PT873351E

PT873351E - Novos derivados ester nitrito/nitrato de esteroides uteis como drogas anti-inflamatorias

Info

Publication number: PT873351E
Application number: PT96943559T
Authority: PT
Inventors: Mark G Currie; Foe S Tjoeng; Mark E Zupec
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 2001-01-31
Also published as: DK0873351T3; EP0873351A1; CA2239910A1; AU1277297A; DE69609632T2; EP0873351B1; ATE195128T1; GR3034337T3; JP2000501732A; ES2150152T3; DE69609632D1; WO1997021721A1; US5707984A

Description

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DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS ÉSTER NITRITO/NITRATO DE ESTERÓIDES, ÚTEIS COMO DROGAS ANTI-INFLAMATÓRIAS” O presente invento apresenta novos derivados éster nitrito/nitrato de esteróides, e sua utilização para o tratamento de doenças inflamatórias.

Esteróides, específicamente da classe de moléculas glucocorticóides, são conhecidos pelo facto de possuírem actividades anti-inflamatória e imunomodulatória e são habitualmente utilizados para o tratamento de numerosas doenças autoimunitárias e inflamatórias. Contudo, os seus efeitos benéficos apresentam frequentemente desenvolvimento lento e são acompanhados por muitos efeitos secundários que limitam a dose. Dadores de óxido azótico, tais como nitroglicerina, foram também utilizados como agentes farmacêuticos com efeitos benéficos proeminentes sobre o sistema cardiovascular. Muitas das acções biológicas do óxido azótico neutralizam (contrariam) os efeitos secundários dos glucocorticóides e podem melhorar as suas acções terapêuticas. O presente invento relaciona-se com novos derivados esteróides de éster nitrito/nitrato que possuem as propriedades biológicas combinadas de glucocorticóides e de dadores de óxido azótico numa única molécula. Estas moléculas têm uma vantagem em relação a glucocorticóides habitualmente utilizados pelo facto de rapidamente desencadearem efeitos farmacológicos benéficos, tais como relaxamento brônqui-co através da libertação de óxido azótico. Pretende-se que estas novas moléculas sejam utilizadas para terapêutica, em particular a sua utilização como drogas anti-inflamatórias e imunossupressoras para o tratamento de doenças reumáticas, afecções imunológicas, afecções da pele, inflamação, rejeição de transplantes, cancro, osteoporose, rinite e asma com efeitos secundários menos acentuados. -2-

Glucocorticóides são habitualmente utilizados para o tratamento farmacológico de inflamação e de reacções indesejáveis do sistema imunitário. Estes esteróides têm a capacidade de evitar ou suprimir o desenvolvimento de inflamação resultante de um certo núnero de agentes prejudiciais incluindo agentes infecciosos, imunológicos, químicos, mecânicos, e radiação. Glucocorti-cóides são também eficazes no tratamento de afecções do sistema imunitário incluindo doenças autoimunitárias tais como artrite reumatoide e lupus, e rejeição de transplantes. Contudo, as aplicações terapêuticas destes esteróides são de certo modo limitadas devido a toxicidade e a efeitos secundários. Os efeitos secundários major dos glucocorticóides são hipertensão, úlceras pépticas, susceptibili-dade aumentada a infecções, osteoporose, hiperglicémia, e oclusão vascular. É sabido desde o principio dos anos de 1980 que o relaxamento vascular proporcionado por acetilcolina depende da presença do endotélio e esta actividade foi atribuída a um factor humoral lábil denominado factor de relaxamento derivado de endotélio (EDRF). A actividade de óxido azótico (NO) como um vasodilatador é conhecida há mais de 100 anos e NO é o componente activo de nitrito de amilo, trinitrato de glicerilo e de outros nitrovasodilatadores. A recente identificação de EDRF como NO coincidiu com a descoberta de uma via bioquímica pela qual NO é sintetizado a partir do amino ácido L-arginina pelo enzima óxido azótico sintase. O NO libertado pelo enzima constitutivo actua como um mecanismo de transdução subjacente a várias respostas fisiológicas. O NO produzido pelo enzima induzível é uma molécula citotóxica para células tumorais e para microorganismos invasores. NO é o estimulador endógeno da guanilato ciclase solúvel e está envolvido numa série de acções biológicas para além do relaxamento dependente do endotélio incluindo citotoxicidade de células fagocíticas e comunicação -3- célula-a-célula no sistema nervoso central (ver Moncada et al. Biochemical Pharmacology. 38 1709-1715 (1989) e Moncada et al. Pharmacological Reviews. 43, 109-142 (1991). Além disso, verificou-se que NO possui efeitos anti-trombótico (ver Moncada et al. Journal of Cardiobascular Pharmacology 17. S25 (1991), Bvme et al., World Patent application WO9403421-A2 e Schonafinger et al.. German Patent application DE4223800-A1). broncorelaxante fPersson et al.. Euronean Journal of Pharmacology. 249. R7-R8 (1993), anti-inflamatório, microbialcida (microbicida) (Alspaugh and Granger, Infection and Immunitv 59. 2291-2296 (1991) e gastroprotector (ver Wallace et al. European Journal of Pharmacology. 257. 249-255 (1994) em modelos animais. Além disso, foi sugerido que óxido azótico seria eficaz contra a perda de osso em modelos in vitro de osteoporose (Maclntvre et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88. 2936-2940 (1991) e na inibição da angiogenese, crescimento tumoral e metastases em modelos animais in vivo íPipili-Svnetos et al. British Journal of Pharmacology. 116. 1829-1834 (1995). Nas Patentes dos E.U.A. Nos. 3.930.970, 3.298.941 e 3.215.713, é apresentado um novo processo fotoquímico para a preparação de mononitratos de diol a partir de nitritos de álcool. Nas Patentes dos E.U.A. Nos. 3.639.434, 3.743.741 e 3.839.369, é apresentada a preparação de ésteres de nitrato esteróides e suas utilizações como intermediários. Na Patente Alemã 1643034, é apresentado um método para a preparação de ésteres de nitrato esteróides. Nas Patentes Canadianas 975755 e 969927, é apresentado respectiva-mente um processo para a produção e acidolise de ésteres de nitrato de 21-alcoois da série pregnano. Nas Patentes Britânicas Nos. 1.082.573 e 1.082.574, é apresentado um processo para a preparação de ésteres de esteróide-11-nitrato e suas utilizações como intermediários.

Assim, estas propriedades tomam o óxido azótico um agente ideal para aumentar as acções de corticosteroides no tratamento de várias doenças mencionadas anteriormente tanto ao aumentarem os seus efeitos biológicos como -4- ao reduzirem os seus efeitos secundários. O presente invento relaciona-se com novos ésteres de nitrito, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contêm, e métodos para a sua utilização. O presente invento refere-se a derivados nitrito de esteróides da Fórmula I.

I e seus éster e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, em que as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla;

Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em radicais hidrogénio, hidroxi, éster nitrito (ONO), éster nitrato (ONO2), halogénio, haloalquilo, nitroxialcanoílo, sulfidrilo, tioalquilo inferior, heterocíclico, alcoxi inferior, alquilsililoxi, alquilo inferior, alquenilo inferior e alquinilo inferior em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com hidroxi, halogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; e OCO-R7 em que R7 é ácido alcanóico, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ou alcoxi inferior; -5- R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, oxigénio, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0Ν02), nitroxialcanoílo, alcoxi inferior, alquilsililoxi, e alquilo inferior em que todos os referidos radicais podem ser facultativamente substituídos com radicais hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitro, nitrilo, carboxilo haloalquilo e OCO-Rg em que Rg é grupo ácido alcanóico, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou alcoxi inferior; R3 e R4 são seleccionados, de um modo independente, de entre 0 grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster azótico (ONO), éster nitrato (0N02), nitroxialcanoílo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, em que todos os referidos radicais podem ser facultativamente substituídos com radicais hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo, e OCO-R9 em que R9 é 2-furanilo, grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior; R5 é hidrogénio ou halogénio; Ré é hidrogénio, hidroxi, ou oxigénio; P e Q são seleccionados de um modo independente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halogénio ou alquilo inferior; X é um grupo alquilo inferior ou enxofre se Rj for um haloalquilo; e com a condição de que pelo menos um de entre os Ri, R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito (ONO) e que pelo menos um de entre os Ri, R2, R3 ou R4 que se seguem seja éster nitrato (0N02). -6- O invento relaciona-se ainda com composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I. Compostos e composições farmacêuticas acima definidos apresentam utilidade como drogas anti-inflamatórias e imunossupressoras para o tratamento das doenças reumáticas, afecções imunoló-gicas, afecções da pele, inflamação, rejeição de transplante, osteoporose, cancro, rinite e asma. Estes compostos combinam as acções previamente descritas dos esteróides e NO numa única molécula. Os novos compostos do presente invento podem exercer as suas actividades esteróides directamente com o NO ainda ligado ou depois do NO ter sido libertado, pelo que o composto é de novo convertido no seu afim esteróide. A Figura 1 apresenta o efeito sobre Relaxamento do Anel Aórtico do composto do título no Exemplo 11. A Figura 2 apresenta o efeito sobre o relaxamento do Anel Aórtico do composto do título no Exemplo 1 e 2.

Uma forma de realização preferida do presente invento é um composto da fórmula (I):

I -7- em que as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla;

Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), halogénio, haloalquilo, grupo heterocíclico com 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos, grupo nitroxialcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, sulfidrilo, grupo tioalquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsililoxi com 3 a 8 átomos de carbono, grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, halogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo, OCO-R7 em que R7 é um grupo ácido alcanóico com 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquinilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono, ou grupo alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, oxigénio, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), grupo nitroxialcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsililoxi com 3 a 8 átomos de carbono, grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitrilo, carboxilo e haloalquilo, OCO-Rg em que R8 é grupo ácido alcanóico com 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquinilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono ou grupo alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono; R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o -8- grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito (0N0), éster nitrato (0N02), grupo nitroxialcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquenilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono, grupo alquinilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem ser facultativamente substituídos com radicais hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e haloalquilo; e um grupo da fórmula OCO-R9 em que R9 é 2-furanilo, grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou grupo alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono; R5 é hidrogénio, ou halogénio; Ré é hidrogénio, hidroxi, ou oxigénio; P e Q são seleccionados de um modo independente de entre o grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor e grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; X é um grupo alquilo inferior, ou enxofre se Ri for um haloalquilo; e com a condição de que pelo menos um dos Ri, R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito (ONO) e que pelo menos um de entre Rls R2, R3 ou R4 seja éster nitrato (0N02).

Outra forma de realização preferida do presente invento é um composto da fórmula (I): -9-

I em que; as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla;

Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hi-droxi, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), halogénio, haloalquilo, sulfídrilo, grupo heterocíclico com 3 a 4 átomos de carbono e 1 a 2 hetero átomos, grupo nitroxialcanoílo com 2 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquilsililoxi com 3 a 6 átomos de carbono, grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com hidroxi, cloro, flúor, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitro, nitrilo, carboxilo, radicais haloalquilo e OCO-R7 em que R7 é um grupo ácido alcanóico com 2 a 4 átomos de carbono, grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquenilo inferior com 2 a 4 átomos de carbono, grupo alquinilo inferior com 2 a 4 átomos de carbono, ou grupo alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, oxigénio (cetona), éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), grupo nitroxialcanoílo com 2 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono, e grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitro, - 10- nitrilo, carboxilo, radicais haloalquilo; e OCO-Rg em que R8 é grupo ácido alcanopico com 2 a 4 átomos de carbono, grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquenilo inferior com 2 a 4 átomos de carbono, grupo alquinilo inferior com 2 a 4 átomos de carbono ou grupo alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono; R3 e R4 são de um modo independente seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito (ONO), éster nitrato (ONO2), grupo nitroxialcanoílo com 2 a 4 átomos de carbono, grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, grupo alquenilo inferior com 2 a 4 átomos de carbono, grupo alquinilo inferior com 2 a 4 átomos de carbono, e grupo alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituidos com hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitro, radicias haloalquilo e OCO-R9 em que R9 é 2-furanilo, grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono ou grupo alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono; R5 é hidrogénio ou halogénio; Rô é hidrogénio, hidroxi, ou oxigénio; P e Q são de um modo independente seleccionados de entre um grupo consistindo em hidrogénio, cloro, flúor e grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; X é um grupo metileno; com a condição de que pelo menos um dos R1; R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito (ONO) e que pelo menos um dos Ri, R2, R3 ou R4 que se seguem seja éster nitrato (0N02). - 11 -

Outra forma de realização preferida do presente invento é um composto da fórmula (I):

indicando as linhas tracejadas uma ligação simples ou dupla;

Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), cloro, sulfidrilo, N-metilpi-perazin-l-ilo, trimetilsililoxi, t-butildimetilsililoxi, grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono e OCO-R7 em que R7 é ácido propanóico, grupo metilo ou etilo; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidroxi, oxigénio, éster nitrito (ONO), ou éster nitrato (0N02); R3 e R4 são de um modo independente seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito (ONO), éster nitrato (0N02), metilo, e OCO-R9 em que R9 é etoxi, metilo, ou etilo; R5 é hidrogénio; R^ é hidroxi ou oxigénio; - 12- ττ Ρ e Q são de um modo independente seleccionados de entre um grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor e grupo metilo; X é metileno; e com a condição de que pelo menos um de entre os R1} R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito (ONO) e que pelo menos um de entre os Rj, R2, R3 ou R4 que se seguem seja éster nitrato (0N02).

Embora possa ser possível para as preparações ou compostos tal como foram acima definidos serem administrados como o produto químico cru, é preferível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. De acordo com um outro aspecto, o presente invento proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo uma preparação ou um composto tal como foi acima definido ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com um ou mais seus veículos farmaceuticamente aceitáveis e facultativamente um ou mais ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser "aceitável(veis)" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o seu recipiente.

As formulações incluem as formulações para administração por via oral, parentérica (incluindo subcutânea, intradermica, intramuscular, intravenosa ou intraarticular), rectal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intra-ocular) embora a via mais apropriada possa depender de por exemplo a condição e afecção do recipiente. As formulações podem de um modo conveniente ser apresentadas em forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos nesta técnica farmacêutica. Todos os métodos incluem o passo de levar a associação uma preparação ou um composto tal como foi acima definido ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente - 13 -

aceitável ("ingrediente activo") com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas levando a associação, de um modo uniforme e íntimo, o ingrediente activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e em seguida, caso seja necessário, moldando o produto para a formulação desejada.

Formulações do presente invento apropriadas para administração por via oral podem ser apresentadas sob a forma de unidades descontínuas tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos contendo cada uma delas uma quantidade predeterminada do ingrediente activo; sob a forma de um pó ou de grânulos; sob a forma de uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou num líquido não aquoso; ou sob a forma de uma emulsão líquida do tipo óleo-em-água ou de uma emulsão líquida do tipo água-em-óleo. O ingrediente activo pode também ser apresentado sob a forma de um bolus, electuário ou pasta.

Um comprimido pode ser formado por prensagem ou moldagem, facultativamente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados por prensagem numa máquina apropriada do ingrediente activo numa forma fluindo livremente tal como um pó ou grânulos, facultativamente misturados com um agente de ligação, um lubrificante, um diluente inerte, agente de lubrificação, agente tensio activo ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser produzidos por moldagem numa máquina apropriada de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem facultativamente ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a lhes proporcionar libertação lenta ou controlada do ingrediente activo.

Formulações para administração parentérica incluem soluções para injecção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter agentes antioxidantes, tampões, bacteriostaticos e solutos que tomam a formulaçõa isotónica com o - 14- sangue do recipiente planeado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As formulações podem ser apresentadas em recipientes com uma dose unitária ou com doses múltiplas, por exemplo ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelação (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, solução salina, água para injecção, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões para injecção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito.

Formulações para administração rectal podem ser apresentadas sob a forma de supositórios com os veículos usuais tais como manteiga de cacau ou polietileno glicol.

Formulações para administração tópica na boca, por exemplo bucalmente ou sublingualmente, incluem pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base aromatizada tal como sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

Formulações para administração por inalação podem ser preparadas para utilização como um medicamento aerosolizado tal como no modo apresentado na Patente dos E.U.A. No. 5.458.135 e Patente dos E.U.A. No. 5.447.150.

Formulações de unidade de dosagem preferidas são as que contêm uma dose eficaz, tal como é aqui indicado mais abaixo, ou uma sua fracção apropriada, do ingrediente activo.

Deverá ser compreendido que para além dos ingredientes particularmente acima mencionados, as formulações deste invento podem incluir outros -15- agentes convencionais nesta técnica tomando em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo os apropriados para administração por via oral podem incluir agentes de aromatização.

Os compostos do invento podem ser administrados por via oral ou por injecção numa dose variando entre 0,01 e 500 mg/kg por dia. A variação da dosagem para o ser humano adulto é de 0,1 mg a 1 g/dia. Comprimidos ou outras formas de apresentação proporcionadas em unidades descontínuas podem conter, de um modo conveniente, uma quantidade de composto do invento que seja eficaz nessa dosagem ou um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 0,05 mg a 250 mg, usualmente cerca de 0,1 mg a 100 mg.

Os compostos da fórmula (I) são de preferência administrados por via oral ou por injecção (intravenosa ou subcutânea). A quantidade precisa de composto administrado a um paciente será da responsabilidade do médico assitente. Contudo, a dose utilizada irá depender de um certo número de factores, incluindo a idade e sexo do paciente, a afecção exacta a ser tratada, e a sua gravidade. Também, a via de administração poderá variar dependendo da condição e da sua gravidade.

Tal como é aqui utilizada, a expressão "alquilo inferior", isoladamente ou em combinação, significa um radical alquilo acíclico contendo de 1 a 10, de preferência de 1 a 8 átomos de carbono e com maior preferência contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos desses radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, etc. A expressão "alquenilo inferior" refere-se a um radical hidro-carboneto acíclico insaturado de tal modo que contenha pelo menos uma dupla - 16- ligação. Esses radicais contêm de 2 a 10 átomos de carbono, de preferência de 2 a 8 átomos de carbono e com maior preferência 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais alquenilo apropriados incluem propilenilo, buten-l-ilo, isobutenilo, penten-l-ilo, 2-2-metilbuten-l-ilo, 3-metilbuten-l-ilo, hexen-l-ilo, hepten-l-ilo, e octen-l-ilo, etc. A expressão "alquinilo inferior" refere-se a um radical de hidrocarboneto acíclico insaturado de tal modo que contenha uma ou mais triplas ligações, contendo esses radicais 2 a 10 átomos de carbono, de preferência tendo de 2 a 8 átomos de carbono e com maior preferência tendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicias alquinilo apropriados incluem radicais etinilo, propinilo, butin-l-ilo, butin-2-ilo, pentin-l-ilo, pentin-2-ilo, 3-metilbutin-l-ilo, hexin-l-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-l-ilo, etc. A expressão "hidrocarboneto alicíclico" significa um radical alifáti-co num anel com 3 a 10 átomos de carbono, e de preferência de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais alicíclicos apropriados incluem ciclopropilo, ciclopropilenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 2-ciclo-hexen-l-ilenilo, ciclo-hexenilo, etc. O termo "heterocíclico" significa um radical hidrocarboneto cíclico insaturado com 2 a 10 átomos de carbono, de preferência 4 a 6; em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por azoto, oxigénio ou enxofre. O "radical heterocíclico" pode ser reunido com um radical hidrocarboneto aromático. Exemplos apropriados incluem pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo, 3-piiTolinilo, pirrolindinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazonlinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, - 17- - 17- 1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzimidazolilo, quinolinilo, etc. A expressão "alcoxi inferior", isoladamente ou em combinação, significa um radical éter alquilico em que o termo alquilo é tal como foi acima definido e com a maior preferência contendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de radicais de éter alquilico apropriados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, etc. A expressão "tioalquilo inferior" significa o mesmo que "alcoxi" exceptuando o facto de enxofre substituir oxigénio. O termo "alquilsililoxi" significa radical éter alquilsilílico em que o termo alquilo é tal como foi acima definido e com a maior preferência contendo 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de radicais éter alquilsilílico apropriados incluem trimetilsililo, t-butildimetilsililo, etc. O termo "halogénio" significa fluor, cloro, bromo ou iodo. O termo "haloalquilo" significa um alquilo inferior tal como foi acima definido tendo 1-5 de preferência 1-3 halogénios ligados à referida cadeia alquilo inferior. O termo "pró-droga" refere-se a um composto que se toma mais activo in vivo.

Tal como é aqui usada, referência a "tratamento" de um paciente pretende incluir profilaxia.

Materiais de partida usados para a produção do presente invento - 18- encontram-se comercialmente disponíveis sendo fornecidos por Sigma, Fluka e Aldrich Chemical Company.

Um esquema sintético geral é indicado mais abaixo para os compostos do presente invento.

ESQUEMA I

NaNCtyHOAc ou KOCl/piridina

-19-

Será óbvio para qualquer especialista nesta técnica fazer modificações na escolha de materiais de partida e condições de processamento para a produção de todos os compostos do invento aqui apresentados. O invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem: EXEMPLO 1

Prednisolona-21-acetato (0,4 g; 1 mmole), éster de amilnitrito (0,36 g; 3 mmoles) e ácido acético (2 gotas) foram agitados em dioxano (10 ml) e dimetilsulfóxido (1 ml) à temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi vertida para água (50 ml) e extraída com diclorometano (3 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O produto filtrado foi levado até à secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado numa coluna de Waters Deltapak (15 cm x 2,5 cm) usando um gradiente linear de 5-70% de acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético. FAB-MS: (M+Li)+ = 438; 'H-RMN (DMSO-de) d 0,76 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,37 (s, 3H, CH3 (C-19)), 2,05 (s, 3H, CH3CO). 4,7-4,9 (q, 2H, CO-CH2-0), 5,6 (s, 1H, CH(C-ll)), 5,98 (s, 1H, CH(C-4)), 6,2 (d, 1H, CH(C-2)), 7,0 (d, 1H, CH(C-l)). -20- EXEMPLO 2

Uma solução de prednisolona (0,36 g; 1 mmole) em ácido acético (20 ml) foi aquecida até 55° C e tratada com éster nitrito de sódio sólido (0,28 g; 4 mmoles) durante 30 segundos. O produto foi precipitado por adição de água gelada (25 ml) e foi filtrado. O sólido foi lavado com água e seco sobre P205 in vacuo para dar origem a um material sólido branco. FAB-MS: (M + Li)+ = 396,4. ^-RMN (DMSO-dô) d 0,51 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,08 (s, 3H, CH3 (C-19)), 4,0-4,4 (2d, 2H, CO-CH2-0), 5,95 (s, 1H, CH (C-4)), 6,17 (d, 1H, CH (C-2)), 6,22 (s, 1H, CH (C-l 1)), 6,98 (d, 1H, CH (C-l)). EXEMPLO 3 O //

A. Preparação de éster prednisolona-21-nitrato: Ácido azótico fumante (0,5 ml; d= 1,49) e anidrido acético (2 ml) foram combinados a -10° C. A esta solução, uma suspensão de prednisolona arrefecida previamente (1 g; 2,8 mmoles) em clorofórmio (10 ml) foi adicionada gota a gota com agitação. O progresso da reacção foi monitorizado por TLC e HPLC. A mistura foi agitada durante mais uma hora num banho de gelo e vertida para água gelada (50 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e água. Após secagem sobre sulfato de sódio durante a noite, o sólido foi filtrado e o produto filtrado foi levado até à secura. O resíduo foi purificado numa coluna de Waters pBondapak (1,9 cm x 15 cm) usando um gradiente linear de 25-75% de acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético. As fracções desejadas foram recolhidas e liofilizadas para dar origem a 0,7 g de material branco. FAB-MS: (M+Li)+ = 412; !H RMN (DMSO-de) d 0,80 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,39 (s, 3H, CH3 (C-19)), 4,24 (s, 1H, CH (C-ll)), 5,2-5,6 (q, 2H, CO-CH2-0), 5,95 (s, 1H, CH (C-4)), 6,18 (d, 1H, CH (C-2)), 7,34 (d, 1H, CH (C-l)). B. O composto do título é preparado a partir de éster de prednisolona-21-nitrato e de éster nitrito de sódio em ácido acético pelo método do EXEMPLO 2. EXEMPLO 4

A. Preparação de éster-21-acetato de prednisolona-17-nitrato: O composto é preparado a partir de prednisolona-21-acetato (1 g; 2,5 mmoles) do mesmo modo que foi descrito para o EXEMPLO 3 para dar origem a 0,7 g de material branco. -22- FAB-MS: (M+H)+ = 448; *H RMN (CDC13) dl.07 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,45 (s, 3H, CH3 (C-19)), 2,20 (s, 3H, CH3-CO), 4,50-4,55 (m, 1H, CH (C-ll)), 6,05 (s, 1H, CH (C-4)), 6,25 (d, 1H, CH (C-2)), 7,25 (d, 1H, CH (c-1)). B. Éster-21-acetato de prednisolona-17-nitrato é tratado com éster nitrito de sódio em ácido acético pelo método do Exemplo 2 para produzir o composto do título. EXEMPLO 5 C //

A. Preparação de éster 9a-fluoro-16a-metilprednisolona-21-nitrato: O composto é preparado a partir de 9a-fluoro-16a-metilprednisolona (1 g; 2,5 mmoles) do mesmo modo que foi descrito para o EXEMPLO 3 para dar origem a 0,75 g de material branco. FAB-MS: (M+Li)+ = 444; ’H RMN (CDC13) d 0,91 (d, 3H, CH-CH3), 1,05 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,55 (s, 3H, CH3 (C-19)), 4,38 (d, 1H, CH (C-11)), 5,2 (q, 2H, CO-CH2-0), 6,07 (s, 1H, CH (C-4)), 6,38 (d, 1H, CH (C-2)), 7,21 (d, 1H, CH (C-1)). B. Uma solução de éster 9a-fluoro-16a-metilprednisolona-21 -nitrato é tratada com éster nitrito de sódio em ácido acético pelo método do EXEMPLO 2 para produzir o composto do título. -23- EXEMPLO 6

Uma solução de 9a-fluoro-16a-metilprednisolona é tratada com éster nitrito de sódio em ácido acético pelo método do EXEMPLO 2 para produzir o produto do título. EXEMPLO 7

A. Uma solução de éster de 9a-fluoro-16a-metilprednisolona-11-nitrito (0,23 g; 0,5 mmoles) em clorofórmio/piridina (10 ml; 1:1) é tratada com anidrido acético (5 ml) com agitação à temperatura ambiente. A reacção é monitorizada por HPLC e realizada até ficar completa. O produto crú é purificado por HPLC de fase reversa para dar origem ao composto do título. B. De um modo alternativo, o composto do título é preparado a partir de 9a-fluoro-16a-metilprednisolona-21 -acetato pelo método do EXEMPLO 2. -24- EXEMPLO 8 Ο //

A. Preparação de éster de 9a-fluoro-16a-hidroxiprednisolona-21 -nitrato : O composto foi preparado a partir de 9a-fluoro-16a-hidroxiprednisolona (1 g; 2,5 mmoles) do mesmo modo que foi descrito para o EXEMPLO 3. FAB-MS: (M+H)+ = 440; lU RMN (DMSO-dô) d 0,82 (s, 3H, CH3 (C-18)), 1,29 (s, 3H, CH3 (C-19)), 5,61 (d, 1H, CH (C-ll)), 5,5-5,8 (q, 2H, C0-CH2-0), 5,98 (s, 1H, CH (C-4)), 6,18 (d, 1H, CH (C-2)), 7,03 (d, 1H, CH (C-l)). B. O composto do título é preparado a partir de éster de 9a-fluoro-16a-hidroxiprednisolona-21 -nitrato e éster nitrito de sódio em ácido acético pelo método do EXEMPLO 2. EXEMPLO 9

-25- 9a-fluoro-16a-hidroxi-prednisolona é tratada com éster nitrito de sódio em ácido acético pelo método do EXEMPLO 2 para produzir o composto do título. EXEMPLO 10

O produto do EXEMPLO 9 é tratado com anidrido acético em piridina/clorofórmio pelo método do EXEMPLO 3 para dar origem ao produto do título. EXEMPLO 11

Uma solução de beclometasona-17,21-dipropionato (0,01 g; 0,019 mmoles) em ácido acético (1 ml) foi aquecida até 55° C e tratada com éster sólido de nitrito de sódio (0,007 g; 0,1 mmole) durante 30 segundos. O produto foi -26- precipitado por adição de água gelada (5 ml) e filtrado. O sólido foi lavado com água e seco sobre P2O5 in vacuo para dar origem a um material sólido branco. FAB-MS: (M + Li)+ = 556,4.

Dados Biológicos

Verificou-se que os compostos em questão da fórmula (1) eram dadores de óxido azótico mantendo entretanto as suas actividades esteróides e que possuíam propriedades farmacológicas úteis tal como é demonstrado em um ou mais dos testes que se seguem:

Compostos seleccionados foram testados em três ensaios in vitro e em dois ensaios in vivo. Os ensaios in vitro consistiram no que se segue: medição do efeito dos compostos na inibição do aumento de prostaglandinas a seguir a tratamento de células fibroblastos fetais humanas com interleukin-1 seguindo-se ácido araquidónico, medindo o efeito dos compostos sobre GMP cíclico nos fibroblastos fetais humanos, e medindo a actividade relaxante sobre o musculo liso em aneis aorticos do rato. O ensaio in vivo consiste na medição de propriedades anti-inflamatórias dos compostos no modelo de bolsa de ar de rato tratado com musgo da Irlanda e da actividade relaxante sobre broncoconstrição induzida por acetilcolina em cobaias. A. Inibição in vitro de ensaio de síntese de prostaglandinas E2 (PGS2) : Células fibroblastos fetais humanos foram tratadas com IL-1 durante 16 horas e em seguida com ácido araquidónico (AA) 10 mM. Os níveis de prostaglandina E2 foram medidos por um ELISA. Compostos foram administrados na altura da adição de IL-1. Este ensaio proporciona uma avaliação in vitro do composto para bloquear a indução do agente proinflamatório prostaglandina E2 (PGE2): -27- -27- Tratamento PGE? (ng)

Basal 3,5 IL-1, AA 40,0 IL-1, AA e prednisolona (10 uM) 9,9 IL-1, AA e EXEMPLO 1 (10 uM) 9,2

Estes dados indicam que os esteróides com as modificações para a geração de óxido azótico são eficazes na inibição do aumento de PEG2 e mantêm í a acção glucocorticóide na prevenção de formação de prostaglandina. B. Estimulação in vitro de ensaio de produção de cGMP: Fibroblastos fetais humanos na presença de isobutilmetilxantina, um inibidor da fosfodiesterase, foram tratados com compostos durante 120 minutos e os níveis de GMP cíclico intra-celular são medidos por um radioimunoensaio. A linhagem celular é utilizada como um ensaio de célula relatora para monitorizar a produção de NO.

Tratamento GMP cíclico (fm) /recipiente de células

Basal 1,8 Prednisolona 1,6 EXEMPLO 1 4,8

Estes dados revelam que os compostos possuem a capacidade para aumentar níveis de GMP cíclico no ensaio de célula relatora de óxido azótico, indicando que o composto liberta óxido azótico durante o tratamento das células. -28-

^gggg@a*S&M C. Ensaio de actívidade relaxante sobre o músculo liso in vitro: Compostos seleccionados foram examinados quanto à sua capacidade para relaxar o músculo liso. O ensaio com anel aortico de rato foi utilizado como um bioensaio para medir a actívidade relaxante. Os aneis foram précontraidos com fenilefrina (0,3 μΜ). e subsequentemente compostos foram adicionados ao banho de tecido na presença de cisteina (Cis) e de éster metílico de NG-L-nitro-arginina (L-NAME):

Ensaio de actívidade relaxante do músculo liso in vitro na presença de Cis e de L-NAME:

Composto Relaxamento, CE50 [μΜ] dipropionato de beclometasona >100 dipropionato-11-nitrato éster de beclometasona 2,0 prednisolona >100 éster-21 -acetato de prednisolona-11 -nitrato 25,0

Exemplo 1 0,02

Exemplo 2 0,03

Exemplo 11 0,04

Estes dados indicam que estes compostos apresentam actívidade relaxante sobre o músculo liso, enquanto que compostos de controlo prednisolona e dipropionato de beclometasona não apresentaram qualquer efeito tal como é indicado nas Figuras 1 e 2. D. Ensaio anti-inflamatório in vivo: o EXEMPLO 1 foi testado quanto a actívidade in vivo no ensaio de bolsa de ar com musgo da Irlanda no rato. Ratos -29- são injectados subcutâneamente com um volume de ar durante vários dias para formar uma bolsa. Inflamação é subsequentemente induzida na bolsa pela adição do agente proinflamatório musgo da Irlanda. A inflamação é medida avaliando o fluido da bolsa quanto a prostaglandina E2 por ELISA. Exemplos 1 a 3 mg/kg bloquearam o aumento na prostaglandina E2 em 60%. Estes dados indicam que o composto possui a capacidade de reduzir inflamação in vivo.

Lisboa, 12 de Outubro de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula:

I e seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, halogénio, CrCi0 haloalquilo, nitroxialcanoílo, sulfidrilo, Ci-Ci0 tioalquilo, C2-Cio heterocíclico, em que 1-3 átomos de carbono são substituídos por oxigénio, azoto ou enxofre, CpCio alcoxi, C1-C10 alquilsililoxi, CpCio alquilo, C2-Cio alquenilo e C2-Ci0 alquinilo em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, halogénio, Q-Cio alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, C1-C10 alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e Q-Cio haloalquilo; e OCO-R7 em que R7 é ácido alcanóico, CrCio alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, ou Cj-Cjo alcoxi; R2 é seleccionado de entre 0 grupo consistindo em hidrogénio, -2- hidroxi, oxigénio, éster nitrito ONO, éster nitrato ONO2, nitroxialcanoílo, C1-C10 alcoxi, Ci-Cio alquilsililoxi, e Q-Qo alquilo em que os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, Q-Qo alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Cio alquinilo, CrCi0 alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo, CpCio haloalquilo e OCO-R8 em que Rg é um grupo ácido alcanóico, Q-Cio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Ci0 alquinilo ou CrCi0 alcoxi; R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, nitroxialcanoílo, C1-C10 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, e CpCio alcoxi, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, CrCi0 alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Cjo alquinilo, CpCio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e Q-Cio haloalquilo, e OCO-R9 em que R9 é um grupo 2-fiiranilo, CpCio alquilo ou Q-Qo alcoxi; R5 é hidrogénio ou halogénio; Ré é hidrogénio, hidroxi, ou oxigénio; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halogénio e Q-Qo alquilo; X é um grupo Q-Qo alquilo, ou enxofre se R! for um CrCi0 haloalquilo; e com a condição de que pelo menos um de entre R1? R2, R3 ou R* que se seguem seja um éster de nitrilo ONO, e que pelo menos um de entre Ri, R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrato (0N02) e que todos os grupos haloalquilo contenham de 1 a 5 átomos de halogénio. -3-
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula:

em que as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, halogénio, Ci-Cio haloalquilo, um grupo heterocíclico com 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 hétero átomos, um grupo nitroxialcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, sulfidrilo, um grupo tioalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilsililoxi com 3 a 8 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, halogénio, Q-Qo alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-C10 alquinilo, CpCio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e Ci-Cio haloalquilo; e OCO-R7 em que R7 é um grupo ácido alcanóico com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, -4- hidroxi, oxigénio, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, um grupo nitroxialcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilsililoxi com 3 a 8 átomos de carbono, e um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, CrCio alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Cio alquinilo, Q-Cio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e Ci-C10 haloalquilo, OCO-R8 em que R8 é um grupo ácido alcanóico com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato ON02, um grupo nitroxialcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, CpCio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Cio alquinilo, Q-Cio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e Q-Cio haloalquilo; e um grupo da fórmula OCO-R9 em que R9 é 2-furanilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; R5 é hidrogénio ou halogénio; Ré é hidrogénio, hidroxi, ou oxigénio; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre um grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor e um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; -5- X é um grupo CrCi0 alquilo, ou enxofre se Rj for um CpCio haloalquilo; e com a condição de que pelo menos um de entre Rj, R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito ONO e que pelo menos um de entre Ri, R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrato 0N02 e que todos os grupos haloalquilo contenham de 1 a 5 átomos de halogénio.
3. O composto tal como foi descrito na reivindicação 2, em que: as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, halogénio, Q-Qo haloalquilo, sulfidrilo, um grupo heterocíclico com 3 a 4 átomos de carbono e 1 a 2 hétero átomos, um grupo nitroxialcanoílo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsililoxi com 3 a 6 átomos de carbono, e um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais poem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, cloro, fluor, Q-Cio alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, CpCio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo, Ci-Qo haloalquilo e OCO-R7 em que R7 é um grupo ácido alcanóico com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 4 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, oxigénio (cetona), éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, um grupo -6- nitroxialcanoílo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, e um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, Ci-Cio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Cio alquinilo, CrCio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e CrCi0 haloalquilo; e OCO-Rg em que R8 é um grupo ácido alcanóico com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, um grupo nitroxialcanoílo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 4 átomos de carbono, e um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, Q-Cio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, Q-Qo alcoxi, amino, nitro, CpCio haloalquilo e OCO-R9 em que R9 é 2-furanilo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; R5 é hidrogénio ou halogénio; Ré é hidrogénio, hidroxi, ou oxigénio; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre um grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; X é um grupo metileno; e -7- com a condição de que pelo menos um de entre Rls R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito ONO e que pelo menos um de entre R1? R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrato 0N02 e que todos os grupos haloalquilo contenham de 1 a 5 átomos de halogénio.
4. O composto tal como é descrito na reivindicação 3, em que: as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, cloro, sulfidrilo, N-metilpiperazin-1-ilo, trimetilsililoxi, t-butildimetilsililoxi, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e OCO-R7 em que R7 é ácido propanóico, grupo metilo ou etilo; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidroxi, oxigénio, éster nitrito ONO, e éster nitrato 0N02; R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato ON02, metilo, e OCO-R9 em que R9 é etoxi, metilo, ou etilo; R5 é hidrogénio; Rô é hidroxi ou oxigénio; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre um grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor e grupo metilo; -8- X é metileno; e com a condição de que pelo menos um de entre Rj, R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito ONO e pelo menos um de entre Ri, R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrato 0N02.
5. O composto tal como é descrito na reivindicação 1, em que o composto é seleccionado de entre 0 grupo consistindo em Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 17,21-di-hidroxi-l l-(nitrooxi)-(l 1β),21-nitrato; Pregna-1,4-dieno-3,20-diona,21 -(acetiloxi)-17-hidroxi-11 -(nitrooxi)-( 11 β), 17-nitrato; Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 9-fluoro-17,21 -di-hidroxi-16-metil-11 -(nitrooxi)-(11β, 16α),21-nitrato; Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 9-fluoro-16,17,21 -tri-hidroxi-11 -(nitrooxi)-(11 β, 16α)-,21 -nitrato;
6. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula:

I e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, em que -9- as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, halogénio, C1-C10 haloalquilo, nitroxialcanoílo, sulfidrilo, CpCio tioalquilo, um grupo C2-Ci0 heterocíclico em que 1-3 átomos de carbono são substituídos por azoto, oxigénio ou enxofre, Cp Cio alcoxi, C1-C10 alquilsililoxi, CpCio alquilo, C2-Ci0 alquenilo e C2-Cio alquinilo em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, halogénio, CpCio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Cio alquinilo, CpCio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e CpCio haloalquilo; e OCO-R7 em que R7 é ácido alcanóico, CpCio alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Cio alquinilo, ou CpCio alcoxi; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, oxigénio, éster nitrito ONO, éster nitrato ON02, nitroxialcanoílo, CpCio alcoxi, CpCio alquilsililoxi, e CpCio alquilo em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, CpCio alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, CpCio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo, Cp C10 haloalquilo, e OCO-Rg em que R8 é um grupo ácido alcanóico, CpCio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Cio alquinilo ou CpCio alcoxi; R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster de nitrilo ONO, éster nitrato 0N02, nitroxialcanoílo, CpCio alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, e Cp C10 alcoxi, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, CpCio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Cio alquinilo, CpCio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e CpCio haloalquilo, e OCO-R9 em que R9 é um grupo 2-furanilo, CpCio alquilo ou CpCio alcoxi; R5 é hidrogénio ou halogénio; Rô é hidrogénio, hidroxi, ou oxigénio; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, halogénio e CrCi0 alquilo; X é um grupo CpCio alquilo, ou enxofre se Ri for um CpCio haloalquilo; com a condição de que pelo menos um de entre Ri, R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito ONO e que todos os grupos haloalquilo contenham de 1 a 5 átomos de halogénio; e juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula:

I as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; - 11 - Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, halogénio, Q-Cio haloalquilo, um grupo heterocíclico com 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 hétero átomos, um grupo nitroxialcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, sulfidrilo, um grupo tioalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilsililoxi com 3 a 8 átomos de carbono, e um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, halogénio, Ci-C10 alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, CrCio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e Q-Cio haloalquilo, OCO-R7 em que R7 é um grupo ácido alcanóico com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, oxigénio, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, um grupo nitroxialcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilsililoxi com 3 a 8 átomos de carbono, e um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, Ci-Cio alquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Cio alquinilo, Ci-Cio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e C]-C10 haloalquilo, OCO-Rg em que R8 é um grupo ácido alcanóico com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, um grupo nitroxialcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 - 12- a 6 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 6 átomos de carbono, e um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, Q-Cio alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, Ci-C]0 alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e CpCio haloalquilo; e um grupo da fórmula OCO-R9 em que R9 é 2-furanilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; R5 é hidrogénio ou halogénio; Ré é hidrogénio, hidroxi, ou oxigénio; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre um grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor e um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; X é um grupo Q-Cio alquilo, ou enxofre se Ri for haloalquilo; e com a condição de que pelo menos um de entre Rl5 R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito ONO e que todos os grupos haloalquilo contenham de 1 a 5 átomos de halogénio; e juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. A composição farmacêutica tal como é referida na reivindicação 7, em que: as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; Ri é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, - 13- hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato ONO2, halogénio, Q-Qo haloalquilo, sulfidrilo, um grupo heterocíclico com 3 a 4 átomos de carbono e 1 a 2 hétero átomos, um grupo nitroxialcanoílo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilsililoxi com 3 a 6 átomos de carbono, e um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, cloro, flúor, Q-Qo alquilo, C2-C10 alquenilo, C2-C10 alquinilo, CpCio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e CpCio haloalquilo e OCO-R7 em que R7 é um grupo ácido alcanóico com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 4 átomos de carbono, ou um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, oxigénio, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, um grupo nitroxialcanoílo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, CpCio alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Cio alquinilo, CpCio alcoxi, amino, nitro, nitrilo, carboxilo e CrCi0 haloalquilo; e OCO-Rg em que Rg é um grupo ácido alcanóico com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato ONO2, um grupo nitroxialcanoílo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquenilo com 2 a 4 átomos de carbono, um grupo alquinilo com 2 a 4 átomos de carbono, e um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, em que todos os referidos radicais podem facultativamente ser substituídos com radicais hidroxi, Ci-C]0 alquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Cio alquinilo, Ci-Qo alcoxi, amino, nitro, Q-Qo haloalquilo e OCO-R9 em que R9 é 2-furanilo, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; R5 é hidrogénio ou halogénio; R^ é hidrogénio, hidroxi, ou oxigénio; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre um grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor e um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; X é um grupo metileno; e com a condição de que pelo menos um de entre Ri, R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito ONO e que todos os grupos haloalquilo contenham de 1 a 5 átomos de halogénio; e juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. A composição farmacêutica tal como é referida na reivindicação 8, em que: as linhas tracejadas indicam uma ligação simples ou dupla; R] é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, cloro, sulfidrilo, N-metilpiperazin-1-ilo, trimetilsililoxi, t-butildimetilsililoxi, grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e OCO-R7 em que R7 é ácido propanóico, grupo metilo ou etilo; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidroxi, oxigénio, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02; R3 e R4 são, de um modo independente, seleccionados de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, éster nitrito ONO, éster nitrato 0N02, metilo, e OCO-Rç em que R9 é etoxi, metilo, ou etilo; R5 é hidrogénio; R$ é hidroxi ou oxigénio; P e Q são, de um modo independente, seleccionados de entre um grupo consistindo em hidrogénio, cloro, fluor e um grupo metilo; X é metileno; e com a condição de que pelo menos um de entre R1} R2, R3 ou R4 que se seguem seja um éster nitrito ONO; e juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. A composição farmacêutica tal como é referida na reivindicação 9, em que o composto é seleccionado de entre o grupo consistindo em Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 21-(acetiloxi)-17-hidroxi-l l-(nitrooxi)-(l 1β)-Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 17,21 -di-hidroxi-11 -(nitrooxi)-( 11 β)-Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 17,21-di-hidroxi-1 l-(nitrooxi)-(l 1 β), 21-nitrato Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 21-(acetiloxi)-17-hidroxi-l 1-(ηιΐτοοχΐ)-(11β), 17-nitrato - 16- Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 9-fluoro-17,21 -di-hidroxi-16-metil-11 -(nitrooxi)- (11 β, 16α),21 -nitrato; Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 9-fluoro-17,21 -di-hidroxi-16-metil-11 -(nitrooxi)- (11β-16α)- Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 9-fluoro-21 -(acetiloxi)-17-hidroxi-16-metil-11 -(ni-trooxi)-(l 1β-16α)- Pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 9-fluoro-16,17,21-tri-hidroxi-ll-(nitrooxi)-(l 1β-16 α)-, 21-nitrato Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 9-fluoro-16,17,21 -tri-hidroxi-11 -(nitrooxi)-(11β-16α)- Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 21 -(acetiloxi)-9-fluoro-16,17-di-hidroxi-11 -(nitro-oxi)-(l 1β-16α)- Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 17,21 -bis( 1 -oxopropoxi)-9-cloro-16-metil-11 -(ni- ίτοοχΐ)-(11β-16β)-
11. Utilização de um composto tal como é referido nas reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um paciente com inflamação.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o referido paciente também apresenta contracções indesejadas do músculo liso. Lisboa, 12 de Outubro de 2000

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