CN105399792A - 一种新的甾体类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的甾体类化合物及其制备方法和医药用途。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的甾体类化合物,可以从黄芪的干燥根中提取、分离纯化得到。本研究证实该化合物对缺氧培养条件下人胰腺癌MiaPaCa-2细胞有明显的增殖抑制作用,随着该化合物浓度的增加和作用时间的延长,抑制作用愈明显,即在一定浓度范围内存在时间——剂量依赖性,可以用来开发成治疗胰腺癌的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从黄芪的干燥根中分离得到的一种具有治疗胰腺癌作用的甾体类化合物及其制备方法。
背景技术
黄芪,又名绵芪。多年生草本,高50-100厘米。主根肥厚,木质,常分枝,灰白色。茎直立,上部多分枝,有细棱,被白色柔毛。多年生草本,高50-100厘米。产于内蒙古、山西、甘肃、黑龙江等地。药用黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmemeranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪A.membranaceus(Fisch.)Bge.的根。春秋二季采挖,除去须根及根头,晒干,切片,生用或蜜炙用。性微温,味甘,归脾、肺经,有补气升阳、益卫固表、托毒生肌、利水退肿之功效。黄芪的药用迄今已有2000多年的历史,用途广泛,可用于脾肺气虚或中气下陷之症;卫气虚所致表虚自汗;气血不足所致痈疽不溃或溃久不敛以及浮肿尿少和气虚血滞导致的肢体麻木、关节痹痛、气虚津亏的消渴等症。
多年来人们对黄芪的化学成分进行了大量研究。研究表明,黄芪含有多种化学成分:黄芪多糖、皂苷类、黄酮类和氨基酸,还含有微量元素、甾醇类物质、叶酸、亚麻酸、亚油酸、甜菜碱、胆碱、咖啡酸、香豆素、尼克酸、核黄素、维生素等。皂苷类是黄芪中重要的有效成分。目前从黄芪及其同属近缘植物中已分离出40多种皂苷,主要有黄芪苷I、II、III、IV、V、VI、VII、异黄芪苷I、II、IV及大豆皂苷I等。除大豆皂苷I、黄芪皂苷VllI外,其余均以9,19-环羊毛脂烷型的四环三萜皂苷类为苷元,总称为黄芪皂苷或黄芪总皂苷。
黄芪具有广泛的药理作用,临床上广泛用于治疗循环、神经、消化、呼吸、内分泌和血液系统等疾病。黄芪能促进机体代谢、抗疲劳、促进血清和肝脏蛋白质的更新;有明显的利尿作用,能消除实验性肾炎尿蛋白;能改善贫血动物现象;能升高低血糖,降低高血糖;能兴奋呼吸;能增强和调节机体免疫功能,对干扰素系统有促进作用,可提高机体的抗病力;对流感病毒等多种病毒所致细胞病变有轻度抑制作用,对流感病毒感染小鼠有保护作用;有较广泛的抗菌作用;黄芪在细胞培养中,可使细胞数明显增多,细胞生长旺盛,寿命延长;能增强心肌收缩力,保护心血管系统,抗心律失常,扩张冠状动脉和外周血管,降低血压,能降低血小板粘附力,减少血栓形成;还有降血脂、抗衰老、抗缺氧、抗辐射、保肝等作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种从黄芪的干燥根中分离得到的一种具有治疗胰腺癌作用的甾体类化合物及其制备方法。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将黄芪的干燥根粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用75%乙醇洗脱8个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为90:1、65:1、30:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地,所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为80%。
一种药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗胰腺癌药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗胰腺癌药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)理论ECD值与实验ECD值比较;
图3为细胞增殖检测统计图
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
经鉴定黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmemeranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao的根。
制备方法:(a)将黄芪的干燥根(8kg)粉碎,用80%乙醇热回流提取(25L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(351g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用75%乙醇洗脱8个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏(133g);(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为90:1(8个柱体积)、65:1(8个柱体积)、30:1(6个柱体积)、15:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4(31g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和5:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(17g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8-10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(31mg)。
结构确证:白色无定形粉末;HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z419.3312,结合核磁特征可得分子式为C28H44O,不饱和度为7。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,500MHz):H-1(1.87,m),H-1(1.98,m),H-2(2.16,m),H-2(2.24,m),H-4(1.99,m),H-4(2.18,m),H-5(0.71,m),H-6(1.17,m),H-6(1.54,m),H-7(1.58,m),H-7(1.66,m),H-8(1.39,m),H-9(1.52,m),H-11(1.41,m),H-11(1.49,m),H-12(1.13,m),H-12(2.01,m),H-14(1.00,m),H-15(1.61,m),H-15(1.87,m),H-16(1.56,m),H-16(1.68,m),H-17(2.01,m),H-18(0.97,s),H-19(0.85,s),H-21(1.67,s),H-22(5.24,m),H-23(2.67,m),H-23(2.52,m),H-25(2.17,m),H-26(0.98,d,J=6.9),H-27(0.98,d,J=6.9),H-28(4.58,d,J=1.3),H-28(4.66,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,125MHz):37.8(CH2,1-C),38.2(CH2,2-C),211.7(C,3-C),44.3(CH2,4-C),53.4(CH,5-C),29.2(CH2,6-C),31.1(CH2,7-C),34.2(CH,8-C),46.3(CH,9-C),35.2(C,10-C),21.1(CH2,11-C),39.8(CH2,12-C),41.9(C,13-C),56.1(CH,14-C),23.3(CH2,15-C),22.0(CH2,16-C),57.7(CH,17-C),11.3(CH3,18-C),13.5(CH3,19-C),139.7(C,20-C),21.9(CH3,21-C),121.4(CH,22-C),32.8(CH2,23-C),155.8(C,24-C),33.5(CH,25-C),21.6(CH3,26-C),21.6(CH3,27-C),105.7(CH2,28-C);碳原子标记参见图1。红外光谱表明该化合物含有酮羰基(1720cm-1)。1H-NMR谱显示五个甲基信号[δH0.97(s,H3-18),0.85(s,H3-19),1.67(s,H3-21),0.98(d,J=6.9Hz,H3-26)和0.98(d,J=6.9Hz,H3-27)],环外亚甲基[δH4.58(d,J=1.3Hz,H-28α)和4.66(s,H-28β)],以及一个烯属次甲基质子信号[δH5.24(m,H-22)]。13C-NMR谱显示了28个碳信号,包括五个甲基,十一个亚甲基[一个烯属亚甲基δC105.7(C-28)],七个次甲基[一个烯属次甲基δC121.4(C-22)],以及五个季碳[两个烯烃季碳δC139.7(C-20)和155.8(C-24),一个酮羰基δC211.7(C-3)]。HMBC谱中H3-21(δH1.67)与C-17(δC57.7),C-20(δC139.7)和C-22(δC121.4);H2-28(δH4.58和4.66)与C-23(δC32.8),C-24(δC155.8)和C-25(δC33.5);以及H-25(δH2.17)与C-23(δC32.8),C-24(δC155.8),C-26(δC21.6),C-27(δC21.6)和C-28(δC105.7)的相关性表明了该化合物的侧链结构。两个低场碳信号[δC139.7(C-20)和121.4(C-22)]和质子共振信号[δH5.24(m,H-22)],表明C-20和C-22之间为双键。HMBC谱中H3-18(δH0.97)与C-12(δC39.8),C-13(δC41.9),C-14(δC56.1)和C-17(δC57.7),以及H3-19(δH0.85)与C-1(δC37.8),C-5(δC53.4),C-9(δC46.3)和C-10(δC35.2)的相关性表明该化合物为四环结构。此外,根据核磁数据可知C-3为酮羰基(δC211.7)。NOESY谱中H-12α与H-17的相关性表明H-17为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如图1所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
人胰腺癌MiaPaCa-2细胞由天津医科大学附属肿瘤医院肿瘤研究所惠赠。化合物(Ⅰ)自制,HPLC归一化纯度大于98%。FBS、胰蛋白酶-EDTA消化液购于美国Hyclone公司。PBS粉购于天津润泰科技发展有限公司。DMEM低糖培养液购于美国Gibco公司。MTT购于美国Sigam公司。DMSO购于北京化工厂。注射用青霉素钠购于哈药集团制药总厂。注射用硫酸链霉素购于大连美罗大药厂。
超净工作台、细胞培养箱(美国Thermo公司),4℃冰箱、-20℃冰箱(山东青岛海尔公司),-80℃冰箱(FormaScientific),电热鼓风干燥箱(天津实验仪器厂),光学显微镜(日本Olympus公司),倒置相差显微镜(德国leica公司),超速低温离心机(日本日立公司),酶标仪(上海科华生物工程股份有限公司),E-Centrifuge(Wealtec),微量加样器(德国Eppendorf),电子恒温水浴锅(余姚市东方电工仪器厂),高压灭菌锅(山东新华医疗器械有限公司),电子天平(上海天平仪器厂)。
二、试验方法
1、细胞培养:
(1)常氧培养:将人胰腺癌MiaPaCa-2细胞放入5%CO2、37℃、饱和湿度的CO2孵箱中贴壁培养,适时换培养液,细胞贴壁生长融合至80%~90%时传代。
(2)缺氧培养:将人胰腺癌MiaPaCa-2细胞放在5%CO2、94%N2、1%O2、37℃、饱和湿度的缺氧小室中培养。缺氧小室建立:缺氧装置为可调式培养容器,有一进气孔和一出气孔。实验时,将缺氧培养的细胞放入可调式培养容器内,由进气孔充入低氧混合气体(5%CO2+95%N2+1%O2),测得小室内氧气浓度维持在1%后密闭,移入细胞培养箱中,37℃培养。每24h再冲气和换气一次后置37℃培养箱继续培养,分别在24h、48h、72h后收集各组细胞,用于MTT实验。
2、细胞增殖的检测
(1)收集对数生长期MiaPaCa-2细胞,制备成单细胞悬液进行计数,调整浓度以每孔5×l03个细胞接种96孔细胞培养板中,每孔总体积100μL(边缘孔用同体积的无菌PBS填充),于5%CO2、37℃、饱和湿度的CO2培养箱中培养,待细胞形成单层后弃上清给予不同浓度化合物(Ⅰ)处理。
(2)分空白对照组(不加药物处理的等体积培养液)和化合物(Ⅰ)药物20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L),每组设6个平行孔,实验重复三次,置入37℃,5%CO2、94%N2、1%O2的缺氧小室中分别培养24h、48h、72h。
(3)用PBS轻轻冲洗96孔细胞培养板2次后,每孔加入l0μLMTT(5mg/mL),继续培养4h后离心弃上清,每孔加入15μL的DMSO,放在摇床上振荡15min,使结晶物充分溶解。
(4)酶联免疫检测仪于570nm处测量各孔的吸光度值(A值),计算细胞增殖抑制率。
(5)抑制率(%)=(空白对照组平均A值-药物组平均A值)/空白对照组平均A值×100%。
(6)以浓度为横轴,抑制率(%)为纵轴绘制抑制率直方图。
3、统计学方法
采用SPSS17.0进行数据处理,计量资料计量资料符合正态分布的,以均数士标准差表示,均数间比较采用单因素方差分析或t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
三、结果及结论
MTT结果显示:(1)化合物(Ⅰ)干预人胰腺癌MiaPaCa-2细胞同等时间(24h、48h、72h)时,随着化合物(Ⅰ)浓度(在实验浓度范围间内)的增加,其所对应的OD值越小,表明在缺氧条件下化合物(Ⅰ)对人胰腺癌MiaPaCa-2细胞干预时间相同时,随着药物浓度的增加,细胞存活率降低。结果见表1(注:aP<0.01VS对照组;bP<0.01VS20μmol/L组;cP<0.01VS40μmol/L组)。
(2)不同浓度的(20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)化合物(Ⅰ)干预人胰腺癌MiaPaCa-2细胞48h后,不同浓度作用下细胞增殖抑制率分别为(20.13±0.80)%、(34.83±0.66)%、(45.68±1.45)%,抑制率随药物浓度增加呈上升趋势,组间差异有统计学意义(P<0.05)。80μmol/L的化合物(Ⅰ)干预胰腺癌MiaPaCa-2细胞24h、48h、72h后,MiaPaCa-2细胞生长抑制率分别为(38.78±0.92)%、(45.68±1.45)%、(55.95±2.20)%,呈时间依赖性增高,组间差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2(注:aP<0.01VS对照组;bP<0.01VS20μmol/L组;cP<0.01VS40μmol/L组)。
结论,化合物(Ⅰ)对缺氧培养条件下人胰腺癌MiaPaCa-2细胞有明显的增殖抑制作用,随着化合物(Ⅰ)浓度的增加和作用时间的延长,抑制作用愈明显,即在一定浓度范围内存在时间——剂量依赖性。这可能成为胰腺癌治疗的另一新思路。
表1化合物(Ⅰ)对人胰腺癌MiaPaCa-2细胞生长的影响(n=6,)
表2化合物(Ⅰ)对人胰腺癌MiaPaCa-2细胞生长抑制率的影响(n=6,)
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将黄芪的干燥根粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱6个柱体积,再用75%乙醇洗脱8个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为90:1、65:1、30:1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为80%。
5.一种药物组合物,其特征在于:其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗胰腺癌药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗胰腺癌药物中的应用。
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