ES2199867T3 - Derivados del acido fusidico. - Google Patents
Derivados del acido fusidico.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general Ia: en la que Q1, Q2 y Q3 son iguales o diferentes y representan independientemente un grupo ¿(CO)-; un grupo ¿(CHOH)-; un grupo ¿(CHOR)-; un grupo ¿(CHSH)-; un grupo ¿(NH)-; un grupo ¿(CHNH2)-; o un grupo ¿(CHNHR)-, en el que R representa un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un radical acilo con 1 a 4 átomos de carbono; y en la que Q2 y Q3 pueden también representar independientemente un grupo ¿(CH2)-; Y representa hidrógeno, hidroxi, un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o un radical acilo con 1 a 4 átomos de carbono; A representa un átomo de oxígeno o de azufre; R1 representa un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo olefínico con 2 a 4 átomos de carbono, un grupo acilo(C1-C6), un grupo cicloalquilcarbonilo (C3- C7) o un grupo benzoilo, pudiendo sustituirse R1 opcionalmente con uno o más átomos halógenos y/o grupos hidroxi, alcoxi o acido; y sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de ácido fusídico.
Esta invención se refiere a una nueva serie de
derivados del ácido 17,20-dihidrofusídico, a sales
y a sus ésteres fácilmente hidrolizables, para la preparación de
estos compuestos, para composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos y para el uso de tales compuestos en medicina. En
particular, estos compuestos muestran actividad antimicrobiana, por
lo que son útiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse tanto en el
tratamiento sistémico de infecciones como en el tratamiento tópico
de infecciones relacionadas con la piel y los ojos.
Las propiedades antibacterianas del ácido
fusídico son bien conocidas. También se conoce que las variaciones
estructurales pueden causar una perdida significativa o total de
tal actividad (véase Godtfredsen y col., J. Med. Chem., Vol.
9, p. 15-22, 1966), hasta ahora se ha aceptado
generalmente que el enlace doble entre los átomos de carbono
C-17 y C-20 que conectan la cadena
lateral al sistema de anillo tetracíclico era esencial para
cualquier actividad antibacteriana. La reducción del enlace doble
entre C-24 y C-25 del ácido
fusídico a un enlace simple da como resultado un efecto marginal
sobre la actividad antibacteriana de la molécula mientras que la
reducción adicional del enlace doble entre C-17 y
C-20 al producir ácido tetrahidrofusídico causó una
pérdida casi completa de actividad. Se han preparado con
anterioridad dos epímeros en la serie de los ácidos
tetrahidrofusídicos por medio de hidrogenación catalítica del ácido
fusídico o su isómero, el ácido lumifusídico, que tienen la
configuración 17(R), 20(S) y 17(R),
20(R) respectivamente (véase Von Daehne y col., Adv. Appl.
Microbiol., 25, p. 95-146, 1979, y las
referencias que se citan al respecto).
El propósito de la invención es proporcionar
análogos semisintéticos del ácido fusídico que tengan actividad
antimicrobiana. Dicho propósito se consigue con los compuestos de
la presente invención pertenecientes a las series de los ácidos
dihidrofusídicos y tetrahidrofusídicos que tienen la configuración
esencial 17(R), 20(S) que in vitro muestran
una alta actividad antimicrobiana y una estabilidad favorable y
propiedades farmacocinéticas, por lo cual los compuestos de la
invención pueden usarse en el tratamiento de infecciones en humanos
y animales.
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula general Ia:
en la
que
Q_{1}, Q_{2} y Q_{3} son iguales o
diferentes y representan independientemente un grupo -(CO)-; un
grupo -(CHOH)-; un grupo -(CHOR)-; un grupo -(CHSH)-; un grupo
-(NH)-; un grupo -(CHNH_{2})-; o un grupo -(CHNHR)-, en el que R
representa un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un
radical acilo con 1 a 4 átomos de carbono; y en la que Q_{2} y
Q_{3} pueden también representar independientemente un grupo
-(CH_{2})-;
Y representa hidrógeno, hidroxi, un radical
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o un radical acilo con 1 a 4
átomos de carbono; A representa un átomo de oxígeno o de azufre;
R_{1} representa un radical alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, un grupo olefínico con 2 a 4 átomos de carbono,
un grupo acilo(C_{1}-C_{6}), un grupo
cicloalquilcarbonilo(C_{3}-C_{7}) o un
grupo benzoilo. R_{1} opcionalmente puede sustituirse con uno o
más átomos halógenos y/o grupos hidroxi, alcoxi o ácido;
y sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
En la fórmula Ia y las formulas subsiguientes de
la presente invención, las líneas discontinuas entre
C-1 y C-2 y/o C-24 y
C-25 indican que los átomos en cuestión están
unidos el uno con el otro por un enlace doble o por un enlace
simple.
Los compuestos preferidos de la invención son
compuestos de la fórmula I
en la
que
Q_{1} y Q_{2} son iguales o diferentes y
ambos representan un grupo -(CHOH)-; un grupo -(CO)-; o un grupo
-(CHSH)-;
A representa un átomo de oxígeno o de azufre;
R_{1} representa un radical alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, un grupo olefínico con 2 a 4 átomos de carbono,
un grupo acilo(C_{1}-C_{6}), un grupo
cicloalquilcarbonilo (C_{1}-C_{7})o un
grupo benzoilo, estando sustituido R_{1} opcionalmente con uno o
más átomos halógenos y/o grupos hidroxi, alcoxi o acido; y
sales farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente Q_{1} y Q_{2} se seleccionan
del grupo constituido por -(CO)- y -(CHOH)-.
Compuestos más preferidos de la invención son
compuestos de la fórmula I, en la que tanto Q_{1} como Q_{2}
representan un grupo:
o Q_{1} o Q_{2} representan -(CO)-; A
representa oxígeno, R_{1} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por acido,
hidroxi, y un halógeno seleccionado de fluoro, cloro y bromo, o
R_{1} representa un grupo acilo con 1 a 4 átomos de carbono o un
grupo benzoilo, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos
halógenos, preferiblemente seleccionados del grupo constituido por
fluoro y cloro. R_{1} se selecciona preferiblemente del grupo
constituido por etilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-acidoetilo,
2-hidroxietilo, propilo e isopropilo,
1,3-difluoroisopropilo, acetilo, propionilo,
cloroacetilo, y trifluoroacetilo, o R_{1} se selecciona del grupo
preferido constituido por etilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-acidoetilo,
isopropilo, terc-butilo, y acetilo. También se
prefieren compuestos de la fórmula I y Ia en la que el enlace entre
C-24 y C-25 es un enlace
doble.
Ejemplos de compuestos de la invención que pueden
prepararse mediante procedimientos descritos más adelante son:
Ácido
17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido 17(S),20(S), 24,
25-tetrahidrofusídico,
Ácido
11-deshidro-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
3-deshidro-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-propioniloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(3'-cloropropioniloxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-metilpropioniloxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-ciclopropilcarboniloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-cloroacetoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-bromoacetoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-benzoiloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(4'-fluorobenzoiloxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-ciclohexilcarboniloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-acriloiloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-isopropiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-etiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2',2',2'-tricloroetiltio)-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-terc-butiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-metoximetiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-isopropiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
24, 25-tetrahydrofusídico.
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-acetiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-benzoiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-etoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-2'-2'-trifluoroetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-propoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-isopropoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(1'-3'-difluoroisopropoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-metoximetoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-2'-2'-tricloroetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-acidoetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-hidroxietoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
y sales farmacéuticamente aceptables.
En contraste con el ácido fusídico natural (1) en
el que C-17 y C-20 están unidos con
un enlace doble, todos los compuestos descritos en la presente
invención y por la fórmula I y Ia tienen un enlace simple entre
C-17 y C-20. La configuración de
los dos átomos de carbono asimétricos en cuestión es 17(S) y
20(S). Este epímero es uno de los cuatro posibles epímeros
que se diferencian exclusivamente en la configuración de
C-17 y C-20, y los ensayos
biológicos lo han mostrado como el único epímero que muestra una
potente actividad.
Los compuestos de la invención pueden usarse como
tales o en la forma de sales o ésteres fácilmente hidrolizables
(según se denomina en lo sucesivo). Las sales de los compuestos son
en especial las sales farmacéuticamente aceptables, como sales de
un metal alcalino y sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo,
sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como sales de plata
y sales de bases, como amino o las aminas no tóxicas apropiadas,
como alquilaminas inferiores, por ejemplo trietilamina,
hidroxialquilaminas inferiores, por ejemplo
2-hidroxialquilamina,
bis-(2-hidroxietil)-amina,
cicloalquilaminas, por ejemplo diciclohexilamina, o bencilaminas,
por ejemplo N,N'-dibenciletilendiamina y
dibencilamina. Las sales de plata de los compuestos son
especialmente útiles para el tratamiento de uso local.
Como se usa en la memoria descriptiva, a menos
que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los
significados indicados, véase también Recomendaciones IUPAC, 1994
http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/class/.
"Alquilo" hace referencia a un grupo
univalente que deriva de un alcano mediante la eliminación de un
átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, e incluye la
subclases de alquilo normal (n-alquilo), grupos
alquilo primarios, secundarios y terciarios respectivamente, y que
tienen el número de átomos de carbono especificados, incluyendo por
ejemplo alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alquilo(C_{1}-C_{2}), metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, y t-butilo.
Alcano hace referencia a un hidrocarburo acíclico ramificado o no
ramificado que tiene la fórmula general C_{n}H_{2n+2}, en la
que n representa un número entero y, por lo tanto, constituido
íntegramente por átomos de hidrógeno y átomos de carbono
saturados.
"Grupo olefínico" hace referencia a un
hidrocarburo acíclico lineal o ramificado que tiene uno o más
enlaces dobles carbono-carbono de estereoquímica E o
Z donde sea aplicable, y que tiene el número de átomos de carbono
especificados. El término incluye, por ejemplo, grupo
olefínico(C_{2}-C_{4}); preferiblemente
alquenilo(C_{2}-C_{4}); grupo
olefínico(C_{2}-C_{3}), preferiblemente
alquenilo(C_{2}-C_{3}); vinilo; alilo;
1-butenilo; 2-butenilo; y
2-metil-2-propenilo.
Además, "grupo olefínico" hace referencia a una parte
alquinilo lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple.
Este término incluiría por ejemplo crotilo y propargilo. Se
prefieren los grupos olefínicos que tienen sólo un enlace doble
carbono-carbono, llamados alquenilos en la presente
invención.
"Arilo" hace referencia a grupos derivados
de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos mediante la
eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del
anillo, por ejemplo, o-tolilo, fenilo, naftilo. El
número de átomos de carbono en un grupo arilo es típicamente 6, 7,
8, 9 ó 10.
"Acilo" hace referencia generalmente a un
radical de la fórmula R-CO-, en el que R es un
alquilo como se define anteriormente, por ejemplo
acilo(C_{1}-C_{6}).
"Alcoxi" hace referencia generalmente a un
radical de la fórmula -OR, en la que R es un alquilo como se define
anteriormente, por ejemplo
alcoxi(C_{1}-C_{5}), metoxi,
n-propoxi, t-butoxi, y
similares.
"Halógeno" significa uno igual o distinto de
fluoro, cloro, bromo, y yodo; siendo fluoro, cloro, y bromo más
útiles en los presentes compuestos.
"Alcanoilo" hace referencia generalmente a
un radical de la fórmula -R-CO, en la que R es un
alquilo como se define anteriormente, por ejemplo
alcanoilo(C_{1}-C_{8}), acetilo,
propionilo, isopropionilo, butirilo.
"Aralcanoilo" hace referencia generalmente a
un radical de la fórmula
-R-(CH_{2})_{n}-CO-, en la que R es un
arilo como se defineanteriormente y n es un número entero,
preferiblemente desde 1, 2, 3 y 4.
"Aroilo" hace referencia generalmente a
R-CO- en la que R es un grupo arilo como se define
anteriormente.
"Alcanoiloxialquilo" o
"aroiloxialquilo" hace referencia generalmente a un radical de
la fórmula
-CH2-O-CO-R, en la
que R representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6})o un grupo
arilo(C_{6}-C_{8}). Arilo y alquilo son
como se definen anteriormente.
"Alcoxicarbonilo" y "ariloxicarbonilo"
hacen referencia al grupo -CO-OR- o "aciloxilo"
hace referencia a un grupo R-CO-O-
en el que R es un alquilo o arilo como se definen
anteriormente.
Hay varios centros quirales en los compuestos de
acuerdo con la invención debido a la presencia de átomos de carbono
asimétricos. La presencia de varios átomos de carbono asimétricos
da lugar a un número de estereoisómeros con configuración R
o S en cada centro quiral. La fórmula general I y Ia, y (a
menos que se especifique de otra manera) todas las fórmulas de esta
especificación incluyen para entenderse tales estereoisómeros en
forma pura o como mezclas (de por ejemplo mezclas estereoisoméricas)
excepto cuando se indica expresamente la configuración.
\newpage
En los compuestos de la fórmula I y Ia, la
estereoquímica preferida es en general como sigue: cuando Q_{1} y
Q_{2} hacen referencia al grupo
la configuración en C-3 y
C-11 en los compuestos de la fórmula I y Ia es
3\alpha y 11\alpha, respectivamente. El átomo
C-16 que lleva el grupo A tiene la configuración
(S)-, denominada en lo sucesivo 16\beta. En las fórmulas de la
presente invención las líneas lisas representan enlaces
aproximadamente en el plano del dibujo, los enlaces con átomos por
encima del plano se muestran como una cuña en negrita que comienza
desde un átomo en el plano del dibujo y estrecha al final de la
cuña; y los enlaces por debajo del plano se muestran como líneas
cortas (en forma de cuña) paralelas. Los sustituyentes por encima
del plano se describen como \beta; y se muestran como una cuña en
negrita, aquellos que están por debajo del plano se describen como
\alpha y se muestran por una línea con líneas cortas (en forma de
cuña)
paralelas.
Las investigaciones in vitro han
evidenciado una alta potencia de los compuestos de la invención
contra varias bacterias incluyendo estafilococos, estreptococos,
corinebacterias y micobacterias. Los ensayos biológicos han revelado
una actividad antibacteriana del ácido
17(S),20(S)-dihidrofusídico (10)
(compuesto 101) comparable a la del ácido fusídico (1) como puede
observarse en la Tabla 1 que muestra los valores de CMI de los dos
compuestos mencionados frente a un número de bacterias. Los ensayos
biológicos se desarrollan en placas de microtitulación usando un
caldo de cultivo con medio líquido.
\hskip2cmÁcido Fusídico
\hskip4cmÁcido 17(S),20(S)-dihidrofusídico
| Nombre de la bacteria/cepa | Observaciones | Valores de CMI (concentraciones | |
| en \mug/ml) requeridas para el 90% | |||
| de inhibición) | |||
| Compuesto 101 | Ácido fusídico (1) | ||
| S. aureus/1 Aus-pe | FusS, SARM | 1 | 1 |
| S. aureus/29213ATCC | FusS, SASM | 1 | 1 |
| S. aureus/22 DK | FusS, SASM | 1 | 0,5 |
| S. aureus/54 USA-br | FusR, SASM | 8 | 8 |
| E. faecalis/ V583 P. Cour. | VanR | 16 | 16 |
| C. difteria/62001 | 0,063 | 0,063 | |
| Streptococcus-gr.A/67011 | 64 | 16 | |
| Streptococcus-gr.B/61 | >64 | 32 |
| Nombre de la bacteria/cepa | Observaciones | Valores de CMI (concentraciones | |
| en \mug/ml) requeridas para el 90% | |||
| de inhibición) | |||
| Streptococcus-gr.C/68 | 4 | 2 | |
| Streptococcus-gr. G/59 | 8 | 4 | |
| Staphylococcus/291-2* | FusS | 1 | 1 |
| Streptococcus/379-2* | FusR | 64 | 64 |
| P. acnes/1060 | 0,5 | 0,125 | |
| N. gonorrhoea/C1 | 4 | 1 | |
| N.meningitidis/K1 | 1 | 0,25 | |
| M. tuberculosis/R 498 | 16 | >16 | |
| FusS= sensible al ácido fusídico; FusR= resistente al ácido fusídico; SARM= Staphylococcus aureus resistente | |||
| a la meticilina; SASM= Staphylococcus aureus sensible a la meticilina; VanR= resistente a la vancomicina. | |||
| *Coagulasa negativo. |
Además otros compuestos de la invención muestran
una alta actividad in vitro contra varias bacterias. La
actividad antibacteriana de algunos de estos compuestos
relacionados con el ácido fusídico aparece en la Tabla 2 que muestra
los valores de CMI para los compuestos de la invención. Se
recomienda el procedimiento usado por la 3ª edición de la
Farmacopea Europea (1997) para ensayar la potencia de los
antibióticos. Es un procedimiento de difusión en agar en el que se
añade el mismo volumen de la disolución ensayada a pocillos con
agar. Las zonas de inhibición son una función de la concentración
del análogo al ácido fusídico usado. Todos los ensayos se ponen en
marcha con ácido fusídico (1) como la sustancia de referencia. Los
resultados de la Tabla 2 difieren de los de la Tabla 1 debido a los
diferentes procedimientos experimentales usados.
| Valores de CMI (concentraciones en \mug/ml requeridas para el 90% de inhibición) | |||||||
| Cepa | Ácido Fusídico | 101 | 102 | 105 | 113 | 123 | 128 |
| S. aureus ATCC6538P | 0,013 | 0,002 | 0,016 | 0,22 | 16 | 0,02 | 0,26 |
| S. aureus* Leo id. CJ323 | 0,012 | 0,003 | 0,12 | 0,24 | 16 | 0,005 | >64 |
| S. aureus** Leoid CJ 234 (R) | 0,01 | 0,001 | 0,009 | 0,063 | 16 | 0,007 | >64 |
| S. aureus ATCC2977 | 0,01 | 0,001 | 0,02 | 0,19 | 16 | 0,02 | 0,19 |
| Strep. epidermis A.ATCC12228 | 0,01 | 0,001 | 0,015 | 0,08 | >64 | 0,5 | 0,5 |
| Strep.faecalis ATCC10541 | 4,9 | 3,7 | CMI>64 | >64 | >64 | 16 | 16 |
| Strep. Faecium** Leo id.W119 (P) | 2,7 | 1,2 | 3,9 | 3,9 | >64 | 16 | 16 |
| Strep. Sp. Gr. B Leo id. EF6 | 4,9 | 3,5 | 3,4 | >64 | 4 | 16 | 16 |
| * SARM ** SARM y resistente a Rifampicinia *** Resistente a penicilina |
Además, los compuestos de la invención poseen
varias ventajas comparados con sus compuestos correspondientes que
contienen el enlace doble 17, 20, como el ácido fusídico.
\newpage
- \bullet
- Los compuestos de la fórmula I y Ia son químicamente más estables, posiblemente debido a la baja acidez del enlace saturado 17, 20 y a la ausencia de conjugación del ácido carboxílico con un enlace doble carbono-carbono.
- \bullet
- Los compuestos de la fórmula I y Ia son menos fácilmente degradables cuando se exponen a la luz del sol.
- \bullet
- Los compuestos de la fórmula I y Ia son más estables en disolución. Una disolución de los compuestos de la fórmula 10 que se muestra a continuación en etanol almacenado a 0ºC durante 1 mes conserva más del 80% de la actividad inicial mientras que su correspondiente disolución del ácido fusídico conserva sólo aproximadamente 70% de la actividad inicial.
- \bullet
- Los compuestos de la fórmula I y Ia son más lipófilos y de este modo más apropiados para preparaciones de uso tópico.
- \bullet
- Al ser los compuestos de la fórmula I semisintéticos pueden prepararse a partir de un ácido fusídico relativamente crudo como materia prima que de otra manera no sería apropiado para propósitos médicos.
Las siguientes abreviaturas modelo se usan a lo
largo de esta descripción:
AcOH= ácido acético
Ac_{2}0= anhídrido acético
Ac= acetilo
Bu= n-butilo
^{t}Bu, tBu= terc-butilo
Et= etilo
Eter= Éter de dietilo
Me= metilo
MOM= metoximetilo
MOMO= metoximetilo-O
Ph= fenilo
TBAF= fluoruro de
tetra-n-butilamonio
TBS= dimetilsililo de
terc-butilo
TBSCl= cloruro de
terc-butildimetilsililo
THF= tetrahidrofurano
CCF= Cromatografía de capa fina
TMS= trimetilsililo
El ácido 17S, 20S-dihidrofusídico
(10) puede prepararse a partir del ácido fusídico que se encuentra
naturalmente según la secuencia descrita en el siguiente esquema 1:
El ácido fusídico (1) se convierte primero en lactona (2) por
desacetilación seguida de acidificación. El enlace doble entre
C-17 y C-20 en (2) se reduce con
NaBH4 en metanol acuoso con ataque cis de la cara á de la molécula
produciéndose lactona (3). La inversión en C-20 se
obtiene cuantitativamente calentando la lactona (3) en presencia de
28% de hidróxido de sodio acuoso. Los grupos hidroxi de
C-3 y C-11 en la lactona (4) son a
continuación protegidos como ésteres de metoximetilo (MOM). La
reducción de la lactona protegida (5) con LiAlH_{4} produce diol
(6) que se protege primero selectivamente en el primer grupo
hidroxi en C-21 con un grupo difenilmetilsililo
seguido de acetilación del grupo hidroxi de C-16.
Después de la desililación de (7) usando fluoruro de
tetrabutilamonio (TBA^{+}F^{-}) tamponado con ácido acético, el
grupo hidroxi libre en (8) puede oxidarse, primero al aldehído
mediante periodinano Dess- Martin y más tarde al ácido carboxílico
(9) mediante cloruro de sodio. El compuesto (10) se obtiene en una
etapa final mediante la eliminación de los grupos MOM en (9)
mediante el tratamiento con bromuro de trimetilsililo (TMSBr) en
diclorometano anhidro.
El compuesto de la fórmula 10 es un compuesto de
la invención (Compuesto 101) y posteriormente un compuesto general
de partida para los análogos que corresponden a la fórmula I como se
describe en lo sucesivo.
Esquema
I
a) NaOH ac. En EtOH, mantenido a reflujo; AcOH b)
NaBH_{4} en MeOH; AcOH c) NaOH ac. (28%) en EtOH, mantenido a
reflujo; d) diisopropiletilamina MOMCl, CH_{2}Cl_{2}, mantenido
a reflujo; e) LiAlH_{4}, THF, mantenido a reflujo; f) (i)
Ph_{2}MeSiCl, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}/piridina, 0ºC; (ii)
Ac_{2}O/piridina; g) TBA^{+}F^{-}. AcOH, THF, mantenido a
reflujo; h) (i) Periodinano Dess-Martin,
CH_{2}Cl_{2}/piridina; (ii) NaClO_{2},
terc-BuOH; i) TMSBr,
CH_{2}Cl_{2}
El compuesto 101 puede prepararse
alternativamente empleando un grupo protector TBS para enmascarar la
función del 3-hidroxi en el compuesto (4) dejando
desprotegido al grupo 11-hidroxi. El producto
protegido con TBS 11 (Esquema 2) se hace reaccionar entonces de
manera correspondiente a la que se muestra en el Esquema 1. La
eliminación final del grupo TBS se consigue mediante el tratamiento
del compuesto 16 con ácido fluorhídrico diluido produciéndose el
compuesto de la fórmula 10 (Compuesto 101).
Esquema
2
a) imidazol, TBSCl, CH_{2}Cl_{2}; b)
LiAlH_{4}, THS, mantenido a reflujo; c) Ph_{2}MeSiCl,
Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2} 0ºC; d) Ac_{2}O/piridina; e)
TBA^{+}F^{-}, AcOH, THF, mantenido a reflujo; f) (i)
Periodinano Dess-Martin, CH_{2}Cl_{2}/piridina;
(ii) NaCl_{2}, terc-BuOH; g) HF ac.
Acetonitrilo/THF.
Los compuestos de la fórmula general I pueden
prepararse mediante un procedimiento que comprende una primera etapa
en la que los compuestos de la fórmula general II se convierten en
los compuestos 16-bromo de la fórmula III como se
describe a continuación.
en las que las fórmulas Q'_{1} y Q'_{2}
representan un grupo
-(CO)-,
un grupo,
15
R_{3} representa un grupo protector común como
alcanoilo, aralcanoilo, alcanoiloxialquilo o aroilo, o un radical
sililo trisustituido substituido con grupos alquilo, oxialquilo,
arilo u oxiarilo; R_{2} es un radical alquilo lineal o ramificado
con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
terc-butilo un radical aralquilo sustituido o no
sustituido, por ejemplo bencilo, nitrobencilo, un alcanoilmetilo o
un radical aroilmetilo, por ejemplo, acetonilo o fenacilo, un
alcanoiloxialquilo, o un radical aroiloxialquilo, por ejemplo
acetoximetilo, pivaoiloximetilo o benzoiloximetilo, un radical
alcoximetilo, o un radical cianometilo, un radical sililo
sustituido con grupos de alquilo, alquenilo, oxialquilo,
oxialquenilo, arilo, o oxiarilo, por ejemplo trietilsililo,
triisopropilsililo, difenilmetilsililo,
terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo
terc-butoxidifenilisililo, la línea discontinua
entre C-24 y C-25 tiene el
significado que se define anteriormente.
La conversión se realiza haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula II con tetrabromometano/trifenilfosfina o
con bromuro de
N-N'-dimetilformimidato en un
disolvente inerte, por ejemplo éter, tetrahidrofurano o
dimetilformamida, y por debajo de la temperatura ambiente (véase
von Daehne, W. and Rasmussen, P., 1975, Patente de GB Nº
1523803).
Los compuestos de la fórmula II se preparan a
partir de los compuestos del Esquema 1 mediante procedimientos
conocidos de la bibliografía (véase Patente de GB No. 1490852 y
Patente de GB Nº 1523803) o por procedimientos similares. Los
productos de partida de la fórmula III pueden prepararse por ejemplo
a partir de los compuestos de la fórmula 10 o más convenientemente
a partir de l compuesto de la fórmula 9 como se describe en el
Esquema 3.
\newpage
Esquema
3
a) Acetato de
N,N-dimetilformamida-bis-terc-butil,
benceno, mantenido a reflujo; b) NaOH ac. 2N, EtOH; mantenido a
reflujo c) CBr_{4} PPh_{3},
CH_{2}Cl_{2}.
En una siguiente etapa, los intermediarios de la
fórmula III se hacen reaccionar con los compuestos de la fórmula IV
para formar, con inversión de la configuración en
C-16, los compuestos de la fórmula V:
En tales fórmulas Q'_{1}, Q'_{2}, A, R_{1},
R_{2} y la línea discontinua entre C-24 y
C-25 tienen los significados definidos
anteriormente. Las conversiones se realizan de acuerdo con los
procedimientos conocidos de la bibliografía (véase, von Daehne, W.
and Rasmussen, P., 1975, Patente de GB Nº 1523803). Cuando A en la
fórmula V representa oxígeno y R_{1} es diferente de acilo, los
compuestos reaccionantes de la fórmula IV se usan preferiblemente
como disolventes y la reacción se realiza en presencia de una sal
de plata o de mercurio, por ejemplo carbonato de plata,
trifluoroacetato de plata o acetato de mercurio, o una base, por
ejemplo carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o alcoholato
(C_{1}-C_{5}) de sodio, preferiblemente
metanolato de sodio o etanolato de sodio, y a temperatura ambiente
o a una temperatura ligeramente superior. Si A en la fórmula V
representa azufre y R_{1} es diferente de acilo, la reacción se
realiza en un disolvente orgánico, preferiblemente etanol o
dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo, hidróxido
de potasio o hidruro de sodio, y a temperatura ambiente por debajo
de ella o a una temperatura ligeramente superior.
Cuando A en la fórmula V representa oxígeno y
R_{1} representa acilo, la reacción se lleva a cabo con las
correspondientes sales de plata de los compuestos de la fórmula IV
en un disolvente inerte, por ejemplo benceno, y a temperatura
ambiente o una temperatura ligeramente superior. Cuando A en la
fórmula V representa azufre y R_{1} representa acilo, los
compuestos reaccionantes de la fórmula IV se usan preferiblemente
como sus sales de potasio o de sodio y la reacción se realiza en un
disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, y a temperatura
ambiente.
Los compuestos de la fórmula V, en la A
representa oxígeno y R_{1} representa un grupo
acilo(C_{1}-C_{6}) o un grupo benzoilo,
pueden prepararse de los compuestos de la fórmula II mediante la
reacción con un reactivo derivado de los ácidos carboxílicos de la
fórmula IV, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido anhídrico. La
reacción se realiza en presencia de una base, preferiblemente
piridina, en un disolvente inerte, por ejemplo, dimetilformamida o
piridina y a temperatura ambiente o por debajo de ella.
En una etapa final los compuestos de la fórmula V
pueden convertirse en los compuestos de la fórmula I mediante otra
hidrólisis en presencia de una base como el hidróxido o carbonato
de sodio o de potasio en metanol o etanol acuosos o en presencia de
un ácido como ácido clorhídrico o ácido
p-toluensulfónico en tetrahidrofurano acuoso,
dependiendo de la naturaleza de Q'_{1}, Q'_{2}, R_{1} y
R_{2}
Los compuestos de la fórmula V en la que Q'1,
Q'2, representan el grupo
O -(CO)- y R_{2} representa un radical éster
fácilmente hidrolizable son compuestos de la invención sin una
conversión posterior.
Los compuestos de la fórmula V en la que Q'_{1}
y/o Q'_{2} representan el grupo
o -(CO)-, y R_{3} representa un radical
alcanoilo, alcoxialquilo o aroilo puede convertirse a los
compuestos de la invención mediante hidrólisis en metanol, etanol
acuosos o THF en presencia de un ácido como el ácido clorhídrico,
ácido acético y ácido p-toluensulfónico o en
disolventes orgánicos no proteicos anhidros, por ejemplo
diclorometano en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo bromuro
de trimetilsililo. Si R_{3} representa un radical alcoxi o
ariloxi, los compuestos de la fórmula V pueden convertirse en los
compuestos de la invención mediante hidrólisis en metanol o etanol
acuosos en presencia de una base como hidróxido o carbonato de sodio
o de
potasio.
Los compuestos de la fórmula V en la que
Q'_{1}, Q'_{2} cada uno representan el grupo
O -(CO)- y R_{2} representa un radical bencilo
sustituido o no sustituido un cianometilo, alcanoilmetilo o
aroilmetilo pueden también convertirse en compuestos de la fórmula
I mediante reducción. En el caso en que R_{2} representa un
radical bencilo o cianometilo, se prefiere una hidrogenación
catalítica, mientras que cuando R_{2} representa radicales
acetonilo, fenacilo, tricloroetilo, se usa una reducción con zinc en
ácido acético. Cuando R_{2} es un radical sililo sustituido,
puede usarse una hidrólisis ácida usando ácidos diluidos como ácido
clorhídrico, ácido acético, o ácido toluensulfónico o eliminación
mediada por fluoruros, por ejemplo, fluoruro de hidrógeno en
acetonitrilo o fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
Los compuestos de la fórmula general I en los que
A representa un oxígeno pueden prepararse alternativamente mediante
un procedimiento que comprende una primera etapa en la que los
compuestos de la fórmula general VI se convierten en compuestos
16-aciloxi o
16-O-alquilo de la fórmula VII como
se describe a continuación:
\newpage
En tales fórmulas Q'_{1} y Q'_{2}, R_{1} y
la línea discontinua entre C-24 y
C-25 tienen los significados que se describen
anteriormente; y R_{4} representa un grupo protector común como
alcanoilo, aralcanoilo, alcanoiloxialquilo o aroilo o un radical
sililo sustituido con grupos alquilo, oxialquilo, arilo o
oxiarilo.
R_{4} es preferiblemente un grupo protector
sililo como difenilmetilsililo o
terc-butoxidifenilsililo, o un grupo acilo protector
como acetilo o pivaloilo.
Para los compuestos de la fórmula VII en los que
R_{1} representa un radical alquilo como se define anteriormente,
la conversión se realiza reaccionando un compuesto de la fórmula VI
con un alquilhaluro o un alquiltriflato de acuerdo con los
procedimientos generales de otras preparaciones conocidas por
aquellos expertos en la materia. Para los compuestos de la fórmula
VII en los que R_{1} representa un grupo acilo, la conversión se
realiza reaccionando un compuesto de la fórmula VI con un cloruro de
acilo o un ácido anhídrico correspondiente en presencia de una base
débil de acuerdo con los procedimientos generales de acilación
conocidos por aquellos expertos en la materia. Los compuestos de la
fórmula VII pueden convertirse en compuestos de la fórmula I
eliminando primero el grupo protector R_{4} por procedimientos
conocidos y después por las mismas etapas de reacción f y g como se
describe en el Esquema 2 o en procedimientos relacionados.
Los compuestos de la fórmula I en los que Q_{1}
y/o Q_{2} representa -(CO)- pueden prepararse también a partir
de los correspondientes productos de la fórmula I en los que tanto
Q_{1} como Q_{2} representan el grupo
mediante procedimientos de oxidación conocidos
por aquellos expertos en la
materia.
La invención se refiere además a un procedimiento
para producir un compuesto de fórmula I en el que la inversión de
C-20 se obtiene cuantitativamente calentando la
lactona de la fórmula 3 de la presente invención en presencia de
hidróxido de sodio concentrado.
Los ésteres fácilmente hidrolizables de los
compuestos de la fórmula I y Ia pueden prepararse de una manera
conocida por procedimientos descritos en la bibliografía.
Los compuestos de la invención en los que
C-24 y C-25 están unidos por un
enlace simple pueden prepararse a partir de los correspondientes
análogos insaturados por reducción, por ejemplo mediante una
hidrogenación catalítica usando catalizadores como paladio o
platino. Los compuestos como ácido helvólico y cefalosporina
P_{1} pueden usarse como materiales de partida en la preparación
de otros compuestos de la fórmula Ia.
Los compuestos de la fórmula II se preparan a
partir de compuestos del Esquema 1 por procedimientos conocidos de
la bibliografía (véase Patente de GB Nº 1490852 y Patente de GB Nº
1523803) o por procedimientos similares. Los compuestos de partida
de la fórmula III pueden por ejemplo prepararse desde el compuesto
de la fórmula 10 o más convenientemente desde el compuesto de la
fórmula 9 como se describe en el Esquema 3
Un objeto adicional de la presente invención es
el de proporcionar composiciones farmacéuticas que sean útiles en el
tratamiento de enfermedades infecciosas en humanos, y en la práctica
veterinaria.
Con vistas a este objeto, la composición de la
invención contiene como un componente activo al menos un miembro
seleccionado del grupo constituido por los compuestos de la fórmula
Ia y fórmula I (denominado en lo sucesivo el ingrediente activo)
incluyendo sales aceptables.
En dicha composición, la proporción entre el
material terapéuticamente activo y la sustancia vehículo puede
variar de 0,5% a 95% en peso. Las composiciones pueden elaborarse
en varias formas farmacéuticas de presentación como granulados,
comprimidos, píldoras, grageas, supositorios, cápsulas, comprimidos
de liberación sostenida, suspensiones, inyecciones y pueden
envasarse en frascos o tubos o envases similares. Los vehículos
farmacéuticos orgánicos o inorgánicos, sólidos o líquidos, y/o los
disolventes apropiados para la administración por vía oral,
parenteral o tópica puede usarse para elaborar composiciones que
contengan los presentes compuestos: pueden usarse como excipientes
agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco,
aceites y grasas vegetales y animales, alcohol bencílico, goma,
polialquilenglicol, vaselina, manteca de cacao, lanolina, y otros
agentes emulsionantes, sales para variar la presión osmótica o
tampones que aseguren un valor de pH apropiado de la composición
pueden usarse como agentes auxiliares.
Además, la composición puede contener otros
componentes terapéuticamente activos que pueden administrarse
convenientemente junto con los compuestos de la invención en el
tratamiento de enfermedades infecciosas así como otros antibióticos
apropiados, en particular antibióticos que puedan potenciar la
actividad y/o prevenir el desarrollo de resistencias. Tales
antibióticos incluyen penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas,
rifamicinas, eritromicinas, lincomicina, clindamicina y
fluoroquinolonas. Otros compuestos que se pueden combinar de manera
ventajosa con los compuestos de la invención, especialmente en las
preparaciones de uso tópico, incluyen, por ejemplo,
corticoesteroides, como hidrocortisona o triamcinolona.
Alternativamente, tal(es) componente(s)
terapéuticamente activos pueden administrarse concomitantemente (o
simultáneamente o secuencialmente) con la composición de la
invención.
Para los granulados, comprimidos, cápsulas, o
grageas la composición farmacéutica de la invención contiene
convenientemente de 25% a 98% de la sustancia activa de la
invención, y en suspensiones orales la cantidad correspondiente es
convenientemente de 2% a 20% de ingrediente activo.
Cuando los compuestos se administran en forma de
sales con bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales
preferidas son por ejemplo fácilmente solubles en agua o
ligeramente solubles en agua, para obtener una exclusiva y apropiada
tasa de absorción.
Como se indica anteriormente, los compuestos de
la fórmula I y Ia y sus sales pueden elaborarse hasta formas de
presentación farmacéuticas que incluyen suspensiones, pomadas y
cremas: Una preparación farmacéutica para el tratamiento por vía
oral puede además presentarse en forma de suspensión del ingrediente
activo como tal o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
escasamente soluble en agua, la preparación contiene de 20 a 100 mg
por ml de un vehículo. Una preparación farmacéutica para el
tratamiento de uso tópico puede presentarse en forma de una pomada o
crema que contiene el ingrediente activo en una cantidad de 0,5 a
50% de preparación. Las preparaciones de uso tópico son favorables
debido a la estabilidad hacia la luz del sol y la naturaleza
relativamente lipófila de los presentes compuestos.
Otro objeto de la invención reside en la
selección de una dosis de los compuestos de la invención, que pueda
administrarse de manera que se consiga la actividad deseada sin
efectos secundarios colaterales. En la terapia sistémica humana los
compuestos y sus sales son administrados convenientemente (en
adultos) en unidades de dosis que contengan no menos de 50 mg y no
más de 1000 mg, preferiblemente desde 200 a 750 mg calculados como
el compuesto de la fórmula I.
El término "unidad de dosis" significa
unitaria, es decir, una única dosis que sea capaz de administrarse
en un paciente, y que pueda ser manejable y envasarse fácilmente,
que permanezca como una unidad de dosis estable física y
químicamente que contenga o el material activo como tal o una mezcla
de él con diluyentes y vehículos farmacéuticos sólidos o
líquidos.
En la forma de unidad de dosis, el compuesto
puede administrarse en una o más veces al día a intervalos
apropiados siempre dependiendo, sin embargo, de las condiciones del
paciente, y en correspondencia con la prescripción hecha por el
facultativo médico.
Así en el tratamiento sistémico, una dosis diaria
será preferiblemente de una cantidad de 0,5 a 3 mg del ingrediente
activo.
El término "unidad de dosis" en relación con
el uso tópico significa una dosis unitaria, es decir, única capaz
de administrarse de manera tópica al paciente en una aplicación de
0,1 mg a 10 mg por centímetro cuadrado del área infectada y
preferiblemente desde 0,2 mg a 1 mg del ingrediente activo en
cuestión
Si la composición debe ser inyectable, se debe
proporcionar una ampolla sellada, un vial o un envase similar que
contenga una disolución o dispersión inyectable acuosa u oleosa del
ingrediente activo tolerable por vía parenteral como unidad de
dosis.
Las preparaciones parenterales son útiles en
particular en el tratamiento de condiciones en las que se desea una
rápida respuesta al tratamiento. En la terapia continuada de
pacientes que sufren enfermedades infecciosas, los comprimidos o
cápsulas pueden ser la forma de preparación farmacéutica apropiada
debido al efecto prolongado cuando la droga se administra
oralmente, en particular en forma de comprimidos de liberación
sostenida.
En el tratamiento de enfermedades infecciosas,
tales comprimidos pueden contener ventajosamente otros componentes
activos como los que se mencionan anteriormente en la presente
invención.
Otro objeto adicional de la invención es
proporcionar un procedimiento para el tratamiento de paciente que
sufren enfermedades infecciosas, el procedimiento que comprende la
administración a los pacientes de 0,03 a 0,7 g/kg de peso del
cuerpo por día en 1 a 3 dosis, preferiblemente de 0,5 g a 3 g por
día de un compuesto de la fórmula I o Ia o una cantidad equivalente
de una sal como se define anteriormente de un compuesto de la
fórmula I o Ia. Preferiblemente se administra el ingrediente activo
en forma de unidades de dosis como las anteriormente
mencionadas.
La invención será descrita posteriormente en las
siguientes Preparaciones y Ejemplos no limitantes.
Todos los puntos de fusión están sin corregir.
Los valores espectrales (75,6 MHz) de desplazamiento químico
(\delta) (en ppm) para resonancia magnética nuclear (RMN)
^{13}C se citan, a menos que se especifique de otra manera, para
disoluciones de deuteriocloroformo relativas a un tetrametilsilano
interno (\delta= 0,00) o deuteriocloroformo
(\delta-76,81 para RMN ^{13}C). La cromatografía
se realizó en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de
petróleo de bajo punto de ebullición como eluyentes. Los
disolventes anhidros se prepararon almacenando disolventes de grado
analítico sobre de tamices moleculares de 4 durante unos pocos días
antes del uso.
Preparación
1
La lactona 3 (20,2 g, 44 mmol) se disolvió en 100
ml de etanol y se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio
al 28% (100 ml). La disolución amarilla resultante se calentó a 60ºC
durante 1 hora. La mezcla de la reacción se dejó alcanzar la
temperatura ambiente y la mezcla se acidificó a pH 4 con ácido
acético concentrado resultando una disolución casi incolora. Se
añadió agua (casi 100 ml) lentamente bajo una agitación continua
hasta la precipitación de cristales de color. La agitación se
continuó toda la noche a temperatura ambiente y los cristales se
recogieron por filtración produciendo 20,0 g de lactona del ácido
16-desacetil-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(4). La recristalización desde metanol/agua produjo 18,5 g, punto
de fusión 167-169ºC
RMN ^{13}C (CDCl_{3}). 181,0, 132,9, 122,9,
84,2, 71,4, 68,7, 49,7, 48,7, 46,8, 42,4, 41,4, 40,0, 38,8, 37,4,
36,6, 36,1, 33,9, 33,0, 32,9, 30,4, 30,0, 25,7, 25,7, 23,8, 22,6,
21,0, 17,8, 17,5, 16,0.
Preparación
2
La lactona (4) (34,4 g 75 mmol) se disolvió en
diclorometano anhidro (350 ml) bajo presencia de argón en un matraz
de fondo redondo con dos cuellos secado en horno provisto de un
condensador. Se añadió N,N-diisopropiletilamina
(52,3 ml, 300 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 5
minutos a temperatura ambiente antes de la adición de cloruro de
metoximetilo (22,8 ml, 300 mmol) que se inyectó lentamente con una
jeringuilla. La mezcla de la reacción se agitó durante 15 minutos a
temperatura ambiente y después se llevó a reflujo hasta el final de
la reacción mientras se monitorizó mediante CCF (alrededor de 4
horas). La mezcla de la reacción de dejó alcanzar la temperatura
ambiente y se transfirió a un embudo de decantación con 650 ml de
diclorometano. La disolución orgánica se lavó sucesivamente con agua
(500 ml), bicarbonato de sodio saturado (500 ml), dos veces con agua
(2x200 ml), y dos veces con salmuera (2x500 ml). La disolución
orgánica se secó in vacuo sobre sulfato de sodio anhidro
concentrado produciendo un aceite amarillo que cristalizó en reposo.
El compuesto cristalino se recristalizó desde metanol caliente (200
ml). Los cristales incoloros se recogieron por filtración
produciendo 31,5 g de lactona del ácido 3,
11-bis-O-metoximetil-16-desacetil-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(5), punto de fusión 123-125ºC. La cristalización de
la lejía madre produjo después 6,5 g del mismo compuesto, punto de
fusión 119-121ºC
RMN ^{13}C (CDCl_{3}). 180,9, 132,8, 123,0,
97,6, 95,3, 84,3, 77,7, 77,2, 55,8, 55,4, 50,1, 48,5, 47,1, 42,6,
41,6, 40,0, 39,4, 37,1, 36,9, 36,4, 34,0, 32,3, 30,2, 30,1, 26,8,
25,9, 25,7, 23,3, 23,1, 21,3, 17,8, 17,7, 16,1.
Preparación
3
Se resuspendió hidruro de litio y aluminio (3,8
g, 100 mmol) en THF anhidro (175 ml) bajo presencia de argón en un
matraz de fondo redondo con dos cuellos secado en horno provisto de
un condensador. A la suspensión agitada se añadió una disolución de
lactona (5) (26,7 g, 48,9 mmol) en THF anhidro (150 ml) en tal
proporción que cause un suave reflujo. La mezcla de la reacción se
llevó de nuevo a reflujo bajo una vigorosa agitación durante 3
horas y entonces se dejó alcanzar la temperatura ambiente. El
exceso de hidruro de litio y aluminio se destruyó con acetato de
etilo (125 ml) y se añadió lentamente el agua (125 ml). La
suspensión resultante se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico. La
suspensión se transfirió a un embudo de decantación con acetato de
etilo (1000 ml) y agua (750 ml). Las dos fracciones se agitaron bien
y se separaron. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo
(1000 ml) y el conjunto de fracciones orgánicas se lavo dos veces
con salmuera (2x500 ml). La fracción orgánica se secó bajo sulfato
de sodio anhidro y se concentró in vacuo produciendo 26,6 g
de la esencia pura del compuesto diol (6) del título como un polvo
incoloro. Se obtuvo una muestra analíticamente pura mediante
recristalización desde metano caliente, punto de fusión
120-131ºC.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}). 131,5, 124,5, 97,3,
95,3, 78,0, 77,3, 74,7, 64,8, 55,7, 55,4, 50,5, 49,1, 48,5, 43,5,
41,3, 40,5, 39,5, 36,9, 36,6, 32,0, 31,8, 31,4, 30,0, 26,8, 25,9,
25,7, 23,5, 22,9, 21,5, 18,6, 17,7, 16,1.
\newpage
Preparación
4
El diol (6) (5,5 g, 10 mmol) se disolvió en
diclorometano anhidro (50 ml) y trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) bajo
presencia de argón en un matraz de fondo redondocon dos cuellos
secado en horno y enfriado a -10ºC. A la disolución enfriada se le
añadió durante un periodo de 15 min una disolución de
difenilmetilclorosilano (2,3 ml, 11 mmol) en diclorometano anhidro
(20 ml) de manera que la temperatura no excedió de 0ºC y se continuó
la agitación durante 15 min. La mezcla de la reacción se transfirió
a un embudo de decantación y se diluyó con 100 ml de diclorometano.
La disolución orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de
sodio saturado (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La
disolución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los
disolventes se evaporaron bajo una presión reducida que produce 9g
de un jarabe incoloro. La mezcla cruda se acetiló sin purificación
disolviéndola en piridina (15 ml) y anhídrido acético (15 ml). La
mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente
en un frasco tapado. Después de este tiempo la mezcla de la
reacción se concentró in vacuo produciendo un precipitado
oleoso amarillo. La esencia pura del compuesto del título (7),(6,2)
se obtuvo como un jarabe incoloro por columna de cromatografía que
usa una mezcla de acetato de etilo y un éter de petróleo de bajo
punto de ebullición como eluyentes.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}). 170,1, 134,2, 129,5,
127,6, 124,6, 97,1, 95,0, 77,6, 77,1, 77,0, 64,9, 55,5, 55,1, 50,0,
48,3, 42,5, 40,9, 40,6, 38,9, 36,7, 36,3, 36,2, 31,7, 31,2, 30,3,
29,8, 26,6, 25,6, 25,5, 23,1, 22,8, 21,2, 21,1, 17,8, 17,5, 15,9,
14,0, -3,3
Preparación
5
El difenilmetilsililprotegido
16\beta,21-diol (7) (6,2 g, 7,9 mmol) se disolvió
en tetrahidrofurano (100ml) y ácido acético glacial (0,75 ml). A
esta disolución se añadió fluoruro de tetrabutilamonio hidratado (4
g, 15,8 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 10 min. La mezcla de la reacción se transfirió
entonces a un embudo de decantación con 200 ml de acetato de etilo.
La solución orgánica se lavó dos veces con agua (2x100 ml) y
salmuera (100 ml). La fracción orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró in vacuo produciendo un jarabe
incoloro. El compuesto puro (8) del título, 4,3 g, se obtuvo como un
jarabe incoloro por columna de cromatografía que usa una mezcla de
acetato de etilo y éter de petróleo de bajo punto de ebullición
como eluyentes.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}). 170,3, 131,7, 124,4,
97,4, 95,3, 77,9, 77,3, 64,9, 55,8, 55,4, 50,4, 48,6, 43,7, 41,3,
40,8, 39,1, 37,0, 36,6, 36,5, 31,9, 31,6, 30,9, 30,1, 26,8, 25,9,
25,7, 23,4, 23,1, 21,6, 21,3, 18,3, 17,8, 16,1.
Preparación
6
El periodinano Dess-Martin (3,7
g, 8,7 mmol) disuelto en anhidro diclorometano (60 ml.) se añadió a
una disolución de 16-acetato de
16\beta,21-diol (8) (4 g, 6,7 mmol) en
diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente o por debajo de ella.
La mezcla de la reacción se agitó durante 15 min. Después de este
tiempo se vertieron bicarbonato de sodio 1N (50 ml) y tiosulfato de
sodio 1N 1N (50 ml) a la mezcla de reacción y las dos fracciones se
agitaron vigorosamente durante 10 min. Las dos fracciones se
transfirieron a un embudo de decantación con acetato de etilo (100
ml). Las dos fracciones se separaron y la fracción orgánica se lavó
con bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). La
fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró in vacuo produciendo 3,7 g de un jarabe incoloro.
El aldehido crudo (3,7 g, 6,2 mmol) se disolvió sin purificación en
terc-butanol (50 ml). A esta disolución se añadió
2-metil-2buteno (1,48 ml, 16,8
mmol), monohidrogenofosfato de sodio 1N (16 ml) y cloruro de sodio
(1,44 g, 16 mmol) en agua (20 ml) y la mezcla de reacción resultante
se agitó vigorosamente durante 3 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de la reacción se acidificó a pH 4 con ácido acético y se
transfirió a un embudo de decantación con acetato de etilo (200 ml).
Las dos fracciones se agitaron y separaron. La fracción acuosa se
extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo (2x100 ml). El
conjunto de los extractos orgánicos se lavó dos veces con salmuera
(2x100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró
in vacuo produciendo 3,4 g de una espuma amarilla claro. La
purificación se realizó por columna de cromatografía usando una
mezcla de acetato de etilo, éter de petróleo de bajo punto de
ebullición y trazas del ácido fórmico como eluyentes produciendo
2,9 g del ácido 9 puro, el compuesto del título, como un compuesto
semicristalino.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}). 182,2, 170,1, 132,4,
123,2, 97,6, 95,3, 77,9, 77,3, 76,4, 55,8, 55,4, 49,9, 49,1, 45,2,
44,5, 40,9, 40,6, 38,8, 36,9, 36,6, 36,5, 32,6, 31,9, 31,5, 30,1,
26,8, 25,7, 25,2, 23,4, 23,2, 21,2, 20,6, 17,7, 17,6, 16,1.
\newpage
Preparación
7
El ácido 3,
11-bis-O-metoximetil-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(9) (6,2 g, 10,8 mmol) se disolvió en benceno anhidro (40 ml): La
disolución se calentó y llevó de nuevo a reflujo y se añadió
acetato de terc-butilo de
N,N-dimetilformamida (10,4 ml, 43,2 mmol) disuelto
en benceno anhidro (20 ml) durante un período de 4 horas. La
reacción se llevó de nuevo a reflujo por una hora más, se enfrió, y
se transfirió a un embudo de decantación y se diluyó con acetato de
etilo (150 ml). La disolución orgánica se lavó con agua (30 ml),
bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 ml) y salmuera (30 ml). La
fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró in vacuo para producir una espuma incolora que se
purificó por columna de cromatografía en gel de sílice produciendo
el compuesto éster de terc-butilo 17 del título como
una espuma incolora.
RMN {13}C (CDCl_{3}). 174,3, 170,5, 131,9,
123,8, 97,6, 95,3, 79,8, 77,9, 77,3, 77,2, 55,8, 55,4, 49,7, 49,2,
47,3, 43,8, 40,9, 40,7, 39,0, 36,9, 36,7, 36,3, 32,5, 32,0, 31,5,
30,1, 28,0,26,8, 25,7, 25,2, 23,4, 23,2, 21,5, 21,2, 17,8, 17,7,
16,1.
Preparación
8
El éster de terc-butilo 17 (4 g,
6,8 mmol) se disolvió en etanol e hidróxido de sodio acuoso 4N (10
ml). La mezcla resultante se llevó de nuevo a reflujo durante una
hora, se enfrío y acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico. Se
añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) y la mezcla de la
reacción se transfirió a un embudo de decantación. Las dos
fracciones se separaron y la fracción acuosa se extrajo de nuevo
tres veces con acetato de etilo (3x50 ml). El conjunto de las
fracciones orgánicas se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró in vacuo para producir el compuesto éster de
terc-butilo (18) del título.
Preparación
9
Se disolvieron éster de
terc-butilo (18) (2g, 3,4 mmol) y tetrabromometano
y (1,32 g, 4 mmol) en diclorometano (50 ml) y se enfriaron a 0ºC. La
disolución enfriada se añadió en pequeñas fracciones de
trifenilfosfina sólida (1,05 g, 4 mmol). La reacción se detuvo
después de una hora añadiendo trietilamina (3 ml). Se añadió éter
de dietilo (50 ml) al óxido de trifenilfosfina precipitado que se
eliminó por filtración después. La disolución orgánica se
transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (20 ml),
bicarbonato de sodio saturado (20 ml), y salmuera (20 ml). La
disolución orgánica se secó in vacuo sobre sulfato de sodio
anhidro concentrado produciendo el compuesto éster de
terc-butilo (19) del título.
Preparación
10
Se disolvió lactona (4) (15,25 g.,33,2 mmol) en
DMF anhidro (75 ml) bajo presencia de argón en un matraz de fondo
redondo con dos cuellos secado en horno. Se añadió imidazol a la
disolución (4,5 g, 66,4 mmol) y después TBSCl (10 g, 66,4 mmol). La
reacción resultante amarillo claro se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La
disolución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró in vacuo produciendo un aceite amarillo que
cristalizó en reposo. El compuesto cristalino se recristalizó desde
metanol (100 ml). Los cristales incoloros se recogieron mediante
filtración produciendo 14,7 g de lactona del ácido
3-O-TBS-16-desacetil-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(11), punto de fusión 138,5-140ºC.
Preparación
11
Se resuspendió hidruro de litio y aluminio (2,5
g, 65 mmol) en THF anhidro (125ml) bajo presencia de argón en un
matraz de fondo redondo con dos cuellos secado en horno provisto de
un condensador. Se añadió una disolución de lactona 11 (18,4 g,
32,1 mmol) en THF anhidro (75 ml) a la suspensión agitada en una
proporción que cause un suave reflujo. La mezcla de la reacción se
llevó de nuevo a reflujo bajo un agitado vigoroso durante 4 horas y
entonces se dejó alcanzar la temperatura ambiente. El exceso de
hidruro de litio y aluminio se destruyó con acetato de etilo (125
ml) y después se añadió agua (125 ml) lentamente. La suspensión
resultante se acidificó a pH5 con ácido clorhídrico diluido. La
suspensión se transfirió a un embudo de decantación con acetato de
etilo (500 ml) y agua (400 ml). Las dos fracciones se agitaron bien
y se separaron. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo
(500 ml) y el conjunto de las fracciones orgánicas se lavó dos
veces con salmuera (2x500 ml). La fracción orgánica se secó bajo
sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo produciendo
19 g del compuesto diol (12) del título casi puro como un polvo
incoloro. El diol se recristalizó desde metanol/ agua y los
cristales incoloros se recogieron mediante filtración produciendo
14,7 g de diol (12) después de un secado en frío, punto de fusión
122-124ºC.
Preparación
12
Se disolvió diol (12) (14,05 g, 24,4 mmol) en
diclorometano anhidro (125 ml) y trietilamina (6,8 ml, 48,8 mmol)
bajo presencia de argón en un matraz de fondo redondo con dos
cuellos secado en horno y enfriado a -20ºC. A la disolución
enfriada se añadió durante un periodo de 1 hora una disolución de
difenilmetilclorosilano (25,7 ml, 26,8 mmol) en diclorometano
anhidro (50 ml). Se continuó el agitado durante 15 min. La mezcla
de la reacción se transfirió a un embudo de decantación y se diluyó
con 500 ml de diclorometano. La disolución orgánica se lavó
sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado (250 ml), agua (250
ml) y salmuera (250 ml). La disolución orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y los disolventes se evaporaron bajo presión
reducida produciendo 17 g de un jarabe incoloro. El jarabe crudo
amarillo claro se purificó por columna de cromatografía usando una
mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo de bajo punto de
ebullición como eluyentes produciendo 14,7 g de
21-difenilmetilsililprotegido 16\beta,
21-diol (13) como una espuma incolora.
Preparación
13
Se acetiló el
21-difenilmetilsililprotegido 16\beta,
21-diol (13) (9 g. 11,0 mmol) disolviéndolo en
piridina (30 ml) y anhídrido acético (15 ml). La mezcla resultante
se agitó 20 horas a temperatura ambiente en un frasco tapado.
Después de este tiempo la mezcla de reacción se concentró in
vacuo produciendo 11 g de un aceite amarillo claro. La
cromatografía en columna usando una mezcla de acetato de etilo y
éter de petróleo de bajo punto de ebullición como eluyentes produjo
7,9 g del compuesto acetilado 14 puro.
Preparación
14
El compuesto 14 (7,5 g, 9,2 mmol) se disolvió en
100 ml de THF. A la disolución se añadió ácido acético (3,2 ml) y
TBAF (4,69 g, 18,4 mmol) y la mezcla de reacción resultante se
agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Después de este tiempo
se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml) y las dos
fracciones se transfirieron a un embudo de decantación. Las dos
fracciones se separaron y la fracción acuosa se extrajo de nuevo
con EtOAc (200 ml). El conjunto de fracciones orgánicas se lavó dos
veces con agua (2x100 ml) y salmuera (100 ml). La fracción orgánica
se secó bajo sulfato de sodio anhidro y se concentró in
vacuo produciendo un jarabe incoloro. El compuesto puro (15)
del título, 5,7 g, se obtuvo como un jarabe incoloro por columna de
cromatografía usando una mezcla de acetato de etilo y un éter de
petróleo de bajo punto de ebullición como eluyentes.
Preparación
15
A. A una solución de 16-acetato
de 16\beta, 21-diol (15) (5,4 g, 8,75 mmol) en
THF anhidro (125 ml) enfriado a 0ºC se añadió periodinano de
Dess-Martin (3,72, 8,75 mmol) en pequeñas
fracciones durante 1 hora. La mezcla de la reacción se agitó
durante 3 horas a 0ºC. Después de este tiempo se vertieron
bicarbonato de sodio 1N (90 ml) y tiosulfato de sodio 1N (90 ml) en
la mezcla de la reacción y las dos fracciones se agitaron
vigorosamente durante 10 min. Las dos fracciones se transfirieron a
un embudo de decantación con diclorometano (400 ml). Las dos
fracciones se separaron y la fracción orgánica se lavó con
bicarbonato de sodio saturado (200 ml) y agua (200 ml). La fracción
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in
vacuo produciendo 5,4 g de un jarabe. El aldehido puro se
obtuvo como un jarabe incoloro por columna de cromatografía usando
una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo de bajo punto de
ebullición como eluyentes.
B. El aldehido de la preparación 15A (5,18 g, 8,4
mmol) se disolvió sin purificación en terc-butanol
(50 ml). A esta disolución se añadió
2-metil-2-buteno
(3,55 ml, 33,6 mmol), monohidrogenofosfato de sodio 1N (34 ml) y
cloruro de sodio (3,84, 34 mmol) en agua (20 ml) y la mezcla de la
reacción resultante se agitó vigorosamente toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se acidificó a pH 4
con ácido acético y se transfirió a un embudo de decantación con
acetato de etilo (200 ml). Las dos fracciones se agitaron y se
separaron. La fracción acuosa se extrajo de nuevo dos veces con
acetato de etilo (2x200 ml). El conjunto de los extractos orgánicos
se lavó dos veces con salmuera (2x100 ml) y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro y se concentró in vacuo produciendo 6 g de
espuma amarillo claro. La purificación por columna de
cromatografía usando una mezcla de acetato de etilo, éter de
petróleo de bajo punto de ebullición y trazas del ácido fórmico
como eluyentes produjo 4,2 g del ácido (16) puro, el compuesto del
título, como un compuesto semicristalino.
Se disolvió el compuesto de la fórmula 9 (2 g,
3,3 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) bajo presencia de argón
en un matraz de fondo redondo con dos cuellos secado en horno y
enfriado a -20ºC. A la disolución se añadió un tamiz molecular de
4? (6 g) y se inyectó trimetilbromosilano (2,7 ml, 20 mmol)
lentamente bajo condiciones de agitación. La mezcla de la reacción
se agitó hasta el final de la reacción (casi 5 horas). La mezcla de
la reacción se transfirió después a un embudo de decantación con
acetato de etilo y agua y las dos fracciones se agitaron y se
separaron. La fracción acuosa se extrajo tres veces con acetato de
etilo (3x20 ml) y el conjunto de fracciones orgánicas se lavaron
con salmuera (30 ml). La disolución orgánica se secó sobre sulfato
de sodio anhidro y se concentró in vacuo produciendo 1,4 g de
compuesto 101 como un sólido incoloro. La recristalización desde
metanol/agua produjo 1,2 g de cristales incoloros, P. F.
195-195,5ºC
RMN ^{13}C (CD_{3}OD), 173,1, 131,8, 126,2,
78,3, 72,6, 69,4, 50,8, 50,6, 46,6, 41,9, 41,8, 39,6, 38,2, 38,0,
37,1, 36,2, 35,2, 33,1, 31,1, 27,2, 25,9, 23,7, 23,6, 22,6, 21,2,
17,9, 16,5.
Ejemplo
1a
Se disolvió el compuesto de la fórmula 16 (3,6
g., 5,7 mmol)en THF (15 ml.) y el 40% de fluoruro de
hidrógeno acuoso (10 ml.) en un matraz de teflón de fondo redondo.
La mezcla de la acción resultante se agitó a temperatura ambiente
durante dos días. Después se neutralizó la reacción a PH 8 con una
solución de hidróxido de sodio al 27% y finalmente ajustada a PH 4
con ácido acético. La mezcla de reacción se transfirió después a un
embudo de decantación con acetato de etilo y agua, y las fracciones
se agitaron y se separaron. La fracción acuosa se extrajo tres
veces con acetato etílico (3x50 ml.) y el conjunto de fracciones
orgánicas se lavaron con salmuera (50 ml.). La disolución orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró "in
vacuo" produciendo 4 g. de crudo 101 como un sólido incoloro.
La purificación por columna de cromatografía usando una mezcla de
acetato de etilo, eter a bajo punto de ebullición y trazas de
àcido fórmico como eluyentes produjo 3,1 g. de ácido
17(S),20(S)-dihidrofusídico (10)
(Compuesto 101), el compuesto del título, como un compuesto
semicristalino. La recristalización a partir de
metanol-agua produjo 2,9 g. de cristales incolores.
P.f. 195-196º.
RMN- ^{13}C (CD_{3}OD), 173,1, 131,8, 126,2,
78,3, 72,6, 69,4, 50,8, 50,6, 46,6, 41,9, 41,8, 39,6, 38,2, 38,0,
37,1, 36,2, 35,2, 33,1, 31,1, 27,2, 25,9, 23,7, 23,6, 226, 21,2,
17,9, 16,5.
Se hidrogenó una disolución del compuesto 101
(280 mg, 0,54 mmol) en etanol (3 ml) bajo 1 atmósfera de hidrógeno
en presencia de 5% de paladio en carbonato de calcio (30 mg). La
mezcla de la reacción se agitó vigorosamente hasta que se consumió
la teórica cantidad de hidrógeno y el catalizador se eliminó por
filtración. Se añadió agua gota a gota al filtrado produciendo 255
mg del ácido
17(S),20(S),24,25-tetrahidrofusídico
cristalino. P. f. 138,5-140ºC
RMN- ^{13}C, (DMSO-d_{6}):
210,7, 176,6, 169,1, 131,2, 123,7, 75,3, 69,0, 57,7, 48,9, 43,8,
43,6, 43,3, 41,8, 41,7, 37,7, 37,2, 34,4, 32,6, 30,1, 27,9, 25,3,
24,8, 22,7, 20,6, 20,4, 20,1, 17,4, 16,3, 16,0.
Ejemplo
3
Se disolvió ácido
dihidrofusídico-17(S),20(S)(260 mg,
0,5 mmol) en una disolución de anhídridos mezclados preparados a
partir de anhídrido acético y ácido fórmico (2:1, v/v) a
5ºC\rightarrow 50ºC que contiene anhídrido fórmico, diclorometano
(4,4 ml) y dimetilaminopiridina (30 mg) y se agitó a temperatura
ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró in vacuo y
el residuo oleoso se disolvió en acetato de etilo (25 ml), se lavó
con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fracción orgánica se seco
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo
produciendo 250 mg del ácido 3-
O-formil-17(S),20(S)-dihidrofusídico
como un producto oleoso que cristalizó en reposo.
Al ácido
3-O-formil-17(S),20(S)-dihidrofusídico
crudo de A, disuelto en ácido acético (2,5 ml) se añadió una
disolución del ácido crómico (65 mg, 0,65 mmol) en agua (0,65 ml),
y la mezcla de la reacción verde resultante se agitó durante 3 horas
a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con éter
de dietilo (40 ml), se lavó con agua (20 ml) y dos veces con
salmuera (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró in vacuo produciendo 255 mg del ácido
3-O-formil-11-deshidro-17(S),20(S)-dihidrofusídico
como un acetie incoloro.
A una disolución del ácido
3-O-formil-11-deshidro-17(S),20(S)-dihidrofusídico
crudo de B en metanol (3 ml) enfriado a 0ºC se añadió carbonato de
potasio sólido (130 mg) y la suspensión resultante se agitó
vigorosamente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se acidificó
a pH 3 con ácido clorhídrico 2N, se diluyó con acetato de etilo (40
ml), se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (15
ml) y dos veces con salmuera (2x10 ml). La fracción orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro in vacuo produciendo un
producto oleoso amarillo claro que se purificó por columna de
cromatografía usando mezclas de éter de petróleo de bajo punto de
ebullición, acetato de etilo con trazas del ácido fórmico como
eluyentes. El producto semicristalino incoloro del ácido
11-deshidro-17(S),20(S)-dihidrofusídico
se obtuvo a partir de metanol/agua.
RMN {13}C (CD_{3}OD): 180,5, 172,1, 77,9,
72,5, 69,2, 50,8, 50,6, 47,2, 46,2, 41,8, 40,2, 39,6, 38,2, 38,0,
37,0, 36,0, 34,5, 33,0, 31,1, 29,1, 25,7, 23,7, 23,6, 23,1, 23,0,
22,6, 20,8, 17,7, 16,5.
Se disolvió ácido
17(S),20(S)-dihidrofusídico (260 mg,
0,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
periodinano Dess-Martin (250 mg, 0,59 mmol) en
pequeñas porciones y la reacción se agitó durante 5 horas. La
mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se
transfirió a un embudo de decantación. La disolución orgánica se
agitó vigorosamente con 10% de tiosulfato de sodio acuoso (15 ml),
se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fracción orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in
vacuo produciendo un jarabe incoloro. La purificación por
columna de cromatografía usando mezclas de éter de petróleo/acetato
de etilo/ácido fórmico como eluyentes produjo 215 mg del ácido
3-deshidro-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
El compuesto 18 (288 mg, 0,5 mmol) se disolvió en
una mezcla de diclorometano (2 ml), anhídrido propiónico (2 ml) y
piridina (2 ml) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó in vacuo para producir un aceite del
ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-propioniloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
esencialmente puro.
A la disolución de éster de
terc-butilo de A en tetrahidrofurano (5 ml) se
añadió ácido clorhídrico acuoso (5 ml) y se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se diluyó después
con acetato de etilo (25 ml) y se transfirió a un embudo de
decantación. Las dos fracciones se separaron y la fracción orgánica
se lavó dos veces con agua (2x5 ml) y dos veces con salmuera (2x5
ml). La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró in vacuo para producir ácido
16-desacetoxi-16\beta-propioniloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
RMN ^{13}C, (CDCl_{3}): 180,9, 173,4, 132,4,
123,3, 76,2, 71,4, 68,8, 49,4, 45,2, 44,3, 40,7, 40,6, 38,3, 37,2,
36,4, 36,2, 34,4, 32,8, 32,6, 30,4, 30,0, 27,4, 25,7, 25,4, 23,9,
22,6, 20,9, 17,7, 17,3, 15,9, 8,9.
Al compuesto 18 (588 mg, 1 mmol) disuelto en
piridina (3 ml) se añadió cloruro de
3-cloropropionilo (0,29 ml, 3 mmol) y la mezcla se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. Los disolventes se
evaporaron in vacuo para producir un aceite incoloro de
éster de terc-butilo del ácido esencialmente puro
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-(3'-cloropropioniloxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
\newpage
A la disolución de éster de
terc-butilo de A en tetrahidrofurano (5 ml) se
añadió ácido clorhídrico acuoso 2N (5 ml) y se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó después
con acetato de etilo (25 ml) y se transfirió a un embudo de
decantación. Las dos fracciones se separaron y la fracción orgánica
se lavó dos veces con agua (2x5 ml) y dos veces con salmuera (2x5
ml). La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró in vacuo para producir ácido
16-desacetoxi-16\beta-(3'-cloropropioniloxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
Ejemplo
7-14
Se prepararon los derivados
16\beta-aciloxi del éster de
terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
indicado en la Tabla 3 siguiendo el procedimiento dado en el
Ejemplo 6 A y sustituyendo los cloruros de acilo enunciados en la
Tabla 3 por el cloruro de 3-cloropropionilo.
| Ejemplo | Cloruro de acilo | Compuesto resultante, R |
| 7A | cloruro de 2'-metilpropionilo | CH(CH_{3})_{2} |
| 8A | cloruro de ciclopropilcarbonilo | C_{3}H_{5} |
| 9A | cloruro de cloroacetilo | CH_{2}Cl |
| 10A | cloruro de bromocetilo | CH_{2}Br |
| 11A | cloruro de benzoilo | C_{6}H_{5} |
| 12A | cloruro de 4-fluorobenzoilo | C_{6}H_{4}F |
| 13A | cloruro de ciclohexilcarbonilo | C_{6}H_{11} |
| 14A | cloruro de acriloilo | CH=CH_{2} |
Se prepararon los ácidos
16-desacetoxi-16\beta-aciloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídicos
mostrados en la Tabla 4, mediante el procedimiento del Ejemplo 6B y
remplazando el éster de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-(3'-cloropropioxi)-17(S),
20(S)-dihidrofusídico con los
16\beta-aciloxiésteres del éster de
terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-17(S),
20(S)-dihidrofusídico enunciados en la Tabla
4.
| Ejemplo | Compuesto resultante | |
| Nº | R | |
| 7B | 107 | 2'-metilpropionilo |
| 8B | 108 | ciclopropilcarbonilo |
| 9B | 109 | cloroacetilo |
| 10B | 110 | cloroacetilo |
| 11B | 111 | benzoilo |
| 12B | 112 | 4'-fluorobenzoilo |
| 13B | 113 | Ciclohexicarbonilo |
| 14B | 114 | Acriloilo |
Compuesto 107, RMN ^{13}C, (CD_{3}OD): 180,7,
175,9, 132,3, 123,4, 76,3, 71,4, 68,8, 49,4,45,2, 44,0, 40,8,
40,6, 38,3, 37,2, 36,4, 36,2, 34,5, 33,6, 32,7, 32,6, 30,4, 30,0,
25,7, 25,3, 23,9, 22,7, 20,9, 19,1, 18,1, 17,8, 17,5, 15,9
Compuesto 108, RMN ^{13}C, (CHC1_{3}): 180,3,
173,9, 132,3, 123,4, 76,4, 71,4, 68,9, 49,4, 45,2, 44,3, 40,7,
40,6, 38,3, 37,2, 36,4, 36,2, 34,5, 32,7, 32,6, 30,4, 30,0, 25,7,
25,4, 23,9, 22,7, 21,0, 17,7, 17,4, 15,9, 12,7, 8,0
Compuesto 109, RMN {13}C, (CD_{3}OD): 180,1,
168,0, 133,2, 124,7, 79,9, 72,5, 69,1, 50,8, 50,7, 46,7, 46,2,
41,8, 41,7, 41,6, 39,7, 38,1, 38,0, 37,1, 35,9, 34,4, 33,1, 31,1,
26,4, 25,9, 23,7, 23,6, 22,5, 17,8, 17,7, 16,5
Compuesto 110, RMN ^{13}C, (CHC1_{3}): 180,5,
166,4, 154,3, 132,4, 123,3, 78,7, 71,5, 68,8, 49,5, 49,3, 45,2,
44,5, 40,7, 40,6, 38,4, 37,2, 36,4, 36,2, 34,3, 32,7, 32,5, 30,4,
29,9, 25,7, 25,4, 23,8, 22,7, 20,9, 17,7, 17,4, 15,9
Compuesto 111, RMN ^{13}C, (CD_{3}OD): 179,8,
167,2, 134,1, 133,1, 131,6, 131,0, 129,4, 124,9, 78,7, 72,5, 69,2,
50,8, 50,7, 46,7, 45,9, 42,2, 41,9, 39,8, 38,1, 38,0, 37,1, 36,1,
34,4, 33,1, 31,1, 26,3, 25,9, 23,7, 23,6, 22,5, 18,1, 17,8, 16,5
Compuesto 112, RMN ^{13}C, (CD_{3}OD): 179,8,
166,2, 167,3, 133,8, 133,1, 128,0, 124,8, 116,3, 78,9, 72,5, 69,2,
50,8, 50,7, 46,7, 46,0, 42,1, 41,9, 39,8, 38,1, 38,0, 37,1, 36,1,
34,4, 33,1, 31,1, 26,4, 25,9, 23,7, 23,6, 22,5, 18,2, 17,8, 16,5
Compuesto 113, RMN ^{13}C, (CHC1_{3}): 180,0,
174,9, 132,3, 123,4, 76,1, 71,4, 68,8, 49,4, 49,3, 45,2, 44,0,
42,7, 40,9, 40,5, 38,4, 37,2, 36,4, 36,1, 34,5, 32,7, 30,4, 30,0,
29,1, 28,1, 25,8, 25,7, 25,3, 25,1, 23,9, 22,6, 20,9, 17,8, 17,5,
15,9
\newpage
Ejemplo
15
Se añadió éster de terc-butilo
del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\alpha-bromo-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(19) (700 mg, 1 mmol) a una disolución de hidróxido de potasio (250
mg) y mercaptano de isopropilo (0,75 ml, 8 mmol) en etanol (25 ml)
y la suspensión se agitó durante cuatro días. Después de este
tiempo, se añadió agua (casi 10 ml) para completar la precipitación
del compuesto deseado. El precipitado después se recogió por
filtración y se lavó con una mezcla fría de etanol y agua (2: 1) y
se secó para dar éster de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-isopropiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
A una disolución del éster de
terc-butilo anterior en tetrahidrofurano (5 ml) se
añadió ácido clorhídrico acuoso 2N y se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con
acetato de etilo (25 ml) y se transfirió a un embudo de
decantación. Las dos fracciones se separaron y la fracción orgánica
se lavó dos veces con agua (2x5 ml.) y dos veces con salmuera (2x5
ml.). La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró in vacuo para producir ácido 16-
desacetoxi-16\beta-isopropiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
Ejemplo
16-19
Se prepararon
16\beta-tioésteres de ésteres de
terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
siguiendo el procedimiento dado en el ejemplo 15A y sustituyendo
los mercaptanos enunciados en la Tabla 5 por el mercaptano de
isopropilo.
| Compuesto resultante | ||
| Ejemplo | Mercaptano | R |
| 16A | mercaptano de etilo | CH_{2}CH_{3} |
| 17A | mercaptano de 2,2,2-tricloroetilo | CH_{2}CCl_{3} |
| 18A | mercaptano de tercbutilo | C(CH_{3})_{3} |
| 19A | mercaptano de metoximetilo | CH_{2}OCH_{3} |
\newpage
Se obtuvieron los ácidos
16-desacetoxi-16\beta-alquiltio-17(S),
20(S)-dihidrofusídicos enunciados en la Tabla
6 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15B y sustituyendo los
16\beta-tioésteres del éster de
terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
enunciados en la Tabla 5 por el éster de
terc-butilo del ácido
3,11-bis-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-isopropiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
| Compuesto resultante | ||
| Ejemplo | Nº | R |
| 16B | 116 | CH_{2}CH_{3} |
| 17B | 117 | CH_{2} CCl_{3} |
| 18B | 118 | C(CH_{3})_{3} |
| 19B | 119 | CH_{2}OCH_{3} |
Se preparó el ácido
16-desacetoxi-16\beta-isopropiltio-17(S),
20(S);24,25-tetrahidrofusídico siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2 y remplazando el ácido
17(S),20(S)-dihidrofusídico con el
ácido
16-desacetoxi-16\beta;-isopropiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
A una disolución de éster de
terc-butilo (19) del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\alpha-bromo-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
(700 mg, 1 mmol) en dimetilformamida (6 ml) se añadió tioacetato de
potasio sólido (228 mg, 2 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de este tiempo la
mezcla de la reacción se diluyó con éter de dietilo (50 ml), se
transfirió a un embudo de decantación y se lavó dos veces con agua
(2x10 ml) y salmuera (10 ml). La fracción orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para
producir éster de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetil-16\beta-acetiltio-17
(S),20(S)-dihidrofusídico.
A una disolución de éster de
terc-butilo de A en tetrahidrofurano (5 ml) se
añadió ácido clorhídrico acuoso 2N (5 ml) y se agitó vigorosamente a
60ºC durante cuatro horas. La mezcla de la reacción se dejó
alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo
(25 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. Las dos
fracciones se separaron y la fracción orgánica se lavó dos veces con
agua (2x5 ml) y dos veces con salmuera (2x5 ml). La fracción
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in
vacuo para producir ácido
16-desacetoxi-16\beta-acetiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
como una espuma incolora.
Se obtuvo el éster de terc-butilo
del ácido
3,11-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-benzoiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17A pero sustituyendo el
tioacetato de potasio por tiobenzoato de potasio.
Se obtuvo el ácido
16-desacetoxi-16\beta-benzoiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17B pero sustituyendo el
éster de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-acetiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
por el éster de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-benzoiltio-17(S),
20(S)-dihidrofusídico.
Se añadió carbonato de plata (550mg, 2 mmol) a
una suspensión de éster de fenacilo del ácido
3,11-O-bis-metoximetil-16-desacetoxi-16\alpha-bromo-17(S),20(S)-hidrofusídico
(750 mg, 1 mmol) en etanol (10 ml), y, después de protegerlo de la
luz, la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. El material insoluble se eliminó por filtrado y
se lavó dos veces con etanol (2x2 ml). Al conjunto del filtrado y
lavados se añadió hidróxido de sodio acuoso 5N (4 ml), y la mezcla
de la reacción se llevó de nuevo a reflujo durante 2 horas. La
mezcla de la reacción se dejo alcanzar la temperatura ambiente y se
acidificó con ácido clorhídrico 4N. La mayor parte de etanol se
eliminó in vacuo y al residuo se añadió acetato de etilo (50
ml) y agua (20 ml). Las dos fracciones se agitaron vigorosamente
durante 30 min, se transfirieron a un embudo de decantación y se
separaron. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (50
ml). El conjunto de extractos orgánicos se lavaron con agua (20 ml)
y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró in vacuo para producir un residuo oleoso. El
producto crudo se disolvió en diclorometano anhidro bajo presencia
de argón y se enfrió a 0ºC. A la mezcla enfriada se añadió un tamiz
molecular de 4 (1 g) y bromosilano de trimetilo (11 ml, 8,8 mmol),
y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. Después de este
tiempo la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (50
ml) y agua (20 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. Las
dos fracciones se agitaron y separaron. La fracción acuosa se
extrajo con acetato de etilo (50 ml) y el conjunto de extractos
orgánicos se lavaron con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró in vacuo para producir ácido
16-desacetoxi-16\beta-etoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
RMN ^{13}C, (CD_{3}OD): 181,2, 132,8, 125,1,
82,9, 72,5, 69,4, 66,4, 50,8, 47,5, 46,6, 41,9, 39,3, 39,1, 38,2,
37,9, 37,1, 36,1, 34,4, 33,1, 31,1, 26,5, 25,9, 23,8, 23,6, 22,7,
17,8, 17,3, 16,5, 15,2.
Ejemplo
24-29
Se obtuvieron los ácidos
16-desacetoxi-16\beta-alquiloxi-17(S),
20(S)-dihidrofusídicos enunciados en la Tabla
7 sustituyendo el etanol del procedimiento del Ejemplo 21 por los
alcoholes enunciados en la Tabla 6.
(Tabla pasa a página
siguiente)
| Compuesto resultante | |||
| Ejemplo | Alcohol | Nº | R |
| 24 | 2,2,2-trifluoretanol | 124 | CH_{2}CF_{3} |
| 25 | Propanol | 125 | CH_{2}CH_{2}CH_{3} |
| 26 | Isopropanol | 126 | CH(CH_{3})_{2} |
| 27 | 1,3-Difluoroispropanol | 127 | CH(CH_{2}F)_{2} |
| 28 | Metoximetanol | 128 | CH_{2}OCH_{3} |
| 29 | 2,2,2-Tricloroetanol | 129 | CH_{2}CCl_{3} |
Compuesto 126, RMN ^{13}C, (CD_{3}OD): 181,1,
132,9, 125,0, 99,3, 83,6, 72,5, 69,4, 56,3, 50,9, 50,6, 47,7,
46,7, 41,9, 41,3, 39,3, 38,2, 37,9, 37,0, 36,2, 34,2, 33,1, 31,1,
26,5, 25,9, 23,8, 23,5, 22,7, 17,8, 17,3, 16,5.
Se añade carbonato de plata (1,1 mg, 4mmol) a una
disolución de éster de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\alpha-bromo-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(19), (1400 mg, 2 mmol) en una mezcla 1: 1 monoacetato de
etilenglicol y diacetato de etilenglicol (8 ml). Después de
protegerse de la luz, la mezcla se agitó durante tres días a
temperatura ambiente. Después de la eliminación de los disolventes
bajo presión reducida, el residuo líquido se diluyó con metanol (40
ml), se añadió carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante 30
min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo,
y el residuo oleoso resultante se disolvió en éter de dietilo (40
ml) y agua (40 ml) y se neutralizó con ácido clorhídrico diluido.
Las dos fracciones se separaron y la fracción acuosa se extrajo de
nuevo con sulfato de éter de dietilo y se concentró in
vacuo. El producto crudo se purificó por columna de
cromatografía usando acetato de etilo y éter de petróleo de bajo
punto de ebullición como eluyentes produciendo éster de
terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-(2'-hidroxietoxi)-17(S),
20(S)-dihidrofusídico.
Se añadió bromuro de
N,N-dimetilformimidato de fenilo (740 mg, 3,2 mmol)
a una disolución de éster de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-(2'-hidroxietoxi)-17(S),20(S)-hidrofusídico
de A (670 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente. Después de la dilución con éter de dietilo
(30 ml), la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se
lavó tres veces con agua (3x10 ml) y salmuera (10 ml), y la
fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró in vacuo. El residuo rojo claro se purificó por
columna de cromatografía usando acetato de etilo y éter de petróleo
de bajo punto de ebullición como eluyentes produciendo éster de
terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-(2'-bromoetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
Se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente
una disolución de éster de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-(2'-
bromoetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
de B (270 mg, 0,5 mmol) y azida de litio (125 mg, 2,5 mmol) en
diclorometano (8 ml). La disolución se diluyó después de esto con
éter de dietilo (40 ml), se lavó tres veces con agua (3x10 ml) y
salmuera (10 ml). La fracción orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró in vacuo para producir éster de
terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-(2'-acidoetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
Se añadió ácido clorhídrico acuoso 2N (5 ml) a
una disolución de éster de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-(2'-acidoetoxi)-17(S),
20(S)-dihidrofusídico (300 mg, 0,4 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml) y se calentó a 60ºC durante cuatro horas.
La mezcla de la reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente,
se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se transfirió a un embudo
de decantación. Las dos fracciones se separaron y la fracción
orgánica se lavó dos veces con agua (2x5 ml) y dos veces con
salmuera (2x5 ml). La fracción orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró in vacuo para producir ácido de
16-desacetoxi-16\beta-(2'-acidoetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
Se obtuvo el ácido de
16-desacetoxi-16\beta-(2'-hidroxietoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 D sustituyendo el éster
de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-(2'-acidoetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
por éster de terc-butilo del ácido
3,11-bis-O-metoximetil-16-desacetoxi-16\beta-(2'-hidroxietoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
del Ejemplo 30 A.
Se disolvió ácido
17(S),20(S)-dihidrofusídico (400 mg,
0,77 mmol) en metanol (0,4 ml) y acetona (1,2 ml) y se neutralizó
con hidróxido de sodio 4N. Se añadió éter de dietilo lentamente
hasta la precipitación de cristales incoloros. Se recogieron 350 mg
de cristales incoloros por filtración y se secaron al aire.
RMN ^{13}C, (CD_{3}OD): 173,1, 131,8, 126,2,
78,3, 72,6, 69,4, 50,8, 50,6, 46,6, 41,9, 41,8, 39,6, 38,2, 38,0,
37,1, 36,2, 35,2, 33,1, 31,1, 27,2, 25,9, 23,7, 23,6, 22,6, 21,2,
17,9, 16,5.
Se disolvió ácido
17(S),20(S)-dihidrofusídico (450 mg,
0,87 mmol) en acetona (1 ml) y dietanolamina (0,1 ml, 1mmol) y se
almacenó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de este
tiempo se añadió lentamente éter de dietilo y la disolución
resultante se almacenó a 2ºC durante varios días produciendo 380 mg
de un compuesto semicristalino.
(Ejemplo pasa a página
siguiente)
Crema
| Sal de sodio del ácido 16-desacetoxi-16\beta-etoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico | 1 \hskip7pt g |
| Petrolato | \hskip5pt 7,5 g |
| Parafina líquida | \hskip5pt 7,5 g |
| Blanco de ballena | \hskip5pt 2,5 g |
| Monopalmitato de sorbitano | \hskip5pt 2,5 g |
| Monopalmitato de polioxietilensorbitano | \hskip5pt 2,5 g |
| Agua | 26,5 g |
| 50 \hskip7pt g |
Se calienta petrolato, parafina, blanco de
ballena, monopalmitato de sorbitano y monopalmitato de
polioxietilensorbitano a 70ºC y se añade lentamente agua bajo
condiciones de agitación. Se continúa la agitación hasta que la
crema se enfríe. Triturar sal de sodio del ácido
16-desacetoxi-16\beta-etoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
en la base de crema y homogenizar usando un molino de rodillos.
Rellenar la crema en tubos flexibles de aluminio.
Pomada
| Sal de sodio del ácido 16-desacetoxi-16\beta-etoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico | 1 \hskip7pt g |
| Parafina líquida | \hskip5pt 6,9 g |
| Cetanol | \hskip5pt 0,2 g |
| Anhídrido de lanolina | \hskip5pt 2,3 g |
| Petrolato | 39,6 g |
| 50 \hskip7pt g |
Mezclar la parafina, el cetanol, la lanolina y el
petrolato a 70ºC. Después de enfriar por debajo de 40ºC, triturar
la sal de sodio del ácido 16-desacetoxi-
16\beta-etoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico.
Rellenar la pomada en tubos flexibles de aluminio lacados.
Cápsula
| Sal de sodio del ácido 16-desacetoxi-16\beta-etoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico | 25 \hskip7pt g |
| Celulosa microcristalina | 14,5 g |
| Estearato de magnesio | \hskip5pt 0,5 g |
| 40 \hskip7pt g |
Pasar los ingredientes a través de un tamiz de
malla de 60 y mezclar durante 10 min. Rellenar la mezcla en
cápsulas de gelatina dura usando un peso de relleno de cápsula de
400 mg.
Comprimidos
| Sal de sodio del ácido 16-desacetoxi-16\beta-(2'-2'-2'-trifluoroetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico | 25 g |
| Avicel™ | 12 g |
| STA-Rx 1500 | 12 g |
| Estearato de magnesio | 1 g |
| 50 g |
Se mezclan juntos la sal de sodio del ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-2'-2'-trifluoroetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico,
el Avicel™, y STA-Rx 1500, se tamizan a través de
un tamiz de 0,7 mm y después de esto se mezclan con estearato de
magnesio. La mezcla se moldea por presión hasta comprimidos de 500
mg cada uno.
Suspensión
| Sal de sodio del ácido 16-desacetoxi-16\beta-acetiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico | 1 g |
| Ácido cítrico | 0,09 g |
| Monohidrogenofosfato de sodio | 0,14 g |
| Sacarosa | 5 g |
| Tween™ 80 | 0,01 g |
| Sorbato de potasio | 0,04 g |
| Carboximetilcelulosa de Na | 0,1 g |
| Agua | c. s. para 100 ml de suspensión |
Los cristales se micronizan y resuspenden en una
disolución del ácido cítrico, monohidrogenofosfato de sodio,
sacarosa, sorbato de potasio y Tween™ 80 en 10 ml de agua,
calentado ligeramente si fuera necesario. Se disuelve la
carboximetilcelulosa de Na en 4 ml de agua hirviendo. Después de
enfriar, se añade a los otros ingredientes. La suspensión se
homogeniza en un agitador y se añade el agua finalmente hasta un
volumen total de 100 ml.
Pomada
| A. Sal de sodio del ácido 16-desacetoxi-16-(2'-2'-2'-trifluoroetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico | 1 \hskip7pt g |
| B. Uno de los compuestos: Hidrocortisona,triamcinolona o fluocinolona | 0,5 g |
| Parafina líquida | 6,9 g |
| Cetanol | 0,2 g |
| Anhídrido de lanolina | 2,3 g |
| Petrolato | 39,1 g |
| 50 \hskip7pt g |
\newpage
Mezclar la parafina, el cetanol, la lanolina y el
petrolato a 70ºC. Después de enfriar por debajo de 40ºC, triturar A
y B. Rellenar la pomada en tubos flexibles de aluminio lacados.
Pomada
| A. Sal de sodio del ácido 16-desacetoxi-16\beta-(2'-2'-2'-trifluoroetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico | 1,5 g |
| B. Tetraciclina | 1,5 g |
| Parafina líquida | 13,8 g |
| Cetanol | 0,4 g |
| Anhídrido de lanolina | 4,6 g |
| Petrolato | 78,2 g |
| hasta 100 g |
Mezclar la parafina, el cetanol, la lanolina y el
petrolato a 70ºC. Después de enfriar por debajo de 40ºC, triturar A
y B. Rellenar la pomada en tubos flexibles de aluminio lacados.
Gel para los
ojos
| Ácido 17(S),20(S)-dihidrofusídico | 10 g |
| Cloruro de benzalconio | 0,1 g |
| Carbómero | 5 g |
| Manitol | 50 g |
| Edetado de sodio | 0,5 g |
| Hidróxido de sodio | c.s. |
| Agua estéril | hasta 100g |
Disolver el edetado de disodio y el manitol en
agua para inyectarlos en un vaso de acero inoxidable equipado con
una herramienta de agitación y un homogenizador incorporado. Añadir
el carbomero 934P, desocupar el vaso y esterilizar en autoclave la
dispersión bajo una agitación lenta y homogenizar a alta velocidad.
Enfriar hasta 70ºC, detener el agitador y el homogenizador. Añadir
ácido 17(S),20(S)-dihidrofusídico
micronizado, estéril y evacuado del vaso y dejar que el ácido
17(S),20(S)-dihidrofusídico
micronizado se deposite bajo una lenta agitación. Homogenizar a alta
velocidad durante 10 min a 70ºC. Enfriar por debajo de 30ºC durante
la agitación y homogenizando a baja velocidad. Añadir una disolución
estéril de cloruro de benzalconio en agua para su inyección bajo
agitación lenta. Neutralizar el carbómero 934 P añadiendo una
disolución estéril de 1050 kg de hidróxido de sodio en agua para su
inyección. Agitar y homogenizar a baja velocidad durante 5 minutos.
Ajustar si fuera necesario el pH a 5,4-5,8.
Transferir el gel para ojos a tanques de almacenamiento usando
presión nitrógeno y el sistema homogenizador de transferencia de
baja velocidad. Almacenar a temperatura ambiente hasta el relleno.
El gel para ojos se rellena asépticamente en tubos estériles usando
un peso de relleno de 3,5 g.
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula general Ia:
en la
que
Q_{1}, Q_{2} y Q_{3} son iguales o
diferentes y representan independientemente un grupo -(CO)-; un
grupo -(CHOH)-; un grupo -(CHOR)-; un grupo -(CHSH)-; un grupo
-(NH)-; un grupo -(CHNH_{2})-; o un grupo -(CHNHR)-, en el que R
representa un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o un
radical acilo con 1 a 4 átomos de carbono; y en la que Q_{2} y
Q_{3} pueden también representar independientemente un grupo
-(CH_{2})-;
Y representa hidrógeno, hidroxi, un radical
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o un radical acilo con 1 a 4
átomos de carbono; A representa un átomo de oxígeno o de azufre;
R_{1} representa un radical alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, un grupo olefínico con 2 a 4 átomos de carbono,
un grupo acilo(C_{1}-C_{6}), un grupo
cicloalquilcarbonilo (C_{3}- C_{7}) o un grupo benzoilo,
pudiendo sustituirse R_{1} opcionalmente con uno o más átomos
halógenos y/o grupos hidroxi, alcoxi o acido;
y sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 y que
tiene la fórmula general I
en la
que
Q_{1} y Q_{2} son iguales o diferentes y
ambos representan un grupo -(CHOH)-; un grupo -(CO)-; o un grupo
-(CHSH)-;
A representa un átomo de oxígeno o de azufre;
R_{1} representa un radical alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, un grupo olefínico con 2 a 4 átomos de carbono,
un grupo acilo(C_{1}-C_{6}), un grupo
cicloalquilcarbonilo (C_{1}-C_{7}) o un grupo
benzoilo, pudiendo sustituirse R_{1} opcionalmente con uno o más
átomos halógenos y/o grupos hidroxi, alcoxi o acido; y
sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2,
en el que Q_{1} y Q_{2} representan un grupo
4. Un compuesto según la reivindicación
precedente en el que la estereoquímica, cuando Q_{1} y Q_{2}
hacen referencia al grupo
de los átomos de carbono C-3 y
C-11, es 3\alpha-OH y
11\alpha-OH, respectivamente, y el átomo
C-16 que lleva el grupo A tiene la configuración
-(S) denominada
16\beta.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que una de las Q_{1} y Q_{2}
representa -(CO)-.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que A representa un oxígeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que R_{1} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{4}), sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por ácido, hidroxi y un halógeno seleccionado de
fluoro, cloro y bromo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R_{1} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{4}) sustituido con uno o
más grupos halógeno seleccionados de fluoro y cloro.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que R_{1} se selecciona del
grupo constituido por etilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-acidoetilo,
2-hidroxietilo, propilo e isopropilo,
1,3-difluoroisopropilo,
terc-butilo, acetilo, propionilo, cloroacetilo y
trifluoroacetilo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que R_{1} se selecciona del
grupo constituido por etilo, 2,2,2-tricloroetilo,
2-acidoetilo, isopropilo,
terc-butilo y acetilo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que el enlace entre
C-24 y C-15 es un enlace doble.
12. Un compuesto de la fórmula I seleccionado del
grupo constituido por
Ácido
17(S),20(S)-dihidrofusídico (Compuesto
101).
Ácido 17(S),20(S), 24,
25-tetrahidrofusídico (Compuesto 102).
Ácido
11-deshidro-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 103).
Ácido 3-deshidro
-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 104).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-propioniloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 105).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(3'-cloropropioniloxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 106).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-metilpropioniloxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 107).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-ciclopropilcarboniloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 108).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-cloroacetoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 109).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-bromoacetoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 110).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-benzoiloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 111).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(4'-fluorobenzoiloxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 112).
Ácido
16-desacetoxi-16\betaciclohexilcarboniloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 113).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-acriloiloxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 114).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-isopropiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 115).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-etiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 116).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2',2',2'-tricloroetiltio)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 117).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-terc-butiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 118).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-metoximetiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 119).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-isopropiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 120).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-acetiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 121).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-benzoiltio-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 122).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-etoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 123).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-2'-2'-trifluoroetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 124).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-propoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 125).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-isopropoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 126).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(1'-3'-difluoroisopropoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 127).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-metoximetoxi-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 128).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-2'-2'-tricloroetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 129).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-acidoetoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 130).
Ácido
16-desacetoxi-16\beta-(2'-hidroxietoxi)-17(S),20(S)-dihidrofusídico
(Compuesto 131).
y sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto según la reivindicación 12
seleccionado del grupo constituido por sal de sodio del ácido
17(S), 20(S)-dihidrofusídico y sal de
dietanolamina del ácido
17(S),20(S)-dihidrofusídico.
14. Un estereoisómero de un compuesto de la
fórmula I o Ia en forma pura; o una mezcla de tales
estereoisómeros.
15. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, solo
o junto a un vehículo y/o un agente auxiliar no tóxico y
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente junto a otro u otros
componentes terapéuticamente activos.
16. Una composición farmacéutica que comprende el
ácido 17(S),20(S)-dihidrofusídico de
la fórmula 10, solo o junto a un vehículo y/o un agente auxiliar no
tóxico farmacéuticamente aceptable solo o junto con vehículos no
tóxicos y/o agentes auxiliares, farmacéuticamente aceptables y
opcionalmente con otro u otros componentes terapéuticamente
activos.
17. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 15 ó 16 en forma de preparación tópica.
18. Una composición farmacéutica según la
reivindicación precedente en forma de pomada.
\newpage
19. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de un
medicamento.
20. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento sistémico de infecciones.
21. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento tópico de infecciones de piel y/u ojos.
22. El uso según la reivindicación 22, en el que
el medicamento comprende adicionalmente otro u otros componentes
terapéuticamente activos.
23. El uso según las reivindicaciones 22 ó 23, en
el que el medicamento pretende administrarse concomitantemente con
otro u otros componentes terapéuticamente activos.
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