ES2341532T3 - Preparacion con povidona yodada para el tratamiento de heridas. - Google Patents

Abstract

Uso de povidona yodada en la fabricación de una preparación farmacéutica para tratamientos de reparación y remodelación tisular funcional de heridas de las partes externas e internas del cuerpo humano o animal con el fin de evitar la formación de tejido no deseado y restablecer la función original del tejido dañado, en donde la preparación contiene por lo menos povidona yodada combinada con liposomas.

Description

Preparación con povidona yodada para el tratamiento de heridas.

La presente invención se refiere a un uso según se define en la reivindicación 1.

El uso de agentes anti-infecciosos y anti-inflamatorios es ampliamente conocido, y en la técnica se ha descrito un gran número de preparaciones farmacéuticas con efecto anti-infeccioso y/o anti-inflamatorio.

Típicamente, dichas preparaciones se usan para prevenir o tratar enfermedades infecciosas provocadas por microorganismos y virus.

De este modo, se conoce una pluralidad de diferentes agentes antibióticos y antisépticos para el tratamiento tópico de enfermedades infecciosas. Se sabe de una pluralidad de agentes antisépticos que actúan como desinfectantes para prevenir dichas enfermedades infecciosas, y los mismos se aplican en el tratamiento de heridas, en escenarios preoperatorios, etcétera.

En general, los antibióticos se prefieren para aplicaciones en el interior del cuerpo, mientras que en la técnica parece haber cierta renuencia al uso de agentes antisépticos, específicamente desinfectantes, en aplicaciones que no sean externas.

En la técnica anterior, se conocen preparaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un agente anti-infeccioso o anti-inflamatorio combinado con un vehículo adecuado, tal como un liposoma.

En nuestra patente anterior EP 0 639 373 se da a conocer el uso de antisépticos y/o agentes que promueven la curación de heridas para aplicación externa a humanos y animales. Específicamente, en dicho documento se muestran preparaciones de liposomas de PVP-yodo que son aplicables de forma tópica a las partes externas del ojo. En general, estas preparaciones adoptan la forma de una crema, una pomada, una loción, un gel o una formulación de gotas.

Los tejidos corporales se pueden ver dañados por una amplia variedad de causas. De este modo, el contacto del cuerpo humano o animal con un objeto tal como un arma, una herramienta, un vehículo, etcétera, puede provocar heridas. La exposición a calor u otros tipos de radiación, o a productos químicos agresivos, etcétera, puede dañar la piel. Los tejidos corporales pueden verse dañados por enfermedades infecciosas provocadas por microorganismos o virus.

La generación de tejido corporal nuevo, que es la actividad principal en los procesos de reparación tisular, puede tener en ocasiones, por sí misma, un efecto negativo. Este efecto negativo puede ser funcional, por cuanto el tejido reparado o regenerado no alcanza a presentar las características en cuanto a comportamiento del tejido destruido al que sustituye. En ocasiones, el efecto negativo puede ser estético, de manera que el tejido regenerado reparado se percibe como desagradable o desfigurante. Evidentemente, estos efectos pueden aparecer combinados.

De este modo, la reparación tisular puede dar como resultado la formación de tejido cicatricial, que puede convertir una parte del cuerpo en menos elástica o resiliente, o puede dejar una desfiguración estética. Esto no se limita a la piel externa del cuerpo; el tejido cicatricial también puede conducir a una funcionalidad deteriorada de la mucosa y otros tejidos corporales, incluyendo los órganos internos del cuerpo.

Son tipos correspondientes de efectos no deseados de la reparación tisular la hiperqueratosis y la proliferación no regulada de tejido.

Surgen otros problemas, frecuentemente después de enfermedades infecciosas o cirugía, en la formación de neoplasmas, intercrecimiento, etcétera.

La necesidad de controlar dichos efectos en el tratamiento de enfermedades, heridas, quemaduras, etcétera, se ha convertido recientemente en el objeto de una gran atención. Por lo tanto, en la actualidad se espera en general que la remodelación del tejido dañado, para reconstituir tanto como sea posible la funcionalidad original y el efecto estético, es necesaria y deseable.

Esto se aplica tanto a las partes externas, visibles, del cuerpo humano y animal, como a las partes internas y órganos de dichos cuerpos.

Sorprendentemente, en la actualidad se ha descubierto que la aplicación de povidona yodada combinada con liposomas a partes del cuerpo en las que tiene lugar una reparación tisular, presenta un efecto muy beneficioso a la hora de evitar la formación de tejido no deseado. La restitución funcional del tejido avanza de forma más fácil y con menos perturbaciones bajo la influencia de la povidona yodada combinada con liposomas.

Esto es así específicamente cuando la povidona yodada se aplica en forma de preparaciones farmacéuticas en las que la misma se combina con liposomas.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una preparación farmacéutica que se pueda usar en la remodelación funcional y estética y en tratamientos de reparación de tejidos corporales humanos y animales, para restablecer la función y el aspecto originales del tejido.

Es otro objetivo relacionado de la presente invención proporcionar preparaciones tales que se puedan usar para suprimir la aparición de formación de tejido no deseado en procesos de curación de partes del cuerpo que conllevan la formación o regeneración de tejidos corporales nuevos.

Según la invención, estos objetivos se logran mediante las combinaciones de características de las reivindicaciones independientes de la patente.

En las reivindicaciones dependientes adjuntas se definen ventajas y realizaciones de la invención.

La invención se basa en la premisa del hecho sorprendente de que los liposomas resultan altamente adecuados como vehículos para la povidona yodada, para los usos previstos en el presente documento.

Las preparaciones según esta invención permiten una liberación prolongada de povidona yodada y proporcionan una actividad duradera y tópica en el lugar de acción deseado mediante interacción con superficies celulares.

La preparación que comprende povidona yodada combinada con liposomas se puede administrar por métodos conocidos. Por ejemplo, se puede realizar una preparación liposomal cargando liposomas con PVP-yodo en un procedimiento convencional.

La naturaleza o constitución de los liposomas generalmente no es crítica. La preparación de liposomas tal como se describe, por ejemplo, en el documento EP 0 639 373 puede administrarse en las diversas formas mostradas en dicho texto.

Las preparaciones de acuerdo con esta invención aparentemente no sólo contienen el agente activo, povidona yodada, encapsulado en los liposomas. Parece que también existe cierta cantidad de povidona yodada que no está contenida en el interior de los liposomas. Las preparaciones de acuerdo con la invención con frecuencia presentan un efecto inicial acusado, el cual se observa de forma adicional a la liberación prolongada, más lenta, del agente activo desde el vehículo. Sin pretender ceñirse a ninguna explicación teórica, en la actualidad se supone que, además de la povidona yodada encapsulada en el interior de los liposomas, parte de la povidona yodada está presente en el exterior de los liposomas y probablemente unida laxamente a las superficies externas de los liposomas. Ello podría deberse a la asociación de moléculas de povidona yodada con la membrana liposomal, o podría deberse a que las moléculas de povidona yodada forman una capa sobre la superficie liposomal, capa que recubre parcialmente o incluso totalmente el liposoma de forma externa. En el tipo y magnitud de este efecto de la povidona yodada puede influir, por ejemplo, la elección de los parámetros de concentración.

Las sustancias anfifílicas de las que se conoce en general en la técnica anterior que forman membranas liposomales pueden utilizarse en el contexto de la invención con la condición de que sean farmacéuticamente aceptables para la aplicación deseada. En la actualidad, se prefieren sistemas formadores de liposomas que comprendan lecitina. Estos sistemas pueden comprender lecitina de soja hidrogenada aparte de colesterol y succinato de disodio-hexahidrato; en la actualidad se prefiere específicamente utilizar lecitina de soja hidrogenada como único agente formador de membrana.

Los métodos conocidos de la técnica anterior para la formación de estructuras liposomales se describen en los documentos indicados anteriormente y pueden utilizarse generalmente en el contexto de la invención. De forma general, estos métodos comprenden la agitación mecánica de una mezcla adecuada que contiene la sustancia formadora de membrana y agua o una solución acuosa. Se prefiere la filtración a través de membranas adecuadas para formar un tamaño de liposoma sustancialmente uniforme.

El tamaño medio de los liposomas de acuerdo con la presente invención puede variar en un intervalo amplio, generalmente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20.000 nm. Se prefieren liposomas con diámetros comprendidos en el intervalo de aproximadamente 50 y 4.000 nm. En la actualidad, los preferidos para, por ejemplo, aplicaciones de gel son los liposomas con diámetros de aproximadamente 1.000 nm. Para soluciones, pueden ser más adecuados diámetros medios más reducidos.

En realizaciones preferidas, las preparaciones de la invención que contienen povidona yodada combinada con liposomas pueden comprender además agentes que promuevan la curación de heridas de los que se sepa que promueven la epitelización y la granulación. Los mismos incluyen vitaminas de dexpantenol, específicamente del grupo de las vitaminas B, alantoínas, algún azuleno, taninas, etcétera, y otros agentes tales como agentes anestésicos. Las preparaciones de la invención también pueden contener otros agentes habituales, incluyendo adyuvantes y aditivos, antioxidantes, agentes conservantes o agentes formadores de consistencia tales como aditivos ajustadores de viscosidad, emulsionantes, etcétera.

Las preparaciones según esta invención pueden adoptar varias formas, incluyendo soluciones, dispersiones, lociones, cremas, pomadas, geles y apósitos (por ejemplo, gasas).

De manera general, la cantidad de povidona yodada en una preparación de la invención se determinará, por un lado, por medio del efecto deseado, y, por otro lado, por la capacidad de vehiculación de la preparación de liposomas para el agente.

En términos generales, una solución o dispersión de povidona yodada en una preparación de liposomas de la invención puede estar comprendida entre el límite inferior de eficacia de la povidona yodada y el límite de solubilidad o dispersabilidad de la povidona yodada en el respectivo disolvente o dispersante.

Consideraciones similares limitan en términos generales la cantidad de povidona yodada en lociones, cremas, pomadas o geles, o cualquier otra preparación de este tipo.

Más específicamente, para la povidona yodada, una solución o dispersión en una preparación de liposomas de la invención puede contener entre 0,1 y 10 g de povidona yodada en 100 g de preparación. En este caso, dicha preparación típicamente contendrá entre 1 y 5 g de sustancia formadora de membrana liposomal, especialmente lecitina, por cada 100 g de preparación.

En una loción, que puede ser una loción hidrófila o lipófila, un intervalo típico de povidona yodada estará entre 0,5 y 10 g de agente, y entre 3 y 8 g, preferentemente de forma aproximada 5 g, de agente formador de membrana liposomal, tal como lecitina de soja hidrogenada, por cada 100 g de loción. En el caso de una loción hidrófila, con frecuencia se utilizará una solución electrolítica para preparar la loción que contiene los liposomas. Con frecuencia se preparará una loción lipófila a partir de povidona yodada, sustancia formadora de membrana y agentes de formación lipófilos, tales como triglicéridos de longitud de cadena intermedia, etcétera.

Una crema hidrófila que comprende una preparación de liposomas de la invención generalmente comprenderá entre 0,1 y 10 g de povidona yodada, junto con entre aproximadamente 1 y 10 g de sustancia formadora de membrana y otros aditivos formadores de crema O/W típicos, por cada 100 g de crema.

Una crema anfifílica comparable de acuerdo con la invención tendrá un contenido similar de povidona yodada y de sustancia formadora de membrana, tal como lecitina, y tendrá los aditivos adicionales típicos de una crema anfifílica.

Una pomada hidrófila de acuerdo con la invención puede comprender en términos generales entre 0,1 y 10 g de povidona yodada y entre 1 y 10 g de sustancia formadora de membrana liposomal, tal como lecitina, junto con sustancias de base de pomada típicas de la técnica anterior, tal como Macrogol (TM) y agua, en 100 g de pomada.

Un hidrogel no alcohólico de acuerdo con la invención podría comprender en términos generales entre 1 y 5 g de povidona yodada, aproximadamente 2 g de lecitina y sustancias formadoras de gel, tales como Carbopol (TM), con agente ajustador de pH y agua para formar 100 g de hidrogel.

Un sistema de administración preferido en la actualidad es una envoltura, un yeso o una banda cubierta o provista, de alguna otra manera, de la preparación de la invención, especialmente una solución, dispersión, gel, crema o pomada liposomales de PVP-yodo.

Se pondrán de manifiesto formulaciones más específicas a partir de los ejemplos de las realizaciones.

Las características y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto con más detalle a partir de la siguiente descripción de realizaciones preferidas. En estas realizaciones, que incluyen un mejor modo, se ejemplifica la povidona yodada.

Un método preferido para producir los liposomas de la invención puede describirse en general de la manera siguiente:

Los componentes lipídicos formadores de membrana, por ejemplo lecitina, se disuelven en un disolvente adecuado, tal como cloroformo o una mezcla 2:1 de metanol y cloroformo, y se filtran bajo condiciones estériles. A continuación, se produce una película lipídica sobre un sustrato estéril de superficie elevada, como perlas de vidrio, mediante evaporación controlada del disolvente. En algunos casos puede resultar suficiente con formar la película sobre la superficie interna del recipiente utilizado en la evaporación del disolvente, sin utilizar un sustrato específico para incrementar la superficie.

Se prepara un sistema acuoso a partir de componentes electrolíticos y del agente o agentes activos a incorporar en la preparación de liposomas. Este sistema acuoso puede comprender, por ejemplo, 10 mmoles/l de hidrogenofosfato sódico y cloruro sódico al 0,9%, a pH 7,4; además, el sistema acuoso comprenderá por lo menos la cantidad deseada del agente activo, que en los ejemplos de realizaciones es povidona yodada. Con frecuencia, el sistema acuoso comprenderá una cantidad en exceso del agente o agentes.

Generalmente, los liposomas se forman mediante agitación de dicho sistema acuoso en presencia de dicha película formada por el componente lipídico. En esta etapa pueden añadirse otros aditivos para mejorar la formación de los liposomas; por ejemplo, puede añadirse colato sódico. También puede influirse sobre la formación de los liposomas mediante acción mecánica, tal como filtración por presión a través de, por ejemplo, membranas de policarbonato, o centrifugación. Generalmente, la dispersión de liposomas cruda se lavará, por ejemplo con solución electrolítica, como la utilizada para preparar la solución anteriormente descrita del agente activo.

Cuando se han obtenido y lavado liposomas con la distribución de tamaño requerida, los mismos pueden dispersarse nuevamente en una solución electrolítica, como ya se ha descrito, que con frecuencia también comprende azúcares, como sacarosa o un sustituto adecuado de azúcar. La dispersión puede secarse por congelación y puede liofilizarse. La misma puede reconstituirse, previamente a su utilización, mediante la adición de agua y la agitación mecánica adecuada a la temperatura de transición del componente lipídico, que para la lecitina de soja hidrogenada es, por ejemplo, 55ºC.

En los Ejemplos siguientes, se utilizó lecitina de soja hidrogenada (EPIKURON (TM) 200 SH obtenible de Lukas Meyer, Alemania, o PHOSPOLIPON (TM) 90H, obtenible de Nattermann Phospholipid GmbH, Alemania). Sin embargo, en su lugar pueden utilizarse otras sustancias formadoras de membrana liposomal farmacéuticamente aceptables, y al experto en la técnica le será fácil seleccionar sistemas alternativos adecuados de formación de liposomas a partir de lo descrito en la técnica anterior.

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Ejemplo de realización I

En un matraz de vidrio de 1.000 ml, provisto de perlas de vidrio para incrementar la superficie, se disolvieron 51,9 mg de colesterol y 213 mg de lecitina de soja hidrogenada en una cantidad suficiente de mezcla de metanol y cloroformo a una proporción de 2:1. A continuación, se evaporó el disolvente bajo vacío hasta formar una película sobre la superficie interior del matraz y sobre las perlas de vidrio.

Se disolvieron por separado 2,4 g de PVP-yodo (que contenía aproximadamente 10% de yodo disponible) en 12 ml de agua.

Nuevamente en un recipiente aparte, se disolvieron 8,77 g de cloruro sódico y 1,78 g de Na_{2}HPO_{4}.2H_{2}O en 400 ml de agua. Se añadió agua adicional hasta un volumen total de 980 ml, y después se añadieron aproximadamente 12 ml de ácido clorhídrico 1 N para ajustar el pH a 7,4. A continuación, esta solución se enrasó con agua a exactamente 1.000 ml.

En un cuarto recipiente, se disolvieron 900 mg de sacarosa y 57 mg de succinato disódico en 12 ml de agua.

A continuación, se añadió la solución de PVP-yodo a la película lipídica en el matraz y la mezcla se agitó hasta la disolución de la película. Ello produjo la formación de liposomas a partir de los lípidos hidratados presentes en el matraz. El producto se centrifugó y se descartó el líquido sobrenadante. Se añadió la solución de sacarosa hasta completar 12 ml y el producto se centrifugó nuevamente. Después, el líquido sobrenadante se descartó nuevamente. En esta etapa, se podría llevar a cabo una etapa adicional de lavado, usando la solución de sacarosa o la solución tampón de cloruro sódico.

Tras la última etapa de centrifugación y tras descartar el sobrenadante, se añadió solución tampón de cloruro sódico hasta un volumen de 12 ml, y se distribuyeron homogéneamente los liposomas en dicha solución.

A continuación, se distribuyó el producto en viales, conteniendo cada uno de ellos 2 ml de dispersión de liposomas, y seguidamente los viales se sometieron a una etapa de secado por congelación.

Tras el secado por congelación, cada vial comprendía aproximadamente 40 mg de sólidos.

El método del Ejemplo de realización I presenta una pequeña desventaja por cuanto la solución de PVP-yodo utilizada, debido al elevado porcentaje de sólidos, es bastante viscosa y, por lo tanto, más difícil de manipular.

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Ejemplo de realización II

En un matraz de 2.000 ml provisto de perlas de vidrio para incrementar la superficie, se disolvieron 173 mg de lecitina de soja hidrogenada y 90 mg de succinato disódico en aproximadamente 60 ml de una mezcla de metanol/cloroformo en una proporción de 2:1. Se eliminó el disolvente bajo vacío hasta que se formó una película.

Se disolvieron 4 g de PVP-yodo (10% de yodo disponible) en 40 ml de la solución tampón de cloruro sódico indicada en el Ejemplo de realización I, y los mismos se añadieron a la película lipídica en el matraz. A continuación, se agitó el matraz hasta disolver la película y formar los liposomas.

El producto se centrifugó y se descartó el sobrenadante líquido.

Al pellet de liposomas producido de este modo, se añadió solución tampón adicional de cloruro sódico hasta completar 40 ml, y se repitió la etapa de centrifugación. Nuevamente se descartó el sobrenadante. Alcanzada esta etapa, podría repetirse la etapa de lavado en caso necesario.

Tras la etapa final de centrifugación y de decantación, se añadió nuevamente solución tampón de cloruro sódico a los liposomas precipitados hasta completar 40 ml. A continuación, se distribuyó la dispersión homogénea en viales, conteniendo cada vial aproximadamente 2 ml de dispersión de liposomas, y seguidamente los viales se sometieron a una etapa de secado por congelación. Ello produjo aproximadamente 200 mg de sólidos secados por congelación por vial.

A partir de los sólidos secados por congelación de los Ejemplos I y II, se realizaron preparaciones adicionales, tal como se describe en Ejemplos de realización e Informes de ensayo posteriores.

Igual que en el método del Ejemplo de realización I, el método anteriormente descrito utiliza una etapa de hidratación tras la formación de la película en presencia de disolventes orgánicos y apunta a tasas de inclusión de entre el 5% y el 15%. Estos métodos generalmente producen liposomas bastante grandes y con frecuencia multilamelares.

Los métodos anteriormente descritos pueden modificarse mediante una etapa de filtración a alta presión a través de una membrana adecuada, tal como una membrana de policarbonato, tras formarse los liposomas crudos o después de cualquiera de las etapas de lavado posteriores, o directamente mediante la utilización de homogenización a alta presión. Ello produce liposomas unilamelares de tamaño mucho menor con cantidades mayores de agente encapsulado.

En lugar de la homogeneización a alta presión, pueden utilizarse otros métodos de la técnica anterior de los que se sabe que proporcionan liposomas de tamaño uniforme reducido.

Ejemplo de realización III

Se preparó una crema hidrófila (O/W) a partir de 10 g de liposomas de lecitina de soja hidrogenada/PVP-yodo, como se ha descrito en el Ejemplo de realización II; los mismos se mezclaron con 4 g de Polisorbato 40 (TM), 8 g de alcohol cetilestearílico, 8 g de glicerol, 24 g de vaselina blanca y agua hasta completar 100 g.

Ejemplo de realización IV

Se preparó una crema anfifílica a partir de 10 g de liposomas de lecitina de soja hidrogenada/povidona yodada, como se describe en el Ejemplo de realización II; 7,5 g de triglicérido de longitud de cadena intermedia, 7 g de monoestearato de polioxietilenglicerol, 6 g de alcohol cetilestearílico, 8 g de propilenglicol, 25 g de vaselina blanca y agua hasta completar 100 g.

Ejemplo de realización V

Se preparó una pomada hidrófila que puede enjuagarse con agua, usando 10 g de PVP-yodo liposomal, como se describe en el Ejemplo de realización II, 55 g de Macrogol 400 (TM), 25 g de Macrogol 4000 (TM) y agua hasta completar 100 g.

Ejemplo de realización VI

Se preparó un hidrogel a partir de 4 g de PVP-yodo liposomal, como se describe en el Ejemplo de realización II, 0,5 g de carbopol 980 NF (TM), hidróxido sódico hasta un pH de 7, agua hasta completar 100 g.

Son concebibles modificaciones adicionales de las realizaciones anteriormente descritas.

De este modo, las cremas de los Ejemplos de realización III y IV pueden tener un contenido adicional de un agente del que se sepa que estimula la cicatrización de heridas, tal como la alantoína. Este agente se añadirá en una concentración farmacéuticamente útil, en el caso de la alantoína, comprendida en el intervalo de entre 0,1 y 0,5 g por cada 100 g de crema. El agente de cicatrización de heridas puede incorporarse en la crema base, en cuyo caso estará mayoritariamente en el exterior de los liposomas. Sin embargo, puede incorporarse parcial o mayoritariamente en los liposomas, en cuyo caso se añadirá en una etapa adecuada correspondiente del método de preparación de liposomas.

Son fácilmente concebibles alternativas similares sobre la base de los Ejemplos de realización adicionales.

También es posible preparar realizaciones similares a las anteriormente descritas, que comprendan un agente anti-infeccioso y/o anti-inflamatorio que no sea un agente antiséptico como, por ejemplo, povidona yodada, dado a conocer en los anteriores Ejemplos de realización. De este modo, se puede usar, por ejemplo, un agente antibiótico o un corticosteroide.

Para la aplicación de las preparaciones de la invención a un paciente, pueden utilizarse sistemas conocidos, como aplicadores de bomba neumática, envases a presión de gas (gas pressure packs) de dos cámaras, etc.

En un aplicador de bomba neumática, se proporciona un dispositivo de fuelle entre una válvula situada aguas arriba y una válvula situada aguas abajo, funcionando ambas válvulas en la misma dirección única. Un reservorio situado aguas arriba del dispositivo de válvulas y del fuelle contiene un suministro de preparación farmacéutica, tal como una pomada o un gel.

Cuando se comprime el fuelle, se abre la válvula aguas abajo y la misma permite que una cantidad dosificada de preparación salga del dispositivo para su aplicación. Cuando se extiende el fuelle, esta válvula se cierra y evita que la preparación vuelva a entrar. Simultáneamente, la válvula aguas arriba se abre y permite que la preparación entre desde el reservorio al fuelle, para su liberación a través de la válvula aguas abajo al producirse la siguiente etapa de compresión del fuelle.

El reservorio se sella con un elemento de cierre que puede moverse a través del reservorio igual que un pistón se mueve en un cilindro. Mediante el vaciado por etapas del reservorio, este elemento de cierre se succiona hacia el reservorio, de modo que la cantidad restante de preparación farmacéutica en el reservorio está aislada en todo momento, permitiendo simultáneamente el vaciado del mismo.

Dicho dispositivo es útil para preparaciones pastosas, cremas, pomadas, etcétera.

En un envase a presión de gas de dos cámaras, una bolsa de material flexible de película de plástico contiene la preparación farmacéutica. Con frecuencia, dicho material es polietileno de alta presión.

Un recipiente a presión hermético a los gases contiene la bolsa, conteniendo además un suministro de gas presurizante, muy frecuentemente un gas inerte comprimido, como nitrógeno o aire.

La bolsa de película de plástico tiene únicamente una salida, que está conectada de forma estanca a los gases con la pared interior del recipiente a presión, rodeando una sola abertura del mismo. El gas presurizado en el recipiente tiende a comprimir la bolsa, empujando la preparación farmacéutica dentro de la bolsa hacia el exterior a través de la abertura de la bolsa y de este modo a través de la abertura del recipiente. En la boca del recipiente se proporciona una válvula y, por si acaso, un dispositivo de cabezal de pulverización. El accionamiento de la válvula libera una niebla de pulverización, un chorro de líquido o una porción de sólido fluible, tal como crema. Mediante la utilización de dicho sistema, pueden dosificarse y aplicarse soluciones, emulsiones, cremas, pomadas y geles.

A continuación, usando preparaciones de la invención, se llevaron a cabo ensayos de eficacia y aceptabilidad, de la manera siguiente:

Ensayo I

Se trata de un ensayo in vitro del efecto bactericida proporcionado por una preparación inventiva de liposomas de povidona yodada. El ensayo se basó en el ensayo de suspensión cuantitativa descrito en "Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie", 1989. En este ensayo, se usa el agente bactericida para eliminar staphylococcus aureus (ATCC 29213), un problema importante en la higiene hospitalaria.

La preparación de liposomas utilizada fue la del Ejemplo de realización I. En diferentes tiempos de contacto entre 1 y 120 minutos, se determinó la concentración mínima de preparación en agua capaz de eliminar los estafilococos.

En la Tabla I se muestran los resultados

TABLA I

1

Los resultados muestran que en tiempos de contacto cortos (entre 1 y 4 minutos), la concentración de bactericida es de tan sólo el 0,06%, y que en tiempos de contacto largos (120 minutos), la concentración de bactericida puede ser de tan sólo el 0,007%.

Ensayo II

El segundo ensayo era un estudio clínico, controlado con placebo, de la aceptabilidad local (en el ojo) de una preparación de liposomas de povidona-yodo de la invención. Se preparó una formulación de gotas oftálmicas utilizando los liposomas del Ejemplo de realización I. La misma se probó sobre 15 sujetos de ensayo varones. La preparación de la invención se utilizó siempre en uno de los ojos del sujeto de ensayo, con adición de solución fisiológica de cloruro de sodio al otro ojo respectivo como comparación.

Específicamente, cada sujeto de ensayo recibió una gota de preparación de liposomas de PVP-yodo en el ojo derecho y una gota de solución fisiológica de cloruro de sodio en el ojo izquierdo y esto se repitió dos veces a intervalos de una hora. Después de 5, 30, 65, 95, 125 y 150 minutos, así como después de 24 horas desde la primera aplicación, se determinaron los síntomas. Estos síntomas incluían hiperemia, tal como se mide con un microscopio de hendidura/lámpara; quemazón; picazón y lagrimeo. Cada síntoma se midió según una puntuación de 4 puntos en la cual el 0 se corresponde con ausencia de síntomas, el 1 se corresponde con un grado bajo, el 2 se corresponde con un grado medio y el 3 se corresponde con un grado fuerte de aparición de síntomas.

Se calculó una suma de puntuaciones a partir de las puntuaciones de grado de la totalidad de los cuatro síntomas y los 7 instantes de tiempo de determinación. Así, la suma de puntuaciones podía variar entre 0 (= 0 por 0 por 0) y 84 (= 4 por 3 por 7).

Los sujetos de ensayo tenían entre 21 y 36 años, con una media de 30 años de edad. Todos los sujetos de ensayo estaban sanos y no estuvieron bajo medicación durante el ensayo. Específicamente, se excluyó cualquier enfermedad del ojo y de la tiroides.

Un sujeto de ensayo no se evaluó en cuanto a la suma de puntuaciones dado que se echó en falta un control de síntomas después de 150 minutos.

Los resultados se ponen de manifiesto a partir de la Tabla II.

Globalmente, la suma de puntuaciones en ambos ojos fue extremadamente baja. Es sorprendente que, como media, la suma de puntuaciones para los ojos tratados con la preparación de liposomas de povidona-yodo era incluso inferior a la de los ojos que recibían solución fisiológica de cloruro de sodio.

TABLA II

2

11 sujetos de ensayo tratados con la preparación de liposomas de povidona yodada de la invención no presentaron síntomas en absoluto. Tres sujetos de ensayo tenían una ligera hiperemia, uno sentía algo de quemazón muy ligero (éste es el sujeto de ensayo antes mencionado que no pudo evaluarse en relación con la suma de puntuaciones). Por el contrario, sólo seis sujetos de ensayo no presentaron síntomas después de recibir solución fisiológica de cloruro de sodio. Cuatro sujetos de ensayo experimentaron quemazón, una de ellas en dos instantes de tiempo posteriores. Un sujeto de ensayo experimentó una quemazón y una picazón ligeras en el ojo izquierdo. Un total de cuatro sujetos de ensayo presentó cierta hiperemia.

Ensayo III

Wutzler et al., 9th European Congres for Clinic Microbiology and Infection Diseases, Berlín, marzo de 1999, han estudiado la actividad virucida y clamidicida del PVP-yodo liposomal en cultivos celulares. (Comparar Wutzler et al. en: Ophtalmic Res. 2000; 32; 118-125). En cultivos celulares, el PVP-yodo liposomal es altamente eficaz contra el virus del herpes simplex de tipo 1 y el adenovirus de tipo 8, mientras que los experimentos de citotoxicidad a largo plazo indicaron que la mayoría de las líneas celulares sometidas a ensayo toleraban mejor la forma liposomal que el PVP-yodo acuoso. El PVP-yodo en forma liposomal no es genotóxico.

Ensayo IV

Se comparó una preparación liposomal en hidrogel de PVP-yodo al 3% con una pomada de PVP-yodo al 3%, en la que el agente activo no estaba en forma liposomal. El agente se aplicó a cultivos in vitro estandarizados de piel de rata y explantes peritoneales, como cribado para la compatibilidad tisular de antiinfecciosos de la piel y de heridas.

Se estudió la tasa de crecimiento de los explantes cultivados tras 30 minutos de exposición e incubación con una sustancia de ensayo.

Nuevamente, se puso claramente de manifiesto en los resultados la tolerancia sustancialmente mejor de la preparación liposomal, en términos de tasa de crecimiento del peritoneo y de tasa de crecimiento de la piel.

Con la pomada, la tasa de crecimiento del peritoneo alcanzó el 85% y la tasa de crecimiento de la piel alcanzó el 90%; con la formulación liposomal en hidrogel, la tasa de crecimiento del peritoneo fue del 96%, y la tasa de crecimiento de la piel fue del 108%; estos valores deben compararse con valores del 100% en un ensayo de control que usa solución de Ringer como agente.

Claims (9)

1. Uso de povidona yodada en la fabricación de una preparación farmacéutica para tratamientos de reparación y remodelación tisular funcional de heridas de las partes externas e internas del cuerpo humano o animal con el fin de evitar la formación de tejido no deseado y restablecer la función original del tejido dañado, en donde la preparación contiene por lo menos povidona yodada combinada con liposomas.

2. Uso según la reivindicación 1,

caracterizado porque los liposomas tienen un tamaño en el intervalo de entre 1 y aproximadamente 20.000 nm, preferentemente en el intervalo de entre 1 y aproximadamente 4.000 nm.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2,

caracterizado porque la preparación de liposomas libera el agente durante un periodo de tiempo prolongado, preferentemente un periodo de tiempo prolongado de varias horas de duración.

4. Uso según la reivindicación 3,

caracterizado porque la preparación de liposomas libera el agente a aproximadamente la misma velocidad de liberación durante el periodo de tiempo de liberación.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

caracterizado porque la preparación comprende adicionalmente por lo menos un agente anestésicamente activo.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

caracterizado porque la preparación contiene aditivos y adyuvantes tales como agentes conservantes, antioxidantes y aditivos formadores de consistencia.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de modo que la preparación que se presenta en una forma adecuada para su administración a través del tracto respiratorio comprende los liposomas cargados con agente activo preferentemente en forma de una aerosol, más preferentemente en forma de una aerosol en polvo.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, presentándose la preparación en forma de un reservorio de medicamento sólido compactado, preferentemente un comprimido anular (ring-tablet), más preferentemente una cápsula de gelatina, o un polvo, una pulverización, una emulsión, una dispersión, una suspensión, un gel, crema o pomada, o una solución que contiene los liposomas y povidona yodada en una formulación sólida o líquida farmacéuticamente aceptable.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo la preparación:

a)

liposomas que comprenden entre un 1 y un 5% en peso de una sustancia farmacéuticamente aceptable formadora de membrana liposomal, preferentemente lecitina; y

b)

entre un 0,1 y un 10% en peso de povidona yodada,

en donde la formulación comprende adicionalmente de forma opcional aditivos, adyuvantes y sustancias auxiliares habituales de una formulación farmacéutica.