PT869965E

PT869965E - Derivados esteroides de ester de nitrito uteis como drogas anti-inflamatorias

Info

Publication number: PT869965E
Application number: PT96943560T
Authority: PT
Inventors: Mark G Currie; Foe S Tjoeng; Mark E Zupec
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 2001-01-31
Also published as: DK0869965T3; JP2000501733A; EP0869965A1; CA2239964A1; CA2239964C; GR3034575T3; WO1997021724A1; DE69609864T2; US5792758A; AU1277397A; ATE195528T1; ES2150705T3; EP0869965B1; DE69609864D1

Description

- 1 - Ι/ΐΜή

DESCRIÇÃO "DERIVADOS ESTERÓIDES DE ESTER DE NITRITO ÚTEIS COMO DROGAS ANTI-INFLAMATÓRIAS" O presente invento apresenta novos derivados esteróides de éster de nitrito, e sua utilização para o tratamento de doenças inflamatórias.

Esteróides, específicamente da classe de moléculas glucocorticói-des, são conhecidos pelo facto de possuírem actividades anti-inflamatória e imu-nomodulatória e são habitualmente utilizados para o tratamento de numerosas doenças autoimunitárias e inflamatórias. Contudo, os seus efeitos benéficos apresentam frequentemente desenvolvimento lento e são acompanhados por muitos efeitos secundários que limitam a dose. Dadores de óxido azótico, tais como nitroglicerina, foram também utilizados como agentes farmacêuticos com efeitos i benéficos proeminentes sobre o sistema cardiovascular. Muitas das acções biológicas do óxido azótico neutralizam (contrariam) os efeitos secundários dos glucocorticóides e podem melhorar as suas acções terapêuticas. O presente invento relaciona-se com novos derivados esteróides de éster de nitrito que possuem as propriedades biológicas combinadas de glucocorticóides e de dadores de óxido azótico numa única molécula. Estas moléculas têm uma vantagem em relação a glucocorticóides habitualmente utilizados pelo facto de rapidamente desencadearem efeitos farmacológicos benéficos, tais como relaxamento brôn-quico através da libertação de óxido azótico. Pretende-se que estas novas moléculas sejam utilizadas para terapêutica, em particular a sua utilização como drogas anti-inflamatórias e imunossupressoras para o tratamento de doenças reumáticas, afecções imunológicas, afecções da pele, inflamação, rejeição de transplantes, cancro, osteoporose, rinite e asma com efeitos secundários menos acentuados. -2-

Glucocorticóides são habitualmente utilizados para o tratamento farmacológico de inflamação e de reacções indesejáveis do sistema imunitário. Estes esteróides têm a capacidade de evitar ou suprimir o desenvolvimento de inflamação resultante de um certo núnero de agentes prejudiciais incluindo agentes infecciosos, imunológicos, químicos, mecânicos, e radiação. Glucocor-ticóides são também eficazes no tratamento de afecções do sistema imunitário incluindo doenças autoimunitárias tais como artrite reumatoide e lupus, e rejeição de transplantes. Contudo, as aplicações terapêuticas destes esteróides são de certo modo limitadas devido a toxicidade e a efeitos secundários. Os efeitos secundários major dos glucocorticóides são hipertensão, úlceras pépticas, suscepti-bilidade aumentada a infecções, osteoporose, hiperglicémia, e oclusão vascular. É sabido desde o principio dos anos de 1980 que o relaxamento vascular proporcionado por acetilcolina depende da presença do endotélio e esta actividade foi atribuída a um factor humoral lábil denominado factor de relaxamento derivado de endotélio (EDRF). A actividade de óxido azótico (NO) como um vasodilatador é conhecida há mais de 100 anos e NO é o componente activo de nitrito de amilo, trinitrato de glicerilo e de outros nitrovasodilatadores. A recente identificação de EDRF como NO coincidiu com a descoberta de uma via bioquímica pela qual NO é sintetizado a partir do amino ácido L-arginina pelo enzima óxido azótico sintase. O NO libertado pelo enzima constitutivo actua como um mecanismo de transdução subjacente a várias respostas fisiológicas. O NO produzido pelo enzima induzível é uma molécula citotóxica para células tumorais e para microorganismos invasores. NO é o estimulador endógeno da guanilato ciclase solúvel e está envolvido numa série de acções biológicas para além do relaxamento dependente do endotélio incluindo citotoxicidade de células fagocíticas e comunicação -3-

célula-a-célula no sistema nervoso central (ver Moncada et al. Biochemical Pharmacology. 38 1709-1715 (1989) e Moncada et al. Pharmacological Reviews. 43, 109-142 (1991). Além disso, verificou-se que NO possui efeitos anti-trombótico (ver Moncada et al. Journal of Cardiobascular Pharmacology 17. S25 (1991), Bvme et al.. World Patent application WO9403421-A2 e Schonafinger et al.. German Patent application ΡΕ4223800-ΑΠ. broncorelaxante fPersson et al.. Euronean Journal of Pharmacology. 249, R7-R8 (1993), anti-inflamatório, microbialcida (microbicida) (Alspaugh and Granger. Infection and Immunitv 59. 2291-2296 (1991) e gastroprotector (ver Wallace et al. European Journal of Pharmacology. 257. 249-255 (1994) em modelos animais. Além disso, foi sugerido que óxido azótico seria eficaz contra a perda de osso em modelos in vitro de osteoporose (Maclntvre et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88. 2936-2940 (1991) e na inibição da angiogenese, crescimento tumoral e metastases em modelos animais in vivo (Pipili-Svnetos et al. British Journal of Pharmacology. 116. 1829-1834 (1995). Nas Patentes dos E.U.A. Nos. 3.930.970, 3.298.941 e 3.215.713, é apresentado um novo processo fotoquímico para a preparação de mononitratos de diol a partir de nitritos de álcool. Nas Patentes dos E.U.A. Nos. 3.639.434, 3.743.741 e 3.839.369, é apresentada a preparação de ésteres de nitrato esteróides e suas utilizações como intermediários. Na Patente Alemã 1643034, é apresentado um método para a preparação de ésteres de nitrato esteróides. Nas Patentes Canadianas 975755 e 969927, é apresentado respectivamente um processo para a produção e acidolise de ésteres de nitrato de 21-álcoois da série pregnano. Nas Patentes Britânicas Nos. 1.082.573 e 1.082.574, é apresentado um processo para a preparação de ésteres de esteróide-11-nitrato e suas utilizações como intermediários.

Assim, estas propriedades tomam o óxido azótico um agente ideal para aumentar as acções de corticosteróides no tratamento de várias doenças mencionadas anteriormente tanto ao aumentarem os seus efeitos biológicos como -4- ao reduzirem os seus efeitos secundários. O presente invento relaciona-se com novos ésteres de nitrito, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm, e métodos para a sua utilização. DE-A-2 222 491 apresenta esteróide-21-nitritos da série pregnan, a sua utilização e o processo para a sua preparação.

Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. XVII, No. 6, páginas 911 a 919 (1980) relaciona-se com um novo método para rotular esteróides Ιΐβ-hidroxi: síntese de 18-2H-corticosteróides. O Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 258, No. 2, páginas 519 a 525 (1991) relaciona-se com actividades geradoras de óxido azótico para nitritos orgânicos e nitratos orgânicos.

Biochemical Pharmacology, Vol. 47, No. 6, páginas 1047 a 1053 (1994) relaciona-se com a demonstração directa de formação de NO in vivo a partir de nitritos e nitratos orgânicos, e correlação com efeitos sobre a pressão sanguínea e com efeitos in vitro. O presente invento refere-se a derivados esteróides de nitrito da Fórmula I.

I -5- e seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que; a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla;

Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), halogénio, sulfhidrilo, Q-Cio tioalquilo, C2-C5 alcanoiloxi, Q-Q0 alcoxi, Q-Qo alquilsililoxi, Q-Qo alquilo, C2-Q0 alquenilo, C2-Cio alquinilo, hidrocarboneto C3-C10 alicíclico e um grupo C2-C6 heterocíclico em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é seleccionado de entre 0 grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), e grupo C2-C5 alcanoiloxi, R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, Q-Qo alquilo, C2-Ci0 alquenilo, e C2-Ci0 alquinilo, hidrocarboneto C3-C10 alicíclico e um grupo C2-C6 heterocíclico em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, azoto ou enxofre; facultativamente R3 e R4 podem formar um hidrocarboneto C3-C10 alicíclico ou um grupo C2-C6 heterocíclico em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, azoto ou enxofre; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halogénio, Q-Q0 alquilo, C2-Cio alquenilo, e C2-Cio alquinilo; e com a condição de que Ri ou R2 ou Ri e R2 sejam éster de nitrito (ONO) e com a outra condição de que 0 composto não seja desonida-11 P-nitrito-21 -acetato ou -6-

-6- J

l'/Uη C triamcinolone-acetonide-11 P-nitrito-21 -acetato. O invento relaciona-se ainda com composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I. Os compostos e composições farmacêuticas acima definidos apresentam utilidade como drogas anti-inflamatórias e imunossupressoras para o tratamento das doenças reumáticas, afecções imunológicas, afecções da pele, inflamação, rejeição de transplante, osteoporose, cancro, rinite e asma. Estes compostos combinam as acções previamente descritas dos esteróides e NO numa única molécula. Os novos compostos do presente invento podem exercer as suas actividades esteróides directamente com o NO ainda ligado ou depois do NO ter sido libertado, pelo que o composto é de novo convertido no seu afim esteróide. A Figura 1 apresenta o efeito sobre Relaxamento do Anel Aórtico do composto do título no Exemplo 1.

Uma apresentação preferida do presente invento é um composto da fórmula (I):

i*·" R3 'R4

I em que; as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; -7-

Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), halogénio, um grupo tioalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo heterocíclico com 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilsililoxi com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcanoiloxi com 2 a 5 átomos de carbono e um hidrocarboneto alicíclico com 3 a 6 átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), e um grupo alcanoiloxi com 2 a 4 átomos de carbono; R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarboneto alicíclico com 3 a 6 átomos de carbono, e heterocíclico com 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos; facultativamente R3 e R4 podem formar um grupo hidrocarboneto alicíclico com 3 a 8 átomos de carbono ou um grupo heterocíclico com 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, flúor e um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; e com a condição de que R! ou R2 ou Ri e R2 sejam éster de nitrilo (ONO) e com a outra condição de que o composto não seja desonida-113-nitrito-21 -acetato ou -8- triamcinolone-acetonide-11 P-nitrito-21 -acetato.

Outra apresentação preferida do presente invento é um composto da fórmula (I):

R3 r4 as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla;

Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), halogénio, sulfhidrilo, um grupo tioalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo heterocíclico com 2 a 4 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsililoxi com 3 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 3 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcanoiloxi com 2 a 4 átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), e um grupo alcanoiloxi com 2 a 3 átomos de carbono; -9-

R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, e um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono. facultativamente R3 e R4 podem formar um grupo hidrocarboneto alicíclico com 3 a 4 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor e um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; e com a condição de que um ou ambos Rt ou R2 sejam éster de nitrilo (ONO) e com a outra condição de que o composto não seja desonida-1 Ιβ-nitrito-21-acetato ou triamcinolone-acetonide-llp-nitrito-21-acetato.

I em que; as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; - 10-

Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (ONO2), e cloro; R2 é seleccionado de entre 0 grupo consistindo em hidroxi, éster de nitrito (ONO), e éster de nitrato (0N02); R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo e propilo; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor e metilo; e com a condição de que Ri ou R2 ou Ri e R2 sejam éster de nitrilo (ONO).

Embora possa ser possível para as preparações ou compostos tal como foram acima definidos serem administrados como o produto químico crú, é preferível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. De acordo com um outro aspecto, o presente invento proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo uma preparação ou um composto tal como foi acima definido ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com um ou mais seus veículos farmaceuticamente aceitáveis e facultativamente um ou mais ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser "aceitável(veis)" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o seu recipiente.

As formulações incluem as formulações para administração por via -11- oral, parentérica (incluindo subcutânea, intradermica, intramuscular, intravenosa ou intraarticular), rectal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) embora a via mais apropriada possa depender de por exemplo a condição e afecção do recipiente. As formulações podem de um modo conveniente ser apresentadas em forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos nesta técnica farmacêutica. Todos os métodos incluem o passo de levar a associação uma preparação ou um composto tal como foi acima definido ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ("ingrediente activo") com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas levando a associação, de um modo uniforme e íntimo, o ingrediente activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e em seguida, caso seja necessário, moldando o produto para a formulação desejada.

Formulações do presente invento apropriadas para administração por via oral podem ser apresentadas sob a forma de unidades descontínuas tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos contendo cada uma delas uma quantidade predeterminada do ingrediente activo; sob a forma de um pó ou de grânulos; sob a forma de uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou num líquido não aquoso; ou sob a forma de uma emulsão líquida do tipo óleo-em-água ou de uma emulsão líquida do tipo água-em-óleo. O ingrediente activo pode também ser apresentado sob a forma de um bolus, electuário ou pasta.

Um comprimido pode ser formado por prensagem ou moldagem, facultativamente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados por prensagem numa máquina apropriada do ingrediente activo numa forma fluindo livremente tal como um pó ou grânulos, facultativamente misturados com um agente de ligação, um lubrificante, um diluente inerte, agente de lubrificação, tensioactivo ou de dispersão. - 12-

Comprimidos moldados podem ser produzidos por moldagem numa máquina apropriada de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem facultativamente ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a lhes proporcionar libertação lenta ou controlada do ingrediente activo.

Formulações para administração parentérica incluem soluções para injecção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter agentes antioxidantes, tampões, bacteriostaticos e solutos que tomam a formulaçõa isotónica com o sangue do recipiente planeado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As formulações podem ser apresentadas em recipientes com uma dose unitária ou com doses múltiplas, por exemplo ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelação (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, solução salina, água para injecção, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões para injecção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito.

Formulações para administração rectal podem ser apresentadas sob a forma de supositórios com os veículos usuais tais como manteiga de cacau ou polietileno glicol.

Formulações para administração tópica na boca, por exemplo bucalmente ou sublingualmente, incluem pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base aromatizada tal como sucrose e acácia ou tragacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base tal como gelatina e glicerina ou sucrose e acácia. - 13-

Formulações para administração por inalação podem ser preparadas para utilização como um medicamento aerosolizado tal como no modo apresentado na Patente dos E.U.A. No. 5.458.135 e Patente dos E.U.A. No. 5.447.150.

Formulações de unidade de dosagem preferidas são as que contêm uma dose eficaz, tal como é aqui indicado mais abaixo, ou uma sua fracção apropriada, do ingrediente activo.

Deverá ser compreendido que para além dos ingredientes particularmente acima mencionados, as formulações deste invento podem incluir outros agentes convencionais nesta técnica tomando em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo os apropriados para administração por via oral podem incluir agentes de aromatização.

Os compostos do invento podem ser administrados por via oral, por inalação ou por injecção numa dose variando entre 0,01 e 500 mg/kg por dia. A variação da dosagem para o ser humano adulto é de 0,1 mh a 1 g/dia. Comprimidos ou outras formas de apresentação proporcionadas em unidades descontínuas podem conter, de um modo conveniente, uma quantidade de composto do invento que seja eficaz nessa dosagem ou um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 0,05 mg a 250 mg, usualmente cerca de 0,1 mg a 100 mg.

Os compostos da fórmula (I) são de preferência administrados por via oral ou sob a forma de um medicamento aerosolizado. A quantidade precisa de composto administrado a um paciente será da responsabilidade do médico assitente. Contudo, a dose utilizada irá depender de um certo número de factores, incluindo a idade e sexo do paciente, a afecção exacta a ser tratada, e a sua - 14- gravidade. Também, a via de administração poderá variar dependendo da condição e da sua gravidade.

Tal como é aqui utilizada, a expressão "alquilo inferior", isoladamente ou em combinação, significa um radical alquilo acíclico contendo de 1 a 10, de preferência de 1 a 8 átomos de carbono e com maior preferência contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, etc. A expressão "alquenilo inferior" refere-se a um radical hidrocarboneto acíclico insaturado de tal modo que contenha pelo menos uma dupla ligação. Esses radicais contêm de 2 a 10 átomos de carbono, de preferência de 2 a 8 átomos de carbono e com maior preferência 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais alquenilo apropriados incluem propilenilo, buten-l-ilo, isobutenilo, penten-l-ilo, 2-2-metilbuten-l-ilo, 3-metilbuten-l-ilo, hexen-l-ilo, hepten-l-ilo, e octen-l-ilo, etc. A expressão "alquinilo inferior" refere-se a um radical de hidrocarboneto acíclico insaturado de tal modo que contenha uma ou mais triplas ligações, contendo esses radicais 2 a 10 átomos de carbono, de preferência tendo de 2 a 8 átomos de carbono e com maior preferência tendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicias alquinilo apropriados incluem radicais etinilo, propinilo, butin-l-ilo, butin-2-ilo, pentin-l-ilo, pentin-2-ilo, 3-metilbutin-l-ilo, hexin-l-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-l-ilo, etc. A expressão "hidrocarboneto alicíclico" significa um radical hidrocarboneto alifático num anel com 3 a 10 átomos de carbono, e de preferência de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais alicíclicos - 15- apropriados incluem ciclopropilo, ciclopropilenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-ciclohexen-l-ilenilo, ciclohexenilo, etc. O termo "aciloxi" significa radical alcanoiloxi com 2 a 5 átomos de carbono. Exemplos apropriados incluem acetiloxi, propanoiloxi, butanoiloxi, benzoiloxi, etc. O termo "heterocíclico" significa um radical hidrocarboneto cíclico insaturado com 2 a 6 átomos de carbono, de preferência cerca de 3 a 5; em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por azoto, oxigénio ou enxofre. O "radical heterocíclico" pode ser reunido com um radical hidrocarboneto aromático. Exemplos apropriados incluem pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolindinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazonlinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, ' isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, benzimidazolilo, quinolinilo, etc. A expressão "alcoxi inferior", isoladamente ou em combinação, significa um radical éter alquilico em que o termo alquilo é tal como foi acima definido e com a maior preferência contendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de radicais de éter alquilico apropriados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, etc. A expressão "tioalquilo inferior" significa o mesmo que "alcoxi" exceptuando o facto de enxofre substituir oxigénio. O termo "alquilsililoxi" significa radical éter alquilsilílico em que o - 16- termo alquilo é tal como foi acima definido e com a maior preferência contendo 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de radicais éter alquilsililico apropriados incluem trimetilsililo, t-butildimetilsililo, etc. O termo "halogénio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "haloalquilo" significa um alquilo inferior tal como foi acima definido tendo 1-5 de preferência 1-3 halogénios ligados à referida cadeia alquilo inferior.

Tal como é aqui usada, referência a "tratamento” de um paciente pretende incluir profilaxia.

Materiais de partida usados para a produção do presente invento encontram-se comercialmente disponíveis sendo fornecidos por Sigma, Fluka e Aldrich Chemical Company.

Três esquemas sintéticos gerais são indicados mais abaixo para os compostos do presente invento:

ESQUEMA I

R = H,NO ou NOj -17-

J

ESQUEMA II

ESQUEMA III

R H, NO ou NC>2

Será óbvio para qualquer especialista nesta técnica fazer modificações na escolha de materiais de partida e condições de processamento para a produção de todos os compostos do invento aqui apresentados. O invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem: - 18- ι EXEMPLO 1

Uma solução de budesonida (0,11 g; 0,26 mmoles) em ácido acético (5 ml) foi aquecida até 55° C e tratada com éster de nitrito de sódio sólido (0,072 g; 1 mmole) durante 30 segundos. O produto foi precipitado por adição de água gelada (25 ml) e filtrado. O sólido foi lavado com água e seco sobre P205 in vacuo para dar origem a um material sólido branco. EM-BAR: (M+Li)+ = 466; !H RMN (CDC13) d 0,91 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,45 (s, 3H, CH3 (C-19)), 4,5 (m, 2H, CO-CH2-0), 5,2 (m, 1H, CH (C-22)), 6,06 (s, 1H, CH (C-4)), 6,2 (s, 1H, CH (C-l 1)), 6,3 (d, 1H, CH (C-2)), 6,83 (d, 1H, CH (C-l)). EXEMPLO 2

-19- A. Preparação de éster de Budesonida-21-Nitrato: Ácido azótico fumegante (0,5 ml; d = 1,49) e anidrido acético (2 ml) foram combinados a -10° C. A esta solução, uma suspensão previamente arrefecida de 16a,17-butilidenodioxipre-dnisolona (1 g; 2,3 mmoles) em clorofórmio (10 ml) foi adicionada gota a gota com agitação. A progressão da reacçãp foi monitorizada por TLC (cromatografia de camada fina) e HPLC (cromatografia líquida de alta resolução). A mistura foi agitada durante mais uma hora num banho de gelo e foi vertida para água gelada (50 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e água. Após secagem sobre sulfato de sódio durante a noite, o sólido foi filtrado e o produto filtrado foi levada à secura. O resíduo foi purificado numa coluna de Waters pBondapak (1,9 cm x 15 cm) usando um gradiente linear de 25-75% de acetonitrilo/água/ácido trifluoro-acético. As fracções desejadas foram recolhidas e liofilizadas para dar origem a 800 mg de material branco. EM-BAR: (M+Li)+ = 482,5; Ή RMN (CDC13) d 1,45 (s, 3H, CH3 (C-19)), 4,51-4,57 (m, 1H, CH (C-ll)), 4,62 (t, 1H, CH (C-21)), 4,86 (d, 1H, CH (C-16)), 5,13 (t, 1H, CH (C-21)), 5,18 (m, 1H, CH (C-22)), 6,04 (s, 1H, CH (C-4)), 6,38 (d, 1H, CH (C-2)), 7,24 (d, 1H, CH (C-l)). B. Uma solução de éster de budesonida-21-nitrato (0,01 g; 0,02 mmoles) em ácido acético (1 ml) foi aquecida até 55° C e foi tratada com éster de nitrito de sódio sólido (0,007 g; 0,1 mmole) durante 30 segundos. O produto foi precipitado por adição de água gelada (5 ml) e filtrado. O sólido foi lavado com água e seco sobre P2O5 in vacuo para dar origem a um material sólido branco. EM-BAR: (M+Li)+ = 511. !H RMN (CDC13) d 0,95 (s, 3H, CH3 (C-25)), 1,2 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,6 (s, 3H, CH3 (C-19)), 4,63 (t, 1H, CH (C-21)), 4,83 (d, 1H, CH (C-16)), 5,09 (t, 1H, CH (C-21)), 5,16 (t, 1H, CH (C-22)), 6,2 (m, 1H, CH (C-ll)), 6,09 (s, 1H, CH (C-4)), 6,35 (d, 1H, CH (C-2)), 6,88 (d, 1H, CH (C-l)). -20-

EXEMPLO 3

r

Ester de budesonida-11-nitrato (0,23 g; 0,5 mmoles) em clorofór-mio/piridina (10 ml; 1:1) é tratado com anidrido acético (5 ml) com agitação à temperatura ambiente. A reacção é monitorizada por HPLC e continuada até ficar completa. O produto crú é purificado por HPLC de fase reversa para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 4

O composto do título é preparado a partir de desonida e de éster de nitrito de sódio em ácido acético pelo método do Exemplo 1. -21 - (Μη EXEMPLO 5 Ο

A. Preparação de éster de desonida-21-nitrato: O composto foi preparado a partir de 16a,17a-isopropilidenodioxi-prednisolona (1 g; 2,4 mmoles) do mesmo modo que foi descrito para o EXEMPLO 2. EM-BAR: (M + Li)+ = 468,3; !H RMN (CDCI3) d 0,94 (s, 3H, CH3 (C-18), 1,44 (s, 3H, CH3 (C-19)), 4,53-4,55 (m, 1H, CH (C-ll)), 5,00 (d, 1H, CH (C-16)), 5,03 (d, 1H, CH (C-21)), 5,37 (d, 1H, CH (C-21)), 6,04 (s, 1H, CH (C-4)), 6,30 (d, 1H, CH (C-2)), 7,24 (d, 1H, CH (C-l)). B. Ester de desonida-21-nitrato a partir da preparação acima referida é feito reagir com éster de nitrito de sódio em ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para produzir o composto do título. EXEMPLO 6

-22- Ι/ΐΑη <~ÍaÀ*^ Ο produto do EXEMPLO 4 é tratado com anidrido acético em piridina/clorofórmio pelo método do EXEMPLO 3 para dar origem ao produto do título. EXEMPLO 7

Fluocinolona é feita reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 8

A. Preparação de éster de fluocinolona-21 -nitrato: O composto é preparado a partir de 6a,9a-difluoro-16a-hidroxiprednisolona-16,17-acetonida (1 g; 2,2 mmoles) do mesmo modo que foi descrito para o EXEMPLO 2. EM-BAR: (M + Li)+ = 504,2; *H RMN (CDC13) d 0,93 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,54 (s, 3H, CH3 (C- -23- (/ίΛη 19)), 4,42-4,48 (m, 1Η, CH (C-ll)), 5,03 (d, 1H, CH (C-16)), 5,05 (d, 1H, CH (C-21)), 5,37 (d, 1H, CH (C-21)), 6,39 (d, 1H, CH (C-2)), 6,44 (s, 1H, CH (C-4)), 7,14 (d, 1H, CH (C-l)). B. Éster de fluocinolona-21-nitrato da preparação acima referida é feito reagir com éster de nitrito de sódio em ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para produzir o composto do título. EXEMPLO 9

O produto do EXEMPLO 7 é tratado com anidrido acético em piridina/clorofórmio pelo método do EXEMPLO 3 para dar origem ao produto do título. EXEMPLO 10

Λί' -24-

Halcinonida é feita reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título.

EXEMPLOU

Flunisolida é feita reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 12

A. Preparação de éster de Fluonisolida-21 -nitrato: O composto é preparado a partir de 6a-fluoro-16a,17-isopropilidenodioxi-prednisolona (1 g; 2,3 mmoles) do mesmo modo que foi descrito para o EXEMPLO 2. EM-BAR: (M + Li)+ = 486,3; *H RMN (CDC13) d 0,94 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,44 (d, 3H, CH3 (C-19)), 4,53-4,57 (m, 1H, CH (C-l 1)), 5,01 (d, 1H, CH (C-16)), 5,04 (d, 1H, CH (C-21)), 5,36 -25- (d, 1Η, CH (C-21)), 6,34 (s, 1H, CH (C-4)), 7,17 (d, 1H, CH (C-2)), 7,26 (s, 1H, CH (C-l)). B. Éster de fluonisolida-21-nitrato a partir da preparação acima referida é feito reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 13

m F

V o o 10 xr^ O produto do EXEMPLO 11 é tratado com anidrido acético em piridina/clorofórmio pelo método do EXEMPLO 3 para dar origem ao produto do título. EXEMPLO 14

Acetonida de triamcinolona é feita reagir com éster de nitrito de -26- ί'/U*j sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 15

A. Preparação de éster de acetonide de triamcinolona-21-nitrato: O composto é preparado a partir de 9a-fluoro-16a,17-isopropilidenodioxi-prednisolona do mesmo modo que foi descrito para o EXEMPLO 2. B. Ester de acetonida de triamcinolona-21-nitrato da preparação acima referida é feito reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 16

-27- Ο produto do EXEMPLO 14 é tratado com anidrido acético em piridina/clorofórmio pelo método do EXEMPLO 3 para dar origem ao produto do título. EXEMPLO 17

Flurandrenolida é feita reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 18

A. Preparação de éster de flurandrenolida-21-nitrato: O composto é preparado a partir de 9a-fluoro-16a,17-isopropilidenodioxi-prednisolona do mesmo modo que foi descrito para o EXEMPLO 2. -28- r B. Ester de flurandrenolida-21-nitrato a partir da preparação acima referida é feito reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 19

O produto do EXEMPLO 17 é tratado com anidrido acético em piridina/clorofórmio pelo método do EXEMPLO 3 para dar origem ao produto do título. EXEMPLO 20

-29-

Flucloronida é feita reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 21

9a-fluoro-16,17-ciclopentilidenobis (oxi)-11,21 -di-hidroxipregna-l,4-dieno-3,20-diona é feita reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 22

A. Preparação de éster de 9a-fluoro-16,17-ciclopentilidenobis(oxi)-ll-hidroxi-pregna-l,4-dieno-3,20-diona-21-nitrato: O composto é preparado a partir de 9a-fluoro-16,17-ciclopentilidenobis(oxi)-11,21 -dihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona do mesmo modo que foi descrito para o EXEMPLO 2. -30- B. Éster de 9a-fluoro-16,17-ciclopentilidenobis(oxi)-ll-hidroxipregna-l,4-dieno-3,20-diona-21-nitrato a partir da preparação acima referida é feito reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título. EXEMPLO 23

Amcinonide é feito reagir com éster de nitrito de sódio/ácido acético pelo método do EXEMPLO 1 para dar origem ao composto do título.

Dados Biológicos

Verificou-se que os compostos em questão da fórmula (I) são dadores de óxido azótico mantendo-se entretanto as suas actividades esteróides e que possuem propriedades farmacológicas úteis tal como é demonstrado pelo EXEMPLO 1 no ensaio de actividade relaxante do músculo liso in vitro: O composto do teste e o esteróide afim foram examinados quanto à capacidade para relaxar o músculo liso. O ensaio com anel aortico do rato foi utilizado como um bioensaio para medir a actividade relaxante. Os aneis foram pré-concentrados com fenilefrina (0,3 uM) e subsequentemente compostos foram adicionados ao banho de tecidos na presença de cisteina (Cis) e éster NG-L-nitroarginina metílico (L-NAME): -31 - V.Í-S ·Λ

Ensaio de actividade relaxante do músculo liso in vitro na presença de Cis e L-NAME:

Composto Relaxamento, CE50 budesonida 100 Exemplo 2A 5 Exemplo 1 0,02

Estes dados indicam que estes compostos possuem actividade relaxante do músculo liso, enquanto que o composto de controlo budesonida não revelou qualquer efeito.

Lisboa, 17 de Outubro de 2000

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Indusfeial RUA VICTQR CCRDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES

e seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que: a linha tracejada indica uma ligação simples ou dupla; Rj é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), halogénio, sulfhidrilo, CrCi0-tioalquilo, C2-C5 alcanoiloxi, CpCio alcoxi, Q-Qo alquilsililoxi, Q-Qo alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Cio alquinilo, hidrocarboneto C3-C10 alicíclico e um grupo C2-Cô heterocíclico em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (ON02), e grupo C2-C5 alcanoiloxi. R3 e R4 são seleccionados, de um modo independente, de entre o grupo -2-

consistindo em hidrogénio, CrCio alquilo, C2-Cio alquenilo, e C2-C10 alquinilo, hidrocarboneto C3-C10 alicíclico e um grupo C2-Cô heterocíclico em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, azoto ou enxofre; facultativamente R3 e R4 podem formar um hidrocarboneto C3-C10 alicíclico ou um grupo C2-Ce heterocíclico em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, azoto ou enxofre; P e Q são seleccionados, de um modo independente, de entre 0 grupo consistindo em hidrogénio, halogénio, C1-C10 alquilo, C2-Cio alquenilo, e C2-Cio alquinilo; e com a condição de que Rj ou R2 ou Rt e R2 sejam éster de nitrito (ONO) e com ainda outra condição de que o composto não seja desonida-11 p-nitrito-21 -acetato ou acetonida de triamcinolona-1 ip-nitrito-21-acetato.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula: 0

Q 1 em que; as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, -3- hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), halogénio, um grupo tioalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo heterocíclico com 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilsililoxi com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcanoiloxi com 2 a 5 átomos de carbono e um hidrocarboneto alicíclico com 3 a 6 átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), e um grupo alcanoiloxi com 2 a 4 átomos de carbono; R3 e R4 são seleccionados, de um modo independente, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarboneto alicíclico com 3 a 6 átomos de carbono e heterocíclico com 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos; facultativamente R3 e R4 podem formar um grupo hidrocarboneto alicíclico com 3 a 8 átomos de carbono ou um grupo heterocíclico com 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos; P e Q são seleccionados, de um modo independente, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor e um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; e com a condição de que Ri ou R2 ou Rj e R2 sejam éster de nitrito (ONO) e com ainda outra condição de que o composto não seja desonida-11 β-nitrito-21 -acetato ou triamcinolone-acetonide-11 P-nitrito-21 -acetato.
3. O composto tal como é indicado na reivindicação 2 em que; -4- as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (ONO2), halogénio, sulfhidrilo, um grupo tioalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo heterocíclico com 2 a 4 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsililoxi com 3 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 3 a 6 átomos de carbono e um grupo alcanoiloxi com 2 a 4 átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02), e um grupo alcanoiloxi com 2 a 3 átomos de carbono; R3 e R4 são seleccionados, de um modo independente, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, e um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; facultativamente R3 e R4 podem formar um grupo hidrocarboneto alicíclico com 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo heterocíclico com 3 a 4 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos; P e Q são seleccionados, de um modo independente, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, flúor e um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; e com a condição de que pelo menos um ou ambos Ri ou R2 sejam éster de nitrito (ONO) e com ainda outra condição de que o composto não seja desonida-11 P-nitrito-21 -acetato ou triamcinolone-acetonide-11 β-ηήιΐίο-21 - acetato. -5- iΑΛη
4. O composto tal como é indicado na reivindicação 2, em que; as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidroxi, éster de nitrito (ONO), ester de nitrato (ONO2), e cloro; R.2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidroxi, éster de nitrito (ONO), éster de nitrato (0N02); R3 e R4 são seleccionados, de um modo independente, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo e propilo; P e Q são seleccionados, de um modo independente, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, flúor e metilo; e com a condição de que Ri ou R2 ou Ri e R2 sejam éster de nitrito (ONO).
5. O composto tal como é indicado na Reivindicação 1 em que o composto é seleccionado de entre o grupo consistindo em Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 16,17-[butilidenobis (oxi)]-21-hidroxi-1 l-(nitro-οχϊ)-(11β, 16α), Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 16,17-[butilidenobis (oxi)]-21 -hidroxi-11 -(nitro-οχΐ)-(11β, 16α), 21-nitrato -6-l/LUj t/ÍAs 'ts' Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 21-(acetiloxi)-16,17-[butilidenobis (oxi)]-l l-(nitro-οχΐ)-(11β, 16α)- Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 21-hidroxi-16,17-[(l-metiletilideno)bis (oxi)]-l l-(nitrooxi)-(lip, 16a)- Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 21-hidroxi-16,17-[(l-metiletilideno)bis (oxi)]-l 1-(nitrooxi)-(lip, 16a), 21-nitrato Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 6,9-difluoro-21 -hidroxi-16,17-[( 1 -metiletilideno)-bis (oxi)]-11 -(nitrooxi)-(6a, 11 β, 16α)- Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 6,9-difluoro-21 -hidroxi-16,17- [(1 -metiletilideno)-bis (oxi)]-11 -(nitrooxi)-(6a, 11 β, 16α), 21-nitrato Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 21 -(acetiloxi)-6,9-difluoro-16,17-[( 1 -metiletilide-no)bis (oxi)]-ll-(nitrooxi)-(6a,lip, 16a) Pregna-4-eno-3,20-diona, 21 -cloro-9-fluoro-16,17-[( 1 -metiletilideno)bis (oxi)]-ll-(nitrooxi)-(lip, 16a) Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 6-fluoro-21 -hidroxi-16,17-[( 1 -metiletilideno)bis (oxi)]-l l-(nitrooxi)-(6a,l 1 β, 16α) Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 6-fluoro-21 -hidroxi-16,17-[(l -metiletilideno)bis (oxi)]-ll-(nitrooxi)-(6a,llp, 16a), 21-nitrato Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 21 -(acetiloxi)-6-fluoro-16,17-[( 1 -metiletilideno)bis (oxi)]-l l-(nitrooxi)-(6a,l 1 β, 16α) -7- Uuj Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 9-fluoro-16,17-[(l-metiletilideno)bis (oxi)]-l 1-(nitrooxi)-( 11 β, 16α) Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 9-fluoro-21 -hidroxi-16,17-[(l -metiletilideno)bis (oxi)]-11 -(nitrooxi)-( 11 β, 16α), 21 -nitrato Pregn-1,4-dieno-3,20-diona, 6-fluoro-21 -hidroxi-16,17-[( 1 -metiletilideno)bis (oxi)]-11 -(nitrooxi)-(6a, 11 β, 16α)- Pregn-4-eno-3,20-diona, 6-fluoro-21 -hidroxi-16,17-[(l -metiletilideno)bis (oxi)]-11 -(nitrooxi)-(6a, 11 β, 16α), 21 -nitrato Pregn-4-eno-3,20-diona, 21 -(acetiloxi)-6-fluoro-16,17-[(l -metiletilideno)bis (oxi)]-l l-(nitrooxi)-(6a,l 1 β, 16α)- Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 9,11 -dicloro-6-fluoro-16,17-[( 1 -metiletilideno)bis (oxi)]-11 -(nitrooxi)-(6a, 11 β, 16α)- Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 16,17-[ciclopentilbis (oxi)]-9-fluoro-21-hidroxi-11-(ηίΐΓθθχϊ)-(ΙΙβ, 16α) Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 16,17-[ciclopentilbis (oxi)]-9-fluoro-21-hidroxi-11-(nitrooxi)-( 11 β, 16α), 21 -nitrato Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 21 -(acetiloxi)-16,17-[ciclopentilbis (oxi)]-11 - (nitrooxi)-(l 1β, 16α) -8-
6. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto tal como é indicado nas Reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 e juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Utilização de um composto tal como é indicado nas reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um paciente com inflamação.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o referido paciente também apresenta contracções indesejáveis do músculo liso. Lisboa, 17 de Outubro de 2000

Agente Oficial da Propriedade Industrie RUA ViCTQR CORDON, 14 1200 LISBOA