ES2197341T3 - Nuevas composiciones farmaceuticas que tienen derivados de ester de nitritato de esteroides utiles como farmacos antiinflamatorios. - Google Patents
Nuevas composiciones farmaceuticas que tienen derivados de ester de nitritato de esteroides utiles como farmacos antiinflamatorios.Info
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Abstract
EN LA PRESENTE INVENCION SE PRESENTAN NUEVAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DERIVADOS DE NITRATO - ESTER ESTEROIDES (ONO 2 ) Y SU UTILIZACION EN EL TRATAMIENTO DE CONT RACCIONES DE LOS MUSCULOS LISOS Y DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS.
Description
Nuevas composiciones farmacéuticas que tienen
derivados de éster de nitritato de esteroides útiles como fármacos
antiinflamatorios.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas que contienen derivados de éster de
nitrato de esteroides para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias.
Se sabe que los esteroides, específicamente los
de la clase de moléculas glucocorticoides, poseen actividades
antiinflamatorias e inmunomoduladoras y se utilizan comúnmente para
el tratamiento de numerosas enfermedades autoinmunes e
inflamatorias. Sin embargo, sus efectos beneficiosos a menudo
aparecen lentamente y van acompañados de muchos efectos secundarios
que limitan la dosis. También se han utilizado donadores de óxido
nítrico, tales como la nitroglicerina, como agentes farmacéuticos
con notables efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular.
Muchas de las acciones biológicas del óxido nítrico contrarrestan
potencialmente los efectos secundarios de los glucocorticoides y
pueden potenciar sus acciones terapéuticas. La presente invención se
refiere a nuevos derivados de éster de nitrato de esteroides que
poseen las propiedades biológicas combinadas de los glucocorticoides
y los donadores de óxido nítrico en una sola molécula. Estas
moléculas tienen una ventaja sobre los glucocorticoides utilizados
en la actualidad, ya que inducen rápidamente efectos farmacológicos
beneficiosos, tales como relajación bronquial, mediante la
liberación de óxido nítrico. Se pretende utilizar estas nuevas
moléculas para terapia, en particular, se pretende su uso como
fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores para el tratamiento
de enfermedades reumáticas, trastornos inmunológicos, trastornos
cutáneos, inflamación, rechazo de trasplantes, cáncer,
osteoporosis, rinitis y asma, con menos efectos secundarios.
Los glucocorticoides se utilizan comúnmente para
el tratamiento farmacológico de la inflamación y de reacciones
indeseables del sistema inmune. Estos esteroides tienen la
capacidad de prevenir o reprimir el desarrollo de la inflamación
debida a varios agentes nocivos diferentes, incluyendo agentes
infecciosos, inmunológicos, químicos, mecánicos, y a la radiación.
Los glucocorticoides también son eficaces en el tratamiento de
trastornos del sistema inmune, incluyendo enfermedades autoinmunes
tales como artritis reumatoide y lupus, y el rechazo de trasplantes.
Sin embargo, las aplicaciones terapéuticas de estos esteroides
están limitadas en alguna medida debido a la toxicidad y a los
efectos secundarios. Los efectos secundarios principales de los
glucocorticoides son hipertensión, úlceras pépticas, mayor
susceptibilidad a las infecciones, osteoporosis, hiperglucemia y
oclusión vascular.
Desde principios de los años 80 se sabe que la
relajación vascular producida por la acetilcolina depende de la
presencia del endotelio, y esta actividad se atribuyó a un factor
humoral lábil denominado factor de relajación derivado del endotelio
(EDRF). Desde hace más de 100 años se conoce bien la actividad del
óxido nítrico (NO) como vasodilatador, y el NO es el componente
activo de éster de amilnitrito, gliceriltrinitrato y otros
nitrovasodilatadores. La reciente identificación de EDRF como NO ha
coincidido con el descubrimiento de una ruta bioquímica mediante la
cual se sintetiza NO a partir del aminoácido
L-arginina por la enzima óxido nítrico sintasa. El
NO liberado por la enzima constitutiva actúa como mecanismo de
transducción subyacente a varias respuestas fisiológicas. El NO
producido por la enzima inducible es una molécula citotóxica para
células tumorales y microorganismos invasores.
El NO es el estimulador endógeno de la guanilato
ciclasa soluble y está implicado en varias acciones biológicas
además de la relajación dependiente del endotelio, incluyendo la
citotoxicidad de células fagocíticas y la comunicación entre células
en el sistema nervioso central (véase Moncada et al, Biochemical
Pharmacology, 38, 1709-1715 (1989) y Moncada
et al, Pharmacological Reviews, 43, 109-142
(1991). Además, se ha demostrado que el NO posee efectos
antitrombóticos (véase Moncada et al, Journal of Cardiovascular
Pharmacology 17, S25 (1991), Byrne et al., solicitud de
Patente Mundial WO9403421-A2 y Schonafinger
et al., Solicitud de Patente Alemana DE4223800- A1),
broncorrelajantes (Persson et al., European Journal of
Pharmacology, 249, R7-R8 (1993),
antiinflamatorios, microbicidas (Alspaugh y Granger, Infection
and Immunity 59, 2291-2296 (1991) y protectores
gástricos (véase Wallace et al, European Journal of Pharmacology,
257, 249-255 (1994) en modelos animales.
Además, se ha sugerido que el óxido nítrico es eficaz contra la
pérdida de hueso en modelos in vitro de osteoporosis
(MacIntyre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 88,
2936-2940 (1991) y en inhibición de la
angiogénesis, del crecimiento tumoral y de las metástasis en modelos
animales in vivo (Pipili-Synetos et al.,
British Journal of Pharmacology, 116, 1829-1834
(1995).
El documento
DE-A-1 643 034 describe un proceso
para preparar éster de nitrato de alcoholes de esteroides impedidos
estéricamente terciarios o secundarios y, en particular, los
siguientes compuestos:
- (1)
- 6\alpha-fluoro-11\beta,21-dinitriloxi-16\alpha-metil- 1,4-pregnadieno-3,20-diona
- (2)
- 11\beta,17-dinitriloxi-21-acetoxi-4-pregnen-3,20-diona
- (3)
- 9-fluoro-11\beta,17-dinitriloxi-21-acetoxi-16\alpha-metil- 1,4-pregnadieno-3,20-diona
- (4)
- 6\alpha-fluoro-11\beta-nitriloxi-21-acetoxi-16\alpha- metil-1,4-pregnadien-3,20-diona y
- (5)
- 6\alpha-fluoro-9-cloro-11\beta-nitriloxi-21-acetoxi- 16\alpha-metil-1,4-pregnadien-3,20-diona
Las propiedades mencionadas anteriormente hacen
que el óxido nítrico sea un agente ideal para potenciar las
acciones de los corticosteroides en el tratamiento de diversas
enfermedades mencionadas anteriormente, tanto aumentando sus efectos
biológicos como reduciendo sus efectos secundarios.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrato de
esteroides de la fórmula 1
y ésteres y profármacos farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
donde;
las líneas de trazos en la fórmula 1 indican un
enlace sencillo o
doble;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, hidroxi, éster de nitrato (ONO_{2}), halógeno,
haloalquilo, nitroxialcanoílo, tiol, heterociclilo, alcoxi con 1 a
10 átomos de carbono, alquilsililoxi, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, donde todos dichos radicales pueden estar opcionalmente
substituidos con radicales hidroxi, halógeno, alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono,
alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, amino, nitro, nitrilo, carboxilo y haloalquilo o
R_{1} es un grupo de la fórmula
OCO-R_{7} en la que R_{7} es ácido alcanoico,
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de
carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 10
átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi,
éster de nitrato (ONO_{2}), nitroxialcanoílo, alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono,
alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono y alcoxi con 1 a 10 átomos
de carbono, donde todos dichos radicales pueden estar opcionalmente
substituidos con radicales hidroxi, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
nitro, nitrilo, carboxilo y haloalquilo, o
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre un grupo de la fórmula
OCO-R_{8} en la que R_{8} es un grupo
2-furanilo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, o
R_{3} y R_{4} pueden formar opcionalmente una
estructura cíclica de la fórmula:
en la que K y L se seleccionan entre el grupo
compuesto por hidrógeno y alquilo con 1 a 10 átomos de carbono u,
opcionalmente, K y L pueden formar un anillo alicícliclo o un
anillo
heterocíclico;
R_{5} es hidrógeno o halógeno;
R_{6} es hidrógeno, hidroxi u oxígeno;
P y Q se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, cloro, flúor y alquilo con 1 a 10
átomos de carbono; y
X es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
azufre si R_{1} es haloalquilo, excepto los compuestos
- (1)
- 6\alpha-fluoro-11\beta,21-dinitriloxi-16\alpha-metil-1,4-pregnadieno- 3,20-diona
- (2)
- 11\beta,17-dinitriloxi-21-acetoxi-4-pregnen-3,20-diona
- (3)
- 9-fluoro-11\beta,17-dinitriloxi-21-acetoxi-16\alpha-metil-1,4- pregnadien-3,20-diona
- (4)
- 6\alpha-fluoro-11\beta-nitriloxi-21-acetoxi-16\alpha-metil-1,4- pregnadien-3,20-diona y
- (5)
- 6\alpha-fluoro-9-cloro-11\beta-nitriloxi-21-acetoxi-16\alpha-metil- 1,4-pregnadien-3,20-diona.
Las composiciones definidas anteriormente tienen
utilidad como fármacos antiinflamatorios e inmunosupresores para el
tratamiento de enfermedades reumáticas, trastornos inmunológicos,
trastornos cutáneos, inflamación, rechazo de trasplantes,
osteoporosis, rinitis y asma. Estos compuestos combinan las
acciones descritas previamente de los esteroides y el NO en una
sola molécula. Las nuevas composiciones de la presente invención
pueden ejercer sus actividades esteroides directamente con el NO
aún unido o después de haberse liberado el NO.
Una realización preferida de la presente
invención es un compuesto de la fórmula (1):
en la
que;
las líneas de trazos en la fórmula 1 indican un
enlace sencillo o
doble;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, hidroxi, éster de nitrato (ONO_{2}), halógeno, un
grupo heterocíclico con 2 a 5 átomos de carbono y con 1 a 2
heteroátomos, un grupo nitroxialcanoílo con 2 a 6 átomos de carbono,
tiol, un grupo haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoxi inferior con 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsililoxi
con 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo alquilo inferior con 1 a 6
átomos de carbono, donde todos dichos radicales pueden estar
opcionalmente substituidos con radicales hidroxi, halógeno, alquilo
inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior,
amino, nitro, nitrilo, carboxilo y haloalquilo, o
R_{1} es un grupo de la fórmula
OCO-R_{7} en la que R_{7} es un grupo de ácido
alcanoico con 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con
1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo inferior con 2 a 6
átomos de carbono, un grupo alquinilo inferior con 2 a 6 átomos de
carbono, o un grupo alcoxi inferior con 1 a 6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi,
éster de nitrato (ONO_{2}), un grupo nitroxialcanoílo con 2 a 6
átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo alquenilo inferior con 2 a 6 átomos de carbono,
un grupo alquinilo inferior con 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo
alcoxi inferior con 1 a 6 átomos de carbono, donde todos dichos
radicales pueden estar opcionalmente substituidos con radicales
hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
alcoxi inferior, amino, nitro, nitrilo, carboxilo y haloalquilo
o
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre un grupo de la fórmula
OCO-R_{8} donde R_{8} es
2-furanilo, un grupo alquilo inferior con 1 a 6
átomos de carbono o un grupo alcoxi inferior con 1 a 6 átomos de
carbono;
R_{3} y R_{4} pueden formar opcionalmente una
estructura cíclica de la fórmula:
donde K y L se seleccionan entre el grupo
compuesto por hidrógeno, un grupo alquilo inferior de 1 a 8 átomos
de carbono, opcionalmente K y L pueden formar un anillo alicíclico
de 4 a 8 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos
de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno o
azufre;
R_{5} es hidrógeno o halógeno;
R_{6} es hidrógeno, hidroxi u oxígeno;
P y Q se seleccionan independientemente entre el
grupo de hidrógeno, cloro, flúor y un grupo alquilo inferior con 1
a 6 átomos de carbono; y
X es un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono o azufre si R_{1} es un haloalquilo; excepto los
compuestos mencionados anteriormente.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de la fórmula (1):
en la
que
las líneas de trazos en la fórmula 1 indican un
enlace sencillo o
doble;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, hidroxi, éster de nitrato (ONO_{2}), halógeno,
tiol, un grupo heterocíclico de 3 a 4 átomos de carbono y con 1 a 2
heteroátomos, un grupo nitroxialcanoílo con 2 a 4 átomos de carbono,
un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, donde todos dichos
radicales pueden estar opcionalmente substituidos con radicales
hidroxi, cloro, flúor, alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, alcoxi inferior, amino, nitro, nitrilo,
carboxilo y haloalquilo; o
R_{1} es un grupo de la fórmula
OCO-R_{7} en la que R_{7} es grupo de ácido
alcanoico con 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con
1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquenilo inferior con 2 a 4
átomos de carbono, un grupo alquinilo inferior con 2 a 4 átomos de
carbono o un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi,
éster de nitrato (ONO_{2}), un grupo nitroxialcanoílo con 2 a 4
átomos de carbono, un grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de
carbono, un grupo alquenilo inferior con 2 a 4 átomos de carbono,
un grupo alquinilo inferior con 2 a 4 átomos de carbono, un grupo
alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de carbono, donde todos dichos
radicales pueden estar opcionalmente substituidos con radicales
hidroxi, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10
átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi
con 1 a 10 átomos de carbono, amino, nitro y haloalquilo, o
R_{3} y R_{4} es un grupo de fórmula
OCO-R_{8} en la que R_{8} es
2-furanilo, un grupo alquilo inferior con 1 a 4
átomos de carbono o un grupo alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de
carbono; o
R_{3} y R_{4} juntos pueden formar,
opcionalmente, una estructura cíclica de la fórmula:
en la que K y L se seleccionan entre el grupo
compuesto por hidrógeno y un grupo alquilo inferior con 1 a 6
átomos de carbono; opcionalmente K y L pueden formar un anillo
alicíclico de 5 a 8 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4
a 5 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o
azufre;
R_{5} es hidrógeno o halógeno;
R_{6} es hidrógeno, hidroxi u oxígeno;
P y Q se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, cloro, flúor y un grupo alquilo
inferior con 1 a 4 átomos de carbono; y
X es metileno o azufre si R_{1} es
haloalquilo.
Otra realización preferida de la presente
invención es un compuesto de la fórmula (1):
en la
que
las líneas de trazos en la fórmula 1 indican un
enlace sencillo o
doble;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, hidroxi, éster de nitrato (ONO_{2}), cloro, tiol,
un grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono; o
R_{1} es un grupo de la fórmula
OCO-R_{7} en la que R_{7} es ácido propanoico,
metilo o etilo;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi,
éster de nitrato (ONO_{2}), metilo, un grupo alquinilo inferior
con 2 a 4 átomos de carbono; o
R_{3} y R_{4} son de fórmula
OCO-R_{8} en la que R_{8} es etoxi,
2-furanilo, metilo, etilo, propilo o butilo; o
R_{3} y R_{4} juntos pueden formar
opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula:
en la que K y L se seleccionan entre el grupo
compuesto por hidrógeno, metilo y butilo; o K y L pueden formar
opcionalmente un anillo ciclopentilo o
ciclohexilo;
R_{5} es hidrógeno, cloro o bromo;
R_{6} es hidroxi u oxígeno;
P y Q se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, cloro, flúor y metilo; y
X es metileno.
Aunque las preparaciones o compuestos definidos
anteriormente pueden administrarse como el agente químico de
partida, es preferible presentarlos como una formulación
farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona
una formulación farmacéutica que comprende una preparación o un
compuesto como se ha definido anteriormente, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente uno o más
ingredientes terapéuticos distintos. El o los vehículos deben ser
``aceptables'' en el sentido de ser compatibles con los demás
ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor
de los mismos.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para la
administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea,
intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal
y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular),
aunque la vía de administración más adecuada puede depender, por
ejemplo, de la afección y el trastorno del receptor. Las
formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de
dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los
métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los
métodos incluyen la etapa de asociar una preparación o un compuesto
como se ha definido anteriormente, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo (``ingrediente activo''), con
el vehículo que comprende uno o más ingredientes auxiliares. En
general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e
íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o
vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es
necesario, transformando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración oral pueden presentarse como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que
contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión
en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión
líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite.
El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo,
electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o
por moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares.
Los comprimidos obtenidos por compresión pueden prepararse
comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una
forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con
un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricantes,
tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden
obtenerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse o rayarse y pueden
formularse para proporcionar la liberación lenta o controlada del
ingrediente activo presente en los mismos.
Las formulaciones para administración parenteral
incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que
pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos
que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del
receptor para el que está destinada; y suspensiones estériles
acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y
agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en
recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo
ampollas y viales cerrados herméticamente, y pueden almacenarse en
un estado secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la
adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina
o agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Pueden
prepararse soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a
partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo
descrito previamente.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con los vehículos
habituales, tales como manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en
la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen grageas
que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal
como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que
comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones para administración por
inhalación pueden prepararse para uso como un medicamento
administrados mediante un aerosol, tal como de la manera indicada
en los documentos de Estados Unidos 5.458.135 y 5.447.150.
Son formulaciones de dosificación unitaria
preferidas las que contienen una dosis eficaz, como se indica más
adelante en este documento, o una fracción apropiada de la misma,
del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes
mencionados particularmente antes, las formulaciones de esta
invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica
teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo,
los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes
aromatizantes.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral o por inyección a una dosis de 0,01 a
\hbox{500 mg/kg} al día. El intervalo de dosificación
para los seres humanos adultos generalmente es de 0,1 mg a 1 g/día.
Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en
unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de
compuesto de la invención que sea eficaz a tal dosificación o un
múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 0,05
mg a 250 mg, normalmente de 0,1 mg a 100 mg.
Los compuestos de fórmula (I) se administran
preferiblemente por inhalación, por vía oral o por inyección
(intravenosa o subcutánea). La cantidad precisa de compuesto
administrado a un paciente será responsabilidad del médico
correspondiente. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de varios
factores, incluyendo la edad y el sexo del paciente, el trastorno
preciso a tratar y su gravedad. Además, la vía de administración
puede variar dependiendo de la afección y de su gravedad.
Como se utiliza en este documento, la expresión
``alquilo inferior'', sola o en combinación, significa un radical
alquilo acíclico que contiene de 1 a 10, preferiblemente de 1 a 8
átomos de carbono y, más preferiblemente, con 1 a 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, iso-amilo, hexilo y octilo.
La expresión ``alquenilo inferior'' se refiere a
un radical hidrocarburo acíclico insaturado en tanto que contiene
al menos un doble enlace. Tales radicales contienen de 2 a 10
átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y más
preferiblemente con 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de
radicales alquenilo adecuados incluyen propilenilo,
buten-1-ilo, isobutenilo,
penten-1-ilo,
2-2-metilbuten-1-ilo,
3-metilbuten-1-ilo,
hexen-1-ilo,
hepten-1-ilo y
octen-1-ilo.
La expresión ``alquinilo inferior'' se refiere a
un radical hidrocarburo acíclico insaturado en tanto que contiene
uno o más triples enlaces, conteniendo tales radicales de 2 a 10
átomos de carbono, teniendo preferiblemente de 2 a 8 átomos de
carbono y teniendo más preferiblemente con 2 a 6 átomos de carbono.
los ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen radicales
etinilo, propinilo, butin-1-ilo,
butin-2-ilo,
pentin-1-ilo,
pentin-2-ilo,
3-metilbutin-1-ilo,
hexin-1-ilo, hexin-
2-ilo, hexin-3-ilo,
y
3,3-dimetil-butin-1-ilo.
La expresión ``hidrocarburo alicíclico''
significa un radical alifático en un anillo con 3 a 10 átomos de
carbono y preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos
de radicales alicíclicos adecuados incluyen ciclopropilo,
ciclopropilenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
2-ciclohexen-1-ilenilo
y ciclohexenilo.
El término ``alcanoílo'' significa un radical
aciloxi con 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos adecuados
incluyen acetiloxi y propioniloxi.
El término ``halógeno'' significa flúor, cloro,
bromo o yodo.
La expresión ``radical heterocíclico'' significa
un radical hidrocarburo cíclico saturado o insaturado con 4 a 10
átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 6 átomos; donde de 1 a 3
átomos de carbono se han reemplazado por nitrógeno, oxígeno o
azufre. El ``radical heterocíclico'' puede estar condensado con un
radical hidrocarburo aromático. Los ejemplos adecuados incluyen
pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo,
piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo,
tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolidinilo,
1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo,
imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, piperidinilo,
1,4-dioxanilo, morfolinilo,
1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo,
piperazinilo, 1,3,5-triazinilo,
1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo,
bencimidazolilo y quinolinilo.
La expresión ``alcoxi inferior'', sola o en
combinación, significa un radical alquil éter donde el término
alquilo es como se ha definido anteriormente y, más
preferiblemente, contiene con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos
de radicales alquil éter adecuados incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
iso-butoxi, sec- butoxi y
terc-butoxi.
La expresión ``tioalcoxi inferior'' significa lo
mismo que ``alcoxi'', con la excepción de que el azufre reemplaza
al oxígeno.
Como se usa en este documento, la referencia al
``tratamiento'' de un paciente pretende incluir la profilaxis.
Los materiales de partida usados para obtener la
presente invención están disponibles en el mercado, tal como en
Sigma.
Muchos compuestos de la presente invención se han
fabricado en la técnica. Las Patentes de Estados Unidos 3.930.970,
3.298.941 y 3.215.713 describen un proceso fotoquímico para la
preparación de mononitratos de diol a partir de nitritos de alcohol.
En las Patentes de Estados Unidos 3.639.434, 3.743.741 y 3.839.369,
se describe la preparación de ésteres de nitrato de esteroides y
sus usos como intermedios. En la Patente Alemana 1643034 se describe
un método para la preparación de ésteres de nitrato de esteroides.
En las Patentes Canadienses 975755 y 969927 se describe,
respectivamente, un proceso para la preparación y acidolisis de
ésteres de nitrato de 21-alcoholes de la serie de
pregneno. En las Patentes Británicas 1.082.573 y 1.082.574 se
describe un proceso para la preparación de ésteres de
11-nitrato de esteroides y sus usos como
intermedios.
Además de los procesos descritos en la técnica,
el siguiente esquema es útil para la preparación de los compuestos
de la presente invención.
Para un especialista en la técnica será evidente
cómo modificar la elección de los materiales de partida y de las
condiciones del proceso para obtener todos los compuestos de la
invención descritos en este documento.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos.
Se combinaron ácido nítrico fumante (1 ml; d =
1,49) y anhídrido acético (2,5 ml) a -10ºC. A esta solución se le
añadió gota a gota con agitación una suspensión enfriada
previamente de
9\alpha-cloro-16\beta-
metilprednisolona-17,21-dipropionato
(0,5 g; 0,9 mmol) en cloroformo (20 ml) con agitación. La mezcla se
agitó durante 4 horas a 0ºC y se vertió en agua enfriada con hielo
(50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua, una solución
saturada de bicarbonato sódico y agua. Después de secar sobre
sulfato sódico durante una noche, el sólido se filtró y el filtrado
se retiró a sequedad. El residuo se purificó sobre una columna
Waters \muBondapak (30 cm x 5 cm) usando un gradiente lineal de
acetonitrilo al 25-75%/agua/ácido trifluoroacético.
Se recogieron las fracciones deseadas y se liofilizaron para dar
715 mg de un material blanco. FAB-MS:
(M+Li)^{+} = 572,8; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,78 (s, 3H,
CH_{3}(C-18)), 1,0-1,1 (m,
6H, 2CH_{3}-CH_{2}), 1,2 (d, 3H,
CH-CH_{3}), 1,53 (sd, 3H,
CH_{3}(C-19)), 2,35-2,45
(m, 4H, 2CH_{3}- CH_{2}), 4,31 y 4,72 (2d, 2H,
CO-CH_{2}-O), 5,6 (s, 1H, CH
(C-11)), 6,05 (s, 1H, CH (C-4)),
6,28 (d, 1H, CH (C-2)), 7,1 (d, 1H, CH
\hbox{(C-1))}.
El compuesto del título se preparó a partir de
9\alpha-fluoro-16\alpha-metilprednisolona
(0,5 g; 1,25 mmol) de la misma manera que se ha descrito para el
ejemplo 1 con la excepción de que se duplicó la cantidad de ácido
nítrico fumante. FAB-MS: (M+Li)^{+} = 489;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,91-0,99 (m, 6H,
CH-CH_{3} y CH_{3}(C-18)), 1,45
(s, 3H, CH_{3}(C-19)), 5,2 (c, 2H, CO-
CH_{2}-O), 5,56 (d, 1H, CH
(C-11)), 6,2 (s, 1H, CH (C-4)), 6,38
(d, 1H, CH (C-2)), 6,78 (d, 1H, CH
\hbox{(C-1))}.
El compuesto del título se preparó a partir de
9\alpha-fluoro-16\alpha-metil-prednisolona-21-acetato
(1 g; 2,3 mmol) de la misma manera que se ha descrito para el
ejemplo 1. FAB-MS: (M+Li)^{+} = 486;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,93 (m, 6H, CH-CH_{3} y
CH_{3}(C-18)), 1,45 (s, 3H,
CH_{3}(C-19)), 2,15 (s, 3H, CH_{3}CO),
4,7-5,0 (c, 2H,
CO-CH_{2}-O), 5,56 (d, 1H, CH
(C-11)), 6,17 (s, 1H, CH (C-4)),
6,38 (d, 1H, CH (C-2)), 6,74 (d, 1H, CH
(C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
9\alpha-fluoro-16\alpha-metil-prednisolona-21-acetato
(1 g; 2,3 mmol) de la misma manera que se ha descrito para el
ejemplo 1. FAB-MS: (M+Li)^{+} = 531;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,03 (s, 3H,
CH_{3}(C-18)), 1,07 (d, 3H,
CH-CH_{3}), 1,45 (s, 3H,
CH_{3}(C-19)), 2,22 (s, 3H, CH_{3}CO),
4,9 (s, 2H, CO-CH_{2}-O), 5,58 (d,
1H, CH (C-11)), 6,17 (s, 1H, CH
(C-4)), 6,42 (d, 1H, CH (C-2)), 6,78
(d, 1H, CH (C-1)).
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
prednisolona (1 g; 2,8 mmol) de la misma manera que se ha descrito
para el ejemplo 1. FAB-MS: (M+Li)^{+} =
457; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,67 (s,
\cdotH, CH_{3}(C-18)), 1,29 (s, 3H,
\hbox{CH _{3} (C-19))}, 5,61 (s,
1H, CH (C-11)), 5,3-5,6 (c, 2H,
CO-CH_{2}-O), 5,98 (s, 1H, CH
(C-4)), 6,2 (d, 1H, CH (C-2)), 7,1
(d, 1H, CH (C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
prednisolona (1 g; 2,8 mmol) de la misma manera que se ha descrito
para el ejemplo 1. FAB-MS: (M+H)^{+} =
496,4; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (s,
3H, CH_{3}(C-18)), 1,29 (s, 3H,
CH_{3}
\hbox{(C-19))}, 5,61 (d, 1H, CH
(C-11)), 5,5-5,8 (c, 2H,
CO-CH_{2}-O), 5,98 (s, 1H, CH
(C-4)), 6,18 (d, 1H, CH (C-2)), 7,03
(d, 1H, CH (C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
9\alpha-fluoro-16\alpha-hidroxiprednisolona
(1 g; 2,5 mmol) de la misma manera que se ha descrito para el
ejemplo 1. FAB-MS: (M+H)^{+} = 485; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,99 (s, 3H,
CH_{3}
\hbox{(C-18))}, 1,48 (s, 3H,
CH_{3}(C-19)), 5,3-5,45 (c,
2H, CO-CH_{2}-O), 5,55 (d, 1H, CH
(C-11)), 6,02 (s, 1H, CH (C-4)),
6,22 (d, 1H, CH (C-2)), 7,27 (d, 1H, CH
(C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
9\alpha-fluoro-16\alpha-hidroxi-prednisolona
(1 g; 2,5 mmol) de la misma manera que se ha descrito para el
ejemplo 1. FAB-MS: (M+H)^{+} = 530; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,81 (s, 3H,
CH_{3}
\hbox{(C-18))}, 1,42 (s, 3H,
CH_{3}(C-19)), 5,3-5,4 (c,
2H, CO-CH_{2}-O), 5,49 (d, 1H, CH
(C-11)), 6,08 (s, 1H, CH (C-4)),
6,28 (d, 1H, CH (C-2)), 7,03 (d, 1H, CH
(C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
16\alpha,17-butilidenodioxi-prednisolona
(1 g; 2,3 mmol) de la misma manera que se ha descrito para el
ejemplo 1. FAB-MS: (M+Li)^{+} = 527,7;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (s, 3H,
CH_{3}
\hbox{(C-25))}, 0,99 (s, 3H,
CH_{3}(C-18)), 1,36 (s, 3H,
CH_{3}(C-19)), 4,63 (t, 1H, CH
(C-21)), 4,87 (d, 1H, CH (C-16)),
5,09 (t, 1H, CH (C-21)), 5,16 (t, 1H, CH
(C-22)), 5,63-5,69 (m, 1H, CH
(C-11)), 6,09 (s, 1H, CH (C-4)),
6,35 (d, 1H, CH \hbox{(C-2))}, 6,88 (d,
1H, CH (C-1)).
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
prednisolona-21-acetato (1 g; 2,5
mmol) de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 1.
FAB-MS: (M+H)^{+}= 448; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,07 (s, 3H,
CH_{3}(C-18)), 1,45 (s, 3H,
CH_{3}(C-19)), 2,20 (s, 3H,
CH_{3}-CO), 4,50-4,55 (m, 1H, CH
(C-11)), 6,05 (s, 1H, CH (C-4)),
6,25 (d, 1H, CH (C-2)), 7,25 (d, 1H, CH
(C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
prednisolona-21-acetato (1 g; 2,5
mmol) de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 1.
FAB-MS: (M+H)^{+} = 448; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,87 (s, 3H,
CH_{3}(C-18)), 1,36 (s, 3H,
CH_{3}(C-19)), 2,16 (s, 3H,
CH_{3}-CO), 5,63-5,67 (m, 1H, CH
(C-11)), 6,05 (s, 1H, CH (C-4)),
6,30 (d, 1H, CH (C-2)), 6,90 (d, 1H, CH
(C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
prednisolona-21-acetato (1 g, 2,5
mmol) de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 1.
FAB-MS: (M+H)^{+} = 493; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,96 (s, 3H,
CH_{3}(C-18)), 1,35 (s, 3H,
CH_{3}(C-19)), 2,17 (s, 3H,
CH_{3}-CO), 4,60 (d, 1H, CH
(C-21)), 5,62-5,66 (m, 1H, CH
(C-11)), 6,08 (s, 1H, CH (C-4)),
6,35 (d, 1H, CH (C-2)), 6,90 (d, 1H, CH
(C-1)).
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
6\alpha,9\alpha-difluoro-16\alpha-hidroxi-prednisolona-16,17-acetonida
(1 g; 2,2 mmol) de la misma manera que se ha descrito para el
ejemplo 1. FAB-MS:
(M-Li)^{+} = 549,4; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,84 (s, 3H, CH_{3}
(C-18)), 1,46 (s, 3H,
CH_{3}(C-19)), 5,00 (d, 1H, CH
(C-21)), 5,02 (d, 1H, CH (C-16)),
5,34 (d, 1H, CH
\hbox{(C-21))},
5,56-5,62 (m, 1H, CH (C-11)), 6,46
(d, 1H, CH (C-2)), 6,5 (s, 1H, CH
(C-4)), 6,7 (d, 1H, CH (C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
21-cloro-9\alpha-fluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-17\alpha-
isopropilidenodioxi-4-predneno-3,20-diona
(1 g; 2,2 mmol) de la misma manera que se ha descrito para el
ejemplo 1. FAB-MS: (M+Li)^{+} = 506,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,79 (d, 3H,
CH_{3}(C-18)), 1,46 (s, 3H, CH_{3}
(C-19)), 4,12 (d, 1H, CH (C-21)),
4,58 (d, 1H, CH (C-21)), 5,07 (d, 1H, CH
(C-16)), 5,50-5,56 (m, 1H, CH
(C-11)), 5,84 (d, 1H, CH (C-2)),
7,26 (s, 1H, CH (C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
6\alpha-fluoro-16\alpha-hidroxi-prednisolona-16,17-acetonida
(1 g; 2,3 mmol) de la misma manera que se ha descrito para el
ejemplo 1. FAB-MS: (M+Li)^{+} = 531,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,84 (s, 3H, CH_{3}
(C-18)), 1,47 (d, 3H,
CH_{3}(C-19)), 4,98 (d, 1H, CH
(C-21)), 5,02 (d, 1H, CH (C-16)),
5,34 (d, 1H, CH (C-21)), 5,64-5,68
(m, 1H, CH (C-11)), 6,42 (s, 1H, CH
(C-4)), 6,87 (d, 1H, CH (C-2)), 7,25
(s, 1H, CH (C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
16\alpha-hidroxiprednisolona-16,17-acetonida
(1 g; 2,4 mmol) de la misma manera que se ha descrito para el
ejemplo 1. FAB-MS: (M+Li)^{+} = 513,1;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,48 (s, 3H,
CH_{3}(C-18)), 1,37 (s, 3H,
CH_{3}(C-19)), 4,99 (d, 1H, CH
(C-21)), 5,00 (d, 1H, CH (C-16)),
5,34 (d, 1H, CH (C-21)), 5,64-5,68
(m, 1H, CH (C-11)), 6,13 (s, 1H, CH
(C-4)), 6,38 (d, 1H, CH (C-2)), 6,93
(d, 1H, CH (C-1)).
El compuesto del título se preparó a partir de
9\alpha-fluoro-16\beta-metil-prednisolona-21-acetato
de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 1.
El compuesto del título se preparó a partir de
9\alpha-fluoro-16\beta-metil-prednisolona
de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 1.
El compuesto del título se preparó a partir de
9\alpha-21-dicloro-16\alpha-metil-prednisolona
de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 1.
El compuesto del título se preparó a partir de
9\alpha-fluoro-16\alpha-hidroxi-prednisolona-16,17-acetonida
de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 1.
El compuesto del título se preparó a partir de
9\alpha-fluoro-16-\alpha-hidroxi-prednisolona-16,17-acetonida
de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 1.
El compuesto del título se prepara a partir de
9\alpha-fluoro-16-\alpha-hidroxi-prednisolona-16,17-acetonida-21-acetato
de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 1.
Se ha descubierto que los presentes compuestos de
la fórmula (1) son donadores de óxido nítrico mientras mantienen sus
actividades esteroides y poseen propiedades farmacológicas útiles
como se demuestra en uno o más de los siguientes ensayos:
Los compuestos seleccionados se ensayaron en tres
ensayos in vitro y uno in vivo. Los ensayos in
vitro constaban de lo siguiente: medición del efecto de los
compuestos para inhibir el aumento de prostaglandinas después del
tratamiento de fibroblastos fetales humanos con
interleuquina-1 (IL-1) e
interleuquina-1 seguida de ácido araquidónico,
medición del efecto de los compuestos sobre el GMP cíclico en los
fibroblastos fetales humano, y medición de la actividad relajante
del músculo liso en anillos aórticos de rata. El ensayo in
vivo consta de la medición de las propiedades antiinflamatorias
de los compuestos en el modelo de bolsa de aire de rata tratada con
carragenina.
Los fibroblastos fetales humanos se trataron con
IL-1 durante 16 horas y se midió la prostaglandina
E_{2} mediante un ensayo ELISA. Los compuestos se administraron en
el momento de la adición de IL-1. Este ensayo
proporciona una evaluación in vitro del compuesto para
bloquear la inducción del agente proinflamatorio prostaglandina
E_{2} (PGE_{2}):
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc}
Tratamiento \+ \qquad PGE _{2} (ng) \\\hline Basal \+ \qquad 0,6
\\ IL-1 \+ \qquad 9,4 \\ IL-1 y
dexametasona (10 \mu M) \+ \qquad 0,6 \\ IL-1 y
ejemplo 2 (10 \mu M) \+ \qquad 0,8 \\ IL-1 y
ejemplo 6 (10 \mu M) \+ \qquad 1,0
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Estos datos indican que los esteroides con las
modificaciones para la generación de óxido nítrico son eficaces en
la inhibición del aumento en PGE_{2} y mantienen la acción
glucocorticoide de la prevención de la formación de
prostaglandinas.
Se trataron fibroblastos fetales humanos en
presencia de isobutilmetilxantina, un inhibidor de fosfodiesterasa,
con compuestos durante 120 minutos y se midieron los niveles de GMP
cíclico intracelular mediante un radioinmunoensayo. La línea
celular se utiliza como un ensayo de células indicadoras para
controlar la producción de óxido nítrico.
\newpage
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc}
Tratamiento \+ \qquad fm de GMP cíclico/célula \\ Pocillo \+
\\\hline Basal \+ \qquad 145 \\ Ejemplo 1 \+ \qquad 170 \\
Ejemplo 2 \+ \qquad 260 \\ Ejemplo 3 \+ \qquad 350 \\ Ejemplo 4
\+ \qquad 225 \\ Ejemplo 5 \+ \qquad 485 \\ Ejemplo 6 \+ \qquad
330
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Estos datos demuestran que los compuestos poseen
la capacidad de aumentar los niveles de GMP cíclico en el ensayo de
células indicadoras de óxido nítrico, indicando que estos
compuestos liberan el óxido nítrico durante el tratamiento de las
células.
Los ejemplos seleccionados se examinaron con
respecto a la capacidad de relajar el músculo liso. El ensayo de
anillo aórtico de rata se utilizó como un bioensayo para medir la
actividad relajante. Los anillos se precontrajeron con fenilefrina
(0,3 \muM) y posteriormente se añadieron compuestos al baño de
tejido en ausencia o en presencia de cisteína (Cys)
y éster metílico de
N^{G}-L-nitroarginina
(L-NAME):
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc} Compuesto
\+ \qquad Relajación, EC _{50} [ \mu M] \\\hline dipropionato de
beclometasona \+ \qquad >100 \\ Ejemplo 1 \+ \qquad >100
\\ dexametasona \+ \qquad >100 \\ Ejemplo 2 \+ \qquad 1,5 \\
Ejemplo 4 \+ \qquad 10,0 \\ prednisolona \+ \qquad >100 \\
Ejemplo 5 \+ \qquad 5,0 \\ Ejemplo 6 \+ \qquad 10,0 \\
Budesonida \+ \qquad >100 \\ Ejemplo 9 \+ \qquad 3,0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc} Compuesto
\+ \qquad Relajación, EC _{50} [ \mu M] \\\hline dipropionato de
beclometasona \+ \qquad >100 \\ Ejemplo 1 \+ \qquad 2,0 \\
budesonida \+ \qquad 100 \\ Ejemplo 9 \+ \qquad 10,0 \\ Ejemplo
11 \+ \qquad 40,0 \\ Ejemplo 14 \+ \qquad 70,0
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Todos los ejemplos 1, 2, 4, 5, 6 y 9 se ensayaron
en ausencia de cisteína/NAME y, con la excepción del ejemplo 1, se
descubrió que poseían grados variables de actividad relajante del
músculo liso. Además, también se descubrió que los ejemplos 1, 9, 11
y 14 causaban relajación en presencia de cisteína y de
L-NAME. Estos datos indican que estos compuestos
tienen actividad relajante del músculo liso, mientras que los
compuestos de control budesonida, dexametasona, prednisolona y
dipropionato de beclometasona no mostraron ningún efecto.
El ejemplo 2 se ensayó con respecto a la
actividad antiinflamatoria in vivo en el ensayo de bolsa de
aire de rata tratada con carragenina. A las ratas se les inyecta
por vía subcutánea un volumen de aire durante varios días para
formar una bolsa. Posteriormente, se induce la inflamación en la
bolsa por la adición del agente pro-inflamatorio
carragenina. La inflamación se mide ensayando la prostaglandina
E_{2} en el fluido de la bolsa por medio de un ELISA. El ejemplo
2 a una dosis de 1 mg/kg bloqueó el aumento de la prostaglandina
E_{2} en un 98%. Estos datos indican que estos compuestos poseen
la capacidad de reducir la inflamación in vivo.
Claims (7)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto que tiene la fórmula
y ésteres farmacéuticamente aceptables del
mismo,
donde;
las líneas de trazos en la fórmula 1 indican un
enlace sencillo o
doble;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, hidroxi, éster de nitrato (ONO_{2}), halógeno,
haloalquilo, nitroxialcanoílo, tiol, heterociclilo, alcoxi con 1 a
10 átomos de carbono, alquilsililoxi, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, donde todos dichos radicales pueden estar opcionalmente
substituidos con radicales hidroxi, halógeno, alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono,
alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, amino, nitro, nitrilo, carboxilo y haloalquilo o
R_{1} es un grupo de la fórmula
OCO-R_{7} en la que R_{7} es ácido alcanoico,
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de
carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 10
átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi,
éster de nitrato (ONO_{2}), nitroxialcanoílo, alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono,
alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono y alcoxi con 1 a 10 átomos
de carbono, donde todos dichos radicales pueden estar opcionalmente
substituidos con radicales hidroxi, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
nitro, nitrilo, carboxilo y haloalquilo, o
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre un grupo de la fórmula
OCO-R_{8} en la que R_{8} es un grupo
2-furanilo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, o
R_{3} y R_{4} pueden formar opcionalmente una
estructura cíclica de la fórmula:
en la que K y L se seleccionan entre el grupo
compuesto por hidrógeno y alquilo con 1 a 10 átomos de carbono u,
opcionalmente, K y L pueden formar un anillo alicícliclo o un
anillo
heterocíclico;
R_{5} es hidrógeno o halógeno;
R_{6} es hidrógeno, hidroxi u oxígeno;
P y Q se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, cloro, flúor y alquilo con 1 a 10
átomos de carbono; y
X es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
azufre si R_{1} es haloalquilo; y junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptables;
excepto los
compuestos
- (1)
- 6\alpha-fluoro-11\beta,21-dinitriloxi-16\alpha-metil-1,4-pregnadieno- 3,20-diona
- (2)
- 11\beta,17-dinitriloxi-21-acetoxi-4-pregnen-3,20-diona
- (3)
- 9-fluoro-11\beta,17-dinitriloxi-21-acetoxi-16\alpha-metil-1,4- pregnadieno-3,20-diona
- (4)
- 6\alpha-fluoro-11\beta-nitriloxi-21-acetoxi-16\alpha-metil-1,4- pregnadien-3,20-diona y
- (5)
- 6\alpha-fluoro-9-cloro-11\beta-nitriloxi-21-acetoxi-16\alpha-metil- 1,4-pregnadien-3,20-diona.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que
las líneas de trazos en la fórmula 1 indican un
enlace sencillo o
doble;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, hidroxi, éster de nitrato (ONO_{2}), halógeno, un
grupo heterocíclico con 2 a 5 átomos de carbono y con 1 a 2
heteroátomos, un grupo nitroxialcanoílo con 2 a 6 átomos de carbono,
tiol, un grupo haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsililoxi con 3 a
8 átomos de carbono, un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
donde todos dichos radicales pueden estar opcionalmente
substituidos con radicales hidroxi, halógeno, alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono,
alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, amino, nitro, nitrilo, carboxilo y haloalquilo, o
R_{1} es un grupo de la fórmula
OCO-R_{7} en la que R_{7} es un grupo de ácido
alcanoico con 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alquenilo inferior con 2 a 6 átomos de
carbono, un grupo alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo
alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi,
éster de nitrato (ONO_{2}), un grupo nitroxialcanoílo con 2 a 6
átomos de carbono, un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo con
2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de
carbono, donde todos dichos radicales pueden estar opcionalmente
substituidos con radicales hidroxi, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
nitro, nitrilo, carboxilo y haloalquilo o
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre un grupo de la fórmula
OCO-R_{8} donde R_{8} es
2-furanilo, un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono o un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} pueden formar opcionalmente una
estructura cíclica de la fórmula:
donde K y L se seleccionan entre el grupo
compuesto por hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, opcionalmente K y L pueden formar un anillo alicíclico de
4 a 8 átomos de carbono o un anillo heterocíclico de 4 a 6 átomos de
carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno o
azufre;
R_{5} es hidrógeno o halógeno;
R_{6} es hidrógeno, hidroxi u oxígeno;
P y Q se seleccionan independientemente entre el
grupo de hidrógeno, cloro, flúor y un grupo alquilo con 1 a 6
átomos de carbono; y
junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que;
las líneas de trazos en la fórmula 1 indican un
enlace sencillo o
doble;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, hidroxi, éster de nitrato (ONO_{2}), halógeno,
tiol, un grupo heterocíclico de 3 a 4 átomos de carbono y con 1 a 2
heteroátomos, un grupo nitroxialcanoílo con 2 a 4 átomos de carbono,
un grupo alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo con 1
a 4 átomos de carbono, donde todos dichos radicales pueden estar
opcionalmente substituidos con radicales hidroxi, cloro, flúor,
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos
de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a
10 átomos de carbono, amino, nitro, nitrilo, carboxilo y
haloalquilo; o
R_{1} es un grupo de la fórmula
OCO-R_{7} en la que R_{7} es grupo de ácido
alcanoico con 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, un grupo alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono,
un grupo alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi
con 1 a 4 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi,
éster de nitrato (ONO_{2}), un grupo nitroxialcanoílo con 2 a 4
átomos de carbono, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un
grupo alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquinilo con
2 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono, donde todos dichos radicales pueden estar opcionalmente
substituidos con radicales hidroxi, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
nitro y haloalquilo, o
R_{3} y R_{4} es un grupo de fórmula
OCO-R_{8} en la que R_{8} es
2-furanilo, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono o un grupo alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; o
R_{3} y R_{4} juntos pueden formar,
opcionalmente, una estructura cíclica de la fórmula:
en la que K y L se seleccionan entre el grupo
compuesto por hidrógeno y un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono; opcionalmente K y L pueden formar un anillo alicíclico de
5 a 8 átomos de carbono o un anillo heterocíclico con 4 a 5 átomos
de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno o
azufre;
R_{5} es hidrógeno o halógeno;
R_{6} es hidrógeno, hidroxi u oxígeno;
P y Q se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, cloro, flúor y un grupo alquilo con
1 a 4 átomos de carbono; y
X es metileno o azufre si R_{1} es haloalquilo;
y
junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que;
las líneas de trazos en la fórmula 1 indican un
enlace sencillo o
doble;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, hidroxi, éster de nitrato (ONO_{2}), cloro, tiol,
un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o
R_{1} es un grupo de la fórmula
OCO-R_{7} en la que R_{7} es ácido propanoico,
metilo o etilo;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi,
éster de nitrato (ONO_{2}), metilo, un grupo alquinilo con 2 a 4
átomos de carbono; o
R_{3} y R_{4} son de fórmula
OCO-R_{8} en la que R_{8} es etoxi,
2-furanilo, metilo, etilo, propilo o butilo; o
\newpage
R_{3} y R_{4} juntos pueden formar
opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula:
en la que K y L se seleccionan entre el grupo
compuesto por hidrógeno, metilo y butilo; o K y L pueden formar
opcionalmente un anillo ciclopentilo o
ciclohexilo;
R_{5} es hidrógeno, cloro o bromo;
R_{6} es hidroxi u oxígeno;
P y Q se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, cloro, flúor y metilo; y
X es metileno; y
junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
5. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo
con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para preparar un medicamento
para tratar a un paciente con inflamación.
6. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo
con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para preparar un medicamento
para tratar a un paciente con contracciones del músculo liso.
7. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo
con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 para preparar un medicamento
para tratar a un paciente con contracciones del músculo liso e
inflamación.
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