CN105669816A - 一种新的甾体类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的甾体类化合物及其制备方法和医药用途,提供了该化合物结构,含其的药物组合物及其制备方法和应用。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的甾体类化合物,可以从干燥的藤梨根中提取、分离纯化得到。体外试验证明该化合物对缺氧培养条件下人胰腺癌MiaPaCa-2细胞有明显的增殖抑制作用,随着化合物(Ⅰ)浓度的增加和作用时间的延长,抑制作用愈明显,即在一定浓度范围内存在时间——剂量依赖性,可以用来开发成治疗胰腺癌的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从干燥的藤梨根中分离得到的一种具有治疗胰腺癌作用的甾体类化合物及其制备方法。
背景技术
藤梨根为猕猴桃科植物中华猕猴桃Actinidiachinensis的根,为中国特有种,中华猕猴桃分布在中国东部地区,主要分布于陕西、江西、湖南、湖北、福建、浙江、河南、安徽等省。我国是中华猕猴桃的原产区,其在我国大部分地区均有栽培,因此对其开发利用有着资源丰富,价格低廉,疗效确切等优势。中华猕猴桃全株均可药用,中医认为其根气微,味苦、涩,具有清热解毒、活血消肿、祛风利湿之功效。在临床上用于治疗肝炎、水肿、风湿性关节炎、胃癌和乳腺癌等疾病。
藤梨根化合物种类繁多,根据文献报道,已经从中分离得到的化合物约有90多个,可大致分为6种类型的化合物,包括五环三萜类,黄酮类,蒽醌类,甾体类,生物碱类,其他类等。
现代药理学研究发现,藤梨根在抗肿瘤方面具有较好的活性。藤梨根具有抗胃癌作用,抗食管癌作用,抗结肠癌作用,抗肺癌作用等。藤梨根是我国常见的传统中药材,目前在临床上主要用于消化道肿瘤疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种从干燥的藤梨根中分离得到的一种具有治疗胰腺癌作用的甾体类化合物及其制备方法。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将干燥的藤梨根粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱10个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1、45:1、20:1、10:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,步骤(a)中,用80%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
一种药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)理论ECD值与实验ECD值比较。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
制备方法:(a)干燥的藤梨根(10kg)粉碎,用80%乙醇热回流提取(25L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(398g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱10个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏(163g);(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用200-300目正相硅胶分离,依次用体积比为85:1(10个柱体积)、45:1(9个柱体积)、20:1(8个柱体积)、10:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分3(49g)用200-300目正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1(8个柱体积)、20:1(10个柱体积)和10:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(31g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶ODS-C18分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(247mg)。
结构确证:白色粉末;HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z417.3112,结合核磁特征可得分子式为C28H42O,不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,600MHz):H-1(1.77,m),H-1(2.02,m),H-2(5.69,m),H-3(5.63,m),H-4(4.98,d,J=9.0),H-6(6.50,m),H-7(5.54,m),H-9(1.95,m),H-11(1.43,m),H-11(1.58,m),H-12(1.11,m),H-12(1.89,m),H-14(1.78,m),H-15(1.31,m),H-15(1.56,m),H-16(1.64,m,2H),H-17(1.12,m),H-18(0.61,s),H-19(0.98,s),H-20(1.93,m),H-21(0.97,d,J=6.6),H-22(5.09,dd,J=15.3,7.7),H-23(5.16,dd,J=15.3,7.0),H-24(1.78,m),H-25(1.35,m),H-26(0.81,d,J=6.5),H-27(0.81,d,J=6.5),H-28(0.92,d,J=6.7);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,150MHz):37.1(CH2,1-C),126.9(CH,2-C),130.8(CH,3-C),69.6(CH,4-C),143.4(C,5-C),116.5(CH,6-C),116.7(CH,7-C),140.2(C,8-C),46.4(CH,9-C),38.1(C,10-C),20.8(CH2,11-C),38.7(CH2,12-C),42.5(C,13-C),54.3(CH,14-C),22.6(CH2,15-C),28.1(CH2,16-C),55.2(CH,17-C),11.8(CH3,18-C),17.3(CH3,19-C),40.2(CH,20-C),20.7(CH3,21-C),135.6(CH,22-C),131.4(CH,23-C),42.6(CH,24-C),32.8(CH,25-C),19.3(CH3,26-C),20.1(CH3,27-C),17.2(CH3,28-C);碳原子标记参见图1。1HNMR谱显示六个甲基信号[δH0.61(s,Me-18),0.81(d,J=6.5Hz,Me-27),0.81(d,J=6.5Hz,Me-26),0.92(d,J=6.7Hz,Me-28),0.97(d,J=6.6Hz,Me-21),0.98(s,Me-19)],六个烯属次甲基质子信号[δH5.09(dd,J=15.3,7.7Hz,H-22),5.16(dd,J=15.3,7.0Hz,H-23),5.54(m,H-7),5.63(m,H-3),5.69(m,H-2),6.50(m,H-6)],一个含氧次甲基质子[δH4.98(d,J=9.0Hz,H-4)]。13CNMR谱显示28个共振碳信号,包括六个甲基,五个亚甲基,十三个次甲基[六个烯属次甲基δC116.5(C-6),116.7(C-7),126.9(C-2),130.8(C-3),131.4(C-23),135.6(C-22);一个含氧次甲基δC69.6(C-4)],四个季碳[两个烯属季碳δC140.2(C-8),143.4(C-5)]。HMBC谱中,H-4(δH4.98)与C-3(δC130.8),C-5(δC143.4)和C-6(δC116.5)的相关性表明C-4(δC69.6)位连有一个羟基。NOESY谱中,H-4与Me-19的相关性表明C-4位的羟基为α构型。此外,H-22和H-23之间大的耦合常数(15.3Hz)表明C-22和C-23之间的双键为E构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如图1所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
人胰腺癌MiaPaCa-2细胞由天津医科大学附属肿瘤医院肿瘤研究所惠赠。化合物(Ⅰ)自制,HPLC归一化纯度大于98%。FBS、胰蛋白酶-EDTA消化液购于美国Hyclone公司。PBS粉购于天津润泰科技发展有限公司。DMEM低糖培养液购于美国Gibco公司。MTT购于美国Sigam公司。DMSO购于北京化工厂。注射用青霉素钠购于哈药集团制药总厂。注射用硫酸链霉素购于大连美罗大药厂。
超净工作台、细胞培养箱(美国Thermo公司),4℃冰箱、-20℃冰箱(山东青岛海尔公司),-80℃冰箱(FormaScientific),电热鼓风干燥箱(天津实验仪器厂),光学显微镜(日本Olympus公司),倒置相差显微镜(德国leica公司),超速低温离心机(日本日立公司),酶标仪(上海科华生物工程股份有限公司),E-Centrifuge(Wealtec),微量加样器(德国Eppendorf),电子恒温水浴锅(余姚市东方电工仪器厂),高压灭菌锅(山东新华医疗器械有限公司),电子天平(上海天平仪器厂)。
二、试验方法
1、细胞培养:
(1)常氧培养:将人胰腺癌MiaPaCa-2细胞放入5%CO2、37℃、饱和湿度的CO2孵箱中贴壁培养,适时换培养液,细胞贴壁生长融合至80%~90%时传代。
(2)缺氧培养:将人胰腺癌MiaPaCa-2细胞放在5%CO2、94%N2、1%O2、37℃、饱和湿度的缺氧小室中培养。缺氧小室建立:缺氧装置为可调式培养容器,有一进气孔和一出气孔。实验时,将缺氧培养的细胞放入可调式培养容器内,由进气孔充入低氧混合气体(5%CO2+95%N2+1%O2),测得小室内氧气浓度维持在1%后密闭,移入细胞培养箱中,37℃培养。每24h再冲气和换气一次后置37℃培养箱继续培养,分别在24h、48h、72h后收集各组细胞,用于MTT实验。
2、细胞增殖的检测
(1)收集对数生长期MiaPaCa-2细胞,制备成单细胞悬液进行计数,调整浓度以每孔5×l03个细胞接种96孔细胞培养板中,每孔总体积100μL(边缘孔用同体积的无菌PBS填充),于5%CO2、37℃、饱和湿度的CO2培养箱中培养,待细胞形成单层后弃上清给予不同浓度化合物(Ⅰ)处理。
(2)分空白对照组(不加药物处理的等体积培养液)和化合物(Ⅰ)药物20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L),每组设6个平行孔,实验重复三次,置入37℃,5%CO2、94%N2、1%O2的缺氧小室中分别培养24h、48h、72h。
(3)用PBS轻轻冲洗96孔细胞培养板2次后,每孔加入l0μLMTT(5mg/mL),继续培养4h后离心弃上清,每孔加入15μL的DMSO,放在摇床上振荡15min,使结晶物充分溶解。
(4)酶联免疫检测仪于570nm处测量各孔的吸光度值(A值),计算细胞增殖抑制率。
(5)抑制率(%)=(空白对照组平均A值-药物组平均A值)/空白对照组平均A值×100%。
(6)以浓度为横轴,抑制率(%)为纵轴绘制抑制率直方图。
3、统计学方法
采用SPSS17.0进行数据处理,计量资料计量资料符合正态分布的,以均数士标准差表示,均数间比较采用单因素方差分析或t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
三、结果及结论
MTT结果显示:(1)化合物(Ⅰ)干预人胰腺癌MiaPaCa-2细胞同等时间(24h、48h、72h)时,随着化合物(Ⅰ)浓度(在实验浓度范围间内)的增加,其所对应的OD值越小,表明在缺氧条件下化合物(Ⅰ)对人胰腺癌MiaPaCa-2细胞干预时间相同时,随着药物浓度的增加,细胞存活率降低。结果见表1(注:aP<0.01VS对照组;bP<0.01VS20μmol/L组;cP<0.01VS40μmol/L组)。
(2)不同浓度的(20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L)化合物(Ⅰ)干预人胰腺癌MiaPaCa-2细胞48h后,不同浓度作用下细胞增殖抑制率分别为(20.13±0.80)%、(34.83±0.66)%、(45.68±1.45)%,抑制率随药物浓度增加呈上升趋势,组间差异有统计学意义(P<0.05)。80μmol/L的化合物(Ⅰ)干预胰腺癌MiaPaCa-2细胞24h、48h、72h后,MiaPaCa-2细胞生长抑制率分别为(38.78±0.92)%、(45.68±1.45)%、(55.95±2.20)%,呈时间依赖性增高,组间差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2(注:aP<0.01VS对照组;bP<0.01VS20μmol/L组;cP<0.01VS40μmol/L组)。
结论,化合物(Ⅰ)对缺氧培养条件下人胰腺癌MiaPaCa-2细胞有明显的增殖抑制作用,随着化合物(Ⅰ)浓度的增加和作用时间的延长,抑制作用愈明显,即在一定浓度范围内存在时间——剂量依赖性。这可能成为胰腺癌治疗的另一新思路。
表1化合物(Ⅰ)对人胰腺癌MiaPaCa-2细胞生长的影响
表2化合物(Ⅰ)对人胰腺癌MiaPaCa-2细胞生长抑制率的影响
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将干燥的藤梨根粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用15%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱10个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为85:1、45:1、20:1、10:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为25:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集8~10个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中,用80%乙醇热回流提取,合并提取液。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
5.一种药物组合物,其特征在于:其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20160615 |