JPS6067496A - フルオシノロン１６，１７−アセトニド２１−ブチレ−トおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症作用を有する新規なコルチコステロイ
ド化合物、すなわちフルオシノロン１６　、１７−アセ
トニド２１−酪酸エステル（月βＩＩ６α。

１７α、２］−テトラヒドロキシ−６α、９α−ジフル
オロ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１
６　、１７−アセトニド２１−ブチレート）およびその
製造法に関するものである。

最近、数多くの抗炎症作用を有するコルチコステロイド
が、内用又は外用の医薬品として臨床に用いられている
。特に皮フ科領域では、各種の疾患に、各種のコルチコ
ステロイドがクリーム・軟膏・ローションなどの剤形と
して、用いられている。しかしながら、これらの薬物に
は、それぞれ欠点があり、かならずしも満足すべき薬剤
とは云えない。本発明者らｉｄ、この点を考慮し、より
有用な化合物を開発すべく　（ｉＪ）究した結果、本発
明により次式（Ｉ）で表わされるフルオシ７０ン１６　
、１７−アセトニド２１−酪酸エステルを提供すること
に成功した。

ＣＨ２０ＣＯ，Ｃ３Ｈ。

占−６ すなわち、本発明に係る化合物（Ｉ）は、上記の薬理作
用において著しく速効性を有し、しかも、ｌＩｎ　’Ｊ
な持続性をもがねそなえている有用な物質である。

従来、臨床薬として使用されている対ツメクソン１７−
ハｖｖ　−）　（吉草酸ベータメタシン）とフルオシノ
ロン１．６　、１．７−アセトニドは、前者が比較的速
効性であるのに比し、後者は遅効性である。特に、後者
は遅効性である上に作用が持続するので、外用といえど
も大量使用あるいは繰り返えし使用により、コルチコス
テロイドの副作用としての全身作用が現われてくるきら
いがある。この点について、数多くの結果が臨床医によ
り報告されているが、効力が持続するという点において
、やはり特徴を有するので使用されている現状にある。

本発明者らはこの両者の欠点を除き、しかもそれらの利
点をあわせ有する薬物を発見するだめ、各種の２１−エ
ステルを製造し、その作用を検討したところ、之ツメタ
ゾン１７−バレレートの２１−エステル類は、才７タメ
クゾン］７−７’レレートよりもさらに吸収が早く、す
ぐ効力が失われてしまうという傾向にあるらし２いこと
、そして、結果的に血管収縮作用が低く、目的の薬物と
して不適当であることがわかった（例えば、効力試験の
対照化合物−と２タノタゾン１７−パレレート２１−ブ
チレートなど）。

一方、フルオシノロン１６　、１７−アセトニドの２１
−エステル類は、かなり有効であり、その幾つかは速効
性且つ持続性であることがわかった。しかし、多くは持
続性という点でややフルオシノロン１６　、１７−アセ
トニドに劣る。しかるに、本発明に係る化合物（Ｉ）は
、その中でも持続性に優れておす、フルオシノロン１６
　、１７−７セ［・ニドよりその値が高い傾向にあるこ
とがわかった。本発明に係る化合物（Ｉ）が、いかに優
れた速効性と持続性を有しているかは、後述の試験例（
パッチテスト）によって明らかである。

本発明に係る化合物（■）は、フルオシノｏｙ１６，１
７−アセトニドのエステル化反応により容易に製造する
ことができる。エステル化の方法としては、エステル化
の常法により、ピリジンのような第三級アミンの存在下
、無水酪酸捷だは酪酸ハライドを用いる。酪酸ハライド
を用いる場合は、低温、短時間で反応が終了し、無水酪
酸を用いる場合は、室温、数時間で反応が完結する。

具体的方法は、種々の条件により適宜任意の方法を用い
ることができる。反応終了后、目的とする化合物は、通
常の操作方法により単離され、再結晶等により精製する
ことができる。

本発明に係る化合物（Ｉ）は、安定な結晶体として得ら
れ、夕１用剤として目的に応じて軟膏・クリーム・ロー
ションなどの剤形に調製され、臨床に提供することがで
きる。

以下に、本発明に係る化合物（ト習効性を証明するもの
として、ヒトの皮膚による血管収縮作用を検討した結果
（Ｍｃｋｅｎｚｉｅ−６ｔｏｕｇｈｔｏｎ法）を参考的
に記載する。

効力試験 本発明に係る化合物（Ｉ）ならびに対照試験化合物３種
をそれぞれ、白色ワセリンをベース（基剤）とした０、
１係と０．０１係濃度（Ｗ／Ｗ）の軟・１′ｆに調製し
た。これらの試験用軟膏を、無作為に割り付け、パッチ
テスト用絆創膏〔フィンチャンバーニエピテスト社製造
（フィンランド）〕とし、判定に関与しない第三者によ
り、一定量（約２０ｍｙ）を塗布したものを、健常な成
人男子１０名の両前腕屈側部に貼り付け、１６時間後に
絆創膏を除去する。皮膚に残存する薬剤をぬぐい去り、
石ケンにて軽く洗い流したのち、２時間後および２４時
間後の蒼白度を２名の判定者によって判定した。判定は
、蒼白度を顕著（＋→−」−）、中等程度（＋＋）、軽
度（＋）および無効（−）の４段階に分け、それぞれ３
点、２点、１点および０点の得点を与え、被験者１０名
の結果を集言１し、２名の判定者の平均値として算出し
た。

な２、本効力試験において比較のために用いた対照化合
物としては、本発明に係る化合物（■）の基本体である
フルオシノロノ１６　、１７−アセトニドおよび臨床」
二有用なそしてスクリーニングの基準薬之フメタゾン１
７−・２レレートに新りに合成したこの−？つ′メタシ
ン１７−バレレートの２１−ブチレートの３種を使用し
た。

効力試験結果から明らかなように、本発明に係る化合物
（Ｉ）は、判定２時間後も２４時間後もいずれもすべて
の対照薬より強い活性を示し、有用さが証明された。す
なわち、０．１％の場合、本発明化合物（１）は、フル
オシノロン１６　、１７−アセトニドよりも速効性があ
り、持続性は同等であった。寸だ、０．０１％では、速
効性が優れている」二に、２４時間後の値がフルオシノ
ロン１６　、１７−アセトニドのそれよりも犬きく、持
続性においても優れていることがわかった。この結果か
ら、（マノ 本発明の化合物（ｉ）は、ベタツタシン１７−バレレー
トよりも速効性に優れ、フルオシノロン１６　、１．７
−アセトニドと同等もしくはそれ以上の持続性を有する
と云える。０．０１％以下の濃度でもイー１効であるこ
と、が予測され、臨床上値かな使用狙ですみ、従って副
作用（全身作用）の点からも准益な薬物であると云える
。

次に、本発明に係る化合物の製造の実施例を掲げ説明す
る。

実施例１ フルオシノロン１６　、１７−アセトニド１．００　ｍ
ｙ　＊　ｅリジン４ゴに溶解し、これに無水酪酸０．２
ｍ６を加え、室温にて４時間反応させた。次いで、反応
液を氷水中へ注入し、クロロホルムを用いて抽出した。

クロロホルム抽出層を、希塩酸、希重炭酸ソーダ液で洗
浄し、最后に水で充分洗べ芒硝にて乾燥し、減圧下に溶
媒を留去して、結晶性粗生成物１ｉｏｙｉ＋ｙを得だ。

これをアセトン−ｎ−ヘキサノにて再結晶すると、融点
２７２−２７４°Ｃのフルオシノロン１６　、１７〜ア
セトニド２１−ブチレート９７　ｒｎｌＦが得られた。

このものは、次に示すようなス波りトルータと元素分析
値を有する。

ＮＭＲ　（　ＣＤＣｌ２）δ：　０．８７　（　３　Ｈ
，　８，　Ｃ１０　−ＣＨ３　）、　０．９０〜１，１
２，（　３Ｈ，　ｍ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、　１．
１４　（　３Ｈ，　８。

５．０５　（２Ｈ，Ｂ、　Ｃ２１ＣＨ２）＋　５．１２
　（Ｉ　Ｈ，ｂ。

Ｃｉｘ　ＯＨ）、６．３９（ＩＨ，ａｄ、Ｊ＝６Ｈｚと
２１１ｚ。

Ｃ２”）＋　６．４８　（ＩＨ＋　Ｊ　Ｃ４”）＋　７
．３５　（ＩＪ　ｄ＋Ｊ二６１１ｚ　、　ＣＩ　Ｈ）。

工Ｒｖ　盆’ｚｃ１ｎ−’　：　３４２０．１７４０．
１７１８．１６６５．１６１５゜１６０５．１，３８０
，１２８０，１２５０，１２２０，１１７０，１０６０
゜９００．８５８，７００　。

ＭＳ：　ｍ／ｅ　５２２　（Ｍ＋）　−元素分析値　（
Ｃ２ａＨａ６Ｆ２０ｙとして）：理論値　Ｃ，６４，３
５ｉ　Ｈ，６，９４。

実験値：　Ｃ，６４，７７ｉ　Ｈ，６，８６。

実施例２ フルオシノロン１６　、１７−アセトニド１００渭酪酸
クロリド０．３−を含むクロロホルム４　ｍＡ’の溶液
を加え、１０分間軽く攪拌した。次いで、反応液を氷水
にあけ、以下、実施例１と同様に処理すると、融点２７
２　−　２７４°Ｃのフルオシノロン１６　、　１７−
アセトニド２１−ゾチレ−）　９７．５ｍグが得られた
。この化合物は１，ヨ記実施例１で得られたものと混融
して融点降下を示さず、スペクトルも一致し方。

特許出願人太田製薬株式会社 代理人弁理士南　孝　夫

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ％式％ で示されるフルオシノロン１６　、１７−アセドニドー
   ２１−ブチレート化合物。 ２、フルオシノロン１６　、１７−アセトニドを第三級
   アミンの存在下に無水酪酸あるいは酪酸クロリドと反応
   さぜることを特徴とするフルオシノロ７１６　、１７−
   アセトニド２１−ブチレートの製造法。