JPH06505233A

JPH06505233A - 新規ステロイドエステル

Info

Publication number: JPH06505233A
Application number: JP4504217A
Authority: JP
Inventors: アークセルソン，ベンクト; ブラツトサンド，ラルフ; ケツルストリヨーム，レイフ; タレーン，アーネ
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1991-02-04
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1994-06-16
Anticipated expiration: 2014-09-13
Also published as: RO111272B1; HK1004335A1; IS3809A; NO932762L; IL100542A0; IE920167A1; TW287166B; WO1992013873A1; CZ282057B6; CN1155418A; ATE164589T1; MX9200374A; EP0572451A1; EP0572451B1; BG61816B1; NZ241211A; PL170383B1; AP365A; IL100542A; CN1158726A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ステロイドエステル〔産業上の利用分野〕本発明は新規抗炎症活性および抗アレルギー活性を有する化合物およびそれらの調製方法に関する。本発明はまた本化合物を含有する薬学的組成物および組成物の薬理学的使用の方法に関する。

本発明の目的は、例えば気道内、皮膚上、腸管内、関節内または眼内のような適用部位において高活性を有し、薬剤を限定された目標領域に作用させることにより、低いグルココルチコイドの全身性作用を誘導するような、抗炎症性、免疫抑制性および抗アレルギー性のグルココルチコステロイドまたはその薬学的組成物を提供するこ作用を最小限にするための、本発明の薬理学活性ステロイド脂肪酸エステルを含むリポソームを含有する薬学的組成物を提供することである。

〔従来の技術）グルココルチコステロイド（ＧＣＳ）は喘息および鼻炎の緩和のための最も価値ある薬剤である。ＧＣＳは気道および肺組繊内における抗炎症性および抗アナフイラキシー性の作用によりその治療効果を発揮することが広く認められている。

ＧＣＳの長期間の経口使用は肺領域の外部に重度の副作用のため多大に妨げられている。従って、喘息または鼻炎を有する患者のうち少数のみが、現在経口ＧＣＳ治療を受けている。ＧＣＳを吸入により供給することにより安全性を向上できる。しかしながら、現在臨床において広く用いられている強力な吸入用ＧＣ３、即ち、ベクロメタソンＩ７α、２１−ジプロピオネートおよびブデソニドは、比較的安全性が低（、ともに望ましくない全身循環系内のＧＣ３作用は推奨される吸入用量の最も高いものを用いた場合に報告されている。

リポソームは親水性の区画と交互になっている一連の同心円の脂質の２層よりなる膜様の嚢胞である。リポソームは薬剤の供給を改善し、治療の副作用を最小限にするために種々の薬学的に活性な化合物の担体として使用されている。

グルココルチコステロイドは低濃度でしがリポソームに配合されず、嚢胞中に保持されにくい。Ｇｃｓを２１位において脂肪酸とのエステルとすることにより、配合度および嚢胞中のステロイドの保持を向上できる。脂肪酸鎖が、ステロイド核をリン脂質の水和極性先端幕内に保持する疎水性の「アンカー」として作用し、これにより、グルココルチコステロイドとリポソームの間の相互作用を改善することが解っている。

治療用途のリポソームカプセル化グルココルチコステロイドは報告されており（１，Ｄｅ　５ｉｌｖａ等、Ｌａｎｃｅｔ　８１３０゜（１９７９）、１３２０）　、そして、米国特許４．６９３．９９９号は吸入のためのグルココルチコステロイドのリポソーム調合物を記載しでいる。

〔本発明の開示〕

本発明の１つの目的は新しいＧＣ３化合物を提供することである。新しい化合物の特徴は、適用部位において抗炎症性、免疫抑制性および抗アナフイラキシー性の薬効を有し、特に、薬効と投与領域外の６０８作用を誘発する活性の間の関係が顕著に改善されている点である。新しい化合物の好ましい投与形態は、投与部位が気道内である場合は、吸入である。

本発明の別の目的は、主に呼吸管に局所投与するためのステロイドエステルリポソームを含有する、抗炎症性および抗アレルギー性の薬学的組成物を提供することである。このような組成物は、気道における局所保持の延長および特定の標的細胞への薬剤の指向性により、ステロイドエステルの治療特性を改善する。

本発明の化合物は、下記式：％式％〔式中、１．２−位は飽和しているか、または二重結合であり、Ｒ４は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ｈは水素または炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｒ９は炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の炭化水素鎖を有するアシルであり、ｘｌは水素またはハロゲンであり、Ｘ、は水素またはハロゲンであるが、ただし、１）　Ｒ，およびＲ２は同時に水素ではなく、２）　Ｘ、およびＸ、は同時に水素ではなく、３）　１．２−位が二重結合である場合は、Ｒ１およびＲ３は同時にメチル基ではなく、４）　１．２−位が二重結合である場合は、Ｒ，は水素原子であり、Ｒ８は炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、そして、Ｒ１は炭素原子１１〜２０個を有するアシルである〕またはその立体異性体により特徴づけられる。

アシルはｃｏ、ｃｏｏｎ　：　酢酸；ｃ、ｎ、ｃｏｏｎ　：　プロピオン酸：Ｃ５ｔｈＣＯＯＨ：　酪酸；Ｃ，Ｈ，Ｃ０ＯＨ：　吉草酸；ＣｓＨ＋　＋Ｃ０ＯＨ、ヘキサン酸；ＣｓＨ＋　５ｃＯＯＨ：　ヘプタン酸：Ｃ７Ｈ１１ｃＯＯＲ：　オクタン酸；Ｃ１１Ｈ＋　ｖｃＯＯｆｌ　：　ノナン酸；ｃ、Ｈ，１ｌＣＯＯＨ：　デカン酸；Ｃ１゜Ｈ，、ＣＯＯ■：　カプリン酸：ｃ、、ｎ、ｃｏｏｎ：　ラウリン酸；Ｃ１□Ｈ，、Ｃ０ｏｎ　：　トリデカン酸：Ｃｌ５ｌｌｔｔｃＯＯ［Ｉ　：　ミリスチン酸；ｃ、　４８２゜ｃｏｏｎ　：　ペンタデカン酸：Ｃｌ５ｌ１３＋ｃＯＯＨ：　バルミチン酸：Ｃｌ　ｓ＋Ｔｓ３ｃＯＯＨ：　ヘプタデカン酸；ｃ、　７ｎ、、Ｃ０ＯＨ：　ステアリン酸：Ｃｌ　７Ｈ３３ＣＯＯＨ：　オレイン酸：Ｃｌ　７８３１ＣＯＯＦＩ　：　リノール酸；Ｃ１□Ｈ２，Ｃ０ＯＨ：　リルン酸；Ｃ＋　１１８３７ＣＯＯＨ：　ノナデカン酸；Ｃ，、Ｏ，。Ｃ００ＦＩ　：　アイコサン酸より誘導される。

好ましいアシル基はＣｌ　＋　ＨｔｓＣＯＯＨ：　ラウリン酸：Ｃｌ　５ｌｌｔｙｃＯＯ１’ｌ　：　ミリスチン酸：Ｃｌ　ｓＨｓ＋ｃＯＯＨ：　バルミチン酸；Ｃ１□ｎ、、ｃｏｏｎ　：　ステアリン酸；Ｃ１□ｌ’１ｓｓｃＯＯＨ：　オレイン酸：ＣｒｙＬ＋ＣＯＯ１１：　リノール酸；Ｃｌ　ＪｚｓＣＯＯＲ：　リルン酸より誘導され、好ましくはバルミチン酸より誘導される。

炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり、特にメチル基である。

炭素原子１〜ＩＯ個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖は、好ましくは炭素原子１〜１０個、好ましくは１〜４個を有するアルキル基であり、特にメチルまたはプロピル基である。

本明細書におけるハロゲン原子はフッ素、塩素または臭素である。好ましいハロゲン原子はフッ素である。

本発明の好ましい化合物は、式■に゛おいて、１．２−位が飽和しており、Ｒ１が水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、ｈは水素または炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｒ８は炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の炭化水素鎖を有するアシルであり、ｘｌは水素またはハロゲンであり、ｘ２は水素またはハロゲンであるが、ただし、■）Ｒ１およびＲ７は同時に水素ではなく、２）ｘ、およびＸ、は同時に水素ではない〕の化合物である。

本発明の特に好ましい化合物は式■において、１．２−位が飽和しており、Ｒ＋が水素原子であり、Ｒ１がプロピル基であり、Ｒ８が炭素原子１１〜２０個を有するアシルであり、ＸＩがフッ素であり、Ｘ、がフッ素である〕の化合物である。

本発明の更に好ましい化合物は、式Ｉにおいて、１．２−位が二重結合であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ３がプロピル基であり、Ｒ８がバルミトイル基であり、ｘｌがフッ素であり、ｘ２がフッ素である〕の化合物である。

本発明の最も好ましい化合物は下記式：本発明の好ましい実施態様は、リポソームと組合せて本発明の好ましい化合物を含有する組成物である。

本発明の目的がリポソームを含有する薬学的組成物を提供することである場合は、組成物の活性化合物はＲ３が炭素原子１１〜２０個を有するアシルであるような式Ｉの化合物であることが必要である。

本発明の目的がリポソームを含有しない薬学的組成物を提供する場合は組成物の活性化合物はＲ８が炭素原子１〜１０個、好ましくは炭素原子５〜ＩＯ個を有するアシルであるような式■の化合物であることが必要である。

上記式（Ｉ）を有するステロイドの混合物中に存在する個々の立体異性体成分は２２位の炭素原子におけるキラル性により、モしてＲ，置換基に関して、以下のとおり解明することができる。

ＣＩ、ＯＲ。

好ましい立体異性体は２２Ｒの配置を有する。

〔調製方法〕

下記ステロイドエステル： ■ ３ｔ−ＯＣＨ３〔式中Ｓｔは下記：Ｘ！であり、ｘｌ、χ３、Ｒ７、Ｒ３は上記した意味を有し、Ｒ４は炭素原子１〜１９個を有する直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のアルキル基であり、そして１．２−位は飽和しているか二重結合である〕は、下記の方法の何れかにより調製する。

Ａ１式：　５ｔ−ＯＲ［式中Ｓｔは上記した意味を有する］の化合物の、式：〔式中Ｒ４は上記した意味を有する〕の化合物との反応２１−ヒドロキシ化合物のエステル化は、知られた方法、例えば、有利には無水トリフルオロ酢酸の存在下、そして好ましくは酸触媒、例えばｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に、親代合物の２１−ヒドロキシステロイドを適切なカルボン酸と反応させることにより行ってよい。

反応はベンゼンまたは塩化メチレンのような有機溶媒中で有利に行われ、反応は２０〜１００℃の温度で好都合に行う。

８９式：　５ｔ−ｏｌｌＩｃ式中Ｓｔは上記した意味を有する〕の化合物の、式：〔式中、Ｒ４は上記した意味を有し、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素のようなハロゲン原子であるか、または式：〔式中Ｒ４は上記した意味を有する〕の基である〕の化合物との反応親化合物２１−ヒドロキシ化合物は、好ましくはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはエーテル、例えばジオキサンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、好ましくは低温で、例えば−５℃〜＋３０℃で、適切なハロゲン化カルボン酸または無水カルボン酸で処理してよい。

Ｃ９式：　５ｔ−Ｙ　（式中Ｓｔは上記した意味を有し、そしてＹはハロゲン、例えば塩素、臭素およびヨウ素から選択されるか、またはメシレートまたはｐ− トルエンスルホネートから選択される〕の化合物の、式：〔式中Ｒ４は上記した意味を有し、そして八〇はカチオンである〕の化合物との反応適切なカルボン酸とアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウムとの塩、またはトリエチルアンモニウム塩またはトリブチルアンモニウム塩を式５ｔ−Ｙの適切なアルキル化剤と反応させてよい。反応は好ましくは、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような極性溶媒中、好都合には２５〜１００℃の温度で行う。

方法Ａ−Ｃのいずれにおいても、純粋なエピマーが望まれる場合には、エピマー混合物をその成分に分割するための最終反応段階が必要である。

〔薬学的製剤〕

本発明の化合物は、炎症の部位に応じて種々の局所投与様式、例えば、経皮、非経腸で用いることができ、また吸入により呼吸管の局所投与に用いることができる。

製剤企図の重要な目的は、活性ステロイド成分の最適な生物利用性を達成することである。経皮製剤のためには、これはステロイドを担体中高い熱力学的活性で溶解することにより有利に達成される。これは、プロピレングリコールまたは１．３−ブタンジオールのような適当なグリコール類を、単独でまたは水と組合わせて含有する適当な系または溶媒を用いることにより可能である。

可溶化剤として界面活性剤を用いながら親油性の相に完全にまたは部分的にステロイドを溶解することも可能である。経皮用組成物は軟膏、ｏ／ｗクリーム、ｗ１０クリームまたはローションであることができる。乳液担体中、溶解した活性成分を含有する系は、分散相ならびに連続相とすることができる。ステロイドはまた微細化された固体物質として上記組成物中に存在できる。

ステロイド用の加圧エアロゾルは経口吸入または経鼻吸入を意図しており、エアロゾル系は各供給用量が１０〜１０００＊ａ、好ましくは２０〜２５０ｐｙの活性ステロイドを含有するように設計する。殆どの活性ステロイドは用量範囲の低い領域で投与される。微細化されたステロイドは、実質的には５＊ｍ未満の粒子よりなり、これらはソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンまたはジオクチルスルホコハク酸のナトリウム塩のような分散剤を用いて高圧噴出ガス内に懸濁する。。

ステロイドはまた、乾燥粉末吸入器によっても投与できる。

乳糖またはグルコースのような担体物質に微細化ステロイドを混合することもできる。粉末混合物をハードゼラチンカプセルに分注し、各々が所望の用量のステロイドを含有するようにする。次にカプセルを粉末吸入器に入れ、用量を患者の気道に吸入させる。

また、投与中に破裂するような球に微細化粉末を加工することもできる。この球状化粉末を複合用量吸入器、例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ中の薬剤リザーバに充填する。投与ユニットにより所望の用量を計量し、次にこれを患者に吸入させる。このシステムにより、担体とともに、または担体を用いずに、ステロイドを患者に供給する。

ステロイドはまた、経口または直腸投与のいずれかにより、炎症性の腸通過障害を治療するための薬剤に含有させることもできる。経口投与の場合の製剤は、腸の炎症部分にステロイドが供給されるように調製する必要がある。これは、腸溶性および／または遅延放出または制御放出の原理の種々の組合せにより達成できる。直腸投与のためには浣腸型の製剤が適している。

〔リポソーム組成物の調製〕

本発明で使用するレシチンは種々の長さの脂肪酸鎖を有し、このため、種々の相転移温度を有する。使用するレシチンの例は、卵および大豆から誘導したもの、およびシミリストイルホスファチジルコリン（ＤＩＩＩＰＣ）　、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）のような合成レシチンである。構造を操作することにより種々の生物分解特性を有するレシチン安定性担体を調製できる。これにより捕獲されたステロイドエステルの放出を延長することができる。

ステロイドエステルと、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）嚢胞との相互作用の範囲は、エステル鎖の長さにより決まり、鎖が長いほど相互作用は大きい。

リポソーム調合物中へのコレステロールまたはコレステロール誘導体の封入は、リポソームの安定性を増大させるという特性のために極めて一般的になっている。

本発明によるリポソームの調製の初期の段階は、文献記載の方法に従うのが好都合であり、即ち、成分を溶媒、例えばエタノールまたはクロロホルム中に溶解し、その後蒸発させる。得られた脂質の層を選択された水性媒体中に分散させ、その後、溶液を振とつするかまたは超音波処理する。本発明のリポソームは、好ましくは０．１〜１０Ｉの直径を有する。

通常はリン脂質である主要なリポソーム形成脂質の外に、その他の脂質（例えばコレステロールまたはコレステロールステアレート）を総脂質の０〜４０％Ｗ／Ｗの量で配合してリポソーム膜の構造を調節してもよい。リポソームの取り込みを最適にする場合は、負荷電（例えばジパルミトイルホスファチジルグリセロール）または正荷電（例えば酢酸ステアリルアミンまたは塩化セチルピリジニウム）を与える第３の成分を配合してよい。

調製中のステロイドエステルと脂質の比率は、使用する脂質および条件に応じて広範囲に変化してよい。乳糖の存在下のリポソームの乾燥（凍結乾燥または噴霧乾燥）を、最終組成物の０〜９５％の乳糖含有量で行ってよい。

特に好ましい本発明の組成物はリポソームおよび（２２Ｒ）　−１６α、１７α −ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１− パルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオンを含有する。投与は粉末エアロゾルによるか、点滴、ネブライザーによる投与および加圧エアロゾルを用いて行う。

〔処理例〕

本発明は以下に示す実施例により更に説明するが、これらに限定されない。実施例中では、調製用クロマトグラフィーでは流量２．５ｍＡ’／　ｃｍ２・ト１を用いた。分子量は全ての実施例において化学イオン化質量スペクトル分析（試薬ガスｃｎ４）により測定し、融点はＬｅｉｔｚ　ｆｅｔｚｌａｒのホットステージ顕微鏡で測定した。特段の記載が無い限り、ＦＩＰＬＣ分析（高速液体クロマトグラフィー）はμＢｏｎｄａｐａｋＣ１８カラム（３００ｘ内径３．９１１ｍ）　、流量１．０肩ｌ／分、移動層エタノール／水（４０：６０〜６０　：　４０）を用いた。

〔実施例１〕（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオンジオキサンｌＱｍ／中の塩化バルミトイル（１，２９）の溶液をピリジン２５ｍ１中の（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０ −ジオン（２００肩ｇ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。塩化メチレン（１５０■ｌ）を添加し、溶液を１蓋塩酸、５％炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥した。蒸発後、粗生成物を、移動相としてクロロホルムを用いるセファデックスＬＨ−２０カラム（８７Ｘ　２．５ｃｍ）上のクロマトグラフィーにより精製した。２１０〜２５５ｍ／の両分を採取し、蒸発させ、（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α７９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシプレダン−４−エン −３，２０−ジオン２０３Ｍ９を得た。融点８７〜９０℃；分子量７０６（理論値７０７．０）　；純度：９６％（ＨＰＬＣ分析）「実施例２〕（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン塩化メチレンｌ　０ｗｌ中の（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレダン −４−エン−３，２０−ジオン（５０■ｇ）および塩化バルミトイル（３５ｍｇ）の溶液に、塩化メチレン２厘！中のトリエチルアミン（１３■ｇ）の溶液を滴下添加した。

反応混合物を室温で２時間撹拌した。更に塩化メチレン５０ｍ／を添加し、反応混合物を実施例１と同様にして後処理した。粗生成物を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬ　Ｈ−２０カラム（８５Ｘ　２．５ｃｍ）で精製した。

２１０〜２５０＠ｌの両分を採取し、蒸発させ、（２２Ｒ）　−１６α。

１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ− ２１−バルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン３４ｍ＋９を得た。分子量７０６（理論値７０７．０）　；純度：９５％（ＨＰＩ−Ｃ分析）〔実施例３〕（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオンジオキサン１０１１１中の塩化バルミトイル（０，４ｇ／）の溶液をピリジン２５譚ｊｌ’中の（２２Ｓ）　−１，６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン −３，２０−ジオン（７０ｍ＋９）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、実施例１と同様にして後処理した。移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（８７Ｘ２．５ｃ肩）で、粗生成物を精製した。両分２２５〜２６５ｓ＋１を採取し、蒸発させ、（２２Ｓ）　−１６ α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α。

９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシプレダン− ４−エン−３，２０−ジオン９２肩９を油状物として得た。分子量・７０６（理論値７０７．０）　：純度＝９７％（ＲＰＬＣ分析）〔実施例４〕（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−２１−ミリストイルオキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン塩化ミリストイルは、３時間トリクロロエチレン（１００ｗｓｌ）中でミリスチン酸（７，ｈ）および塩化チオニル（９ｍ／）を還流することにより合成した。その後、溶媒を蒸発させた。塩化メチレンｌＯｍｊ中の（２２Ｒ）　 −１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−シヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン（５１ｍｖ）の溶液に、塩化ミリストイル（３２ｍｙ）次いで塩化メチレン（５ｗ／）に溶解したトリエチルアミン（１３ｍｖ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。更に塩化メチレンを添加し、混合物を順次、０．１Ｍ塩酸および水（３Ｘ　５０ｍ１）で洗浄した。乾燥および蒸発の後、残存物を、ヘプタン：アセトン（６：　４）を移動相とするメルクケイソウ土６０のクロマトグラフィーにより精製し、（２２Ｒ）−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ− １１β−ヒドロキシ−２１−ミリストイルオキシブレダン−４−エン−３，２０ −ジオン２１Ｍ９を得た。分子量６７８（理論値６７８．９）　：純度：９６．８％（ＨＰＬＣ分析）〔実施例５〕（２２１？）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−ラウロイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン塩化メチレン５冨ｌ中の（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキソ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレダン−４ −エン−３，２０−ジオン（５ｂ＋ｇ）の溶液に、塩化ラウロイル（２８ｍｇ）次いで塩化メチレン２ｍｌに溶解したトリエチルアミン（１３１１９）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、更に塩化メチレンを添加し、有機層を順次、Ｏ，１ｍｌ塩酸および水（３Ｘ　３０ｍ／）で洗浄した。乾燥および蒸発の後、残存物を、ヘキサン：アセトン（６：　４）を移動相とするメルクケイソウ土６０のクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を更に、石油エーテル：酢酸エチル（３：２）を移動相とする第２のクロマトグラフィ一工程で精製し、（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−ラウロイルオキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン３３１１９を得た。分子量６５０（理論値６５０．８）　；純度：９６．９％（ＩＩＰＬｃ分析）〔実施例６〕（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシプレグナ−１，４−ジエン− ３，２０−ジオンジオキサン１５ｍ１中の塩化バルミトイル（２，３ｔ７りの溶液をピリジン３Ｑ＋＋１中の（２２Ｒ）−＋６α、１７α−ブチリデンジオキシ −６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（７００ｍ＋９）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、実施例１と同様にして後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン・クロロホルム：エタノール（２０：２０＋１）を用いたセファデックスＬ　Ｈ−２０カラム（７６Ｘ　６．３αｗ）で精製した。画分１０２０〜１３５０＋ｗｌを採取し、蒸発させ、（２２Ｒ）　−１６α、Ｌ７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシブ１ノグナー１．４−ジエン−３，２０−ジオン７５２票９を得た。融点：１４１〜１４５℃：　［（Ｚ　］Ｗ’＝　＋７１．６’　（ｃ　＝０．２０４　；　ＣＨｚ（Ｊｔ）　：　分子量７０４（理論値７０４．９）　；純度＋９７．７％（ＩＩＰＬｃ分析）〔実施例７〕（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシプレグナ−１，４−ジエン− ３，２０−ジオンジオキサン５ｍｌ中の塩化バルミトイル（０，５ｍ１）の溶液をピリジ２１９ｍｌ中の（２２Ｓ）　−１６σ、１７α−ブチリデンジオキシ− ６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１５０厘ｇ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、実施例１と同様にして後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（８９Ｘ　２．５ｃ＋＋）で精製した。画分２１５〜３１５肩ｌを採取し、蒸発させ、（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ− ６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１３２ｍｇを得た。融点＝１７６〜１８０℃：　〔ａ　〕＝＝　＋４７．５°（ｃ　＝　０．１９８　；　Ｃ［Ｉｚ（Ｊ’２）　；　分子量７０４（理論値７０４．９）　：純度＝９９％（ＲＰＬＣ分析）〔実施例８〕（２２Ｒ）　−２１−アセトキシ−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α 、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−ブレダン−４−エン−３，２０−ジオンジオキサン５ＩＩｌ中の塩化アセチル（３８ｍｇ）の溶液を、ピリジン５諺ｌ中の（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン（７５ｍ＋９）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。蒸発後、塩化メチレン（７５ｍ／）を添加し、溶液を冷５％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。

蒸発後、粗生成物を、移動相としてクロロホルムを用いるセファデックスＬＨ− ２０カラム（８５Ｘ　２．５ＣＩ＋）のクロマトグラフィーで精製した。両分３６５〜４２０票／を採取し、蒸発させ、（２２Ｒ）　−２１−アセトキシ−１６ α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン５７りを得た。融点：１８２〜１８９ ’　：　Ｃａ　）％’　＝　＋１１２．０°（ｃ　＝　０．２２５　；　ＣＨ，（Ｊ、）　；分子量５１Ｏ（理論値５１０．６）　；純度：９９．０％（ＩＩＰＬＣ分析）〔実施例９〕（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオ口 −１１β−ヒドロキシ−２１−バレロイルオキシプレダン−４−エン−３，２０ −ジオンジオキサン５ｍｌ中の塩化バレロイル（６０ｍｇ）の溶液をピリジン５ｍｌ中の（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（７５＋＋ｖ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。

蒸発後、塩化メチレン（７５ｍ／）を添加し、溶液を冷５％炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。

蒸発後、粗生成物を、移動相としてクロロホルムを用いるセフアゾ・ソクスＬＨ −２０カラム（８５Ｘ２．５ｃ璽）のクロマトグラフィーで精製した。両分２６５〜３２５ｍ／を採取し、蒸発させ、（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α。

９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−バレロイルオキシブレダン−４ −エン−３，２０−ジオン５０＊ｑを得た。

融点：　１８１〜１８５°：　〔ａ　〕ｏ＝　＋　１０９．４°（ｃ　＝０．２１２　：ＣＦＩｔＣｌｔ）　：分子量５５２（理論値５５２．７）　：純度：　９９．８％（ＨＰＬＣ分析）〔実施例１０〕（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ −１１β−ヒドロキシ−２１−カプリルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンジオキサン３ｍｌ中の塩化デカノイル（０，２＋ｃｊりの溶液をピリジン５ｍｌ中の（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１００冒ｇ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、実施例１と同様に後処理した。粗生成物を、移動相としてクロロホルムを用いるセファデックスＬト２０カラム（７１Ｘ６．３（：Ｉｌ）で精製した。

画分１４７０〜１７２５ｉ＋１を採取し、蒸発させ、（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−カプリルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１１３ｍｖを得た。融点：１８２〜１８４℃：〔α漕＝　＋７１．５’　（Ｃ＝０．１８６　；　ＣＨｔＣｈ）　：分子量６２０（理論値６２０．９）　；純度：９７．７％（ＩＩＰＬＣ分析）〔実施例１１）６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕プレシン−４−エン−３，２０−ジオン脱したトルエン２５ｋＮ中の塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム０．９ｇの懸濁液を、室温大気圧下で４５分間水素添加した。無水エタノール１０（１＋／中のフルオシノロン１６α、１７α−アセトニド１．０９の溶液を添加し、更に４０時間水素添加を継続した。反応生成物を蒸発させ、残存物を、移動相としてアセトン／石油エーテルを用いたシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、触媒の大部分を除去した。流出液を蒸発させ、残存物を更に、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（７２，５ｘ　ｅ、　３ｃｍ）のクロマトグラフィーにより精製した。両分３５５５〜４１２５ｍ１を採取し、蒸発させ、６α、９α−ジフルオロ−１１β、２１ −ジヒドロキシ＝１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕プレシン−４−エン−３，２０−ジオン０６１ｖを得た。融点＝１４６〜１５１℃：〔α漕＝　＋　１２４．５°（ｃ　＝０．２２０　；Ｃｆ［ＩＣら）：分子量４５４（理論値４５４．６）　；純度：９８．５％（ＩＩＰＬＣ分析）〔実施例１２〕６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−〔（Ｊ−メチルエチリデン）ビス（オキシ））　−２１−バルミトイルオキシブレダン−４− エン−３，２０−ジオンジオキサン１５ｍ１中の塩化バルミトイル（２，１ｓ／）の溶液を、ピリジン３（１＋／中の６α、９α−ジフルオロ−１１β。

２１−ジヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕ブレシン−４−エン−３，２０−ジオン３１Ｏ■ｇ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様にして後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬｌｌ−２０カラム（７６Ｘ　６．３Ｃ寞）で精製した。画分１０３５〜１２６０１ｉ／を採取し、蒸発させて、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−〕２１−パルミトイルオキシプレグン４−エン−３，２０−ジオン１５８りを得た。融点：８２〜８６℃：〔α〕＝＝＋ｓｓ、３゜（Ｃ＝０．２３２　；　Ｃｕｔ（、／ｌ）　：分子量６９２（理論値６９２．９）　；純度：９８．６％（ＩＩＰＬｃ分析）〔実施例１３〕（２２Ｒ）−および（２２３）　−２１−アセトキシ−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２２Ｒ８）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン（６８ｕｙ）をピリジンｌｌｌ１に溶解した。無水酢酸（１ｄ）を添加し、反応混合物を１時間室温で撹拌し、氷水中に注ぎ込み、塩化メチレン（３Ｘ２５■ｌ）で抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させた。残存する２２Ｒ３−混合物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（８９Ｘ　２．５ｃ＋＋）のクロマトグラフィーで分割した。両分３８０〜４００ｍ１（Ａ）および４２０〜４４０厘１（Ｂ）を採取し、蒸発させた。塩化メチレン−石油エーテルから沈殿させた後、両分Ａからは（２２Ｓ）　−２１−アセトキシ−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６ α−フルオロ−１１β−ヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン１４ｍｇが得られた。融点：１７９〜１８６℃：〔α〕ぴ＝　＋　８６．２°（ｃ　＝　０．１８８　：　Ｃ！ＩＩ＊Ｃ／、）　；分子量４９２（理論値４９２．６）　；純度：９７．５％（ＨＰＬＣ分析）。沈殿後画分Ｂから（２２Ｒ）　−２１−アセトキシ−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１ β−ヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン２０ｍｇを得た。融点＝１６９〜１７２℃：　（ｆｆ）Ｆ＝＋１３９．０°（ｃ　＝０．２００　；　ＣＨ，ＣＬｔ）　；分子量４９２（理論値４９２．６）；純度：９７．９％（■ＰＬＣ分析）〔実施例１４〕（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−■１ β−ヒドロキシー２１−パルミトイルオキシブレグン−４−エン−３，２０−ジオントルエン３０（１＋ｌ中の塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム１．４ｙの懸濁液−二、無水エタノール２５０寓ｌ中の６α−フルオロ−ｉｔβ、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０− ジオン１１７０りの溶液を添加した。混合物を室温大気圧下で２２時間水素添加し、蒸発させた。残存物をアセトン／クロロホルムから析出させ、６α−フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン６６１りを得た。分子量：　３９６　（理論値３９６．５）　；純度：９６．６％（■ＰＬＣ分析）６α−フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレダン− ４−エン−３，２０−ジオン（３０８露９）を少しずつ、ジオキサン５０ｍ／中のブタナール（１１５諺ｇ）および７０％過塩素酸（０，２ｓ／）の溶液に添加した。反応混合物を６時間室温で撹拌した。塩化メチレン（２００ｍ／）を添加し、溶液を、１０％炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥した。蒸発後、残存物を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬ■−２０カラム（８７Ｘ　２．５ｃｍ）で精製した。両分４２０〜５００＋＋４を採取し、蒸発させ、（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ −１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン２４８ｍｆを得た。融点：８５〜９６℃：〔α）＝＝＋１１９．ｓ。

（ｅ　＝　０．１９２　；　Ｃｏ！ｃａｔ）　；分子量：　４５０　（理論値４５０．６）　；純度：　９６．１％（ＩＩＰＬＣ分析）、、２２Ｒ−および２２Ｓ−エピマーの分布：　５９／４１　（ＨＰＬＣ分析）ジオキサン３ｍｌ中の塩化バルミトイル（０，２１寵ｌ）の溶液を、ピリジン６１１１中の（２２ＲＳ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（５０ｍｇ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様に後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（８９Ｘ　２．５α票）で精製した。両分１８５〜２３０ｍ１を採取し、蒸発させて（２２Ｒ３）　−１６α、１７α− ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２〇−ジオン４２菖９を油状物として得た。

分子量：　６８８（理論値６８８．９７）　；純度・９９．０％；２２Ｒ−および２２Ｓ−エピマーの間の分布：　１５／８５　（ＲＰＬＣ分析）〔実施例１５〕（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１ β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２２５ｍｇ）を、移動相としてエタノール：水（４０：　６０）を用いながら、μＢｏｎｄａｐａｋ　Ｃ，、カラム（１５０Ｘ１９■）上、少量ずつ、調製用ＨＰＬＣで分割した。２６５園／（Ａ）および３１０■Ｚ（Ｂ）を中心とする両分を採取し、蒸発させた。塩化メチレン−石油エーテルから沈殿させた後、画分Ａからは、（２２Ｒ）−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１ −ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン６８冒９が得られた。融点：１８０〜１９２℃：〔α〕ぴ＝　＋　１３８．９°（ｃ　＝０．１４４　；　ＣＨ，（Ｊ、）　；分子量：４５０（理論値４５０．６）　；純度：９９．４％（ＨＰＬＣ分析）沈殿後、画分Ｂからは、（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４ −エン−３，２０−ジオン６２ｉ＊９が得られた。

融点：１６８〜１７５℃：〔α〕ぴ＝＋１０３．７°（ｃ　＝０．２１６　：Ｃｌ１ｚＣ／ｌ）　：分子量：４５０（理論値４５０．６）　；純度：　９９．５％（ＨＰＬＣ分析）ジオキサン５冒ｌ中の塩化バルミトイル（０，２２菖１りの溶液を、ピリジン１０ＩＩｌ中の（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（３２ｍｇ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様に後処理した。粗生成物を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬＩ’［−２０カラム（８７ｘ　２．５ｃｍ）で精製した。画分２１５〜２５（１＋ｌを採取し、蒸発させて（２２Ｒ）−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシブレダン −４−エン−３，２０−ジオン３８＋＋ｖを油状物として得た。分子量：　６８８（理論値６８８．９７）　；純度：９６．０％（ＨＰＬＣ分析）〔実施例１６〕（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１ β、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン（６８ｍ＋９）をピリジン１ｍｌに溶解した。無水酢酸（１禦／）を添加し、反応混合物を１時間室温で撹拌し、氷水中に注ぎ込み、塩化メチレン（３Ｘ　２５ｔ／）で抽出した。抽出液を乾燥し蒸発させた。残存２２ＲＳ工ピマー混合物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬＲ−２０カラム（８９Ｘ　２．５ｃｖ）のクロマトグラフィーで分割した。

両分３８０〜４００ｍ１（Ａ　）および４２０〜４４０肩Ｊ（Ｂ）を採取し、蒸発させた。

塩化メチレン−石油エーテルから沈殿させた後、両分Ａからは（２２Ｓ）　−２１−アセトキシ−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１ β−ヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン１４冨９が得られた。融点：１７９〜１８６℃；〔α漕＝　＋８６．２°（ｃ　＝　０．１８８　；　ｃｏ、ｃ／、）　；分子量４９２（理論値４９２．６）　：純度＋９７．５％（ＩＩＰＬｃ分析）画分Ｂからは沈殿後（２２Ｒ）　−２１−アセトキシ−１６α。

１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシブレダン− ４−エン−３，２０−ジオン２０＠９が得られた。融点：１６９〜１７２℃：〔 α漕＝＋１３９．０°（ｃ＝０、２００　；　Ｃ１１ｔＣ／ｌ）　；分子量４９２（理論値４９２．６）　：純度：９７．９％（■ＰＬＣ分析）エタノール２薯ｌ中の（２２Ｓ）　−２１−アセトキシ−１６α。

１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシプレダン− ４−エン−３，２０−ジオン１４厘９の溶液に、２菖の塩酸２ｍｌを添加した。

５時間６０℃で撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレン（３Ｘ　２５ｍ１りで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残存物を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬｌｌ−２０カラム（８７Ｘ　２．５ｃｍ）で精製した。両分４５５〜５１０ｓ＋７を採取し、蒸発させて、（２２Ｓ）−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン７＋ｎを得た。分子量４５０（理論値：４５０、６）　；純度：９６．６％ジオキサン５ｍｌ中の塩化バルミトイル（１９５１１９）の溶液を、ピリジンｌＯ富！中の（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（３２ｔ／）の溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様にして後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬ１１−２０カラム（８９Ｘ　２．５ｃｍ）で精製した。

両分２０５〜２４５ｍ１を採取し、蒸発させ、（２２Ｓ）　−１６α、１７α− ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン３７１１９を油状物として得た。分子量：　６８８（理論値６８８．９７）　；純度：９６．４％（ＨＰＬＣ分析）〔実施例１７〕（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１ β−ヒドロキシ−２１−ラウロイルオキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオンジオキサン３ｍｌ中の塩化ラウロイル（０，４ｍＡ’）の溶液を、ピリジン６ｍｆｉ中（７）（２２Ｒ３）　−（１６ａ、　１７ａ）−ブチＩＪデンジオキシー６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０− ジオン（５０ｍ５）の溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様に後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム・エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスしト２０カラム（８９Ｘ　２．５ｃｍ）で精製した。画分２１５〜２５０冒ｌを採取し、蒸発させて（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−２１−ラウロイルオキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン１５耳を得た。融点：１２５〜１４３℃；〔α漕＝　＋　９２．８゜（ｃ　＝　０．２０８　：　ＣＨｔＣｈ）　：分子Ｊ１６３２　（理論値６３２．９）　；純度：　９６．２％（ＨＰＬＣ分析）　；　２２Ｒ−および２２Ｓ−エピマーの間の分布・５８／４２　（ＩＩＰＬＣ分析）〔実施例１８〕（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０ −ジオン６α−フルオロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジ！ンー３．２０−ジオ：／　（４００ｍ＋９）を、ジオキサン５０ｗ１中のブタナール（０，１８ｍ／）および７０％過塩素酸（０，２ｍ／）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。塩化メチレン（２００＋１）を添加し、溶液を１０％炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥した。蒸発後、残存物を移動相としてクロロホルムを用いてセファデックスＬ　Ｈ−２０カラム（７５Ｘ６．３α厘）で精製した。両分２８８０〜３３００＋ｔ！を採取し、蒸発させて、（２２Ｒ３）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ〜ＩＩβ、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４− ジエン−３，２０〜ジオン１２０９冨９を得た。分子量４４８（理論値４４８．５）；純度：９５．７％：２２Ｒ−および２２Ｓ−エピマーの間の分布：５５／４５　（ＨＰＬＣ分析）（２２Ｒ３）　−１，６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（３６Ｗ９）を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（８９Ｘ　２．５ｃ＋＋）のクロマトグラフィーに付した。両分１７２０〜１８００ｍｌ（Δ）および１９６０〜２０２５ｍ２Ｏ２５を採取し、蒸発させた。２種類の生成物を塩化メチレン−石油エーテルから沈殿させた。両分Ａの生成物（１２１１９）は’　Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によれば、（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンであることが同定され、そして画分Ｂから得られた生成物（１０ｍｖ）は２２Ｒエピマーであった。

エピマーは以下に示す特性を有していた。エピマー２２Ｓ：融点１７２〜１８０ ℃；　ｒ−ａ〕Ｗ＝＋６２．３°（ｃ　〜０．１３２　：ＣＬＣ７！２）　；分子量４４８（理論１１１４４８．５）　：エビマー２２Ｒ：融点９５〜１０６℃ ＋　［α］￥；’＝４１０５．９°（ｃ　＝　０．１５２　：　Ｃ１１，Ｃｘｔ）　；分子量４４８（理論値４４８．５）　；ＨＰＬＣ分析によるエピマーの純度：２２Ｓ−エピマー：９８．９％；２２Ｒ−エピマー・９７．７％ジオキサン５菖ｌ中の塩化バルミトイル（１７２ｍｗ）の溶液を、ピリジンｌＱｍｌ中の（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（５６ｍｇ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様にして後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬｆｌ−２０カラム（８９Ｘ　２．５ｃｍ）で精製した。両分２２５〜２８５　ｍ　ｌを採取し、蒸発させ、（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシプレグナ＝１．４−ジエン−３，２０−ジオン３１厘９を得た。融点９５〜１００’Ｃ；　Ｃα）Ｆ　＝　＋　６８　、０°（ｃ　〜０．２００　：　ｃｌｌ、ｃｌｚ）　；分子量６８６（理論値６８６．９５）　；純度：９７．７％（ＨＰＬＣ分析）〔実施例１９］（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０ −ジオンジオキサン５厘ｌ中の塩化バルミトイル（ｌＬＯｍｖ）の溶液を、ピリジン１０　ｍ　ｌ中の（２２Ｓ）　−１６（Ｚ　、　１７ａ−ブチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン− ３，２０−ジオン（４６ｍｅ）　ノ溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様に後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０＋１）を用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（８９ｘ　２．５ｃｍ）で精製した。

画分１８５〜２２５＋＋ｊ’を採取し、蒸発さセテ（２２Ｓ）　−１６ａ　、　１７α−プチリデンジオキシ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン３７肩９を得た。融点６５〜６８℃；〔α〕ｖ＝＋５３−００Ｃｃ＝０．２００：ＣＨｔｃｈ）：分子量６８Ｇ（理論値６８６．９５）　；純度＋９５．９％（ＨＰＬＣ分析）〔実施例２０〕６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−■６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕プレシン−４−エン−３，２０−ジオンルエン５００ｍｊｔ中の塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム２．１ｇの懸濁液を４５分間、室温大気圧下で水素添加し、その間触媒を溶液中に保持した。無水エタノール１０００肩！中の６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ＝１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕プレグナー１．４−ジエンー３．２０ジオン２．０ｇの溶液を添加し、更に６５時間水素添加を継続した。反応混合物を蒸発させ、残存物を移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬ１１−２０カラム（７１Ｘ　６．３Ｃ＠）で精製した。画分２０１０〜２４４５ｍ１を採取し蒸発させて、６α−フルオロ−１１ β、２１−ジヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕ブレシン−４−エン−３，２０−ジオン１５１９を得た。融点：２０９〜２１９℃：〔α漕＝　＋　１３３．５°（ｃ　＝０．２３０　；　ＣＨｔＣ，）　；分子量４３６（理論値４３６．５）　；純度：９９．６％（ＨＰＬＣ分析）〔実施例２１〕６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ））−２１−パルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオンジオキサン３■ｌ中の塩化バルミトイル（０，２１ｔ／）の溶液を、ピリジン６ｍ＋／中の６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α 、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕ブレシン−４−エン −３，２０−ジオの溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様に後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０・１）を用いたセファデックスＬｌ’１−２０カラム（７６Ｘ６゜３ｃ＋＋）で精製した。両分１０３５〜１２３（ｂ／を採取し、蒸発させて６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ））−２１−バルミトイルオキシプレダン−４−エン −３，２０−ジオン６３厘９を得た。

融点：９９〜１０１℃；　［αＲＦ　＝　＋　８９．８°（ｃ　＝０．２０６　；ＣＨｘＣｌｔ）：分子量６７４（理論値６７４．９４）　；純度：　９７．９％（１’１ＰＬｃ分析）〔実施例２２〕９α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕ブレシン−４−エン−３，２０−ジオンルエン２５０ｍ／中の塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム６７５脂９の溶液を４５分間、室温大気圧下で水素添加した。無水エタノール１００ｍ／中のトリアムシノロン−１６α、１７α−アセトニド１ｇの溶液を添加し、更に４０時間水素添加を継続した。反応混合物を蒸発させ、触媒の大部分を移動相としてアセトン：石油エーテル（沸点４０〜６０℃）（４０：　６０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。粗生成物を更に、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（７２，５Ｘ　５．３ｃｍ）で精製した。両分２７４６〜３１９５ｍ１を採取し蒸発させて、９α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α。

１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕ブレシン−４−エンー３，２０−ジオ４４０４２３８　〜２４１℃；　［α：＋＝＝＋ｘ４５．ｚ°（　ｃ　＝０．　２８８　；　ｃｏ，ＣＪｘ）　：〔実施例２３〕９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α．１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−〕２１ー７々ルミトイルオキシプレグンー４エン−３，２０−ジオンジオキサン１０＋＋Ｎ中の塩化バルミトイル（０．　６９１１／）の溶液を、ピリジン２０ｍ７！中の９α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキジー１６α．１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕ブレシン−４−エン−３．２０ージオの溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様に後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬ　Ｉ＋　 −　２　０カラム（　８９Ｘ　２．　５ｃｍ）で精製した。画分２４０〜３０５ ■ｌを採取し、蒸発させて６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α．１７ α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）　）−２１−ノ＜ルミトイルオキシプレグンー４ーエン−３，２０−ジオン１０２＋ｎを油状物として得た。分子量６７４（理論値６７４．　９４）　；純度：９８％（ＨＰＬＣ分析）〔実施例２４〕（２２Ｒ３）　−　１６α．１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシブレダン−４ーエン−３．２０− ジオン精製乾燥ジオキサン５Ｑｍｌ中の新たに蒸留したブタナール（１００■ｇ）および過塩素酸（７０％）０．２冨ｌの溶液に、２０分間撹拌しながら少量ずつ、９ α−フルオロ−１１β．１６α。

１７α，２１−テトラヒドロキシブレダン−４ーエン−３．２０−ジオン（３４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を更に５時間室温で撹拌した。塩化メチレン（２００ｍ／）を添加し、溶液を炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後に得られた粗生成物を移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬ　Ｈ　−２０カラム（７２．　５　Ｘ　６．　３ｃ薦）で精製した。両分２７６０〜３１９５ｍ７？を採取し、蒸発させて、（２２Ｒ３）　−　１６α．１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシプレダン−４ーエン〜３，２０−ジオン２１５ｍ９を得た。

分子量４５０（理論値４５０．　６）　；純度＋９７．４に（ＦＩＰＬＣ分析）ジオキサン２．　５ｍｌ中の塩化バルミトイル（０．　１３ｍ／）の溶液を、ピリジン５ｗｌ中の（２２Ｒ３）　−　１６　ａ　、　１７　ａ−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシプレダン−４ーエン−３，２０−ジオン（　４０ｔ＋ｉ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様に後処理した。粗生成物を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（８７Ｘ２．５ｃｍ）で精製した。画分２２０〜３００＠ｉ’を採取し、蒸発させて（２２Ｒ３）　−　１６α，１７ α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシブレダン−４ーエン−３，２０−ジオン４２りを油状物として得た。

分子量６８８（理論値６８８．　９７）　；　２２Ｒ−および２２Ｓ−エピマーの間の分布：　６１／３９（ＨＰＬＣ分析）〔実施例２５〕（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２２Ｒ３）−１，６α、１７σ−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１ β−２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（２００ｍｇ）を移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）混合物を用いたセファデックス１．ｌ’！−２０カラム（７６ｘ　６．３ｃ、）のクロマトグラフィーにより分離した。両分７５６０〜８８３５ｓ＋１（Ａ）および８８３６〜９３６０■１（Ｂ）を採取し、蒸発させた。両分Ａから得られた生成物（１２８にｇ）は’　＋１−ＮＩＲおよび質量スペクトルで（２２Ｓ）　−１６ α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオンであることが同定され、画分Ｂから得た生成物（５０ｍｇ）は２２Ｒ−エピマーであった。

エピマーは以下の特性を有していた。エピマー２２８゜融点１８０〜１９０℃：〔α〕ぴ＝→−１０５，６°（ｃ　＝０．２１４　；（Ｉｆ、Ｃ／、）　、分子量４５０（理論１ｉ１１４５０．６）　；エピマー２２Ｒ：融点１４７〜１５１ ”Ｃ；　（α）＝＝＋１３３．７°（ｃ　＝０．１９６　；　ＣＨｚＣｌｚ）　；分子量４５０（理４１４５０．６）　；　ＩＩＰＬｃ分析によりエピマーの純度：２２Ｓ−エピマー：９５．６％；２２Ｒ−エピマー１８．２％ジオキサン５Ｎｌ中の塩化バルミトイル（０，３４ｍ１）の溶液を、ピリジン１０ｍ１中の（２２Ｒ）　−１６α、　１１ａ−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β 、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（５（ｈｇ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様にして後処理１ノだ。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックスＬＨ−２０カラム（８９Ｘ　２．５ｃｍ）で精製した。

両分１８０〜２０５ｍ１を採取し、蒸発させて、油状物として（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン３６■９を得た。純度＋９６．３％（ＦＩＰＬＣ分析）；分子量６８８（理論値６８８．９７）〔実施例２６〕（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β −ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオンジオキサン１．５　ｓ　ｌ中の塩化バルミトイル（０，［４ｍ１）の溶液を、ピリジン３ｍｌ中の（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α− フルオロ−１１β、２１〜ジヒドロキシブレグン−４−エン−３，２０−ジオ：／（４１す）の溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１ど同様にして後処理した。粗生成物を、移動相としてヘプタン：クロロホルム：エタノール（２０：２０：１）を用いたセファデックス１．Ｈ−２０カラム（８９Ｘ　２．５ｃｍ）で精製した。

両分２１５〜２６０ｍ／を採取し、蒸発させて、油状物として（２２Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−ＩＩβ−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシプレダン−４−エン−３，２０−ジオン２６■９を得た。純度：９１．４％（ＨＰＬＣ分析）；分子量６８８（理論値６８８．９７）〔実施例２７〕（２２１？）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−ＩＩ β−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンジオキサン２．５■ｌ中の塩化バルミトイル（７５ｍｇ）の溶液を、ピリジン５ｍｌ中の（２２Ｒ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−９α −フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０ −ジオン（２５１１９）の溶液に滴下添加した。反応混合物を一夜室温で撹拌し、実施例１と同様にして後処理した。粗生成物を、移動相としてクロロホルムを用いたセファデックスＬ■−２０カラム（８５Ｘ　２．５ｃｓ＋）で精製した。

両分２３５〜２８５ｇ／を採取し、蒸発させ、（２２Ｒ）　−１６α、１７α− ブチリデンジオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−バルミトイルオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２７Ｎｇを得た。融点１１６−１２１℃；　Ｃａ　ＩＦ　＝　＋　６７、４°（Ｃ＝　０．１７２　；　ＣＨｚＣｌｚ）　；分子量６８６（理論１ｉ１６８７．０）：純度：９６．５％（ＨＰＬＣ分析）〔実施例２８〕製　剤以下の実施例は種々の局所投与剤型を意図した調合物を説明するものであるが、本発明はこれらに限定されない。経皮製剤中の活性ステロイドの量は通常はｏ、ｏｏｉ〜０．２％（Ｗ／　Ｗ）、好ましくは０．０１〜０．１％（ｗ／ｗ）である。

〔製剤１：軟膏〕微細化ステロイド　０．０２５９流動パラフイン　１０．ｈ白色軟質パラフィン　全体を１００．　Ｏｙとする量〔製剤２：軟膏〕ステロイド　０．０２５ｇプロピレングリコール　５．０ｇソルビタンセスキオレエート５．　ｈ流動パラフィン　１０．０９白色軟質パラフィン　全体を１００．　Ｏｙとする量〔製剤３：水中油型クリーム〕ステロイド　０．０２５９セタノール　５．０ｇグリセリルモノステアレート　５．０ｇ流動パラフィン　１０．０ｇセトマクロゴール１０００　２．０９クエン酸　０．１９クエン酸ナトリウム　０．２ｇプロピレングリコール　３５．　Ｏｙ水　全体を１００．０ｇとする量〔製剤４：水中油型クリーム〕微細化ステロイド　０．０２５ｖ白色軟質パラフィン　＋５．　Ｏｑ流動パラフィン　５．０ｇセタノール　５．０ｇソルビマクロゴースステアレート　２．０ｇソルビタンモノステアレート　０．５ｇソルビン酸　０．２ｇクエン酸　０．１ｇクエン酸ナトリウム　０．２ｇ水　全体を１００．０９とする量〔製剤５：油中水型クリーム〕ステロイド　０．０２５９白色軟質パラフィン　３５．　ｈ流動パラフィン　５．０ｇソルビタンセスキオレエート　５．０ｇソルビン酸　０．２゜クエン酸　０．１ｇクエン酸ナトリウム　０．２゜水　全体をｔｏｏ、　ｏすとする量〔製剤６：ローション〕ステロイド　０．２５１９イソプロパツール　０．５窮ｌカルボキシビニル重合体　３ＩＩｇ水酸化ナトリウム　ｑ、　ｓ。

水　全体を１００．０９とする量〔製剤７：注射用懸濁液〕微細化ステロイド　０．０５−１０冒９カルボキシメチルセルロース　７Ｎｇナトリウム塩化ナトリウム　７謂９フエニルカルビノール　８ｍｇ滅菌水　全体を１．　Ｏｗｌとする量〔製剤８：経ロ軽鼻吸入用エアロゾル〕微細化ステロイド　０．１％ｗ／ｗソルビタントリオレエート　０．７％Ｗ／Ｗトリクロロフルオロメタン　２４．８％Ｗ／Ｗジクロロテトラフルオロメタン　２４．８％ＩＩ／Ｗジクロロジフルオロメタン　４９．６％Ｗ／Ｗ〔製剤９：噴霧用溶液〕ステロイド　７．０ｍｇプロピレングリコール　５．０ｇ水　全体を１００．０９とする量〔製剤ｌＯ：吸入用粉末〕下記成分の混合物をゼラチンカプセルに充填する。

微細化ステロイド　０．１１乳糖　２０８９粉末は吸入装置を用いて吸入させる。

〔製剤１１：吸入用粉末〕複合用量粉末吸入器に、各用量が下記の量を含有するよう球状化粉末を充填する。

微細化ステロイド　０．１ｍｆ〔製剤１２：吸入用粉末〕複合用量粉末吸入器に、各用量が下記の量を含有するよう球状化粉末を充填する。

微細化ステロイド　０．１諺９微細化乳糖　ｌ嘗９〔製剤１３：小腸治療用カプセル〕ステロイド　１，０１球状糖　３２１　ｍｙアクアコート（＾ｑｕａｃｏａｔ）ＥＣＤ　３０　６．６　ｍｙクエン酸アセチルトリブチルポリソルベート８０　０．１１＋９Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌｌｏｏ−５５　１７．５　１１９クエン酸トリエチル　１．８露リタルク　８．８ｍｇアンチ７ｔ−ム（＾ｎｔｉｆｏｒｍ）　■ｓ　Ｏ、Ｏｌｍｇ〔製剤１４：大腸治療用カプセル〕ステロイド　２．０１球状糖　３０５　“ アクアコート（＾ｑｕａｃｏａｔ）ＥＣＤ　３０　５．０　１１９クエン酸アセチルトリブチル　０．４１ポリソルベート　８０　０．　Ｌ４ｍｑＥｕｄｒａｇｉｔ　ＮＨ２Ｏ　Ｄ　１２．６　ｍｙＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ１００　１２．６　ｍｙタルク　１２．６す〔製剤１５：浣腸剤〕ステロイド　０．０２■９カルボキシメチルセルロース　２５Ｉ１ｇナトリウムエデト酸２ナトリウム　０．５曹９パラヒドロキシ安息香酸メチル　０．８１１９パラヒドロキシ安息香酸プロピル　０．２ｍ９塩化ナトリウム　Ｔ．ＯＮ９燦水クエン酸　１．８ｍ９ポリソルベート８０　０．　０１＊ｖ精製水　全体を１．　Ｏｗｌとする量〔製剤１６：リポソーム結合ステロイドを含有する製剤〕＾．　点滴用製剤の調製合成ジパルミトイルホスファチジルコリン（　４５ｍｖ）、シミリストイルホスファチジルコリンミトイルホスファチジルグリセロール（　１−ｇ）および（２２Ｒ）　−　１６ α，１７α−ブチリデンジオキシ−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−パルミトイルオキシプレダン−４ーエン−３，２０−ジオン（　５　ｍｇ）をガラス管内で混合した。全成分をクロロホルムに溶解した。溶媒の大部分を先ず窒素を用いて、次に減圧下に蒸発させ、これにより、ガラス管の表面に脂質成分の薄膜が形成した。水溶液（０．９％塩化ナトリウム）を脂質に添加した。

リポソームの形成は、脂質の相転移温度より高温で行った。リポソームは振とうまたはソニケーターのプローブを用いて溶液を超音波処理することにより形成した。得られた懸濁液は、極めて小型の嚢胞から２声−の大きさのリポソームを含有していた。

Ｂ．　吸入用製剤の調製水溶液が１０％の乳糖を含有するように、実施例Ａと同様にしてリポソームの調製を行った。乳糖と脂質の比は７：３であった。リポソーム懸濁液をドライアイスで凍結し、凍結乾燥した。乾燥生成物を微細化し、脂質平均空力学的直径（ＩＩＡＤ）約２ｊ＋１の粒子とした。

〔薬理試験〕

局所抗炎症作用のための選択性を下記の気道モデルで例示する。

吸入されたＧＣ８のかなりの部分は咽頭に付着し、その後飲み込まれて消化管に入る。この部分は、治療を意図する領域（肺）の外で作用するためステロイドの望ましくない副作用の原因となる。従って、肺では高い局所抗炎症作用を示すが経口投与後のＧＣ３誘発作用が低いようなＧＣ８を使用することが望ましい。このため、肺への局所投与後ならびに経口投与後のＧＣ８誘発作用を測定するために試験を行い、治療肺領域およびその他の領域におけるグルココルチコステロイド作用の差を下記のとおり調べた。

〔試験モデル〕

＾）気道粘膜（左原票）に対する所望の局所抗炎症作用のための試験モデルＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）をＥｐｈｒａｎｅで穏やかに麻酔し、０．５ｍｌ／ｋｇの容量でグルココルチコステロイド被験製剤（食塩水中に懸濁されたリポソーム中）を左原票に点滴注入した。２時間後、セファデックスの懸濁液（１ｍｌｌ　ｂｙの容量で５　ｍｅｌ　＆ｖ）を分岐部の十分上方の気管に点滴注入し、懸濁液が左右の原票に到達するようにした。２０時間後、ラットを層殺し、左原票を摘出し、計量した。対照群にはグルココルチコステロイド製剤の代わりにビヒクルを、そしてセファデックス懸濁液の代わりに食塩水を与え、非薬剤投与セファデックス浮腫の重量および正常肺重量を測定した。

Ｂ）経口吸収グルココルチコステロイドによる望ましくない全身作用のための試験モデルＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）をＥｐｈｒａｎｅで穏やかに麻酔し、１．（ｈｌ／ｂｙの容量でＧＣ３被験製剤を経口投与した。

２時間後、セファデックスの懸濁液（１ｍｅｌ　ｂｙの容量で５　ｍｙｌ　Ａｇ）を分岐部の十分上方の気管に滴注（ｉｎｓｔｉｌｌｅｄ）し、懸濁液が左右の原票に到達するようにした。２０時間後、ラットを層殺し、左原票を計量した。

対照群にはグルココルチコステロイド製剤の代わりにビヒクルを、そして、セファデックス懸濁液の代わりに食塩水を与え、非薬剤投与セファデックス浮腫の重量および正常肺重量を測定した。

比較試験の結果を表１に示す。本発明の化合物の薬理学的特性を、リポソーム中のブデソニドー２１−パルミテートおよびフルメタソン−２１−パルミテートの特性と比較した。本発明のステロイドは全て、リポソーム中のブデソイドー２１ −パルミテートよりも局所投与後の肺内局所抗炎症作用が高かった。更に、経口投与の場合の肺浮腫を抑制するのに必要な用量（ＥＤｓ＠）は、薬剤を肺に局所投与した場合の肺浮腫を抑制するために必要な用量と比較して、上記化合物では１５８（実施例３）、２４７（実施例７）および５５９（実施例１）倍高く、ブデソニドー２１−パルミテートでは６６倍高く、そして、フルメタシン−２１− パルミテートでは８倍高かったことから、選択された従来の化合物と比較して本発明の被験化合物の肺選択性がより高いことがわかる。

即ち、本発明の化合物は皮膚および種々の体腔（例えば肺、鼻、腸および関節）の炎症性疾患の局所治療に適していると結論できる。

表　１ラットのセファデックス誘発肺浮腫モデルに対するリポソーム中の被験グルココルチコステロイドの作用；結果はセファデックスを与えた相当する対照群との比較で示す。

フルメタシン−２１−２，２１８８パルミテート７　２、３　５６８　２４７６　１．８　− ３　３、５　５５４　１５８１　１、５　８３９　５５９ｘ）　ＥＤｓｅ＝５０％浮腫を抑制するために必要なグルココルチコステロイドの量国際調査報告 ―、−−−＾−−＾−Ｎ−ＰＣＴ／ＳＥ　９２１０００５６１＋ｍｅ＊＊１ｌｓｅ＊−＾−−１−−−　にＴ／ＳＥ　９２１０００５６国際調査報告フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＳ（７２）発明者　ケツルストリョ・−ム、レイフスウェーデン国ニス−２４０１７ショードラサンドビュー、ケツルソンガーヴエイエン３９（７２）発明者　タレーン、アーネスウェーデン国ニス−２３７００ビニレッド、ムルクツレヴエイエン３５

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、１，２−位は飽和しているかまたは二重結合であり、Ｒ１は水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｒ２は水素または炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｒ３は炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の炭化水素鎖を有するアシルであり、Ｘ１は水素またはハロゲンであり、Ｘ２は水素またはハロゲンであるが、ただし、１）Ｒ１およびＲ２は同時に水素ではなく、２）Ｘ１およびＸ２は同時に水素ではなく、３）１，２−位が二重結合である場合は、Ｒ１およびＲ２は同時にメチル基ではなく、４）１，２−位が二重結合である場合は、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、そして、Ｒ３は炭素原子１１〜２０個を有するアシルである〕の化合物またはその立体異性体。
２．一般式Ｉ中、１，２−位が飽和しており、Ｒ１が水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｒ２は水素または炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖であり、Ｒ３は炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の炭化水素鎖を有するアシルであり、Ｘ１は水素またはハロゲンであり、Ｘ２は水素またはハロゲンであるが、ただし、１）Ｒ１およびＲ２は同時に水素ではなく、２）Ｘ１およびＸ２は同時に水素ではない請求項１記載の化合物。
３．Ｒ３が炭素原子１１〜２０個を有するアシルである、請求項１または２に記載の化合物。
４．Ｒ３が炭素原子１〜１０個を有するアシルである、請求項１または２に記載の化合物。
５．１，２−位が飽和しており、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がプロピル基であり、Ｘ１がフッ素であり、そしてＸ２がフッ素である、請求項３記載の化合物。
６．１，２−位が飽和しており、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がプロピル基であり、Ｒ３がパルミトイル基であり、Ｘ１がフッ素であり、そしてＸ２がフッ素である、請求項１記載の化合物。
７．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項１記載の化合物。
８．下記段階：ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義したとおりである〕の化合物と、式：Ｒ４ＣＯＯＨ〔式中Ｒ４は炭素原子１〜１９個を有する直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のアルキルである〕の化合物との反応、またはｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義したとおりである〕の化合物と、式：Ｒ４ＣＯＸ〔式中Ｒ４は上に定義したとおりであり、そしてＸはハロゲン原子または基−ＯＯＣＲ４である〕の化合物との反応、またはｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は請求項１に定義したとおりであり、そしてＹはハロゲン、メシレートまたはｐ−トルエンスルホネートである〕の化合物と、式：Ｒ４ＣＯＯ−Ａ＋〔式中Ｒ４は上に定義したとおりであり、そしてＡ＋はカチオンである〕の化合物との反応、次いで、このようにして得られた化合物がエピマー混合物であり、そして純粋なエピマーが必要である場合には、エピマー混合物を立体異性体に分割すること、を特徴とする請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
９．請求項２〜７の何れか１項に記載の化合物を製造することを特徴とする請求項８記載の方法。
１０．請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物を活性成分として含有する医薬製剤。
１１．請求項３記載の薬理学的活性を有する化合物を含有するリポソームを含有する請求項１０記載の医薬製剤。
１２．単位剤型の請求項１０〜１１に記載の医薬製剤。
１３．薬学的に許容される担体とともに活性成分を含有する請求項１０〜１２に記載の医薬製剤。
１４．治療活性物質としての使用のための請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
１５．抗炎症活性および抗アレルギー活性を有する薬剤製造のための請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物の使用。
１６．請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物の有効量を炎症およびアレルギー症状の治療の必要な宿主に投与することを特徴とする、ヒトを含む哺乳類の上記症状を治療するための方法。
１７．請求項１〜１６項および明細書に記載の、化合物およびその製造方法、それを含有する薬学的組成物、および炎症およびアレルギー症状の治療におけるその使用。