JP2000501733A

JP2000501733A - 抗炎症薬として有用な新規ステロイドナイトライトエステル誘導体

Info

Publication number: JP2000501733A
Application number: JP09522082A
Authority: JP
Inventors: テジョング，ホエ，エス．; カリー，マーク，ジー．; ズペク，マーク，イー．
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 2000-02-15
Also published as: ATE195528T1; GR3034575T3; DE69609864T2; DK0869965T3; EP0869965A1; WO1997021724A1; US5792758A; CA2239964C; PT869965E; EP0869965B1; CA2239964A1; AU1277397A; DE69609864D1; ES2150705T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規ステロイドナイトライトエステル誘導体、およびこれらの炎症性疾患の治療への使用法を開示している。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症薬として有用な新規ステロイドナイトライトエステル誘導体発明の背景発明の技術分野本発明は、新規ステロイドナイトライトエステル誘導体およびその炎症性疾患の治療を目的とする使用法に関する。関連する技術ステロイド、とりわけグルココルチコイド分子群のステロイド類は抗炎症性および免疫修飾活性を有することが知られており、多数の自己免疫および炎症性疾患の治療に常用される。しかし、これらの有益な効果は発現が遅いことがしばしばあり、また投与量を制限する多くの副作用を伴なう。酸化窒素供与体、例えばニトログリセリン、も心臓血管系に対して顕著な有益な効果をもつ医薬製剤として利用されている。酸化窒素の生物学的作用の多くはグルココルチコイドの副作用を中和する可能性であり、それらの治療作用を高めることがある。本発明は、グルココルチコイドと酸化窒素供与体との生物学的特性を単一分子中に併せもつ新規ステロイドナイトライトエステル誘導体に関するものである。これら分子は、酸化窒素の放出により有益な薬理学的効果、例えば気管支弛緩、を迅速に誘発するという点で、現用のグルココルチコイドより勝れている。これら新規分子を治療に利用する、特に抗炎症薬および免疫抑制薬剤として、リウマチ性疾患、免疫学的障害、皮膚障害、炎症、移植拒絶、癌、骨粗しょう症、鼻炎、および喘息を低い副作用で治療する目的で使用しようとするものである。グルココルチコイドは、炎症および望ましくない免疫系反応の薬理学的治療に常用されている。これらステロイドは、幾かの異なる傷害作用因子、例えば感染性因子、免疫学的因子、化学的因子、機械的因子、および放射線から起こる炎症の発生を防止あるいは抑制する能力を有する。またグルココルチコイドは、自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチおよび狼瘡、ならびに移植拒絶といった免疫系障害の治療にも有効である。しかし、これらステロイドの療法上の応用は毒性と副作用のためにある程度限られている。グルココルチコイドの主な副作用は高血圧、消化性潰瘍、感染症に対する感受性増加、骨粗しょう症、高血糖症、および血管閉塞である。１９８０年代の初期以来、アセチルコリンによりもたらされる血管の弛緩は内皮の存在に左右され、そしてこの活性は内皮誘導性弛緩因子（ＥＤＲＦ）と名付けられた不安定な体液性因子に帰せられることが知られている。血管拡張剤としての酸化窒素（ＮＯ）の活性は１００年よりかなり以前から知られていて、ＮＯはアミルナイトライトエステル、グリセリルトリナイトレートおよび他のニトロ血管拡張剤の活性成分である。ＥＤＲＦがＮＯであるとする最近の同定は、ＮＯがアミノ酸Ｌ−アルギニンから酵素酸化窒素シンターゼにより合成される生化学的経路の発見と同時になされた。この構成酵素によるＮＯ放出は、基礎となる幾つかの生理学的応答の変換機構として作用する。誘導酵素により生じるＮＯは、腫瘍細胞や侵害性微生物に対する細胞毒分子である。ＮＯは、可溶性グアニレートサイクラーゼの内部発生的な刺激物質であり、内皮依存性弛緩に加えて食細胞の細胞毒性および中枢神経系における細胞同士の連絡を含めて幾つかの生物学的作用に与かっている〔Moncada 等，Biochemical Ph armacology，３８，１７０９−１７１５（１９８９）および Moncada 等，Pharma cological Reviews ，４３，１０９−１４２（１９９１）参照〕。更にまた、ＮＯは動物モデルにおいて、抗血栓効果〔Moncada 等，Journal of Cardiovascula r Pharmacology，１７，Ｓ２５（１９９１），Byrne 等，World Patent applica tion ＷＯ９４０３４２１−Ａ２および Schonafinger 等，German Patent ap plication ＤＥ４２２３８００−Ａ１参照〕、気管支弛緩効果〔Persson 等，European Journal of Pharmacology，２４９，Ｒ７−Ｒ８（１９９３）〕、抗炎症、殺微生物効果〔Alspaugh and Granger ，Infection and Immunity．５９，２２９１−２２９６（１９９１）〕および胃保護効果〔Wallace 等，European J ournal of Pharmacology，２５７，２４９−２５５（１９９４）参照〕を有することが示された。更にまた、酸化窒素は骨粗しょう症の容器内モデルにおいて、骨の損失に対し〔Maclntyre 等，Proc．Natl．Acad.Sci ．ＵＳＡ８８，２９３６−２９４０（１９９１）〕および脈管形成の抑制において、生体内動物モデルにおいて腫瘍増殖および転移の抑制に〔Pipili-Syn etos 等，British Journal of Pharmacology，１１６，１８２９−１８３４（１９９５）〕有効であることが示唆された。米国特許第３，９３０，９７０号、第３，２９８，９４１号および第３，２１５，７１３号明細書に、アルコールナイトライトからジオールモノナイトレートをつくる新規光化学的方法が開示されている。米国特許第３，６３９，４３４号、第３，７４３，７４１号および第３, ８３９，３６９号明細書に、ステロイドナイトレートエステルの製造法および中間体としてのその使用法が開示されている。独特許第１６４３０３４号に、ステロイドナイトレートエステルの製造法が開示されている。カナダ特許第９７５７５５号および第９６９９２７号に、それぞれ、プレグナン系列の２１−アルコールのナイトレートエステルの製造法および酸分解（acidolysis）の方法が開示されている。英国特許第１，０８２，５７３号および第１，０８２，５７４号に、ステロイド−１１−ナイトレートエステルの製造法および中間体としてのその使用法が開示されている。従って、これらの性質のため、酸化窒素はコルチコステロイドの生物学的効果を増加させ、かつまたそれらの副作用を減少させることによって、前に述べた種種な病気の治療におけるコルチコステロイドの作用を高める理想的薬剤となる。本発明はステロイドの新規ナイトライトエステル、それらの製造法、それらを含有する医薬品組成物、ならびにその使用法に関する。発明の要約本発明は、式Ｉ：を有するステロイドナイトライトエステル誘導体ならびにその製薬上容認しうるエステルおよびプロドラッグを開示している。式中、点線は単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、スルフヒドリル、低級チオアルキル、アシルオキシ、低級アルコキシ、アルキルシリルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、脂環式炭化水素および複素環からなる群から選ばれ；Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、およびアシルオキシからなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、低級アルキル、脂環式炭化水素、複素環式炭化水素、低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、任意に脂環式炭化水素基または複素環式基を形成することができ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルからなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁かＲ₂のいずれか、あるいはＲ₁およびＲ₂はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする。更に、本発明は式Ｉの化合物を含有してなる医薬品組成物に関する。上に定義された化合物および医薬品組成物は、リウマチ性疾患、免疫学的障害、皮膚障害、炎症、移植拒絶、骨粗しょう症、癌、鼻炎、および喘息の治療のための抗炎症薬および免疫抑制薬剤として有用性をもつ。これら化合物は前述のステロイドの作用とＮＯの作用とを一つの分子中に併せもつ。本発明に係る新規化合物は、ＮＯが未だ付いたままで直接、あるいはＮＯが放出された後に、それによって化合物がその親ステロイドに戻った後にそのステロイド活性を及ぼすことができる。図の簡単な説明図１は、例１中の表題化合物の大動脈環弛緩に及ぼす効果を示す。発明の詳細な説明本発明の望ましい一具体例は、式（Ｉ）：を有する化合物である。式中：点線は、単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、スルフヒドリル、１から４炭素原子の低級チオアルキル基、２から６炭素原子のアシルオキシ基、１から６炭素原子の低級アルコキシ基、３から８炭素原子のアルキルシリルオキシ基、１から６炭素原子の低級アルキル基、２から５炭素原子および１から２ヘテロ原子の複素環基、および３から６炭素原子の脂環式炭化水素基からなる群から選ばれ；Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、および２から４炭素原子のアシルオキシ基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、１から８炭素原子の低級アルキル、３から８炭素原子の脂環基、および２から５炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は任意に３から８炭素原子の脂環基あるいは３から６炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環基を形成することができ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から４炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁かＲ₂、あるいはＲ₁およびＲ₂はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする。本発明のもう一つの望ましい具体例は式Ｉ：を有する化合物である。式中、点線は、単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、スルフヒドリル、１から４炭素原子の低級チオアルキル基、２から４炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環基、１から４炭素原子の低級アルコキシ基、３から６炭素原子のアルキルシリルオキシ基、１から４炭素原子の低級アルキル基、および２から４炭素原子のアシルオキシ基からなる群から選ばれ；Ｒ₂は、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、および２から３炭素原子のアシルオキシ基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素および１から６炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は任意に３から６炭素原子の脂環式炭化水素あるいは２から４炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環基を形成することができ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロ、および１から３炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁かＲ₂、あるいはＲ₁とＲ₂はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする。本発明のもう一つの望ましい具体例は式Ｉ：を有する化合物である。式中、点線は単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、およびクロロからなる群から選ばれ；Ｒ₂は、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、およびナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選ばれ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチルからなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁またはＲ₂はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする。上に定義された調製物あるいは化合物について、それを未加工化学薬品として投与することは可能であるが、医薬品製剤としてこれらを提供することが好ましい。本発明の更に一つの面は、上に定義された調製物あるいは化合物あるいはその製薬上容認しうる塩あるいは溶媒和物を、一種以上の製薬上容認しうる担体および任意に一種以上の他の治療成分と共に含有してなる医薬品製剤を提供する。担体（複数のことがある）は、製剤の他の成分と融和し、その受薬者に対して有害でないという意味で「容認しうる」ものでなければならない。製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、口内、舌下および眼内を含む）投与に適したものを包含するが、最適の経路は、例えば受薬者の健康状態と障害によって決まるかもしれない。製剤は単位剤形として提供するのが便利であり、薬学分野でよく知られた方法のいずれかにより調製できる。あらゆる方法は、上で定義した調製物あるいは化合物あるいはその製薬上容認しうる塩または溶媒和物（「活性成分」）を、一種以上の補助的成分を構成する担体と一緒に合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉砕された固体担体と均一にかつ均密に合わせ、次に必要に応じ生成物を望む製剤に形づくることによりつくられる。経口投与に適した本発明製剤は、各々が所定量の活性成分を含むカプセル、カシェまたは錠剤といった個々の単位として；散剤あるいは顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁系として；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供される。また活性成分を大形丸剤、舐剤またはペースト剤としても提供できる。錠剤は、任意に一種以上の補助成分と共に圧縮あるいは成形することによりつくりうる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動形とした活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造できる。錠剤は任意に被覆したり、刻み目を付けることができ、あるいは活性成分の放出を遅らせたり、制御したりするように処方できる。非経口投与用の製剤は、水性および非水性無菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質、これは製剤を企図する受薬者の血液と等張にするもの、を含みうる）；および水性および非水性無菌懸濁系（懸濁剤および濃厚化剤を含みうる）を包含する。本製剤は、単位用量あるいは多回分用量の容器、例えば密封アンプルおよびびん、に入れて提供でき、また凍結乾燥した状態で貯蔵することができる。この状態は、使用直前に無菌液体担体、例えば食塩水、注射用水を添加するだけで済む。即座の注射溶液および懸濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。直腸投与用製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコール、を用いて坐剤として提供できる。口内の局所投与用製剤（例えば、口腔内または舌下）は、活性成分をフレーバ入り基剤、例えばショ糖またはトラガカント、中に含有するトローチ、ならびに活性成分をゼラチンとグリセリン、あるいはショ糖とアラビアガム、といった基剤中に含有するパステル剤を包含する。吸入による投与に適した製剤は、例えばＸ．Ｓ．５，４５８，１３５およびＵ .Ｓ．５，４４７，１５０に記載の方法で、エーロゾル化医薬として使用するために調製できる。特に適当な単位投薬製剤は、後述するように、有効用量、あるいはその適当な分割量の活性成分を含む製剤である。上に特定的に述べた成分に加えて、本発明製剤は、問題とする製剤の型を考慮してこの分野で常用される他の成分を含むことができ、例えば、経口投与を目的とするものはフレーバ剤を含みうることは明らかである。本発明化合物は、経口であるいは注射により０．０１から５００mg／kg／日の用量で投与できる。成人に対する用量範囲は一般に０．１mgから１ｇ／日である。個々の単位として提供される錠剤または他の形式の製剤は、その投薬量で有効な量の本発明化合物、あるいは多回分量としての化合物を含むのが便利であり、例えば０．０５mgから２５０mg、通常は０．１mgから１００mgあたりを含む単位が便利である。式（Ｉ）の化合物は、なるべくは経口的に、あるいはエーロゾル化した医薬品として投与するのがよい。患者に投与される化合物の正確な量は、かかりつけの医師の責任であろう。しかし、使用される用量は幾つかの因子、例えば患者の年令および性別、治療される正確な障害、およびその重篤さにより左右されるであろう。また投与経路も身体の状態および重篤さによって変化するかもしれない。本明細書中で使用した用語「低級アルキル」は、単独あるいは複合語として、１から約１０、なるべくは１から約８炭素原子、そして一層好ましくは１から約６炭素原子、を含む非環式アルキル基を意味する。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec− ブチル、tert−ブチル、ぺンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。用語「低級アルケニル」は、それが少なくとも１個の二重結合を含む限り、不飽和非環式炭化水素基を指す。このような基は、約２から約１０炭素原子、なるべくは約２から約８炭素原子、一層好ましくは２から約６炭素原子を含む。適当なアルケニル基の例として、プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１ −イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イルなどが挙げられる。用語「低級アルキニル」は、それが１個以上の三重結合を含む限り、不飽和非環式炭化水素基を指し、このような基は、約２から約１０炭素原子を含み、なるべくは約２から約８炭素原子を有するのがよく、更に好ましくは２から約６炭素原子を有する。適当なアルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチン −１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３ −メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが挙げられる。用語「脂環式炭化水素」は、３から約１０炭素原子を有する脂肪族炭化水素基（なるべくは、３から約６炭素原子を有するのがよい）を意味する。適当な脂環式基の例として、シクロプロピル、シクロプロピレニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イレニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。用語「アシルオキシ」は、２から約５炭素原子を有するアルカノイル基を意味する。適当な例として、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどが挙げられる。用語「複素環式（ヘテロシクリック）」とは、２から約６炭素原子、なるべくは約３から約５炭素原子を有し、そのうち１から約３炭素原子を窒素、酸素または硫黄により置き換えた飽和または不飽和環状炭化水素基を意味する。「複素環式基」は、芳香族炭化水素基に縮合することができる。適当な例として、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３− ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５ −トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニルなどが挙げられる。用語「低級アルコキシ」は、単独または複合語として、アルキルエーテル基を意味し、この場合、用語アルキルは前に定義した通りで、最も好ましくは１から約４炭素原子を含む。適当なアルキルエーテル基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソーブトキシ、sec− ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。用語「低級チオアルキル」は「アルコキシ」と同じ意味であるが、ただし硫黄が酸素と置き換っている。用語「アルキルシリルオキシ」はアルキルシリルエーテル基を意味するが、この用語アルキルは前に定義した通りであり、最も好ましくは３から８炭素原子を含む。適当なアルキルシリルエーテル基の例として、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどが挙げられる。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語「ハロアルキル」は、低級アルキル鎖に付いた１−５個、なるべくは１− ３個のハロゲンを含む前記低級アルキルを意味する。用語「プロドラッグ」は生体内で一層活性になる化合物を指す。本明細書中で用いた患者の「治療」とは予防を含むものとする。本特許願中に引用されたあらゆる参考文献、特許あるいは特許願（米国または外国）は、本明細書中に記述されている通り参考として取り入れている。本発明化合物をつくるために用いられる出発原料は、例えばAldrich，FlukaまたはSigma Chemical Companyから市販されている。本発明化合物について、三つの一般合成スキームを下に概説する。スキームＩスキーム II スキームIII 本明細書中に開示された本発明化合物のすべてをつくるために、出発原料およびプロセス条件の選択に修飾を施すことは当業者にとって明白であろう。本発明を下記の例により説明する。例１酢酸（５ml）中ブデソニド（０．１１ｇ，０．２６ミリモル）の溶液を、５５ ℃まで加温し、固体亜硝酸ナトリウム（０．０７２ｇ，１ミリモル）で３０秒間処理した。氷水（２５ml）を加えて生成物を沈殿させ、濾過した。固体を水洗し、Ｐ₂Ｏ₅上真空で乾燥することにより固体物質を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝４６６；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ −１８）），１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１９）），４．５（ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ₂−Ｏ），５．２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２２）），６．０６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４）），６．２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１）），６．３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２）），６．８３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１））。例２Ａ．ブデソニド−２１−ナイトレートエステルの製造：発煙硝酸（０．５ml；ｄ＝１．４９）と無水酢酸（２ml）を−１０℃で合わせ、この溶液へ、クロロホルム（１０ml）中１６ａ，１７−ブチリデンジオキシプレドニソロン（１ｇ，２．３ミリモル）の予冷した懸濁液をかきまぜながら滴加した。反応の進行をＴＬＣとＨＰＬＣによりモニターした。混合物を氷浴中で更に１時間かきまぜ、氷水（５０ml）中に注いだ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で一晩乾燥後、固体を濾過し、濾液を乾固した。残留物を２５−７５％アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸の直線勾配を用いる Waters μBondapak カラム（１．９cm×１５cm）上で精製した。求めるフラクションを集め、凍結乾燥して８００mgの白色物質を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝４８２．５；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１９）），４．５１−４．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１）），４．６２（ｔ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２１）），４．８６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ −１６）），５．１３（ｔ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２１）），５．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２２）），６．０４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４）），６．３８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２）），７．２４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１））。Ｂ．酢酸（１ml）中ブデソニド−２１−ナイトレートエステル（０．０１ｇ，０．０２ミリモル）の溶液を、５５℃に加温し、固体亜硝酸ナトリウム（０．００７ｇ，０．１ミリモル）で３０秒間処理した。氷水（５ml）を加えることにより生成物を沈殿させ、濾過した。固体を水洗し、Ｐ₂Ｏ₅上真空で乾燥して白色固体物質を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝５１１．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−２５）），１．２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ （Ｃ−１８）），１．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１９）），４．６３（ｔ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２１）），４．８３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１６）），５．０９（ｔ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２１）），５．１６（ｔ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２２）），６．２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１）），６．０９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４）），６．３５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２）），６．８８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ− １））。例３ブデソニド−１１−ナイトライトエステル（０．２３ｇ，０．５ミリモル）をクロロホルム／ピリジン（１０ml，１：１）中で、室温でかきまぜながら無水酢酸（５ml）で処理した。反応を完了するまでＨＰＬＣによりモニターし進行させた。粗成品を逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。例４表題化合物を、例１の方法により酢酸中デソニドと亜硝酸ナトリウムからつくった。例５Ａ．デソニド−２１−ナイトレートエステルの製造：この化合物は、例２について述べた方法と同じ方法で、１６ａ，１７ａ−イソプロピリデンジオキシプレドニソロン（１ｇ，２．４ミリモル）からつくった。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝４６８．３；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１８），１．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１９）），４．５３−４.５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１）），５．００（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１６）），５．０３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２１）），５．３７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２１）），６．０４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４）），6．３０（ｄ，１Ｈ,ＣＨ（Ｃ− ２）），７．２４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１））。Ｂ．上記製造から得たデソニド−２１−ナイトレートエステルを、例１の方法により、酢酸中で亜硝酸ナトリウムと反応させ、表題化合物をつくった。例６例４の生成物を例３の方法によりピリジン／クロロホルム中無水酢酸で処理して表題生成物を得た。例７例１の方法により、フルオシノロンを亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題化合物をつくった。例８Ａ．フルオシノロン−２１−ナイトレートエステルの製造：この化合物は、例２について述べた方法と同じ方法で、６ａ，９ａ−ジフルオロ−１６ａ−ヒドロキシプレドニソロン−１６，１７−アセトニド（１ｇ，２．２ミリモル）で調製した。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝５０４．２； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃) ｄ０．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１８）），１．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ （Ｃ−１９）），４．４２−４．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１）），５．０３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１６）），５．０５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２１）），５．３７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２１），６．３９（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２）），６．４４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４）），７．１４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ −１））。Ｂ. 上記製造から得られたフルオシノロン−２１−ナイトレートエステルを例１の方法により酢酸中亜硝酸ナトリウムと反応させて表題化合物をつくった。例９例７の生成物を、例３の方法によりピリジン／クロロホルム中無水酢酸で処理して表題生成物を得た。例１０ハルシノニドを例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題化合物をつくった。例１１フルニソリドを例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題化合物をつくった。例１２Ａ．フルオニソリド−２１−ナイトレートエステルの製造：この化合物は、例２について述べた方法と同じ方法で、６ａ−フルオロ−１６ａ，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレドニソロン（１ｇ，２．３ミリモル）からつくった。ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｌｉ）⁺＝４８６．３；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０.９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１８）），１．４４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃（Ｃ−１９）），４．５３−４．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１１），５．０１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１６）），５．０４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２１）），５．３６（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２１）），６．３４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−４）），７．１７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−２）），７．２６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｃ−１））。Ｂ. 上記製造から得たフルオニソリド−２１−ナイトレートエステルを例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題化合物をつくった。例１３例１１の生成物を、例３の方法によりピリジン／クロロホルム中無水酢酸で処理し表題生成物を得た。例１４トリアムシノロンアセトニドを、例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題化合物をつくった。例１５Ａ．トリアムシノロンアセトニド−２１−ナイトレートエステルの製造：この化合物は、例２に記載の方法と同じ方法で、９ａ−フルオロ−１６ａ，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレドニソロンからつくった。Ｂ．上記製造から得たトリアムシノロンアセトニド−２１−ナイトレートエステルを、例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題化合物をつくった。例１６例１４の生成物を、例３の方法によりピリジン／クロロホルム中無水酢酸で処理して表題生成物を得た。例１７フルランドレノリドを、例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題の化合物をつくった。例１８Ａ．フルランドレノリド−２１−ナイトレートエステルの製造：この化合物は、９ａ−フルオロ−１６ａ，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレドニソロンから、例２に記載の方法と同じ方法でつくった。Ｂ．上記製造から得たフルランドレノリド−２１−ナイトレートエステルを、例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題の化合物をつくった。例１９例１７の生成物を、例３の方法によりピリジン／クロロホルム中無水酢酸で処理して表題の生成物を得た。例２０フルクロロニドを、例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題の化合物をつくった。例２１９ａ−フルオロ−１６，１７−シクロペンチリデンビス（オキシ）−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを、例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題の化合物をつくった。例２２Ａ．９ａ−フルオロ−１６，１７−シクロペンチリデンビス（オキシ）−１１ −ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−ナイトレートエステルの製造：この化合物は、９ａ−フルオロ−１６，１７−シクロペンチリデンビス（オキシ）−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン− ３，２０−ジオンから、例２記載の方法と同じ方法でつくった。Ｂ．上記製造から得た９ａ−フルオロ−１６，１７−シクロペンチリデンビス（オキシ）−１１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン− ２１−ナイトレートエステルを、例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題の化合物をつくった。例２３アムシノニドを例１の方法により亜硝酸ナトリウム／酢酸と反応させて表題の化合物をつくった。生物学的データ式（Ｉ）を有する主題化合物は、容器内平滑筋弛緩活性検定において、例１の化合物により実証される通り、そのステロイド活性を維持しながら、酸化窒素供与体となりかつ有用な薬理特性を有することが判明した。試験化合物および母ステコイドを、平滑筋弛緩能力について試験した。弛緩剤活性を測定するための生物検定法としてラット大動脈環検定法を利用した。環をフェニルエフリン(０．３ μM)で前収縮させ、その後、システイン（Ｃｙｓ）およびＮ^G−Ｌ−ニトロアルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）の存在下に、化合物を組織浴へ加えた。ＣｙｓおよびＬ−ＮＡＭＥ存在下における容器内平滑筋弛緩剤活性の検定化合物弛緩、ＥＣ₅₀［μM］ブデソニド１００例２Ａ５例１０．０２これらデータは、これら化合物が平滑筋弛緩剤活性を有するのに対し、対照化合物のブデソニドは何ら効果を示さなかったことを示す。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年１月２２日（１９９８．１．２２）【補正内容】請求の範囲 1．式：を有する化合物において、式中、点線は、単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、スルフヒドリル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−チオアルキル、Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキルシリルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−脂環式炭化水素およびＣ₂−Ｃ₆−複素環基（１から３炭素原子が酸素、窒素または硫黄により置換される）からなる群から選ばれ；Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、およびアシルオキシからなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、およびＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−脂環式炭化水素、およびＣ₂− Ｃ₆−複素環基（１から３炭素原子が酸素、窒素または硫黄により置換される）からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、任意にＣ₃−Ｃ₁₀−脂環式炭化水素またはＣ₂−Ｃ₆−複素環基（１から３炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換される）を形成することができ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ −アルケニル、およびＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニルからなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁またはＲ₂、あるいはＲ₁とＲ₂はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする、上記化合物およびその製薬上容認しうるエステル。 2．請求項１記載の化合物において、式：式中、点線は単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、１から４炭素原子のチオアルキル基、２から５炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環基、１から６炭素原子のアルコキシ基、３から８炭素原子のアルキルシリルオキシ基、１から６炭素原子のアルキル基、２から６炭素原子のアルカノイル基、および３から６炭素原子の脂環式炭化水素からなる群から選ばれ；Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、および２から４炭素原子のアシルオキシ基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、１から８炭素原子のアルキル、３から６炭素原子の脂環式炭化水素、および２から５炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、任意に３から８炭素原子の脂環式基あるいは２から５炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環基を形成することができ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から４炭素原子のアルキル基からなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁またはＲ₂、あるいはＲ₁とＲ₂はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする、を有する上記化合物。 3．請求項２記載の化合物において、点線は、単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、スルフヒドリル、１から４炭素原子のチオアルキル基、２から４炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環基、１から４炭素原子のアルコキシ基、３から４炭素原子のアルキルシリルオキシ基、３から６炭素原子のアルキル基、および２から４炭素原子のアルカノイル基からなる群から選ばれ；Ｒ₂は、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、および２から３炭素原子のアルカノイル基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、および１から６炭素原子のアルキル基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、任意に３から６炭素原子の脂環式基あるいは３から４炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環基を形成することができ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から３炭素原子のアルキル基からなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁またはＲ₂の少なくとも一つあるいは両方はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする、上記化合物。 4．請求項２記載の化合物において、点線は単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、およびクロロからなる群から選ばれ；Ｒ₂は、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、およびナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選ばれ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチルからなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁またはＲ₂、あるいはＲ₁とＲ₂はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする、上記化合物。 5．請求項１記載の化合物において、プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６，１７−〔ブチリデンビス（オキシ）〕−２１−ヒドロキシ−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α ）− プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６，１７−〔ブチリデンビス（オキシ）〕−２１−ヒドロキシ−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α ）、２１−ナイトレートプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−（アセチルオキシ）−１６，１７−〔ブチリデンビス（オキシ）−１１−（ニトロオキシ）−（１１β, １６α）− プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−ヒドロキシ−１６，１７ −〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−２１−ヒドロキシ−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α）− プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−ヒドロキシ−１６，１７ −〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α）、２１−ナイトレートプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−（アセチルオキシ）−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６，９−ジフルオロ−２１−ヒドロキシ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−１１− （ニトロオキシ）−（１１β，１６α）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６，９−ジフルオロ−２１−ヒドロキシ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−（６α ，１１β，１６α）、２１−ナイトレートプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−（アセチルオキシ）−６，９−ジフルオロ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕 −１１−（ニトロオキシ）−（６α，１１β，１６α）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−クロロ−９−フルオロ− １６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α）プレグナ−１，４−ジオン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−２１−ヒドロキシ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−１１−（ニトロオキシ）−（６α，１１β，１６α）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−２１−ヒドロキシ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）−１１−（ニトロオキシ）−（６α，１１β，１６α）、２１−ナイトレートプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−（アセチルオキシ）−６ −フルオロ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）−１１− （ニトロオキシ）−（６α，１１β，１６α）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、９−フルオロ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−１１−（ニトロオキシ）−（１１ β，１６α）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、９−フルオロ−２１−ヒドロキシ−１６，１７−〔（１−メチルエチル）ビス（オキシ）〕−１１−（ニトロオキシ）−（１１β，１６α）（２１−ナイトレートプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−（アセチルオキシ）−９ −フルオロ−１６，１７−〔（１−メチルエチル）ビス（オキシ）〕−１１− （ニトロオキシ）−（１１β，１６α− プレグ−４−ネン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−２１−ヒドロキシ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキソ）〕−１１−（ニトロオキシ）−（６α，１１β，１６α）− プレグ−４−ネン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−２１−ヒドロキシ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−（６α，１１β，１６ α）、２１−ナイトレートプレグ−４−ネン−３，２０−ジオン、２１−（アセチルオキシ）−６−フルオロ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−１１−（ニトロオキシ）−（６α，１１β，１６α）− プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、９，１１−ジクロロ−６−フルオロ−１６，１７−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−２１−（ニトロオキシ）−（６α，１１β，１６α）− プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６，１７−〔シクロペンチルビス（オキシ）〕−９−フルオロ−２１−ヒドロキシ−（１１β，１６α）例２２プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６，１７−〔シクロペンチルビス（オキシ）〕−９−フルオロ−２１−ヒドロキシ−（１１β，１６α）、２１−ナイトレート例２３プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−（アセチルオキシ）−１６，１７−〔シクロペンチルビス（オキシ）〕−９−フルオロ−（１１β，１６ α）からなる群から選ばれる上記化合物。 6．請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項１記載の化合物を、製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬組成物。 7．請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５のいずれか１項に記載された化合物を、炎症をもつ患者の治療用医薬の製造における使用。 8 ．患者は望まない平滑筋収縮も有する、請求項７記載の使用。 9．グルココルチコイドへ少なくとも１個のナイトライトエステル（ＯＮＯ）を付けることにより、グルココルチコイドの副作用を減少させる方法。 10．炎症と望まない平滑筋収縮とをもつ患者を治療するための医薬の製造におけるナイトライトエステル（ＯＮＯ）の付いたグルココルチコイドの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者カリー，マーク，ジー. アメリカ合衆国63304 ミズーリ州セントチャールズ，メイソンリッジドライブ 404 (72)発明者ズペク，マーク，イー. アメリカ合衆国62269 イリノイ州オーファロン，グレンホロウドライブ 914

Claims

【特許請求の範囲】 1．式：を有する化合物において、式中、点線は単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、スルフヒドリル、低級チオアルキル、アシルオキシ、低級アルコキシ、アルキルシリルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、脂環式炭化水素および複素環基からなる群から選ばれ；Ｒ₂は水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、およびアシルオキシからなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニル、脂環式炭化水素および複素環式基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、任意に脂環式炭化水素基または複素環式基を形成することができ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルからなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁またはＲ₂、あるいはＲ₁とＲ₂はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする、上記化合物、ならびにその製薬上容認しうるエステルおよびプロドラッグ。 2．式：を有する化合物において、点線は、単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、１から４炭素原子の低級チオアルキル基、２から５炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環式基、１から６炭素原子の低級アルコキシ基、３から８炭素原子のアルキルシリルオキシ基、１から６炭素原子の低級アルキル基、２から６炭素原子のアシルオキシ基および３から６炭素原子の脂環式炭化水素からなる群から選ばれ；Ｒ₂は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、および２から４炭素原子のアシルオキシ基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、１から８炭素原子の低級アルキル、３から６炭素原子の脂環式炭化水素、および２から５炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環式基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は任意に３から８炭素原子の脂環式基あるいは２から５炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環式基を形成することができ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から４炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁またはＲ₂、あるいはＲ₁とＲ₂はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする、上記化合物。 3．請求項２記載の化合物において、点線は単結合または二重結合を示し；Ｒ₁は、水素、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、ハロゲン、スルフヒドリル、１から４炭素原子の低級チオアルキル基、２から４炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環式基、１から４炭素原子の低級アルコキシ基、３から４炭素原子のアルキルシリルオキシ基、３から６炭素原子の低級アルキル基、および２から４炭素原子のアシルオキシ基からなる群から選ばれ；Ｒ₂は、ヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、および２から３炭素原子のアシルオキシ基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素および１から６炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、任意に３から６炭素原子の脂環式基あるいは３から４炭素原子と１から２ヘテロ原子の複素環式基を形成することができ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよび１から３炭素原子の低級アルキル基からなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁またはＲ₂の少なくとも一つあるいは両方はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする、上記化合物。 4．請求項２記載の化合物において、式中、点線は単結合または二重結合を示し；Ｒ₁はヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、ナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）、およびクロロからなる群から選ばれ；Ｒ₂はヒドロキシ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）、およびナイトレートエステル（ＯＮＯ₂）からなる群から選ばれ；Ｒ₃およびＲ₄は、それぞれ水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選ばれ；ＰおよびＱは、それぞれ水素、クロロ、フルオロおよびメチルからなる群から選ばれるが、ただし、Ｒ₁またはＲ₂、あるいはＲ₁とＲ₂はナイトライトエステル（ＯＮＯ）であることを条件とする、上記化合物。 5．化合物は、例１−例２３の表題化合物から選ばれる、請求項１記載の化合物。 6．請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５記載の化合物を製薬上容認しうる担体と共に含有してなる医薬品組成物。 7．請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５記載の化合物を治療上有効な量で投与することによる炎症をもつ患者の治療法。 8．患者は、望まない平滑筋収縮ももつ、請求項７記載の方法。 9．グルココルチコイドへ少なくとも１個のナイトライトエステル（ＯＮＯ）を付けることにより、グルココルチコイドの副作用を減少させる方法。 10．炎症および望まない平滑筋収縮をもつ患者を治療する方法において、前記患者へ、ナイトライトエステル（ＯＮＯ）の付いたグルココルチコイドを投与することからなる上記方法。