩素酸
ナトリウム水溶液を徐々に加えた。この反応混合物をさ
らに１時間攪拌した。

メチレンクロライド（１５０−）を加え、その溶液を１
０チ炭酸カリウム水溶液および飽和塩化す）　ＩＪウム
で洗浄した。有機相を乾燥しついで蒸発させた。残留物
をメチレンクロライドに溶解し、石油エーテル（沸点４
０〜６０℃）で沈殿させて９ｑのメチル（２２Ｒ）　−
１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジ
フルオロ−１１β−ヒドロキシ−３，２０−ジオキンプ
レグナ−１，４−ジエン−２１−オエートを得た。ＨＰ
ＬＣにより測定した純度は９′５．８％であった。融点
：２２５〜２３５℃。分子量は４９４であった。

実施例　１７ １２−のｎ−プロパツールに溶解した１　００　Ｑのメ
チル（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキ
シ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−５
，２０−ジオキソプレグナ−１，・１−ジエン−２１−
オエートの溶液に２０■のカリウム第三ブチレートを加
えた。この反応混合物をアルゴン保護下で１時間還流し
、冷却し、２５−の氷−水中に注ぎついでメチレンクロ
ライドで抽出した。

抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
しついで蒸発させて２８ｒｖのプロピル（２２Ｒ）　−
１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジ
フルオロ−１１β−とｒロキシ−３，２０−ジオキソプ
レグナ−１，４−ジエン−２１−オエートを得た。Ｆｉ
ＰＬＣにより測定した純度は９９２％であった。融点：
２６２〜２７０℃。分子量は５６６であった。

実施例　１８ 製剤 以下に種々の局所投与形態用の製剤を実施例により説明
するが、本発明はそれに限定されるものではない。経皮
展剤中における活性ステロイドの量は通常１１．００１
〜０゜２俤（Ｗ／Ｗ）　、好ましくは０．０１〜０，１
％（Ｗ／Ｗ）である。

製剤１　軟膏 微粉化したステロイド　　　　　　　　　０．０２５　
Ｆ液体ノ々ラフイン　　　　　　　　　　　１０．Ｏｆ
製剤２　軟膏 ステロイド＝　　　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｏ
２ｓｆプロピレングリコール　　　　　　　　　５．０
ｖソルビタンセスキオレート　　　　　　　５．０ｆ液
体ノξ２フィン　　　　　　　　　　１０．０　　？ホ
ワイトソフトｌミラフィンを加えて　　１００．０　　
９とすム製剤３　水中油系クリーム ステロイｌ；　　　　　　　　　　　　　　０．０２５
Ｆセタノール　　　　　　　　　　　　５．０１グリセ
リルモノステアレート５．Ｏｆ 液体パラフィン　　　　　　　　　１０．Ｏｆモトマク
ロゴール１０００　　　　　　２．０１クエン酸　　　
　　　　　　　　　ｏ、ｉ　　ｙクエン酸ナトリウム　
　　　　　・　　０．２１プロピレングリコール　　　
　　　３５．０　　？水を加えて　　　　　　　　　　
　１００．０　２とする。

製剤４　水中油系クリーム 微粉化したステロイド　　　　　　　０．０２５ｉｉ’
ホワイトソフトパラフイン　　　　　　　１５．０　２
液体パラフィン　　　　　　　　　　５．ｏｆセメノー
ル　　　　　　　　　　　　５．０２ソルビマクロゴー
ルステアレー）　　　　　　２．Ｏｆソルビタンモノス
テアレート０．５　　　ｆソルビン酸　　　　　　　　
　　　　ｏ９２１クエン酸　　　　　　　　　　　　０
．１Ｆクエン酸ナトリウム　　　　　　　　０．２２水
を加えて　　　　　　　　　　　１００．Ｏｆとすム製
剤５　油中水系クリーム ステロイド　　　　　　　　　　　α０２，５ｆホワイ
トソフトノξラフイン　　　　　　　６５．ｏ　　ｆ液
体パラフィン　　　　　　　　　　５．０７ソルビタン
セスキオレー）　　　　　　　　　５．Ｏｆソルビン酸
　　　　　　　　　　　　０．２２クエン酸　　　　　
　　　　　　　Ｑ、１Ｆクエン酸ナトリウム　　　　　
　　　０．２　　ｆ水を加えて　　　　　　　　　　　
１００．Ｏｆとすム製剤６　ローション ステロイド　　　　　　　　　　　　ｏ、２５　巧イソ
プロパツール　　　　　　　　　０．５−カルボキシビ
ニルポリマー　　　　　　　３ａｖＮａＯＨ充分な量 水を加えて　　　　　　　　　　　　１．Ｏｆとすム製
剤７　注射用懸濁液 微粉化したステロイド　　　　　０．０５〜１０１９ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース　　　　　　７　
　　■ＮａＯλ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７　　　ηポリオキシエチレン（２０）ソルビタ
ンモノオレート　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．５　　　■フェニルカルビノール　　　　　　　８ｇ
９滅菌水を加えて　　　　　　　　　　１．０　−とす
ム製剤８　経口および点鼻吸入用エーロゾル微粉化した
ステロイド　　　　　　　［］、１％ｗ／ｗソルビタン
トリオレート０，７チｗ／ｗトリクロロフルオロメタン
　　　　２４．８％Ｗ／Ｗジクロロテト２フルオロメタ
ン　　　　　２４．８％Ｗ／Ｗジクロロジフルオロメタ
ン　　　　　　　４９６％ｉ製剤９　噴霧用溶液 ステロイド　　　　　　　　　　　　　７．０　　ｍ？
プロピレングリコール　　　　　　　５．Ｏ１水を加え
て　　　　　　　　　　　　１０．Ｏｆとすム製剤１０
　吸入用粉剤 微粉化したステロイド　　　　　　　α１ｍ９ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　２０　　　＋１１９上記混
合物をゼラチンカプセルに充填する。この粉剤を吸入装
置によって吸入する。

以下に本発明化合物の薬理について記載する。

抗炎症性効果 グルココルチコステロイドを気管支内に点滴注入した後
のラットのモデル系において、肺の適用部位における抗
炎症性効果の選択性を調べた。セファデックス（Ｓｃｐ
ｈａｄｅｃ）ビードをラットの肺の中に点滴注入すると
気管支および肺胞の炎症が起こる。これは間質性肺浮腫
をひき起こし、そしてその浮呻は肺の重量を増加させ、
それ故に炎症はビヒクルを点滴注入した対照群と比較し
た場合の肺重量の増加として格付けされうる。この肺浮
暉形成は、好ましくは気管支内点滴注入または吸入のよ
うな局所投与によってグルココルチコステロイドで前処
置を行なうことにより防止することができる。理想的に
は、全身系の副作用を制限して長期にわたるグルココル
チコステロイドでの治療が可能であるように、抗炎症性
作用は肺においてグルココルチコステロイド適用の部位
のみで得られるが、該部位外では得られるべきでない。

処置済みの肺領域とその領域外におけるグルココルチコ
ステロイド作用の差異を以下の試験手順によって試験し
た。ａｐｒ、ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｓｙラット（２２５ｆ
）をエーテルで僅かに麻酔しついでα５　ｄ　／　Ｋ９
の容量のグルココルチコステロイド試験製剤をちょうど
左肺葉中に点滴注入した。

これは、口および気管を経て左肺葉中に適用される薄く
て曲がった鋼カテーテルを用いる点滴注入によりなされ
た（ちょうど左肺葉中へのこの適用法の選択性はエバン
ス青試験法を用いる別の実験により立証され、そして適
用された物質の〉９５％は左肺に見出され、〈５チは右
肺半分に存在することがわかった）。３０分後、セファ
デックス（１−／ｈの容量中５■／に９）の懸濁液をこ
れが右および左の両肺葉に達するように分岐上の気管壁
に点滴注入した。２０時間後、ラットを殺し、右および
左の肺葉を解剖しついで別個に重量測定を行なった。胸
腺の重量も記録した。対照群では薬物保護されていない
セファデックスの重量および正常な肺の重量をそれぞれ
測定するためにグルココルチコステロイド製剤の代りに
ビヒクルをそしてセファデックス懸濁液の代りに塩水を
摂取させた。各グルココルチコステロイＶ製剤に関して
、０．ＣＭ〜１０■／に９の範囲内でかつ各々について
≧６平行実験／投与の条件下で少なくとも３回の投与を
試験した。グルココルチコステロイドは、０ＭＣ−Ｎａ
　Ｏ，７５％、トウイーン８０　０．０４％および全体
で１００チになるまで添加する０、７％ＮａＣＡから々
るビヒクル中に懸濁した。

気道疾患の完全な抗炎症性局所治療のために、化合物の
理想的側面はその化合物が局所的に処置された左肺葉に
おいて炎症を妨止するが、しかし右肝葉半分においては
妨止しないということであるが、それはます体循環（左
肺からの吸収後）によるゲルココ、ルチコステロイドニ
より成就できることが期待される。それぞれ左肺半分お
よび左肺半分の必要とされるＥＤ５０（ジーを５０％ま
で減少する投与量）の割合は、適用部位についての選択
活性の評価のための一要素とシテ用いることができる。

理想のグルココルチコステロイドについてこの選択性の
割合は高くあるべきである。

実施した試験の結果は表１に示されているが、表中の上
の方の部分は早くから知られた型のグルココルチコステ
ロイドによって得られる効果を表している。ブデンニド
は、右肺半分および左肺半分についての必要とされるＥ
Ｄｓｏがむしろ類似していた（選択性本釣１．５）ので
肺中の適用部位に対して何ら選択性を達成しない。試験
した最大投与量（０，３η／ＫＩｉ）においてブデンニ
ドは胸腺の重量を２２％まで減少させる（ｐ＜０．０１
）。

比較的早くに知られたグルココルチコステロイドＰＣＢ
は、右肺半分の浮■の減少が左肺浮漉を抑制するのに必
要な投与量よりも約２〜３倍高い投与量を必要とするの
でいく分かの選択性を達成する。

本発明による新規化合物は、驚くべきことにまさに局所
的に治療した左肺葉における活性に関して遥かに優れた
選択性を示す（表１）。その選択性率は６またはよシ高
い値にさえ達している。これらの化合物に関しては、右
肺半分の浮連に対して何ら有意の効果をもたらさずに左
肺の浮ａｌ　ｅ少なくとも６０チまで抑制することが可
能である。１０■／Ｋｆの投与量では、実施例１および
５による化合物は全く胸腺の重量に影響を及ぼさないが
、一方同じ投与量での実施例６による化合物は胸腺の重
ｌを僅かに減少させる（１５％まで、ｐ＜ｏ、ｏｓ）。

これら新規化合物はすべてその適用部位においてＰＣＢ
で示された低効力（１０１ｎｑ／に９）よりも高い抗炎
症性効力（左肺葉におけるＫＤ５Ｑ値〈５■／Ｋｆ）　
　を有する。

表１．　　セファデックスモデルにおける試験されたグ
ルココルチコステロイドの効果。結果は、セファデック
スを与えた対応する対照群に関して示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状の炭化水素鎖から選択される）の化合物ある
   いはその立体異性成分。 ２）Ｒ＿１がメチル基である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３）Ｒ＿１がエチル基である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４）Ｒ＿１がｎ−プロピル基である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５）Ｒ＿１がイソプロピル基である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６）Ｒ＿１がｎ−ブチル基である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ７） ａ＾１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するアルデヒドまたはその水和物またはヘミアセタ
   ールをシアンイオンおよび式 Ｒ＿１−ＯＨ （式中Ｒ＿１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状の炭化水素鎖から選択される）を有するアル
   コールの存在下で酸化すること、あるいは ａ＾２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａはアセタール部分−ＣＨ（ＯＲ＿１）＿２また
   はヘミアセタール部分−ＣＨ（ＯＨ）ＯＲ＿１であり、
   ここでＲ＿１は前述の定義を有する）の化合物を次亜塩
   素酸で酸化すること、あるいは ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の２０−ヒドロキシ基を酸化すること、あるい
   は ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のカルボン酸またはその官能的に同等の誘導体を式 Ｒ＿１ＯＨ （式中Ｒ＿１は前述の定義を有する）を有する化合物ま
   たはその官能的誘導体であるいは式 Ｒ′＿１−ＣＨ＿２＝Ｎ＿２ （式中Ｒ′＿１は１〜３個の炭素原子を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状の炭化水素鎖である）を有するジアゾ化合
   物でエステル化すること、あるいは ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２はメチルまたはエチルである）のエステル
   を式 Ｒ＿１−ＯＨ （式中Ｒ＿１は前述の定義を有する）を有するアルコー
   ルでエステル交換すること そしてその後前述のようにして得られた化合物がエピマ
   ー混合物であり、純粋なエピマーを所望する場合には該
   混合物を立体異性成分に分割することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は前述の定義を有する）を有する化合物
   またはその立体異性成分の製造方法。 ８）特許請求の範囲第２〜６項のいずれかの記載による
   化合物を製造することを特徴とする特許請求の範囲第７
   項記載の方法。 ９）活性成分として特許請求の範囲第１〜６項のいずれ
   かの記載による化合物を含有する製剤。 １０）単位剤形である特許請求の範囲第９項記載の製剤
   。 １１）活性成分を薬学的に許容しうる担体とともに含有
   する特許請求の範囲第９項および第１０項記載の製剤。 １２）炎症性、アレルギー性または皮膚上の疾患に対し
   て治療を必要とするヒトを含む哺乳類に特許請求の範囲
   第１〜６項の各項に記載の化合物の有効量を投与するこ
   とを特徴とする該疾患の治療および抑制方法。 １３）炎症性、アレルギー性および皮膚上の疾患に対す
   る薬物として使用するための特許請求の範囲第１〜６項
   のいずれかに記載の化合物。 １４）特許請求の範囲第１〜１３項に記載された化合物
   およびそれらの製法、それらを含有する薬学的組成物お
   よび炎症性、アレルギー性および皮膚上の疾患の治療お
   よび抑制のためのその使用。