PT1180017E - Preparações com povidona-iodo para o tratamento de feridas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PREPARAÇÕES COM POVIDONA-IODO PARA O TRATAMENTO DE FERIDAS" A presente invenção refere-se a uma utilização tal como a definida na reivindicação 1.. A utilização de agentes anti-infecciosos e anti-inflama-tórios é do conhecimento geral, tendo sido descrita na arte uma grande quantidade de preparações farmacêuticas com acção anti-infecciosa e/ou anti-inflamatória.

Essas preparações são geralmente utilizadas para prevenir ou tratar doenças infecciosas causadas por microrganismos e virus.

Assim, para o tratamento tópico de doenças infecciosas conhece-se um grande número de diferentes agentes antibióticos e antissépticos. Conhece-se um grande número de agentes antissépticos destinados a actuarem como desinfectantes a fim de evitarem tais doenças infecciosas, e que se aplicam no tratamento de feridas, em cenários pré-ope-ratórios, etc..

Em geral, preferem-se os antibióticos para aplicações no interior do corpo, enquanto parece haver alguma relutância na arte em usar antissépticos, especificamente desinfectantes, para além de aplicações externas.

Em descrições anteriores, conhecem-se preparações farmacêuticas que compreendem pelo menos um agente anti--infeccioso ou anti-inflamatório em associação com um transportador adequado, como um lipossoma. 2 0 uso de antissépticos e/ou de agentes promotores da cicatrização de feridas para aplicação externa no homem e em animais é divulgado na nossa patente anterior EP 0 639 373. Especificamente, demonstra-se na mesma patente que as preparações de lipossomas de PVP-iodo são apropriadas para se aplicarem topicamente nas partes externas do olho. Essas preparações apresentam-se geralmente sob a forma de um creme, uma pomada, uma loção, um gele ou uma formulação em gotas.

Os tecidos do corpo podem ser lesados por uma enorme diversidade de causas. Assim, as feridas podem ter origem no contacto do corpo humano ou animal com um objecto tal como uma arma, uma ferramenta, um veiculo etc.. A pele pode ser lesada por exposição ao calor ou a outros tipos de radiação, ou a produtos químicos agressivos. Os tecidos do corpo podem ser lesados por doenças infecciosas causadas por microrganismos ou vírus. A formação de novo tecido corporal, que é a principal actividade nos processos de reparação tecidual, pode às vezes ter um efeito negativo. Esse efeito negativo pode ser funcional, visto que o tecido reparado ou regenerado não atinge as características da função do tecido destruído que substitui. Às vezes, o efeito negativo pode ser cosmético, visto que o tecido regenerado ou reparado é considerado como feio ou desfigurante. Naturalmente, esses efeitos podem ocorrer em associação.

Assim, a reparação dos tecidos pode resultar na formação de tecido cicatricial, que pode tornar uma parte do corpo menos elástica ou resiliente, ou pode deixar uma desfiguração cosmética. Isso não se limita à pele externa do corpo, o tecido da cicatriz também pode levar a uma funcionalidade 3 deteriorada da mucosa e de outros tecidos do corpo, incluindo os órgãos internos do corpo.

Tipos análogos de efeitos de reparação de tecidos indesejados são a hiperqueratose e a proliferação desregulada de tecido.

Outros problemas surgem, muitas vezes depois de doenças infecciosas ou de uma cirurgia, na formação de neoplasias, intercrescimento, etc.. A necessidade de controlo de tais efeitos no tratamento de doenças, feridas, queimaduras, etc. tornou-se recentemente objecto de muita atenção. Assim, actualmente exclui-se na generalidade que a remodelação do tecido lesado é necessária e desejável, para reconstituir tanto quanto possivel a funcionalidade original e o efeito cosmético.

Isto aplica-se tanto às partes visíveis externas do corpo humano e animal, como às partes e órgãos interna (o)s desses organismos.

Surpreendentemente observou-se actualmente que a aplicação de povidona-iodo (ou iodopovidona) em associação com lipossomas em partes do corpo onde ocorre a regeneração tecidual, apresenta um efeito muito benéfico para evitar a formação de tecido indesejado. A funcional restituição do tecido ocorre com mais facilidade e com menos perturbações sob a influência de povidona-iodo em associação com lipossomas. 4

Isso é especificamente desse modo em situações em que o produto povidona-iodo se aplica sob a forma de preparações farmacêuticas em que o mesmo se associa a lipossomas.

Constitui um objectivo da presente invenção fornecer uma preparação farmacêutica que se pode utilizar em tratamentos de regeneração funcional e cosmética e de reparação de tecidos do corpo humano e animal, para restaurar a função original e o aspecto do tecido.

Constitui um outro objectivo descrito da presente invenção proporcionar preparações tais que se podem utilizar para suprimir a ocorrência de formação de tecido indesejado nos processos de cura de partes do corpo que envolvam a formação ou regeneração de novos tecidos do corpo.

De acordo com a presente invenção essas objecções alcançam-se através de associações caracteristicas de acordo com as reivindicações independentes da mesma patente.

As vantagens e as formas de realização da presente invenção são definidas nas reivindicações dependentes anexadas. A presente invenção tem como premissa o facto surpreendente de que os lipossomas são altamente adequados como veiculos para a iodopovidona (povidona-iodo), para as utilizações previstas na mesma invenção.

As preparações de acordo com a presente invenção permitem a libertação prolongada de iodopovidona e fornecem uma actividade prolongada e tópica no local de acção desejado mediante interacção com as superfícies celulares. 5 A preparação que compreende iodopovidona em associação com lipossomas pode administrar-se por métodos conhecidos. Por exemplo, uma preparação com lipossomas pode fabricar-se carregando lipossomas com PVP-iodo utilizando um método convencional. A natureza ou a constituição dos lipossomas não é geralmente critica. A preparação de lipossomas como, por exemplo, a descrita na Patente de invenção EP 0 639 373 pode administrar-se nas diversas formas apresentadas na mesma patente. ser É evidente que as preparações de acordo com a presente invenção não contêm apenas iodopovidona encapsulada em lipossomas. Parece que existe também uma certa quantidade de iodopovidona não acondicionada no interior dos lipossomas. As preparações de acordo com a presente invenção mostram muitas vezes um acentuado efeito inicial que se observa para além da libertação prolongada, mais lenta, do agente activo a partir do transportador (veiculo). Sem pretender uma subordinação a qualquer explicação teórica, é actualmente assumido que além da iodopovidona encapsulada no interior dos lipossomas, uma certa quantidade de iodopovidona se encontra presente fora dos lipossomas, e provavelmente fracamente ligada à superfície externa dos mesmos. Isso pode ser uma decorrência da associação de moléculas de iodopovidona com a membrana lipossomal, ou pode ser devido ao facto das moléculas de iodopovidona formarem uma camada sobre a superfície lipossomal, camada essa que reveste parcialmente ou mesmo totalmente o lipossoma externamente. 0 tipo e o grau dessa actividade da iodopovidona podem, por exemplo, influenciados pela escolha dos parâmetros de concentração. 6

As substâncias anfifílicas geralmente conhecidas na técnica anterior por formarem as membranas dos lipossomas podem utilizar-se no contexto da presente invenção, no tratamento pretendido, contanto que sejam aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Actualmente, preferem-se os sistemas formadores de lipossomas que incluem lecitina de grão de soja hidrogenada. Tais sistemas podem incluir lecitina de grão de soja hidrogenada adicionalmente a colesterol e a succinato dissódico hexa-hidratado: actualmente prefere-se especificamente utilizar lecitina de grão de soja hidrogenada como o único agente formador de membranas.

Os processos conhecidos da arte anterior para a formação de estruturas lipossomais são descritos nos documentos citados antes, podendo geralmente utilizarem-se no contexto da presente invenção. De um modo geral, esses processos incluem agitação mecânica de uma mistura adequada que contem a substância formadora de membranas e água ou uma solução aquosa. Para formar um tamanho de lipossomas essencialmente uniforme prefere-se a filtração através de membranas adequadas. 0 tamanho médio dos lipossomas de acordo com a presente invenção pode apresentar-se em um amplo limite de variação, geralmente desde cerca de 1 até cerca de 20 000 nm. Preferem--se os lipossomas com diâmetros nos limites de aproximadamente 50 a 4 000 nm. Os lipossomas com diâmetros perto de 1 000 nm são actualmente os mais preferidos para, por exemplo, administrações de geles. Para soluções, podem ser mais apropriados diâmetros médios menores. 7

Em formas de realização preferidas, as preparações de acordo com a presente invenção que contêm iodopovidona em associação com lipossomas podem incluir ainda agentes promotores da cicatrização de feridas conhecidos por promoverem a epitelização e a granulação. Esses agentes incluem vitaminas do dexpantenol, especialmente do grupo da vitamina B, alantoinas, algum azuleno, taurina, etc., e ainda agentes como anestésicos. Preparações da presente invenção podem também conter mais agentes usuais, incluindo adjuvantes e aditivos, antioxidantes, agentes conservantes ou agentes espessantes tais como aditivos reguladores da viscosidade, emulsionantes, etc..

As preparações de acordo com a presente invenção podem assumir uma variedade de formas, incluindo soluções, dispersões, loções, cremes, pomadas, geles e compressas para aplicar sobre feridas (por exemplo, compressas de gaze).

Geralmente, a quantidade de iodopovidona em uma preparação de acordo com a presente invenção determinar-se-á por um lado pelo efeito desejado e por outro lado pela capacidade dessa preparação de lipossomas transportar o agente.

De modo geral, uma solução ou uma dispersão de iodopovidona em uma preparação de lipossomas de acordo com a presente invenção pode variar entre o limite de eficácia minimo da iodopovidona e o limite de solubilidade ou de dispersabilidade da mesma no solvente ou dispersante respectivo. 8

Considerações semelhantes limitam amplamente a quantidade de iodopovidona em loções, cremes, pomadas ou geles, ou em qualquer outra preparação semelhante.

Mais especificamente, relativamente à iodopovidona, uma solução ou uma dispersão em uma preparação de lipossomas de acordo com a presente invenção pode conter entre 0,1 e 10 g de iodopovidona em 100 g da preparação. Assim uma tal preparação conterá normalmente entre 1 e 5 g da substância formadora das membranas dos lipossomas especialmente de lecitina por 100 g da preparação.

Em uma loção, que pode ser uma loção hidrofilica ou lipofilica, os limites caracteristicos de iodopovidona inserir-se-ão entre 0,5 e 10 g de agente, e entre 3 e 8 g, de preferência cerca de 5 g, de agente formador das membranas de lipossomas como lecitina de grãos de soja hidrogenada, por 100 g da loção. No caso de uma loção hidrofilica, utilizar--se-á muitas vezes uma solução de electrólitos na preparação da loção que contem os lipossomas. Uma loção lipofilica preparar-se-á geralmente a partir de iodopovidona, uma substância formadora de membranas e agentes de constituição lipofilica como triglicéridos com um comprimento de cadeia médio, etc..

Um creme hidrofilico que compreende uma preparação de lipossomas de acordo com a presente invenção incluirá geralmente entre 0,1 e lOg de iodopovidona em associação com aproximadamente 1 e cerca de lOg da substância formadora de membranas e ainda aditivos caracteristicos formadores de cremes O/A, por 100 g de creme. 9

Um creme anfifílico comparável de acordo com a presente invenção apresentará proporções semelhantes de iodopovidona e da substância formadora de membranas como a lecitina, e possuirá ainda os aditivos característicos de um creme anfifílico.

Uma pomada hidrofílica de acordo com a presente invenção pode incluir de um modo geral entre 0,1 e 10 g de iodopovidona e entre 1 e 10 g da substância formadora das membranas de lipossomas como a lecitina, juntamente com substâncias fundamentais das pomadas e características da arte anterior como Macrogol (TM) e água, em 100 g de pomada.

Um hidrogele não alcoólico de acordo com a presente invenção pode de um modo geral compreender entre 1 e 5 g de iodopovidona, cerca de 2 g de lecitina e substâncias formadoras de geles como Carbopol (TM), com um agente regulador do pH e água para formar 100 g de hidrogele.

Um sistema de administração actualmente preferido consiste em um adesivo ou penso ("wrap", "plaster", "band") revestido ou obtido de um outro modo com a preparação de acordo com a presente invenção, especialmente uma solução, uma dispersão, um gele, um creme ou uma pomada lipossomal de PVP-iodo.

As formulações mais especificas são sugeridas a partir do exemplo da forma de realização.

As características e as vantagens da presente invenção observar-se-ão mais detalhadamente a partir da descrição subsequente das formas de realização preferidas. Nessas 10 formas de realização, que incluem um método preferido, considera-se a iodopovidona.

Um processo preferido para a produção dos lipossomas de acordo com a presente invenção pode descrever-se na generalidade como se segue:

Os componentes formadores da membrana lipídica, por exemplo, a lecitina, dissolvem-se em um solvente adequado como clorofórmio ou uma mistura de 2:1 de metanol e de clorofórmio e filtram-se sob condições estéreis. Seguidamente, produz-se uma pelicula lipídica sobre um substrato estéril de grande superfície, tal como pérolas ou esferas de vidro, por evaporação controlada do solvente. Em alguns casos, pode ser perfeitamente suficiente formar a película sobre a superfície interna do recipiente utilizado na evaporação do solvente, sem a utilização de um substrato específico para aumentar a superfície.

Um sistema aquoso prepara-se a partir dos componentes do electrólito e de (um ou mais) agentes activos a serem incorporados na preparação de lipossomas. Esse sistema aquoso pode, por exemplo, compreender 10 mmol de hidrogenofosfato de sódio e cloreto de sódio 0,9%, a pH 7,4; o sistema aquoso incluirá ainda pelo menos a quantidade desejada do agente activo, o que nos exemplos da forma de realização é o iodeto de povidona. Muitas vezes, o sistema aquoso incluirá uma quantidade em excesso do agente ou dos agentes.

Geralmente os lipossomas formam-se mediante agitação do referido sistema aquoso na presença da mencionada película formada pelo componente lipídico. Nessa fase, podem adicionar-se mais aditivos para melhorar a formação dos 11 lipossomas, por exemplo, pode adicionar-se colato de sódio. A formação de lipossomas pode ser também influenciada por uma acção mecânica como filtração sob pressão através de por exemplo membranas de policarbonato, ou centrifugação. Geralmente, a dispersão dos lipossomas bruta (não processada) será lavada, por exemplo com uma solução electrolitica tal como a utilizada na preparação da solução do agente activo descrita antes.

Após terem-se obtido lipossomas com a necessária distribuição por tamanho e terem-se lavado, os mesmos podem dispersar-se novamente em uma solução electrolitica como anteriormente descrita, que inclui também frequentemente açúcares como a sacarose ou um substituto apropriado do açúcar. A dispersão pode secar-se por congelamento ("freeze-dried"), e pode liofilizar-se ("lyophilysed"). Antes da utilização pode reconstitui-se mediante a adição de água e agitação mecânica adequada à temperatura de transição do componente lipídico, a qual para a lecitina do grão de soja hidrogenada é por exemplo 55 °C.

Nos exemplos seguintes, utilizou-se lecitina de grão de soja hidrogenada (EPIKURON (TM) 200 SH obtenível a partir de Lukas Meyer, Alemanha ou PHOSPOLIPON (TM) 90 H obtenível a partir de Nattermann Phospholipid GmbH, Alemanha). No entanto, em seu lugar podem utilizar-se outras substâncias formadoras da membrana de lipossomas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, constatando um perito na especialidade ser fácil seleccionar sistemas formadores de lipossomas alternativos adequados a partir do que está descrito na arte anterior. 12

Exemplo de Uma Forma de Realização I

Em um balão de vidro de 1000 ml, equipado com esferas de vidro para aumentar a superfície, dissolveram-se 51,9 mg de colesterol e 213 mg de lecitina de grão de soja hidrogenada em uma quantidade suficiente de uma mistura de metanol e de clorofórmio em uma proporção de 2:1. Seguidamente evaporou-se o solvente sob vazio até à formação de uma película sobre a superfície interna do balão e sobre as esferas de vidro.

Separadamente dissolveram-se 2,4 g de PVP-iodo (contendo cerca de 10% de iodo disponível) em 12 ml de água.

De novo em um recipiente independente dissolveram-se 8,77 g de cloreto de sódio e 1,78 g de Na2HP04 2H2O em 400 ml de água. Adicionaram-se mais água até um volume total de 980 ml e, em seguida, aproximadamente 12 ml de ácido clorídrico IN para ajustar o pH até 7,4. Seguidamente completou-se a solução com água até exactamente 1000 ml.

Em um quarto recipiente dissolveram-se 900 mg de sacarose e 57 mg de succinato dissódico em 12 ml de água.

Seguidamente adicionou-se a solução de PVP-iodo à película lipídica no balão e agitou-se manualmente a mistura até a película dissolver-se. Isso originou no balão a formação de lipossomas a partir dos lípidos hidratados. Centrifugou-se o produto e rejeitou-se o líquido sobrenadante. Adicionou-se solução de sacarose até 12 ml e centrifugou-se o produto novamente. Posteriormente, rejeitou--se novamente o líquido sobrenadante. Nessa fase, mais uma etapa de lavagem, utilizando a solução de sacarose ou podendo utilizar a solução tampão de cloreto de sódio. 13

Após a última etapa de centrifugação e de rejeição do sobrenadante, adicionou-se uma solução tampão de cloreto de sódio até 12 ml, e dispersaram-se nela os lipossomas de um modo homogéneo.

Seguidamente distribuiu-se o produto por frascos para injectáveis ("vials") contendo cada um 2 ml da dispersão de lipossomas, e submeteram-se depois esses frascos para injectáveis a uma etapa de liofilização.

Após a liofilização, cada frasco para injectáveis continha cerca de 40 mg de sólidos. O processo do Exemplo da Forma de Realização I apresenta uma pequena desvantagem visto que a solução de PVP-iodo utilizada, devido à elevada percentagem de sólidos, é bastante viscosa e portanto mais difícil de manipular.

Exemplo de Uma Forma de Realização II

Em um balão de 2000 ml equipado com esferas de vidro para aumentar a superfície dissolveram-se 173 mg de lecitina de grão de soja hidrogenada e 90 mg de succinato dissódico em aproximadamente 60 ml de uma mistura de metanol/clorofórmio em uma proporção de 2:1. Eliminou-se o solvente sob vazio até formar-se uma película.

Dissolveram-se 4 g de PVP-iodo (10% de iodo disponível) em 40 ml da solução tampão de cloreto de sódio descrita no Exemplo da Forma de Realização I, e adicionaram-se à película lipídica no balão. Seguidamente agitou-se manualmente o balão até à dissolução da película e formação de lipossomas.

Centrifugou-se o produto e rejeitou-se o sobrenadante. 14

Ao pequeno aglomerado esférico ("pellet") de lipossomas assim produzido, adicionou-se mais solução tampão de cloreto de sódio até 40 ml, e repetiu-se a fase de centrifugação. Rejeitou-se novamente o sobrenadante. Nessa fase, pode repetir-se a etapa de lavagem sempre que necessário.

Após a centrifugação final e a etapa de decantação, adicionou-se novamente aos lipossomas precipitados solução tampão de cloreto de sódio até 40 ml. Seguidamente distribuiu-se a dispersão homogénea por frascos para injectáveis, contendo cada frasco aproximadamente 2 ml da dispersão dos lipossomas, e submeteram-se depois esses frascos a uma etapa de liofilização. Isso produziu aproximadamente 200 mg de sólidos liofilizados por frasco para injectáveis. A partir dos sólidos liofilizados dos Exemplos I e II, fabricaram-se outras preparações conforme descrito nos seguintes Exemplos de Formas de Realização e Relatórios de ensaios.

Assim para o Exemplo da Forma de Realização I, o processo descrito antes utiliza uma fase de hidratação após a formação da película na presença de solventes orgânicos e aponta para taxas de inclusão de 5 bis 15%. Esses processos produzem geralmente lipossomas bastante grandes muitas vezes multilaminares.

Os processos descritos antes podem ser modificados por uma etapa de filtração sob pressão elevada através de uma membrana adequada como uma membrana de policarbonato após a formação dos lipossomas brutos ["raw" (não processados)] ou após uma qualquer das etapas de lavagem subsequentes ou 15 directamente mediante a utilização de homogeneização a pressão elevada. Isso produz lipossomas unilaminares muito menores, para quantidades crescentes de agente encapsulado.

Em vez de homogeneização a pressão elevada, podem utilizar-se outros processos conhecidos da arte anterior por fornecerem de um modo uniforme pequenos lipossomas.

Exemplo de Uma Forma de Realização III A partir de 10 g de lipossomas de lecitina de grãos de soja hidrogenada/PVP-iodo preparou-se um creme hidrofilico (O/A) como descrito no Exemplo de Uma Forma de Realização II; misturaram-se esses lipossomas com 4 g de Polissorbato 40 (TM) , 8 g de álcool cetilestearilico, 8 g de glicerol, 24 g de vaselina branca, e água até 100 g.

Exemplo de Uma Forma de Realização IV A partir de 10 g de lipossomas de lecitina de grãos de soja hidrogenada/iodopovidona como descritos no Exemplo de Uma Forma de Realização II, 7,5 g de um triglicérido com uma cadeia de comprimento médio, 7 g de monoestearato de polioxietilenoglicerol, 6 g de álcool cetilestearilico, 8 g de propilenoglicol, 25 g de vaselina branca, e água até 100 g, preparou-se um creme anfifílico;.

Exemplo de Uma Forma de Realização V

Utilizando 10 g de PVP-iodo lipossomal como descrito no Exemplo de Uma Forma de Realização II, 55 g de Macrogol 400 (TM), 25 g de Macrogol 4 000 (TM), e água até 100 g preparou--se uma pomada hidrofílica que se pode eliminar com água. 16

Exemplo de Uma Forma de Realização VI A partir de 4 g de PVP-iodo lipossomal como descrito no Exemplo de Uma Forma de Realização II, 0,5 g de Carbopol 980 NF (TM), hidróxido de sódio a pH 7, água até 100 g preparou-se um hidrogele

Outras modificações das formas de realização descritas antes estão previstas.

Assim, os cremes dos Exemplos de Uma Forma de Realização III e IV podem apresentar um teor adicional de um agente conhecido por promover a cicatrização de feridas, como uma alantoina. Um tal agente será adicionado em uma concentração útil sob o ponto de vista farmacêutico, no caso de uma alantoina entre 0,1 a 0,5 g por 100 g de creme. O agente promotor da cicatrização de feridas pode incorporar-se na base do creme, caso em que se apresentará em grande parte exterior aos lipossomas. Pode, no entanto, ocorrer parcialmente ou em grande parte incorporado nos lipossomas, caso em que será adicionado em uma fase adequada conforme do processo de preparação de lipossomas.

Alternativas similares podem visionar-se facilmente com base em outros Exemplos de Formas de Realização.

Também é possivel preparar formas de realização semelhantes às descritas antes, que compreendem um agente anti-infeccioso e/ou anti-inflamatório que não é um agente antissépticos como por exemplo a iodopovidona descrita nos anteriores Exemplos de Formas de Realização. Assim, pode por exemplo utilizar-se um agente antibiótico ou um corticosteróide. 17

Para administração das preparações de acordo com a presente invenção a um doente, podem utilizar-se sistemas conhecidos, tais como aplicadores de bombas pneumáticas ("pneumatic pump applicators"), packs de duas câmaras de gás comprimido ("two-chamber gás pressure packs"), etc..

Em um aplicador de bomba pneumática, insere-se um dispositivo de fole entre uma válvula a montante e uma válvula a jusante, funcionando ambas as válvulas em sentido único na mesma direcção. A preparação farmacêutica a fornecer ("supply") , tal como uma pomada ou um gele, está acondicionada em um dispositivo com reservatório a montante das válvulas e dos foles.

Durante a compressão dos foles, a válvula a jusante abre e permite que uma quantidade doseada da preparação deixe o dispositivo a fim de ser administrada. Quando o fole está distendido, essa válvula fecha e impede a reentrada da preparação. Ao mesmo tempo, a válvula a montante abre e permite a entrada da preparação proveniente do reservatório no fole, para libertação através da válvula a jusante depois da fase de compressão que envolve o fole. 0 reservatório é vedado por meio de um elemento de fecho que se pode mover através do reservatório como um pistão se move em um cilindro. Mediante o esvaziamento gradual do reservatório, esse elemento de fecho é aspirado para o interior do reservatório, de modo que a quantidade restante da preparação farmacêutica no reservatório está sempre hermeticamente acondicionada ("sealed off"), enquanto ao mesmo tempo o reservatório pode ser esvaziado. 18

Um tal dispositivo é útil para preparações pastosas, cremes, pomadas, etc..

Em um pack de duas câmaras de gás comprimido ("two--chamber gas pressure packs"), a preparação farmacêutica é acondicionada em um saco de um material flexivel de películas plásticas. Muitas vezes, esse material é um polietileno de pressão elevada. 0 saco contém no interior um recipiente de gás ligeiramente comprimido que contém ainda uma fonte de pressurização de gás, muitas vezes um gás inerte comprimido como azoto ou ar. 0 saco de película plástica tem apenas uma saída, que se liga hermeticamente ao gás pela parede interior do recipiente de pressão, em torno da sua única abertura. 0 gás pressurizado no recipiente tende a comprimir o saco, conduzindo a preparação farmacêutica no interior do saco para fora através da abertura do saco e, assim através da abertura do recipiente. Fornece-se uma válvula e, em caso de necessidade, um dispositivo denominado cabeça de pulverização no bocal do recipiente. 0 funcionamento da válvula liberta gotas finamente pulverizadas ("spray mist"), uma jacto de líquido ou uma porção de um sólido fluido tal como um creme. Utilizando um tal sistema, soluções, emulsões, cremes, pomadas e geles podem dosear-se e administrarem-se.

Utilizando preparações de acordo com a presente invenção realizaram-se seguidamente ensaios de eficiência e de aceitabilidade, como se segue: 19

Ensaio I

Este foi um ensaio in vitro respeitante ao efeito bactericida proporcionado por uma preparação de lipossomas de iodopovidona de acordo com a presente invenção. 0 ensaio baseou-se no teste quantitativo com uma suspensão conforme descrito em "Richtlinien der Deutschen Gesellschaft fur Hygiene und Mikrobiologie", 1989. Nesse teste utiliza-se o agente bactericida para matar staphylococcus aureus (ATCC 29213), um problema importante em matéria de higiene hospitalar. A preparação de lipossomas utilizada foi a do Exemplo de Uma Forma de Realização I. Para diferentes tempos de contacto entre 1 e 120 minutos, determinou-se a concentração minima da preparação em água que foi capaz de matar os estafilococos.

Os resultados apresentam-se no Quadro I

Quadro I

Tempo de Contacto (Minutos) Concentração Bactericida 1,2,3,4 5,30,60 120 > 0,060 > 0,015 > 0.007

Os resultados mostram que para tempos de contacto curtos (entre 1 e 4 minutos) a concentração bactericida é tão baixa quanto 0,06% e que para períodos de contacto longos (120 minutos) a concentração bactericida pode ser tão baixa quanto 0,007%. 20

Ensaio II O segundo teste foi um estudo clinico controlado com placebo sobre a aceitabilidade local (nos olhos) de uma preparação de lipossomas de iodopovidona de acordo com a presente invenção. Preparou-se uma formulação sob a forma de gotas oftalmológicas ("colírio") utilizando os lipossomas do Exemplo de Uma Forma de Realização I. A formulação experimentou-se em 15 pessoas do sexo masculino. A preparação de acordo com a presente invenção utilizou-se sempre em um dos olhos da pessoa proposta para ensaio, com uma solução fisiológica de cloreto de sódio aplicada como comparação no outro olho correspondente.

Especificamente, a cada pessoa do grupo em ensaio aplicou-se uma gota da preparação de lipossomas de PVP-iodo no olho direito e uma gota de solução fisiológica de cloreto de sódio no olho esquerdo, e isso repetiu-se duas vezes com intervalos de hora a hora. Após 5, 30, 65, 95, 125 e 150 minutos bem como depois de 24 horas após a primeira aplicação, avaliaram-se os sintomas. Esses sintomas incluíram hiperemia, avaliada com um microscópio de lâmpada de fenda (slit/lamp microscope); ardor; comichão, e fluxo lacrimal. Cada sintoma foi classificado com base em um sistema de 4 pontos correspondendo o zero à ausência de sintomas, o 1 a um grau baixo, o 2 a um grau médio e o 3 a um grau forte quanto à expressão dos sintomas. O resultado da aplicação calculou-se a partir dos resultados do nível de todos os quatro sintomas e da determinação dos 7 pontos temporais. O resultado da aplicação variou assim entre 0 (= 0 vezes 0 vezes 0) e 84 (=4 vezes 3 vezes 7). 21

As pessoas submetidas a ensaio tinham entre 21 e 36 anos, com uma média de 30 anos de idade. Todas as pessoas eram saudáveis e não se encontravam medicadas durante o ensaio. Especificamente, excluiram-se qualquer doença dos olhos e da tiróide.

Uma pessoa submetida a ensaio não foi avaliada quanto ao resultado da aplicação uma vez que se perdeu o controlo dos sintomas após 150 minutos.

Os resultados podem observar-se no Quadro II.

Globalmente, o resultado da aplicação em ambos os olhos foi extremamente baixo. É surpreendente que em média, o resultado da aplicação para os olhos tratados com a preparação dos lipossomas de iodopovidona foi ainda menor do que o resultado para os olhos tratados com a solução fisiológica de cloreto de sódio.

Quadro II

Resultados da aplicação Número de pessoas sujeitas ao ensaio com Lipossomas de PVP-Iodo

Solução Fis. De NaCl 0 11 6 1 3 6 2 0 2 3-84 0 0 Média 0,21 0, 71 Desvio Padrão 0,43 0, 73 Mediana 0 1 Valor p 0, 02 Onze pessoas do ensaio tratadas com a preparação lipossomas de iodopovidona de acordo com a presente invenção não apresentaram qualquer sintoma. Três pessoas do ensaio apresentaram hiperemia ligeira, uma sentiu um ligeiro ardor (essa é a pessoa do ensaio mencionada antes que não foi 22 avaliada relativamente a alguns resultados). Pelo contrário, apenas seis pessoas do ensaio não apresentaram sintomas após o tratamento com a solução fisiológica de cloreto de sódio. Quatro pessoas do ensaio foram afectadas por ardor, uma delas em dois períodos subsequentes. Uma pessoa do ensaio foi afectada por ligeiro ardor e comichão no olho esquerdo. Um total de quatro pessoas do ensaio apresentou hiperemia ligeira.

Ensaio III A acção virucida e contra clamídias de PVP-iodo lipossomal tem sido estudada, em culturas de células, por Wutzler et al., 9o Congresso Europeu de Microbiologia Clinica e Doenças Infecciosas, Berlim, Março de 1999. (Compare Wutzler et al. em: Ophtalmic Res. 2000, 32, 118-125). Em culturas de células, PVP-iodo lipossomal é altamente eficaz contra herpes simplex virus tipo 1 e adenovirus tipo 8, enquanto as experiências de citotoxicidade de longo prazo indicaram que a forma lipossomal é melhor tolerada do que PVP-iodo em solução aquosa pela maioria das linhas de células ensaiadas. PVP-iodo sob a forma de lipossomas não é genotóxico.

Ensaio IV

Comparou-se uma preparação lipossomal de PVP-iodo a 3% sob a forma de hidrogele com uma pomada de PVP-iodo a 3%, em que o agente activo não se apresentou sob a forma de lipossomas. O agente foi utilizado para padronizar culturas in vitro de pele de rato e explantados peritoniais, como uma selecção tendo em vista a compatibilidade dos tecidos da pele e anti-infecciosos para feridas. 23 A taxa de crescimento dos explantados cultivados foi estudada após 30 minutos de exposição e incubação com uma substância em ensaio.

Mais uma vez, a tolerância essencialmente melhor da preparação lipossomal foi claramente demonstrada pelos resultados, em termos de taxa de crescimento do peritoneu e de taxa de crescimento da pele.

Com a pomada, a taxa de crescimento do peritoneu atingiu 85%, e a taxa de crescimento da pele atingiu 90%; com a formulação lipossomal sob a forma de hidrogele, a taxa de crescimento do peritoneu foi de 96%, e a taxa de crescimento da pele foi de 108%; esses valores são para se compararem com valores de 100% em um ensaio de controlo que utiliza como agente soluto de Ringer.

Lisboa, 21 de Maio de 2010.

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de povidona-iodo (iodopovidona) na fabricação de uma preparação farmacêutica para remodelação funcional de tecidos e tratamentos de regeneração de feridas de partes externas e internas do organismo humano ou animal para evitar a formação de tecido indesejado e para restaurar a função original do tecido lesado, em que a preparação contem pelo menos povidona-iodo em associação com lipossomas.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1., caracterizada pelo facto dos lipossomas apresentarem uma dimensão em uma proporção entre 1 e aproximadamente 20 000 nm, preferivelmente em uma proporção entre 1 e aproximadamente 4 000 nm.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1. ou 2., caracterizada pelo facto da preparação de lipossomas libertar o agente durante um período de tempo prolongado, preferivelmente um período de tempo prolongado com uma duração de algumas horas.

4. Utilização de acordo com a reivindicação 3., caracterizada pelo facto da preparação de lipossomas libertar o agente a aproximadamente a mesma velocidade de libertação durante o período de tempo da libertação.

5. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto da preparação compreender adicionalmente pelo menos um agente com actividade anestésica. 2

6. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto da preparação conter aditivos e adjuvantes tais como conservantes, antioxidantes e aditivos que propiciam consistência.

7. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, apresentando-se a preparação sob uma forma apropriada para administração através do tracto respiratório que compreende os lipossomas carregados de agente activo preferivelmente sob a forma de um aerossol, mais preferivelmente sob a forma de pó para inalação (powder aerosol).

8. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, apresentando-se a preparação sob a forma de um reservatório para um medicamento sólido compacto, preferivelmente um comprimido sob a forma de anel (ring--tablet), mais preferivelmente uma cápsula de gelatina, ou um pó, um spray, uma emulsão, uma dispersão, uma suspensão, um gele, um creme ou uma pomada, ou uma solução contendo os lipossomas e a povidona-iodo em uma formulação sólida ou liquida aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

9. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, compreendendo a preparação: a) lipossomas que incluem desde 1 a 5% em peso de uma substância formadora da membrana lipossomal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e b) desde 0,1 a 10% em peso de povidona-iodo, 3 em que a formulação compreende eventualmente de um modo adicional aditivos, adjuvantes, e substâncias auxiliares habituais para uma formulação farmacêutica. Lisboa, 21 de Maio de 2010.