ES2317922T3 - Derivados de beta-carbotioato 17, alfa-acrilcarboniloxiloxi androstano como agentes antiinflamatorios. - Google Patents
Derivados de beta-carbotioato 17, alfa-acrilcarboniloxiloxi androstano como agentes antiinflamatorios. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2317922T3 ES2317922T3 ES01954149T ES01954149T ES2317922T3 ES 2317922 T3 ES2317922 T3 ES 2317922T3 ES 01954149 T ES01954149 T ES 01954149T ES 01954149 T ES01954149 T ES 01954149T ES 2317922 T3 ES2317922 T3 ES 2317922T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- reference example
- methyl
- hydroxy
- baselineskip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Abstract
Un compuesto que es S-fluorometil éster del ácido 6alfa,9alfa-difluoro-11beta-hidroxi-16alfa-metil-17alfa-[(4-metil-1,3tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17beta-carbotioico o un solvato del mismo.
Description
Derivados de \beta-carbotioato
17\alpha-arilcarboniloxiloxi androstano como
agentes anti-inflamatorios.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto antiinflamatorio y antialérgico de la serie de androstano.
La presente invención también se refiere a formulaciones
farmacéuticas que contienen el compuesto y los usos terapéuticos
del mismo, particularmente para el tratamiento de afecciones
inflamatorias y alérgicas.
Los glucocorticoides que tienen propiedades
antiinflamatorias son conocidos y se usan ampliamente para el
tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias tales como
asma y rinitis. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 4335121
desvela S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1-oxopropoxi)-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y
derivados del mismo. En general, el uso de glucocorticoides, y
especialmente en niños, se ha limitado en algunos lugares debido a
los potenciales efectos secundarios. Los efectos secundarios que se
temen con los glucocorticoides incluyen supresión del eje
Hipotálamo-Pituitario-Adrenal
(HPA), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la
densidad ósea en personas de edad avanzada, complicaciones oculares
(formación de cataratas y glaucoma) y atrofia cutánea. Ciertos
compuestos glucocorticoides también tienen rutas complejas de
metabolismo donde la producción de metabolitos activos puede hacer
difícil de entender las farmacodinámicas y farmacocinéticas de
dichos compuestos. Aunque los esteroides modernos son mucho más
seguros que los introducidos originalmente, sigue siendo un objeto
de investigación la producción de nuevas moléculas que tengan
excelentes propiedades antiinflamatorias, con perfiles
farmacocinéticos y farmacodinámicos predecibles, con un perfil de
efectos secundarios atractivo, y con un régimen de tratamiento
conveniente.
Los inventores han identificado una nueva serie
de glucocorticoides, que satisfacen sustancialmente estos
objetivos.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto que es S-fluorometil
éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
o un solvato del mismo.
Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos.
Las referencias en lo sucesivo en este documento
al compuesto de acuerdo con la invención incluyen
S-fluorometil éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11(3-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
y solvatos del mismo, particularmente solvatos farmacéuticamente
aceptables.
El compuesto de acuerdo con la invención tiene
efectos antiinflamatorios o antialérgicos potencialmente
beneficiosos, particularmente después de la administración tópica,
demostrados, por ejemplo, por su capacidad para unirse al receptor
de glucocorticoides y suscitar una respuesta a través de ese
receptor. Por lo tanto, el compuesto de acuerdo con la invención es
útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o
alérgicos.
Se predice que el compuesto de acuerdo con la
invención experimentará un metabolismo hepático lo suficientemente
alto para producir el ácido 17\beta-carboxílico
correspondiente (X) en el que R_{2}-R_{4} y
\overline{\text{- - - - -}} son como se definen para el
compuesto de la invención como el metabolito principal solo en
sistemas in vitro en rata y ser humano. Se ha establecido
que este es el caso del Ejemplo de Referencia 1 y se ha sintetizado
el metabolito (X) para el Ejemplo de Referencia 1 y se ha
demostrado que es >1000 veces menos activo que el compuesto de
partida en ensayos de agonistas de glucocorticoides funcionales
in vitro. También se espera que los análogos de (X) en los
que R_{2} representa un grupo distinto de
2-furanilcarbonilo tengan una actividad muy
baja.
Este eficaz metabolismo hepático se refleja
mediante datos in vivo en rata para ciertos ejemplos de
referencia, que han demostrado eliminación plasmática a una
velocidad que se aproxima a la del flujo sanguíneo hepático
(Ejemplos de Referencia 1, 4, 19, 24, 25 y 28) y una
biodisponibilidad oral de <1%, coherente con el metabolismo de
primer paso extensivo (Ejemplo de Referencia 1).
Los estudios de metabolismo in vitro en
hepatocitos humanos han demostrado que el Ejemplo de Referencia 1
se metaboliza de una manera idéntica al propionato de fluticasona
pero que la conversión del Ejemplo de Referencia 1 en el metabolito
ácido inactivo se produce aproximadamente 5 veces más rápido que con
el propionato de fluticasona. Se espera que esta inactivación
hepática altamente eficaz minimice la exposición sistémica en seres
humanos, conduciendo a un perfil de seguridad mejorado.
Los esteroides inhalados también se absorben a
través de los pulmones y esta vía de absorción realiza una
contribución significativa a la exposición sistémica. Por lo tanto,
la absorción pulmonar reducida podría proporcionar un perfil de
seguridad mejorado. Estudios con el Ejemplo de Referencia 1 han
demostrado una exposición significativamente menor al Ejemplo de
Referencia 1 que con propionato de fluticasona después de la
administración de polvo seco a los pulmones de cerdos
anestesiados.
Se cree que un perfil de seguridad mejorado
permite al compuesto de acuerdo con la invención demostrar los
efectos anti-inflamatorios deseados cuando se
administra una vez al día. Se considera que la dosificación una vez
al día es significativamente más conveniente para los pacientes que
el régimen de dosificación de dos veces al día, que normalmente se
emplea para el propionato de fluticasona.
Los ejemplos de estados de enfermedad en los que
el compuesto de la invención tiene utilidad incluyen enfermedades
cutáneas tales como eccema, psoriasis, dermatitis alérgica,
neurodermatitis, pruritis y reacciones de hipersensibilidad;
afecciones inflamatorias de nariz, garganta o pulmones tales como
asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgenos),
rinitis (incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, y
fibrosis; afecciones inflamatorias del intestino tales como colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn; y enfermedades autoinmunes tales
como artritis reumatoide.
El compuesto de la invención también puede tener
uso en el tratamiento de la conjuntiva y de conjuntivitis.
Se apreciará por los especialistas en la técnica
que la referencia en este documento al tratamiento se extiende a la
profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas.
Como se ha mencionado anteriormente, el
compuesto de acuerdo con la invención es útil en medicina humana o
veterinaria, en particular como agente
anti-inflamatorio y
anti-alérgico.
Por lo tanto, se proporciona como aspecto
adicional de la invención, el compuesto de acuerdo con la invención
o un solvato del mismo fisiológicamente aceptable para su uso en
medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de
pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso del compuesto de acuerdo con la invención o
solvato del mismo fisiológicamente aceptable para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones
inflamatorias y/o alérgicas.
En un aspecto adicional o alternativo, se
proporciona el uso del compuesto de acuerdo con la invención o un
solvato del mismo fisiológicamente aceptable para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de un sujeto humano o animal con
una afección inflamatoria y/o alérgica.
El compuesto de acuerdo con la invención puede
formularse para administración de cualquier manera conveniente, y
la invención por lo tanto también incluye dentro de su alcance
composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de acuerdo
con la invención o solvato del mismo fisiológicamente aceptable
junto, si se desea, mezclado con uno o más diluyentes o vehículos
fisiológicamente aceptables.
Además, se proporciona un proceso para la
preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende
mezclar los ingredientes.
El compuesto de acuerdo con la invención puede
formularse, por ejemplo, para administración oral, bucal,
sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente administración
local.
La administración local, como se usa en este
documento, incluye administración por insuflación e inhalación. Los
ejemplos de diversos tipos de preparación para administración local
incluyen pomadas, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones
para administración mediante parches transdérmicos, polvos,
pulverizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para uso en un
inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo, gotas oculares o
nasales), soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios,
pesarios, enemas de retención y comprimidos o gránulos masticables
o para chupar (por ejemplo, para el tratamiento de úlceras aftosas)
o preparaciones de liposomas o microencap-
sulación.
sulación.
Las composiciones para administración tópica al
pulmón incluyen ventajosamente composiciones en polvo seco y
composiciones de pulverización.
Las composiciones en polvo seco para
administración tópica al pulmón pueden presentarse, por ejemplo, en
cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador de, por
ejemplo, gelatina. Las formulaciones contienen generalmente una
mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una
base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Cada cápsula o cartucho puede contener
generalmente entre 20 \mug y 10 mg del compuesto de acuerdo con la
invención. Como alternativa, el compuesto de la invención puede
presentarse sin excipientes. El envasado de la formulación puede
ser adecuado para administración en dosis unitarias o en dosis
múltiples. En el caso de la administración en múltiples dosis, la
formulación puede medirse previamente (por ejemplo, como en el
Diskus, véase el documento GB 2242134 o Diskhaler, véase los
documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse durante el uso
(por ejemplo como en el Turbuhaler, véase el documento EP 69715). Un
ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es el Rotahaler (véase
el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus
comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base
que tiene una pluralidad de partes ahuecadas separadas a lo largo
de su longitud y una lámina de tapa sellada de forma hermética pero
separable a ésta para definir una pluralidad de recipientes,
teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable
que contiene el compuesto de acuerdo con la invención
preferiblemente combinado con lactosa. Preferiblemente, la tira es
lo suficientemente flexible para enrollarse en un rollo. La lámina
de tapa y la lámina de base tendrán preferiblemente porciones del
extremo delantero que no están selladas entre sí y al menos una de
dichas porciones del extremo delantero está construida para unirse
a un medio de enrollado. También, preferiblemente el sello hermético
entre las láminas de base y de tapa se extiende por toda su
anchura. La lámina de tapa puede separarse preferiblemente de la
lámina de base en dirección longitudinal desde un primer extremo de
dicha lámina de base.
Las composiciones de pulverización pueden
formularse por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones acuosas
o en forma de aerosoles administrados a partir de envases
presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso
de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol
adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución
y generalmente contienen el compuesto de acuerdo con la invención y
un propulsor adecuado tal como un fluorocarburo o un
clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos,
particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una mezcla de los mismos. La composición en aerosol puede
contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien
conocidos en la técnica tales como tensioactivos por ejemplo ácido
oleico o lecitina y co-disolventes por ejemplo
etanol. Un ejemplo de formulación está libre de excipientes y está
constituida esencialmente por (por ejemplo, está constituida por)
el compuesto de acuerdo con la invención (opcionalmente junto con
otro ingrediente activo) y un propulsor seleccionado entre
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y una mezcla de los mismos. Otro ejemplo de formulación comprende
un compuesto particulado de acuerdo con la invención, un propulsor
seleccionado entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y una mezcla de los mismos y un agente de suspensión que es soluble
en el propulsor, por ejemplo un ácido oligoláctico o derivado del
mismo como se describe en el documento WO94/21229. El propulsor
preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Las formulaciones presurizadas estarán
contenidas generalmente en un cartucho (por ejemplo un cartucho de
aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula
dosificadora) y equipada con un accionador provisto de una
boquilla.
Los medicamentos para administración por
inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado.
El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el sistema
bronquial es normalmente de 1-10 \mum,
preferiblemente 2-5 \mum. Las partículas que
tienen un tamaño por encima de 20 \mum son generalmente demasiado
grandes, cuando se inhalan, para alcanzar las vías respiratorias
pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, las partículas
de compuesto de acuerdo con la invención producidas pueden reducirse
en tamaño mediante medios convencionales por ejemplo mediante
micronización. La fracción deseada puede separarse mediante
clasificación por corriente de aire o tamizado. Preferiblemente,
las partículas serán cristalinas, preparadas por ejemplo mediante
un proceso que comprende mezclar en una célula de flujo continuo en
presencia de radiación ultrasónica una solución fluida de compuesto
de acuerdo con la invención como medicamento en un disolvente
líquido con un líquido fluido anti-disolvente para
dicho medicamento (por ejemplo, como se describe en la Solicitud de
Patente Internacional PCT/GB99/04368) o también mediante un proceso
que comprende introducir un chorro de solución de la sustancia en
un disolvente líquido y un chorro de líquido
anti-disolvente para dicha sustancia
tangencialmente en una cámara de mezclado cilíndrica que tiene un
puerto de salida axial de modo que dichos chorros se mezclan de
este modo íntimamente a través de la formación de un vórtice y de
este modo se produce precipitación de partículas cristalinas de la
sustancia (por ejemplo, como se describe en la Solicitud de Patente
Internacional PCT/GB00/04327). Cuando se emplea un excipiente tal
como lactosa, generalmente, el tamaño de partícula del excipiente
será mucho mayor que el del medicamento inhalado en la presente
invención. Cuando el excipiente es lactosa, estará presente
típicamente en forma de lactosa molida, en la que no más del 85% de
las partículas de lactosa tendrán un MMD (diámetro medio de
partícula) de 60-90 \mum y no menos del 15%
tendrán un MMD de menos de 15 \mum.
Las formulaciones para administración por vía
tópica a la nariz incluyen formulaciones en aerosol presurizado y
formulaciones acuosas administradas a la nariz mediante bomba
presurizada.
Las formulaciones acuosas para administración al
pulmón o a la nariz pueden estar provistas de excipientes
convencionales tales como agentes tamponantes, agentes modificadores
de la tonicidad y similares. Las formulaciones acuosas también
pueden administrarse a la nariz mediante nebulización.
\newpage
Otras posibles presentaciones incluyen las
siguientes:
Pomadas, cremas y geles, pueden formularse, por
ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de un agente
espesante y/o gelificante adecuado y/o disolventes. Por lo tanto
dichas bases pueden, por ejemplo, incluir agua y/o un aceite tal
como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de
cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como
polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que
pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen
parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico,
polietilenglicoles, lanolina, cera de abeja carboxipolimetileno y
derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes
emulsionantes no iónicos.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden
formarse con ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo,
talco, lactosa o almidón. Pueden formularse gotas con una base
acuosa o no acuosa que también comprenden uno o más agentes
dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o
conservantes.
Si fuera apropiado, las formulaciones de la
invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes
tamponantes adecuados.
La proporción del compuesto activo de acuerdo
con la invención en las composiciones locales de acuerdo con la
invención depende del tipo exacto de formulación a preparar, pero
generalmente estará en el intervalo entre el 0,001 al 10% en peso.
Generalmente, sin embargo, para la mayoría de tipos de
preparaciones, ventajosamente la proporción usada estará en el
intervalo entre el 0,005 y el 1% y preferiblemente entre el 0,01 y
el 0,5%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación, la
proporción usada normalmente estará en el intervalo entre el 0,1 y
el 5%.
Las formulaciones en aerosol se disponen
preferiblemente de modo que cada dosis medida o "bocanada" de
aerosol contiene 1 \mug - 2000 \mug, por ejemplo 20 \mug -
2000 \mug, preferiblemente aproximadamente 20 \mug - 500 \mug
del compuesto de acuerdo con la invención. La administración puede
ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8
veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Preferiblemente el compuesto de acuerdo con la invención se
administra una o dos veces al día, especialmente una vez al día. La
dosis diaria global con un aerosol típicamente estará en el
intervalo de 10 \mug - 10 mg, por ejemplo 100 \mug - 10 mg
preferiblemente, 200 \mug - 2000 \mug.
Las preparaciones tópicas pueden administrarse
mediante una o más aplicaciones al día al área afectada; en áreas
de la piel pueden usarse ventajosamente vendajes oclusivos. La
administración continua o prolongada puede conseguirse mediante un
sistema de depósito adhesivo.
Para administración interna, el compuesto de
acuerdo con la invención puede formularse, por ejemplo, de manera
convencional para administración oral, parenteral o rectal. Las
formulaciones para administración oral incluyen jarabes, elixires,
polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas que típicamente contienen
excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas,
lubricantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes de
suspensión, agentes emulsionantes, conservantes, sales tamponantes,
agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes, según sea
apropiado. Sin embargo, se prefieren formas de dosificación unitaria
como se describe a continuación.
Las formas preferidas de preparación para
administración interna son formas de dosificación unitaria, es decir
comprimidos y cápsulas. Dichas formas de dosificación unitaria
contienen entre 0,1 mg y 20 mg preferiblemente entre 2,5 y 10 mg del
compuesto de la invención.
El compuesto de acuerdo con la invención puede
administrarse en general mediante administración interna en casos en
los que está indicada la terapia adreno-cortical
sistémica.
En términos generales, las preparaciones para
administración interna pueden contener entre el 0,05 y el 10% del
ingrediente activo dependiendo del tipo de preparación implicada. La
dosis diaria puede variar entre 0,1 mg y 60 mg, por ejemplo
5-30 mg, dependiendo de la afección tratada y la
duración del tratamiento deseado.
Las formulaciones de liberación lenta o con
revestimiento entérico pueden ser ventajosas, particularmente para
el tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención también pueden usarse junto con otro agente
terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista del
adrenorreceptor \beta_{2}, un anti-histamínico o
un anti-alérgico. La invención proporciona por lo
tanto, en un aspecto adicional, una combinación que comprende el
compuesto de acuerdo con la invención o un solvato del mismo
fisiológicamente aceptable junto con otro agente terapéuticamente
activo, por ejemplo, un agonista del adrenorreceptor \beta_{2},
un anti-histamínico o un
anti-alérgico.
Los ejemplos de agonistas del adrenorreceptor
\beta_{2} incluyen salmeterol (por ejemplo, en forma de
racemato o un único enantiómero tal como el enantiómero R),
salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales
de los mismos, por ejemplo la sal de xinafoato de salmeterol, la sal
de sulfato o base libre de salbutamol o la sal de fumarato de
formoterol. Los ejemplos de anti-histamínicos
incluyen metapirileno o loratadina.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por
ejemplo, otros agentes anti-inflamatorios por
ejemplo. AINE (por ejemplo, cromoglicato sódico, nedocromil sódico,
inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de
iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de
beta-2 integrina y agonistas de adenosina 2a)) o
agentes anti-infecciosos (por ejemplo antibióticos,
antivirales).
De particular interés es el uso del compuesto de
acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de
fosfodiesterasa 4 (PDE4). El inhibidor específico de PDE4 útil en
este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se
sabe que inhibe la enzima PDE4 o que se ha descubierto que actúa
como inhibidor de PDE4, y que solamente son inhibidores de PDE4, no
compuestos que inhiben a otros miembros de la familia de PDE así
como a PDE4. Generalmente se prefiere usar un inhibidor de PDE4 que
tiene una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o más con
respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une
a rolipram con una alta afinidad dividida por la CI_{50} de la
forma que se une a rolipram con una baja afinidad. Para los
propósitos de esta descripción, el sitio catalítico de AMPc que se
une a rolipram R y S con una baja afinidad se denomina el sitio de
unión de "baja afinidad" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio
catalítico que se une a rolipram con una alta afinidad se denomina
el sitio de unión de "alta afinidad" (HPDE 4). Este término
"HPDE4" no debe confundirse con el término "hPDE4" que se
usa para denotar a la PDE4 humana.
Se realizaron experimentos iniciales para
establecer y validar un ensayo de unión a
[^{3}H]-rolipram. Los detalles de este trabajo se
dan en los Ensayos de Unión descritos con detalle a
continuación.
Los inhibidores de PDE4 preferidos de uso en
esta invención serán aquellos compuestos que tienen una proporción
terapéutica saludable, es decir, compuestos que preferiblemente
inhiben la actividad catalítica del AMPc cuando la enzima está en
la forma que se une a rolipram con una baja afinidad, reduciendo de
este modo los efectos secundarios que aparentemente están unidos a
la inhibición de la forma que se une a rolipram con una alta
afinidad. Otra forma de decir esto, es que los compuestos preferidos
tendrán una proporción de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o más
con respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se
une a rolipram con una alta afinidad dividida por la CI_{50} para
la forma que se une a rolipram con una baja afinidad.
Un perfeccionamiento adicional de este modelo es
aquel en el que el inhibidor de PDE4 tiene una proporción de
CI_{50} de aproximadamente 0,1 o más; dicha proporción es la
proporción del valor de CI_{50} para competir con la unión de 1
nM de [^{3}H]R-rolipram a una forma de PDE4
que se une a rolipram con una alta afinidad con respecto al valor
de CI_{50} para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una
forma que se une a rolipram con una baja afinidad usando
[^{3}H]-AMPc 1 mM como sustrato.
Son ejemplos de inhibidores de PDE4 útiles:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona;
ácido cis
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
(R)-(+)-etil
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato;
y
(S)-(-)-etil
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato.
Se prefieren más aquellos inhibidores de PDE4
que tienen una proporción de CI_{50} mayor de 0,5, y
particularmente aquellos compuestos que tienen una proporción mayor
de 1,0, Los compuestos preferidos son ácido cis
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)ciclohexan-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona
y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
estos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al
sitio de unión de baja afinidad y que tienen una proporción de
CI_{50} de 0,1 o más.
Otros compuestos de interés incluyen:
Compuestos que se presentan en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.552.438 expedida el 03 de septiembre de 1996;
esta patente y los compuestos que describe se incorporan en su
totalidad en este documento como referencia. El compuesto de
particular interés, que se describe en la Patente de Estados Unidos
Nº 5.552.438, es ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexan-1-carboxílico
(también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres, profármacos
o formas físicas;
AWD-12-281 de
Astra (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem
(6-10 de septiembre, Edimburgo) 1998, Abst P. 98);
un derivado de 9-benciladenina denominado
NCS-613 (INSERM); D-4418 de
Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de
benzodiazepina PDE4 identificado como Cl-1018
(PD-168787;
Parke-Davis/Warner-Lambert); un
derivado de benzodioxol Kyowa Hakko descrito en el documento WO
9916766; V-11294A de Napp (Landells, L.J. et
al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 de
septiembre, Ginebra) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393);
roflumilast (referencia CAS Nº
162401-32-3) y una ftalazinona (WO
9947505) de Byk-Gulden; o un compuesto identificado
como T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J
Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162).
\vskip1.000000\baselineskip
Método de ensayo
1A
Se determinó que la PDE4 de monocitos humanos
aislados y hrPDE (PDE4 recombinante humana) existen principalmente
en la forma de baja afinidad. Por lo tanto, la actividad de los
compuestos de ensayo contra la forma de baja afinidad de PDE4 puede
evaluarse usando ensayos convencionales para la actividad catalítica
de PDE4 empleando [^{3}H]AMPc 1 \muM como sustrato
(Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, Nº. 3 págs.
1798-1804, 1992).
Se usaron sobrenadantes de cerebro de rata de
alta velocidad como fuente de proteínas y ambos enantiómeros de
[^{3}H]-rolipram se prepararon a una actividad
específica de 25,6 Ci/mmol. Las condiciones convencionales de
ensayo se modificaron partiendo del procedimiento publicado para que
fueran idénticas a las condiciones de ensayo con PDE, excepto para
la última de AMPc: Tris HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 5 mM,
5'-AMP 50 mM y 1 nM de
[^{3}H]-rolipram (Torphy et al., J. of
Biol. Chem., Vol. 267, Nº. 3 págs. 1798-1804, 1992).
El ensayo se realizó durante 1 hora a 30ºC. La reacción se
interrumpió y se separó el ligando unido del ligando libre usando
un recolector celular Brandel. La competencia por el sitio de unión
de alta afinidad se evaluó en condiciones que eran idénticas a las
usadas para medir la actividad de PDE de baja afinidad, excepto que
[^{3}H]-AMPc no estaba presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de ensayo
1B
La actividad de PDE se evaluó usando un ensayo
enzimático [^{3}H]AMPc SPA o [^{3}H]GMPc SPA de
acuerdo con los descrito por el proveedor (Amersham Life Sciences).
Las reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos a temperatura
ambiente, en 0,1 ml de tampón de reacción que contiene
(concentraciones finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5,
MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, [^{3}H]AMPc o [^{3}H]
GMPc (aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y diversas
concentraciones de los inhibidores. Se dejó continuar al ensayo
durante 1 h y se interrumpió añadiendo 50 ml de perlas SPA de
silicato de itrio en presencia de sulfato de zinc. Las placas se
agitaron y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 20
min. La formación de producto radiomarcado se evaluó mediante
espectrometría de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de unión a
[^{3}H]R-rolipram se realizó mediante
modificación del método de Schneider y colaboradores, véase
Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12,
págs.19-27 (1991) y McHale et al., Mol.
Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991).
R-Rolipram se une al sitio catalítico de PDE4 véase
Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, págs.
376-384 (1991). Por consiguiente, la competencia por
la unión a [^{3}H]R-rolipram proporciona
una confirmación independiente de las potencias de inhibición de
PDE4 de competidores no marcados. El ensayo se realizó a 30ºC
durante 1 h en 0,5 \mul de tampón que contenía (concentraciones
finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM,
albúmina de suero bovino al 0,05%,
[^{3}H]R-rolipram 2 nM (5,7 x 10^{4}
dpm/pmol) y diversas concentraciones de inhibidores no
radiomarcados. La reacción se interrumpió mediante la adición de
2,5 ml de tampón de reacción enfriado con hielo (sin
[^{3}H]-R-rolipram) y filtración
rápida al vacío (Recolector Celular Brandel) a través de filtros
Whatman GF/B que se habían empapado en polietilenimina al 0,3%. Los
filtros se lavaron con 7,5 ml adicionales de tampón frío, se secaron
y se contaron mediante espectrometría de centelleo líquido.
La invención proporciona por lo tanto, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende el compuesto de
acuerdo con la invención o un solvato del mismo fisiológicamente
aceptable junto con un inhibidor de PDE4.
La combinación mencionada anteriormente puede
presentarse convenientemente para su uso en forma de una formulación
farmacéutica y por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que
comprenden una combinación como se ha definido anteriormente, junto
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, representan
un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de dichas
combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en
formulación farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis
apropiadas de agentes terapéuticos conocidos serán apreciadas
fácilmente por los especialistas en la técnica.
El compuesto de acuerdo con la invención y
solvatos del mismo pueden prepararse mediante la metodología
descrita en lo sucesivo en este documento.
Un procedimiento de acuerdo con la invención
para preparar el compuesto de acuerdo con la invención o un solvato
del mismo comprende alquilación de un tioácido de fórmula (II)
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}
R^{5} y son como se definen para el compuesto de la invención, o
una sal del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En este procedimiento, el compuesto de fórmula
(II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula
R_{1}-L en la que L representa un grupo saliente
tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo o mesilo o similar,
por ejemplo, un haluro de haloalquilo apropiado en condiciones
convencionales.
El compuesto de fórmula (II) puede emplearse
convenientemente en forma de una sal cuando dicha sal puede
prepararse en forma cristalina.
El reactivo de haluro de haloalquilo preferido
es bromofluorometano.
En un procedimiento preferido para preparar el
compuesto de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula (II)
o una sal del mismo puede tratarse con bromofluorometano
opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de
fase y opcionalmente en presencia de una base añadida. Un disolvente
preferido es acetato de metilo, o más preferiblemente acetato de
etil, opcionalmente en presencia de agua. La presencia de agua
mejora la solubilidad del material de partida y el producto y el uso
de un catalizador de transferencia de fase da como resultado un
aumento en la velocidad de reacción. Los ejemplos de catalizadores
de transferencia de fase que pueden emplearse incluyen (pero sin
limitación) bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de
tetrabutilamonio, bromuro de bencilotributilamonio, cloruro de
benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de
metiltributilamonio y cloruro de metiltrioctilamonio. También puede
emplearse ventajosamente THF como disolvente para el catalizador de
transferencia de fase.
El compuesto de fórmula (II) puede prepararse a
partir del derivado de 17\alpha-hidroxilo
correspondiente de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del
mismo
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5} y
\overline{\text{- - - - -}} son como se han definido
para el compuesto de la invención, usando por ejemplo, la
metodología descrita por G. H. Phillipps y col., (1994) Journal of
Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. Por ejemplo, la
etapa comprende típicamente la adición de un reactivo adecuado para
realizar la esterificación para dar el éster tal como un haluro de
heteroarilcarbonilo en presencia de una base suave, por ejemplo
trietilamina. En general, el haluro de heteroarilcarbonilo se
empleará en una cantidad molar de casi 2 veces con respecto al
compuesto de fórmula (III). El segundo mol de haluro de
heteroarilcarbonilo tiende a reaccionar con el resto tioácido en el
compuesto de fórmula (III) y será necesario retirarlo por reacción
con una amina tal como dietilamina.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse
de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento GB
2088877B.
El compuesto de fórmula (III) también puede
prepararse por un procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Etapa (a) comprende la oxidación de una
solución que contiene el compuesto de fórmula (V). Preferiblemente,
la etapa (a) se realizará en presencia de un disolvente que
comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano o éter
dimetílico de dietilenglicol. Por ejemplo, para mejorar el
rendimiento y la producción, son disolventes preferidos metanol,
agua o tetrahidrofurano, y más preferiblemente agua o
tetrahidrofurano, especialmente agua y tetrahidrofurano como
disolvente. El dioxano y el éter dimetílico de dietilenglicol
también son disolventes preferidos que pueden emplearse
opcionalmente (y preferiblemente) junto con agua. Preferiblemente,
el disolvente estará presente en una cantidad de entre 3 y 10 vol
con respecto a la cantidad del material de partida (1 parte en
peso), más preferiblemente entre 4 y 6 vol., especialmente 5 vol.
Preferiblemente, el agente oxidante está presente en una cantidad
de 1-9 equivalentes molares con respecto a la
cantidad del material de partida. Por ejemplo, cuando se emplea una
solución acuosa al 50% p/p de ácido peryódico, el agente oxidante
puede estar presente en una cantidad de entre 1,1 y 10 partes en
peso con respecto a la cantidad del material de partida (1 parte en
peso.), más preferiblemente entre 1,1 y 3 partes en peso,
especialmente 1,3 partes en peso. Preferiblemente, la etapa de
oxidación comprenderá el uso de un agente oxidante químico. Más
preferiblemente, el agente oxidante será ácido peryódico o ácido
yódico o una sal de los mismos. Más preferiblemente, el agente
oxidante será ácido peryódico o peryodato sódico, especialmente
ácido peryódico. Como alternativa (o además), también se apreciará
que la etapa de oxidación puede comprender cualquier reacción de
oxidación adecuada, por ejemplo una que utiliza aire y/u oxígeno.
Cuando la reacción de oxidación utiliza aire y/u oxígeno, el
disolvente usado en dicha reacción será preferiblemente metanol.
Preferiblemente, la etapa (a) implicará incubar los reactivos a
temperatura ambiente o a una temperatura un poco más elevada, es
decir, alrededor de 25ºC, por ejemplo durante 2 horas. El compuesto
puede aislarse por recristalización en la mezcla de reacción
mediante la adición de un anti-disolvente. Un
anti-disolvente adecuado para el compuesto es agua.
Sorprendentemente, se ha descubierto que es muy deseable controlar
las condiciones en las que el compuesto de fórmula (IV) se
precipita mediante la adición de un anti-disolvente,
por ejemplo, agua. Cuando la recristalización se realiza usando
agua enfriada (por ejemplo, una mezcla de agua/hielo a una
temperatura de 0-5ºC), aunque pueden esperarse
mejores propiedades con el anti-disolvente, se ha
descubierto que el producto cristalino producido es muy voluminoso,
se parece a un gel blando y es muy difícil de filtrar. Sin limitarse
por ninguna teoría, se cree que este producto de baja densidad
contiene una gran cantidad de disolvente solvatado dentro de la
estructura reticular cristalina. Por el contrario, cuando se usan
condiciones de aproximadamente 10ºC o superiores (por ejemplo,
aproximadamente la temperatura ambiente), se produce un producto
granular de una consistencia parecida a la de la arena que se
filtra muy fácilmente. En estas condiciones, la cristalización
comienza típicamente después de aproximadamente 1 hora y se
completa típicamente en unas horas (por ejemplo, 2 horas). Sin
limitarse por ninguna teoría, se cree que este producto granular
contiene una cantidad escasa o nula de disolvente solvatado dentro
de la estructura reticular.
La Etapa (b) comprenderá típicamente la adición
de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico en un
ácido carbotioico, por ejemplo, usando gas sulfuro de hidrógeno
junto con un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo
carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente adecuado, por
ejemplo dimetilformamida.
Un procedimiento alternativo para preparar el
compuesto de fórmula (II) comprende tratar un compuesto de fórmula
(X) con un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico en
un ácido carbotioico, usando, por ejemplo, gas sulfuro de hidrógeno
junto con un agente de acoplamiento adecuado tal como CDI en
presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo DMF. El compuesto
de fórmula (X) puede prepararse por metodología análoga a la
descrita en este documento.
\newpage
Un procedimiento alternativo para preparar el
compuesto de acuerdo con la invención o un solvato del mismo
comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VI)
con una fuente de
flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de fuentes adecuadas de flúor
incluyen fluoruro (por ejemplo, fluoruro sódico) o, más
preferiblemente, HF. El reactivo preferido es THF acuoso. Puede
emplearse un disolvente tal como THF o DMF.
El compuesto de fórmula (VI) puede prepararse
por un procedimiento que comprende
(a) alquilar el compuesto de fórmula (VII)
o una sal del
mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(VIII)
con un reactivo formador de
epóxido;
o
\newpage
(c) esterificar el compuesto de fórmula (IX)
En el procedimiento (a), pueden emplearse
condiciones análogas a las descritas anteriormente para la
conversión del compuesto de fórmula (II) en el compuesto de acuerdo
con la invención. Típicamente, el compuesto de fórmula (VII) se
hará reaccionar con un compuesto de fórmula
R_{1}-L en la que L representa un grupo saliente
(por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o
similar) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en
condiciones convencionales. Preferiblemente, el reactivo de haluro
de fluorometilo es bromofluorometano.
El procedimiento (b) se realiza preferiblemente
en dos etapas: (i) formación de una halohidrina, especialmente una
bromohidrina (por ejemplo, por reacción con bromodan o un reactivo
equivalente), seguido de (ii) tratamiento con una base tal como
hidróxido sódico para efectuar el cierre del anillo. El producto de
la etapa (i) es el compuesto de fórmula (IXA) que es un nuevo
intermedio que puede aislarse, si se desea:
donde X representa halógeno,
especialmente
Br.
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento (c), un reactivo adecuado
será un derivado activado de un ácido heteroarilcarboxílico tal como
un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por ejemplo
un cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por ejemplo
trietilamina. Esta reacción puede realizarse a temperatura elevada,
por ejemplo a aproximadamente 60ºC o si no a la temperatura ambiente
en presencia de un catalizador de acilación, por ejemplo,
dimetilaminopiridina (DMAP).
El compuesto de fórmula (VII) puede prepararse
por un procedimiento que comprende esterificación del compuesto de
fórmula (XI)
\newpage
Pueden emplearse condiciones análogas a las
descritas anteriormente para la conversión del compuesto de fórmula
(III) en el compuesto de fórmula (II). Por ejemplo, un reactivo
adecuado será un derivado activado de un ácido
heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente
un haluro de ácido, por ejemplo cloruro de ácido en presencia de
una base orgánica, por ejemplo trietilamina. Ciertos compuestos de
fórmula (XI) son conocidos (J Labelled Compd Radiopharm (1997)
39(7) 567-584) y otros pueden prepararse por
procedimientos análogos.
El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse
por un procedimiento que comprende
(a) alquilar el compuesto de fórmula (XII)
o una sal del mismo;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) eterificar el compuesto de fórmula
(XIII)
En el procedimiento (a), pueden emplearse
condiciones análogas a las descritas anteriormente para la
conversión del compuesto de fórmula (II) en el compuesto de acuerdo
con la invención. Típicamente, el compuesto de fórmula (XII) se
hará reaccionar con un compuesto de fórmula
R_{1}-L en la que L representa un grupo saliente
(por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o
similar) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en
condiciones convencionales. Preferiblemente, el reactivo de haluro
de fluorometilo es bromofluorometano.
En el procedimiento (b), pueden emplearse
condiciones análogas a las empleadas anteriormente para la
conversión del compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula
(VI). Por ejemplo, un reactivo adecuado será un derivado activado
de un ácido heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o
preferiblemente un haluro de ácido, por ejemplo cloruro de ácido en
presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (IX) y (XIII) pueden
prepararse por alquilación de los tioácidos correspondientes (XI) y
(XIV) (que se definen a continuación) usando metodología análoga a
la ya descrita (por ejemplo, por reacción con un compuesto de
fórmula FCH_{2}L en la que L representa un grupo saliente (por
ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similar)
por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones
convencionales. Preferiblemente, el reactivo de haluro de
fluorometilo es bromofluorometano. Los tioácidos (XI) son
compuestos conocidos (J Labelled Compd Radiopharm (1997)
39(7) 567-584) o pueden prepararse por
procedimientos análogos.
\newpage
El compuesto de fórmula (XII) puede prepararse
por un procedimiento que comprende esterificar el compuesto de
fórmula (XIV):
o una sal del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Este procedimiento puede realizarse usando
metodología análoga a la ya descrita. Por ejemplo, un reactivo
adecuado será un derivado activado de un ácido heteroarilcarboxílico
tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido,
por ejemplo cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por
ejemplo trietilamina.
El compuesto de fórmula (XIV) puede prepararse a
partir del ácido carboxílico correspondiente, por ejemplo por un
procedimiento análogo al descrito anteriormente para la conversión
del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (III). El
ácido carboxílico correspondiente mencionado anteriormente se conoce
(documento de Upjohn WO90/15816 o puede prepararse por
procedimientos convencionales.
Un procedimiento alternativo adicional para
preparar el compuesto de acuerdo con la invención o un solvato del
mismo comprende desproteger o desenmascarar un compuesto de acuerdo
con la invención en el que el grupo
11-\beta-hidroxi está protegido o
enmascarado. Dicho primer procedimiento comprende desproteger el
compuesto de fórmula (XV) en la que P representa un grupo protector
de hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi P
se describen en Protective Groups in Organic Chemistry Ed JFW McOmie
(Plenum Press 1973) o Protective Groups in Organic Synthesis por
Theodora W Green (John Wiley y Sons, 1991).
Los ejemplos grupos protectores de hidroxi P
adecuados incluyen grupos seleccionados entre carbonato, alquilo
(por ejemplo, t-butilo o metoximetilo), aralquilo (por
ejemplo, bencilo, p-nitrobencilo, difenilmetilo o
trifenilmetilo), grupos heterocíclicos tales como
tetrahidropiranilo, acilo (por ejemplo, acetilo o bencilo) y grupos
sililo tales como trialquilsililo (por ejemplo,
t-butildimetilsililo). Los grupos protectores de hidroxi
pueden retirarse por técnicas convencionales. Por lo tanto, por
ejemplo, el carbonato puede retirarse por tratamiento con una base
y los grupos alquilo, sililo, acilo y heterocíclico pueden retirarse
por solvólisis, por ejemplo por hidrólisis en condiciones ácidas o
básicas. Los grupos aralquilo tales como trifenilmetilo pueden
retirarse de forma similar por solvólisis, por ejemplo por
hidrólisis en condiciones ácidas. Los grupos aralquilo tales como
bencilo o p-nitrobencilo pueden escindirse por hidrogenólisis
en presencia de un catalizador de metal noble tal como paladio
sobre carbón. El p-nitrobencilo también puede escindirse por
fotolisis.
\newpage
El grupo
11-\beta-hidroxi puede
enmascararse en forma de un grupo carbonilo. Por lo tanto, puede
realizarse un segundo procedimiento que comprende reducción del
compuesto de fórmula (XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción para dar el compuesto de acuerdo
con la invención puede realizarse, por ejemplo, por tratamiento con
un agente reductor de hidruro tal como borohidruro, por ejemplo
borohidruro sódico.
La 11-cetona (XVI) también puede
enmascararse. Los ejemplos de derivados enmascarados del compuesto
de fórmula (XVI) incluyen (i) derivados de cetal, por ejemplo
cetales formados por tratamiento del compuesto de fórmula (XVI) con
un alcohol, por ejemplo metanol, etanol o
etan-1,2-diol, (ii) derivados de
ditiocetal, por ejemplo ditiocetales formados por tratamiento de un
compuesto de fórmula (XVI) con un tiol, por ejemplo metanotiol,
etanotiol o etan-1,2-ditiol, (iii)
derivados de monotiocetal, por ejemplo monotiocetales formados por
tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) con, por ejemplo
1-hidroxi-etano-2-tiol,
(iv) derivados formados por tratamiento de un compuesto de fórmula
(XVI) con una alcoholamina, por ejemplo efedrina, (v) iminas
formadas por tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) con
aminas, (vi) oximas formadas por tratamiento de compuestos de
fórmula (XVI) con hidroxilaminas. Se reivindican dichos derivados
de compuestos de fórmula (XVI) como un aspecto de la invención.
Estos derivados enmascarados pueden convertirse
de nuevo en la cetona por medios convencionales, por ejemplo, los
cetales, iminas y oximas se convierten en carbonilo por tratamiento
con ácido diluido y los ditiocetales se convierten en la cetona por
una diversidad de procedimientos que se describen por P. C. Bulman
Page y col. (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677 y
referencias de ese documento.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse
por un procedimiento que comprende
(a) alquilar un compuesto de fórmula (XVII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, donde P
representa un grupo protector de hidroxi;
o
\newpage
(b) esterificar un compuesto de fórmula
(XVIII)
En la etapa (a), pueden emplearse condiciones
análogas a las descritas anteriormente para la conversión del
compuesto de fórmula (II) en el compuesto de acuerdo con la
invención. Típicamente, el compuesto de fórmula (XVII) se hará
reaccionar con un compuesto de fórmula R_{1}-L en
la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de
halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similar) por ejemplo, un haluro
de fluorometilo apropiado en condiciones convencionales.
Preferiblemente, el reactivo de haluro de fluorometilo es
bromofluorometano.
En la etapa (b), pueden emplearse condiciones
análogas a las empleadas anteriormente para la conversión del
compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (VI). Por
ejemplo, un reactivo adecuado será un derivado activado de un ácido
heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente
un haluro de ácido, por ejemplo cloruro de ácido en presencia de
una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
El compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse
por alquilación del tioácido correspondiente usando metodología
análoga a la ya descrita (por ejemplo, por reacción con un compuesto
de fórmula R_{1}-L en la que L representa un
grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o
tosilo o similar) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado
en condiciones convencionales. Preferiblemente, el reactivo de
haluro de fluorometilo es bromofluorometano. Los tioácidos
correspondientes son compuestos conocidos o pueden prepararse por
procedimientos conocidos. El compuesto de fórmula (XVIII) puede
prepararse, como alternativa, por protección del derivado de hidroxi
correspondiente.
El compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse
por un procedimiento que comprende esterificar un compuesto de
fórmula (XIX)
o una sal del mismo en la que P
representa un grupo protector de
hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Este procedimiento puede realizarse usando
metodología análoga a la ya descrita. Por ejemplo, un reactivo
adecuado será un derivado activado de un ácido heteroarilcarboxílico
tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por
ejemplo cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por
ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XIX) pueden
prepararse por protección del derivado de hidroxi correspondiente,
habiendo protegido primero el tioácido que necesitará desprotegerse
posteriormente. Los derivados de hidroxi correspondientes son
compuestos conocidos o pueden prepararse por procedimientos
conocidos.
\newpage
El compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse
por un procedimiento que comprende
(a) alquilar el compuesto de fórmula (XX)
o una sal del mismo o un derivado
en el que el grupo 11-carbonilo está enmascarado;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) esterificar el compuesto de fórmula
(XXI)
o un derivado del mismo en el que
el grupo 11-carbonilo está
enmascarado.
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa (a), pueden emplearse condiciones
análogas a las descritas anteriormente para la conversión del
compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (II).
Típicamente, el compuesto de fórmula (XX) se hará reaccionar con un
compuesto de fórmula R_{1}-L en la que L
representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un
grupo mesilo o tosilo o similar) por ejemplo, un haluro de
fluorometilo apropiado en condiciones convencionales.
Preferiblemente, el reactivo de haluro de fluorometilo es
bromofluorometano.
En la etapa (b), pueden emplearse condiciones
análogas a las empleadas anteriormente para la conversión del
compuesto de fórmula (IX) en el compuesto de fórmula (VI). Por
ejemplo, un reactivo adecuado será un derivado activado de un ácido
heteroarilcarboxílico tal como un éster activado o preferiblemente
un haluro de ácido, por ejemplo cloruro de ácido en presencia de
una base orgánica, por ejemplo trietilamina.
El compuesto de fórmula (XXI) o un derivado del
mismo en el que el grupo 11-cetona está enmascarado
puede prepararse por alquilación del tioácido correspondiente
usando metodología análoga a la ya descrita (por ejemplo, por
reacción con un compuesto de fórmula R_{1}-L en la
que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de
halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similar) por ejemplo, un haluro
de fluorometilo apropiado en condiciones convencionales.
Preferiblemente, el reactivo de haluro de fluorometilo es
bromofluorometano. Los tioácidos correspondientes son compuestos
conocidos.
\newpage
El compuesto de fórmula (XX) puede prepararse
por un procedimiento que comprende esterificar el compuesto de
fórmula (XXII)
o una sal del mismo o un derivado
del mismo en el que el grupo 11-cetona está
enmascarado.
\vskip1.000000\baselineskip
Este procedimiento puede realizarse usando
metodología análoga a la ya descrita. Por ejemplo, un reactivo
adecuado será un derivado activado de un ácido heteroarilcarboxílico
tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de ácido, por
ejemplo cloruro de ácido en presencia de una base orgánica, por
ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XXII) y derivados de
los mismos en los que la 11-cetona está enmascarada
pueden prepararse por oxidación del derivado de hidroxi
correspondiente (IV) (o un análogo del mismo) seguido de
enmascaramiento de la cetona y conversión posterior del grupo ácido
carboxílico en el tioácido (véase, por ejemplo, la conversión de
compuestos de fórmula (IV) en (III)).
Un procedimiento alternativo adicional para la
preparación del compuesto de acuerdo con la invención comprende
reacción de un compuesto de fórmula (XXIII)
en la que L representa un grupo
saliente (por ejemplo, haluro distinto de fluoruro tal como cloruro,
yoduro o un éster sulfonato tal como mesilato, tosilato, triflato)
con una fuente de
flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la fuente de flúor es ión
fluoruro, por ejemplo KF. Pueden obtenerse detalles para esta
conversión por referencia a G. H. Phillipps y col., (1994) Journal
of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729 o J Labelled
Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584).
Los compuestos de fórmula (XXIII) puede
prepararse por procedimientos análogos a los descritos en este
documento. Los nuevos intermedios correspondientes de fórmulas (VI),
(VIII), (IX), (IXA), (XV) y (XVI) en las que el resto -CH_{2}F se
reemplaza por un resto -CH_{2}L (donde L representa un grupo
saliente distinto de flúor) se reivindican como un aspecto de la
invención.
Un procedimiento alternativo adicional para la
preparación del compuesto de acuerdo con la invención o un solvato
del mismo comprende la desprotección o desenmascaramiento de un
derivado del compuesto de acuerdo con la invención en el que el
grupo 3-carbonilo está protegido o enmascarado.
\newpage
El grupo 3-carbonilo pueden
enmascararse de manera análoga a la descrita anteriormente en
relación al enmascaramiento de la posición
11-carbonilo. Por lo tanto, el
3-carbonilo puede enmascararse, , por ejemplo, en
forma de un derivado de cetal, monotiocetal o ditiocetal con una
alcoholamina, oxima o imina. El grupo carbonilo puede recuperarse
por medios convencionales, por ejemplo los cetales se convierten en
carbonilo por tratamiento con ácido diluido y los ditiocetales se
convierten en la cetona por una diversidad de procedimientos que se
describen por P. C. Bulman Page y col. (1989), Tetrahedron, 45,
7643-7677 y referencias de ese documento.
Ciertos compuestos intermedios son nuevos y
éstos se proporcionan, cuando es apropiado, junto con sus sales y
solvatos, como un aspecto de la invención.
Las ventajas del compuesto de acuerdo con la
invención y/o solvatos de los mismos pueden incluir el hecho de que
las sustancias parecen demostrar excelentes propiedades
antiinflamatorias, con un comportamiento farmacocinético y
farmacodinámico predecible, con un perfil de efectos secundarios
atractivo (demostrado, por ejemplo, por una mayor selectividad para
el receptor de glucocorticoides sobre el receptor de progesterona) y
son compatibles con un régimen de tratamiento conveniente en
pacientes humanos. Otras ventajas pueden incluir el hecho de que
las sustancias tienen propiedades físicas y químicas deseables que
tienen en cuenta una fabricación y almacenamiento sencillos.
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran
la invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Los espectros de ^{1}H rmn se registraron a
400 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en ppm con
respecto a tetrametilsilano. Las siguientes abreviaturas se usan
para describir las multiplicidades de las señales: s (singlete), d
(doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), dd
(doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y a (ancho).
Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice rellenados
previamente que contienen KP-Sil y se hacen
funcionar en un módulo de cromatografía ultrarrápida 12i. La CLEM se
realizó en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm de
DI) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de amonio 0,01 M en
agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05% y agua al 5% en
acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de
elución: 0-0,7 min 0% de B, 0,7-4,2
min 100% de B, 4,2-5,3 min 0% de B,
5,3-5,5 min 0% de B a un caudal de 3 ml/min. Los
espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG
Platform usando electronebulización en modo positivo y negativo
(EN+vo y EN-vo).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
Una solución de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (18 g, 43,64 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) y trietilamina (15,94 ml, 114 mmol) se trató a <5ºC con una solución de cloruro de 2-furoílo (11,24 ml, 114 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) durante aproximadamente 40 min. La solución se agitó a <5ºC durante 30 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 3,5% de carbonato ácido sódico, agua, ácido clorhídrico 1 M y agua y se secó al vacío a 60ºC para dar un sólido de color crema. El filtrado de diclorometano se lavó sucesivamente con una solución al 3,5% de carbonato ácido sódico, agua, ácido clorhídrico 1 M y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un sólido de color crema que se combinó con el aislado anteriormente. Los sólidos combinados (26,9 g) se suspendieron en acetona (450 ml) y se agitaron. Se añadió dietilamina (16,8 ml, 162 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. La mezcla se concentró y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona. Los lavados y el filtrado se combinaron, se concentraron y se cargaron sobre una columna de gel de sílice Biotage que se eluyó con 24:1 de cloroformo:metanol. Las fracciones que contenían el componente más polar se combinaron y se evaporaron para dar un sólido de color crema. Éste se combinó con el sólido aislado anteriormente y se secó al vacío para dar un sólido de color beige (19,7 g). Éste se disolvió en agua caliente, el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar, después del secado a 50ºC, el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (18,081 g, 82%): tiempo de retención de CLEM 3,88 min, m/z 507 MH^{+}, RMN \delta (CDCl_{3}) incluye 7,61 (1H, m), 7,18 - 7,12 (2H, m), 6,52 (1 H, dd, J 4, 2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1 H, dd, J 10, 2 Hz), 5,47 y 5,35 (1H, 2m), 4,47 (1H, d a, J 9 Hz), 3,37 (1 H, m), 1,55 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7 Hz).
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento GB 2088877B) (18 g, 43,64 mmol) en diclorometano anhidro (200 ml) y trietilamina (15,94 ml, 114 mmol) se trató a <5ºC con una solución de cloruro de 2-furoílo (11,24 ml, 114 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) durante aproximadamente 40 min. La solución se agitó a <5ºC durante 30 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 3,5% de carbonato ácido sódico, agua, ácido clorhídrico 1 M y agua y se secó al vacío a 60ºC para dar un sólido de color crema. El filtrado de diclorometano se lavó sucesivamente con una solución al 3,5% de carbonato ácido sódico, agua, ácido clorhídrico 1 M y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un sólido de color crema que se combinó con el aislado anteriormente. Los sólidos combinados (26,9 g) se suspendieron en acetona (450 ml) y se agitaron. Se añadió dietilamina (16,8 ml, 162 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. La mezcla se concentró y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetona. Los lavados y el filtrado se combinaron, se concentraron y se cargaron sobre una columna de gel de sílice Biotage que se eluyó con 24:1 de cloroformo:metanol. Las fracciones que contenían el componente más polar se combinaron y se evaporaron para dar un sólido de color crema. Éste se combinó con el sólido aislado anteriormente y se secó al vacío para dar un sólido de color beige (19,7 g). Éste se disolvió en agua caliente, el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar, después del secado a 50ºC, el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (18,081 g, 82%): tiempo de retención de CLEM 3,88 min, m/z 507 MH^{+}, RMN \delta (CDCl_{3}) incluye 7,61 (1H, m), 7,18 - 7,12 (2H, m), 6,52 (1 H, dd, J 4, 2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1 H, dd, J 10, 2 Hz), 5,47 y 5,35 (1H, 2m), 4,47 (1H, d a, J 9 Hz), 3,37 (1 H, m), 1,55 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7 Hz).
\newpage
Los siguientes intermedios se prepararon usando
un procedimiento análogo al descrito para el Intermedio 1:
Intermedio
2
Tiempo de retención de CLEM 3,75 min, m/z
507 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
Tiempo de retención de CLEM 3,93 min, m/z
523 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
Tiempo de retención de CLEM 3,95 min, m/z
523 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
Tiempo de retención de CLEM 4,02 min, m/z
517 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
El Intermedio 6 se preparó a partir de ácido
11\beta,17\alpha-dihidroxi-9\alpha-fluoro-16\beta-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Phillips y
col., (1994) J. Med. Chem. 37, 3717-3729). Tiempo de
retención de CLEM 3,61 min, m/z 489 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
Tiempo de retención de CLEM 4,01 min, m/z
537 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
Tiempo de retención de CLEM 3,69 min, m/z
508 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
Tiempo de retención de CLEM 4,36 min, m/z
557/559 MH^{+}.
\newpage
Intermedio
10
Tiempo de retención de CLEM 3,71 min, m/z
536 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
Tiempo de retención de CLEM 4,18 min, m/z
587/589 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
Tiempo de retención de CLEM 4,06 min, m/z
539 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
Tiempo de retención de CLEM 4,31 min, m/z
601/603 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
Tiempo de retención de CLEM 4,59 min, m/z
591/593/595 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
Tiempo de retención de CLEM 4,14 min, m/z
585/587 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
Tiempo de retención de CLEM 4,02 min, m/z
535 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17
Tiempo de retención de CLEM 4,27 min, m/z
557/559 MH^{+}.
\newpage
Intermedio
18
Tiempo de retención de CLEM 3,92 min, m/z
521 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19
Tiempo de retención de CLEM 3,85 min, m/z
521 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
20
Tiempo de retención de CLEM 3,74 min, m/z
522 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
Tiempo de retención de CLEM 3,78 min, m/z
520 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
Tiempo de retención de CLEM 3,48 min, m/z
524 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
23
Tiempo de retención de CLEM 3,72 min, m/z
552 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
24
Tiempo de retención de CLEM 3,72 min, m/z
522 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
25
Tiempo de retención de CLEM 3,84 min, m/z
522 MH^{+}.
\newpage
Intermedio
26
Tiempo de retención de CLEM 3,72 min, m/z
535 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
27
Tiempo de retención de CLEM 3,89 min, m/z
525 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
28
Tiempo de retención de CLEM 3,78 min, m/z
508 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
29
Tiempo de retención de CLEM 3,74 min, m/z
553 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
30
Tiempo de retención de CLEM 3,70 min, m/z
538 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
31
Tiempo de retención de CLEM 3,85 min, m/z
567 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
32
Tiempo de retención de CLEM 3,70 min, m/z
526 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
33
Tiempo de retención de CLEM 3,75 min, m/z
506 MH^{+}.
\newpage
Intermedio
34
Tiempo de retención de CLEM 4,29 min, m/z
524 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
35
Tiempo de retención de CLEM 4,65 min, m/z
525 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
36
Tiempo de retención de CLEM 4,44 min, m/z
524 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
37
Tiempo de retención de CLEM 4,60 min, m/z
524 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
38
Tiempo de retención de CLEM 4,31 min, m/z
537 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
39
Tiempo de retención de CLEM 4,19 min, m/z
538 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
40
Tiempo de retención de CLEM 4,33 min, m/z
549 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
41
Tiempo de retención de CLEM 3,91 min, m/z
521 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Una suspensión del Intermedio 1 (2,5 g, 4,94
mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidro (25 ml) y
se añadió carbonato ácido sódico (465 mg, 5,53 mmol). La mezcla se
agitó a -20ºC, se añadió bromofluorometano (0,77 ml, 6,37 mmol) y
la mezcla se agitó a -20ºC durante 2 h. Se añadió dietilamina (2,57
ml, 24,7 mmol) y la mezcla se agitó a -20ºC durante 30 min. La
mezcla se añadió a ácido clorhídrico 2 M (93 ml) y se agitó durante
30 min. Se añadió agua (300 ml) y el precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50ºC para dar un
sólido de color blanco que se recristalizó en acetona/agua y se secó
al vacío a 50ºC para dar el compuesto del título (2,351 g,
88%): Tiempo de retención de CLEM 3,66 min, m/z 539
MH^{+}, RMN \delta (CDCl_{3}) incluye 7,60 (1H, m),
7,18-7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J 4,2 Hz), 6,46 (1
H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 5,95 y 5,82 (2H dd, J 51, 9 Hz),
5,48 y 5,35 (1 H, 2m), 4,48 (1 H, m), 3,48 (1 H, m), 1,55 (3H, s),
1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
El Ejemplo de Referencia 2 se preparó a partir
del Intermedio 2 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo de Referencia 1.
Tiempo de retención de CLEM 3,72 min, m/z 539
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 3
El Ejemplo de Referencia 3 se preparó a partir
del Intermedio 3 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo de Referencia 1.
Tiempo de retención de CLEM 3,81 min, m/z
555 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
El Ejemplo de Referencia 4 se preparó a partir
del Intermedio 4 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo de Referencia 1.
Tiempo de retención de CLEM 3,82 min, m/z
555 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
El Ejemplo de Referencia 5 se preparó a partir
del Intermedio 5 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo de Referencia 1.
Tiempo de retención de CLEM 3,73 min, m/z
549 MH^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
6
El Ejemplo de Referencia 6 se preparó a partir
del Intermedio 6 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo de Referencia 1.
Tiempo de retención de CLEM 3,61 min, m/z
521 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
Una solución del Ejemplo de Referencia 1 (500
mg, 0,93 mmol) y catalizador de Wilkinson (150 mg) en una mezcla de
tolueno (14 ml) y etanol (7 ml) se agitó en una atmósfera de
hidrógeno durante 23 h. La solución se evaporó a sequedad y el
residuo se purificó por Biotage cromatografía usando acetato de
etilo:éter de petróleo (1:2) como eluyente para dar un sólido de
color amarillo (435 mg) que se recristalizó (acetato de etilo/éter
de petróleo) para dar el compuesto del título (364 mg, 72%).
Tiempo de retención de CLEM 3,57 min, m/z 541 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
El Ejemplo de Referencia 8 se preparó a partir
del Intermedio 8 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,47 min, m/z
540 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
El Ejemplo de Referencia 9 se preparó a partir
del Intermedio 9 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,89 min,
m/z 589/591 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
10
El Ejemplo de Referencia 10 se preparó a partir
del Intermedio 10 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,70 min,
m/z 568 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
El Ejemplo de Referencia 11 se preparó a partir
del Intermedio 11 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,99 min,
m/z 619/621 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
El Ejemplo de Referencia 12 se preparó a partir
del Intermedio 12 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,74 min,
m/z 571 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
13
El Ejemplo de Referencia 13 se preparó a partir
del Intermedio 13 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,92 min,
m/z 633/635 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
14
El Ejemplo de Referencia 14 se preparó a partir
del Intermedio 14 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 4,17 min,
m/z 623/625/627 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
15
El Ejemplo de Referencia 15 se preparó a partir
del Intermedio 15 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,78 min,
m/z 615/617 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
16
El Ejemplo de Referencia 16 se preparó a partir
del Intermedio 16 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,85 min,
m/z 576 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
17
El Ejemplo de Referencia 17 se preparó a partir
del Intermedio 17 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,88 min,
m/z 589/591 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
18
El Ejemplo de Referencia 18 se preparó a partir
del Intermedio 18 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,74 min,
m/z 553 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
19
El Ejemplo de Referencia 19 se preparó a partir
del Intermedio 19 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,66 min,
m/z 553 MH^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
20
El Ejemplo de Referencia 20 se preparó a partir
del Intermedio 20 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,60 min,
m/z 554 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
21
El Ejemplo de Referencia 21 se preparó a partir
del Intermedio 21 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,72 min,
m/z 552 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
22
El Ejemplo de Referencia 22 se preparó a partir
del Intermedio 22 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,47 min,
m/z 552 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
23
El Ejemplo de Referencia 23 se preparó a partir
del Intermedio 23 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,51 min,
m/z 584 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
24
El Ejemplo de Referencia 24 se preparó a partir
del Intermedio 24 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,65 min,
m/z 554 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
25
El Ejemplo de Referencia 25 se preparó a partir
del Intermedio 25 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,52 min,
m/z 554 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
26
El Ejemplo de Referencia 26 se preparó a partir
del Intermedio 26 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,52 min,
m/z 567 MH^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
27
El Ejemplo de Referencia 27 se preparó a partir
del Intermedio 27 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,47 min,
m/z 557 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
28
El Ejemplo de Referencia 28 se preparó a partir
del Intermedio 28 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,48 min,
m/z 540 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
29
El Ejemplo de Referencia 29 se preparó a partir
del Intermedio 29 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,69 min,
m/z 585 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
30
El Ejemplo de Referencia 30 se preparó a partir
del Intermedio 30 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,47 min,
m/z 570 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
31
El Ejemplo de Referencia 31 se preparó a partir
del Intermedio 31 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,68 min,
m/z 599 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
32
El Ejemplo de Referencia 32 se preparó a partir
del Intermedio 32 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,30 min,
m/z 557 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
33
El Ejemplo de Referencia 33 se preparó a partir
del Intermedio 33 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,42 min,
m/z 528 MH^{+}.
\newpage
Ejemplo de Referencia
34
El Ejemplo de Referencia 34 se preparó a partir
del Intermedio 34 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,44 min,
m/z 556 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
35
El Ejemplo de Referencia 35 se preparó a partir
del Intermedio 35 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,53 min,
m/z 557 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
36
El Ejemplo de Referencia 36 se preparó a partir
del Intermedio 36 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,51 min,
m/z 556 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
37
El Ejemplo de Referencia 37 se preparó a partir
del Intermedio 37 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,59 min,
m/z 556 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
38
El Ejemplo de Referencia 38 se preparó a partir
del Intermedio 7 usando un procedimiento análogo al descrito para el
Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,78 min,
m/z 569 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
39
Una suspensión del Intermedio 1 (507 mg, 1 mmol)
se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) y se
añadió carbonato ácido sódico (92 mg, 1,1 mmol). La mezcla se agitó
a 0ºC, se añadió yodometano (0,125 ml, 2 mmol) y la mezcla se agitó
a 0-5ºC durante 2,5 h. Se añadió dietilamina (0,41
ml, 4 mmol) y la mezcla se agitó a 5ºC durante 30 min. La mezcla se
añadió a ácido clorhídrico 2 M (25 ml) para dar un precipitado de
color blanco. Se añadió agua (75 ml) y el precipitado se recogió por
filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido
de color blanco (456 mg, 88%): Tiempo de retención de CLEM 3,54 min,
m/z 521 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
40
El Ejemplo de Referencia 40 se preparó a partir
del Intermedio 38 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,78 min,
m/z 569 MH^{+}.
\newpage
Ejemplo
41
El Ejemplo 41 se preparó a partir del Intermedio
39 usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo de
Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,51 min, m/z 570
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
42
El Ejemplo de Referencia 42 se preparó a partir
del Intermedio 40 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,64 min,
m/z 581 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
43
El Ejemplo de Referencia 43 se preparó a partir
del Intermedio 41 usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo de Referencia 1: Tiempo de retención de CLEM 3,14 min,
m/z 553 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad farmacológica se evaluó en un
ensayo funcional in vitro de actividad agonista de
glucocorticoides que es generalmente predictivo de actividad
anti-inflamatoria o anti-alérgica
in vivo.
El ensayo funcional se basaba en el descrito por
K.P. Ray et al., Biochem J. (1997), 328,
707-715, Células A549 transfectadas de forma
estable con un gen informador que contiene los elementos sensibles a
NF-\kappaB del promotor del gen ELAM acoplados a
sPAP (fosfatasa alcalina secretada) se trataron con compuestos de
ensayo a dosis apropiadas durante 1 hora a 37ºC. Las células se
estimularon después con factor de necrosis tumoral (TNF, 10 ng/ml)
durante 16 horas, momento en el que se midió la cantidad de
fosfatasa alcalina producida mediante un ensayo colorimétrico
convencional. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a
partir de las cuales se estimaron los valores de CE_{50}.
En este ensayo los compuestos de los Ejemplos de
Referencia 1 a 9, 11-13, 15-22,
24-40 y 42, y Ejemplo 41 mostraban un valor de
CE_{50} <1 nM. En este ensayo los compuestos de los Ejemplos de
Referencia 10, 14 y 23 mostraban un valor de CE50 de 1, 2 y 17 nM
respectivamente.
El receptor de glucocorticoides (GR) puede
funcionar en al menos dos mecanismos diferentes, regulando
positivamente la expresión génica a través de la unión directa de
GR a secuencias específicas en promotores de genes, y regulando
negativamente la expresión génica que es impulsada por otros
factores de transcripción (tales como NF\kappaB o
AP-1) a través de su interacción directa con GR.
En una variante del método anterior, para
supervisor estas funciones, se generaron dos plásmidos informadores
y se introdujeron por separado en células epiteliales de pulmón
humano A549 mediante transfección. La primera línea celular
contiene el gen informador de luciferasa de luciérnaga bajo el
control de un promotor sintético que responde específicamente a la
activación del factor de transcripción NF\kappaB cuando se
estimulan con TNF\alpha. La segunda línea celular contiene el gen
informador de luciferasa de Renilla bajo el control de un promotor
sintético que comprende 3 copias del elemento de respuesta a
glucocorticoides de consenso, y que responde a estimulación directa
mediante glucocorticoides. La medición simultánea de la
transactivación y transrepresión se realizó mezclando las dos
líneas celulares en una proporción 1:1 en una placa de 96 pocillos
(40.000 células por pocillo) y cultivando durante una noche a 37ºC.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO, y se añadieron a
las células a una concentración final de DMSO del 0,7%. Después de
la incubación durante 1 h, se añadieron 0,5 ng/ml de TNF\alpha
(R&D Systems) y después de 15 horas adicionales a 37ºC, se
midieron los niveles de luciferasa de luciérnaga y Renilla usando el
kit Packard Firelite siguiendo las instrucciones del fabricante. Se
construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales
se determinaron los valores de CE_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha publicado que la línea celular de cáncer
de mama humano T47D regula positivamente una fosfatasa alcalina
endógena en respuesta a progestinas (Di Lorenzo et al.,
Cancer Research (1991) 51, 4470-4475. Células T47D
se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 1 x 10^{5}
células por pocillo y se cultivaron durante una noche a 37ºC. Se
disolvieron esteroides en DMSO, se añadieron a las células
(concentración final de DMSO 0,7%), y se incubaron durante 24 horas
a 37ºC. Las células se lavaron después con PBS y se lisaron con
tampón RIPA (IGEPAL al 1%, desoxicolato de Na al 0,5%, SDS al 0,1%
en solución salina tamponada con fosfato). La actividad de
fosfatasa alcalina se midió mediante espectrofotometría (405 nm)
usando p-nitrofenilfosfato (1,5 mg/ml) como
sustrato disuelto en dietanolamina 1 M, NaCl 0,28 M, MgCl_{2} 0,5
mM. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis a partir de las
cuales se estimaron valores de CE_{50}.
Se ensayo la actividad de progesterona del
Ejemplo de Referencia 12 de acuerdo con la detección sistemática
anterior y se determinó la selectividad dividiendo la DE_{50} en
el receptor de progesterona por la DE_{50} en el receptor de
glucocorticoides. La selectividad del Ejemplo de Referencia 12 era
de 364 (comparado con propionato de fluticasona: selectividad =
23).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad farmacológica in vivo se
evaluó en un modelo de eosinofilia de rata Brown Norway
sensibilizada con ovoalbúmina. Este modelo está diseñado para imitar
la eosinofilia pulmonar inducida por alérgeno, un componente
principal de la inflamación pulmonar en el asma.
El ejemplo de Referencia 1 producía la
inhibición dependiente de la dosis de la eosinofilia pulmonar en
este modelo después de dosificar una suspensión intratraqueal (IT)
en solución salina 30 minutos antes de la estimulación con
ovoalbúmina. La inhibición significativa se consigue después de una
única dosis de 30 mg del Ejemplo de Referencia 1 y la respuesta era
significativamente (p=0,016) mayor que la observada con una dosis
equivalente de propionato de fluticasona en el mismo estudio (69%
de inhibición con el Ejemplo de Referencia 1 frente al 41% de
inhibición con propionato de fluticasona).
En un modelo de rata de involución de timo, 3
dosis diarias IT de 100 \mug del Ejemplo de Referencia 1 indujeron
reducciones significativamente más pequeñas del peso del timo
(p=0,004) que una dosis equivalente de propionato de fluticasona en
el mismo estudio (67% de reducción del peso del timo con el Ejemplo
de Referencia 1 frente al 78% de reducción con propionato de
fluticasona).
Tomados conjuntamente, estos resultados indican
un índice terapéutico superior para el Ejemplo de Referencia 1 en
comparación con el propionato de fluticasona.
\vskip1.000000\baselineskip
La incubación del Ejemplo de Referencia 1 con
hepatocitos de rata o humanos muestra que el compuesto se metaboliza
de idéntica manera al propionato de fluticasona con el ácido
17-\beta carboxílico (X) siendo el único
metabolito significativo producido. La investigación de la
velocidad de aparición de este metabolito en la incubación del
Ejemplo de Referencia 1 con hepatocitos humanos (37ºC, concentración
de fármaco 10 \muM, hepatocitos de 3 sujetos, 0,2 y 0,7 millones
de células/ml) muestra que el Ejemplo de Referencia 1 se metaboliza
aproximadamente 5 veces más rápidamente que el propionato de
fluticasona:
Producción media de metabolito
102-118 pmol/h para el Ejemplo de Referencia 1 y
18,8-23,0 pmol/h para el propionato de
fluticasona.
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo de Referencia 1 se dosificó por vía
oral (0,1 mg/kg) e IV (0,1 mg/kg) a ratas macho Wistar Han y se
determinaron los parámetros farmacocinéticos. El compuesto (I)
mostraba biodisponibilidad oral despreciable (0,9%) y eliminación
plasmática de 47,3 ml/min/kg, cercana al flujo sanguíneo hepático
(eliminación plasmática de propionato de fluticasona = 45,2
ml/min/kg).
Los ejemplos de Referencia 4, 19, 24, 25 y 28 se
dosificaron IV (0,1 mg/kg) a ratas macho Wistar Han y se
determinaron valores de eliminación plasmática de 49, 48, 47, 46, y
51 mUmin/kg, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
A cerdos anestesiados (2) se les dosificó por
vía intratraqueal con una mezcla homogénea de Ejemplo de Referencia
1 (1 mg) y propionato de fluticasona (1 mg) en forma de mezcla de
polvo seco en lactosa (10% p/p). Se tomaron muestras sucesivas de
sangre durante hasta 8 h después de la dosificación.
Se determinaron los niveles en plasma de Ejemplo
de Referencia 1 y propionato de fluticasona después de la
extracción y análisis usando metodología LC-MS/MS,
los límites inferiores de cuantificación de estos métodos eran 10 y
20 pg/ml para el Ejemplo de Referencia 1 y propionato de fluticasona
respectivamente. Usando estos métodos, el Ejemplo de Referencia 1
era cuantificable hasta 2 horas después de la dosificación y el
propionato de fluticasona era cuantificable hasta 8 horas después
de la dosificación. Las concentraciones en plasma máximas se
observaron para ambos compuestos en los 15 min después de la
dosificación. Los datos de semi-vida en plasma
obtenidos a partir de dosificación IV (0,1 mg/kg) se usaron para
calcular valores de AUC (área bajo la curva)
(0-inf) para el Ejemplo de Referencia 1. Esto
compensa el perfil en plasma del Ejemplo de Referencia 1 que
solamente se define hasta 2 horas después de una dosificación IT y
elimina cualquier sesgo debido a datos limitados entre el Ejemplo de
Referencia 1 y el propionato de fluticasona.
Los valores de C_{máx} y AUC
(0-inf) muestran una exposición sistémica
marcadamente reducida al Ejemplo de Referencia 1 en comparación con
propionato de fluticasona:
Los parámetros farmacocinéticos para el Ejemplo
de Referencia 1 y el propionato de fluticasona eran los mismos en el
cerdo anestesiado después de la administración intravenosa de una
mezcla de los dos compuestos a 0,1 mg/kg. La eliminación de estos
dos glucocorticoides es similar en este modelo experimental en
cerdo.
En toda la memoria descriptiva y las siguientes
reivindicaciones, a no ser que el contexto requiera otra cosa, se
entenderá que la palabra "comprenden", y variaciones tales como
"comprende" y "que comprende", implican la inclusión de
un número entero o grado o grupo de números enteros indicado, pero
no la exclusión de cualquier otro número entero o grado o grupo de
números enteros o grados.
La solicitud de la que forma parte esta
descripción y reivindicaciones, puede usarse como base de prioridad
con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones
de dicha posterior solicitud pueden dirigirse a cualquier
característica o combinación de características descritas en este
documento. Éstas pueden tener forma de reivindicaciones de
producto, composición, procedimiento o uso y pueden incluir, a modo
de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.
Claims (9)
1. Un compuesto que es S-fluorometil
éster del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
o un solvato del mismo.
2. Un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1 o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo
para uso en medicina veterinaria o humana.
3. Uso de un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1 o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
afecciones inflamatorias y/o alérgicas.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 o un derivado
fisiológicamente aceptable del mismo, si se desea, en mezcla con uno
o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.
5. Una formulación farmacéutica en aerosol que
comprende un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 o
un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y un fluorocarbono
o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno como propulsor,
opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o un
codisolvente.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4 que comprende adicionalmente otro agente
terapéuticamente activo.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 6 en la que dicho agente terapéuticamente activo
es un agonista del adrenorreceptor \beta_{2}.
8. Una composición farmacéutica que comprende
una combinación de un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1 o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo
junto con un inhibidor de PDE4.
9. Un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1 o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo
para uso en el tratamiento de una afección inflamatoria y/o
alérgica.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0019172 | 2000-08-05 | ||
| GBGB0019172.6A GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-08-05 | Novel compounds |
| GBGB0108800.4A GB0108800D0 (en) | 2001-04-07 | 2001-04-07 | Novel compounds |
| GB0108800 | 2001-04-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2317922T3 true ES2317922T3 (es) | 2009-05-01 |
Family
ID=26244792
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01953272.0T Expired - Lifetime ES2292604T5 (es) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio |
| ES01954149T Expired - Lifetime ES2317922T3 (es) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | Derivados de beta-carbotioato 17, alfa-acrilcarboniloxiloxi androstano como agentes antiinflamatorios. |
| ES07101269.4T Expired - Lifetime ES2523930T3 (es) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | Éster s-fluorometílico del ácido 6-alfa,9-alfa-difluoro-17-alfa-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3-oxo-androst-1,4-dien-17-carbotioico como agente antiinflamatorio |
| ES10179104.4T Expired - Lifetime ES2546830T3 (es) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | Éster S-fluorometilo del ácido 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-[(2-furanilcarboxil)oxi]-11beta-hidroxi-16alfa-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17beta-carbotioico como agente antiinflamatorio |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01953272.0T Expired - Lifetime ES2292604T5 (es) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07101269.4T Expired - Lifetime ES2523930T3 (es) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | Éster s-fluorometílico del ácido 6-alfa,9-alfa-difluoro-17-alfa-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3-oxo-androst-1,4-dien-17-carbotioico como agente antiinflamatorio |
| ES10179104.4T Expired - Lifetime ES2546830T3 (es) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | Éster S-fluorometilo del ácido 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-[(2-furanilcarboxil)oxi]-11beta-hidroxi-16alfa-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17beta-carbotioico como agente antiinflamatorio |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7101866B2 (es) |
| EP (5) | EP2067784A3 (es) |
| JP (3) | JP4436041B2 (es) |
| KR (3) | KR100889426B1 (es) |
| CN (4) | CN1294141C (es) |
| AP (1) | AP1422A (es) |
| AR (3) | AR032361A1 (es) |
| AT (2) | ATE380194T1 (es) |
| AU (4) | AU2001275760B2 (es) |
| BG (1) | BG66241B1 (es) |
| BR (2) | BRPI0113042B8 (es) |
| CA (3) | CA2634715A1 (es) |
| CO (2) | CO5310550A1 (es) |
| CY (4) | CY1107899T1 (es) |
| CZ (2) | CZ2003353A3 (es) |
| DE (3) | DE60136818D1 (es) |
| DK (3) | DK1775305T3 (es) |
| DZ (1) | DZ3468A1 (es) |
| EA (1) | EA005992B1 (es) |
| ES (4) | ES2292604T5 (es) |
| FR (1) | FR08C0014I2 (es) |
| HK (2) | HK1056180B (es) |
| HU (3) | HU230328B1 (es) |
| IL (4) | IL154148A0 (es) |
| LU (1) | LU91429I2 (es) |
| MA (1) | MA25899A1 (es) |
| MX (2) | MXPA03001096A (es) |
| NL (1) | NL300343I2 (es) |
| NO (4) | NO324747B1 (es) |
| NZ (2) | NZ523958A (es) |
| OA (1) | OA12394A (es) |
| PL (2) | PL213373B1 (es) |
| PT (3) | PT1775305E (es) |
| SI (3) | SI2348032T1 (es) |
| SK (1) | SK287576B6 (es) |
| WO (2) | WO2002012266A1 (es) |
Families Citing this family (208)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| AU2001275760B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-03-17 | Glaxo Group Limited | 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl) oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid S-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| HUP0400070A2 (hu) | 2001-04-30 | 2004-04-28 | Glaxo Group Limited | 17alfa-helyzetben ciklusos észtercsoportot tartalmazó androsztán-17béta-karbotiosav-észter-származékok mint gyulladásgátló szerek, eljárás a vegyületek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| JP2005500290A (ja) * | 2001-06-12 | 2005-01-06 | グラクソ グループ リミテッド | 抗炎症性の、１７β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である１７α複素環エステル |
| GB0125259D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20030229058A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| GB0202216D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20050152845A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-07-14 | Keith Biggadike | Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form |
| EP1757281A3 (en) * | 2002-02-04 | 2009-07-15 | Glaxo Group Limited | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202564D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Process |
| AU2003205855A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| CA2479751C (en) | 2002-03-20 | 2008-06-03 | Trent Poole | Inhalation apparatus |
| US6928877B2 (en) | 2002-05-24 | 2005-08-16 | Symyx Technologies, Inc. | High throughput microbalance and methods of using same |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| IL153462A0 (en) * | 2002-12-16 | 2003-07-06 | Chemagis Ltd | Thiocarboxylic acid organic salts and processes utilizing the same |
| US20070270584A1 (en) * | 2003-04-04 | 2007-11-22 | Trond Loevli | Process for the Preparation of Steroidal Carbothioic Acid Derivatives and Intermediates |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20060263350A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-11-23 | Fairfield Clinical Trials Llc | Combination antihistamine medication |
| GB0323701D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Formulations |
| GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2385934T3 (es) | 2004-08-20 | 2012-08-03 | Mannkind Corporation | Catálisis de la síntesis de dicetopiperazina. |
| KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| EP2281813A1 (en) | 2005-08-08 | 2011-02-09 | Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited | Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
| DK1928423T3 (en) | 2005-09-14 | 2016-02-29 | Mannkind Corp | A method for drug formulation based on increasing the affinity of the active substances to the crystalline microparticle surfaces |
| JP5006330B2 (ja) | 2005-10-21 | 2012-08-22 | ノバルティス アーゲー | Ｉｌ１３に対するヒト抗体および治療的使用 |
| GB0521563D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| TW200730498A (en) | 2005-12-20 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8039431B2 (en) | 2006-02-22 | 2011-10-18 | Mannkind Corporation | Method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| MX2008011967A (es) * | 2006-03-22 | 2009-01-14 | Glaxo Group Ltd | Formulaciones novedosas. |
| US20090123391A1 (en) * | 2006-03-22 | 2009-05-14 | 3M Innovative Properties Company | Novel Formulations |
| US7943651B2 (en) | 2006-04-20 | 2011-05-17 | Glaxo Group Limited | Compounds |
| ES2384337T3 (es) | 2006-04-21 | 2012-07-03 | Novartis Ag | Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A |
| ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0612027D0 (en) * | 2006-06-16 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| SI2046787T1 (sl) | 2006-08-01 | 2011-07-29 | Glaxo Group Ltd | Pirazolo(3,4-b)piridinske spojine in njihova uporaba kot PDE4 inhibitorji |
| US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
| BRPI0720799A2 (pt) | 2007-01-10 | 2014-03-11 | Irm Llc | Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal. |
| ES2306595B1 (es) * | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
| CA2677485A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| AR065804A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento |
| JP5244904B2 (ja) | 2007-05-07 | 2013-07-24 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
| ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
| EA017919B1 (ru) | 2007-12-10 | 2013-04-30 | Новартис Аг | Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов |
| US8524697B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-09-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C20-C21 substituted glucocorticoid receptor agonists |
| US8431578B2 (en) | 2008-01-11 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| MX2010012814A (es) | 2008-05-23 | 2010-12-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa. |
| ES2566339T3 (es) | 2008-06-05 | 2016-04-12 | Glaxo Group Limited | Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas |
| CA2727196A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2009257311B2 (en) | 2008-06-13 | 2014-12-04 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| US9364619B2 (en) | 2008-06-20 | 2016-06-14 | Mannkind Corporation | Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
| WO2010016931A2 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and process for preparation thereof |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| WO2010025236A1 (en) * | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Alexander Goldin | Composition and method for treating colds |
| UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| ES2442343T3 (es) | 2008-12-30 | 2014-02-11 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios |
| CA2749403A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-09-02 | Glaxo Group Limited | Pyrimidinecarboxamide derivatives as inhibitors of syk kinase |
| PL2391366T3 (pl) | 2009-01-29 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków |
| WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
| EP2400950B1 (en) | 2009-02-26 | 2019-05-22 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| WO2010102958A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases |
| EP2406249A1 (en) | 2009-03-10 | 2012-01-18 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
| JP5667095B2 (ja) | 2009-03-11 | 2015-02-12 | マンカインド コーポレイション | 吸入器の抵抗を測定するための装置、システムおよび方法 |
| EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
| WO2010106016A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
| MX2011009724A (es) | 2009-03-19 | 2011-10-14 | Merck Sharp & Dohme | Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen del factor de transcripcion basico de cierre de leucina 1 de homologia de btb y cnc 1, usando el listado de secuencias de acido nucleico corto de interferencia. |
| US20100240629A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Adrienne Kovacsne-Mezei | Polymorphs of fluticasone furoate and processes for preparation thereof |
| EP2408915A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP2408458A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP2408916A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2012521765A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| EP2411520A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| WO2010111471A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20120004281A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| WO2010111464A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| MY158339A (en) | 2009-04-23 | 2016-09-30 | Theravance Respiratory Co Llc | DIAMIDE COMPOUNDS HAVING MUSCARING RECEPTOR ANTAGONIST AND ß2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST ACTIVITY |
| WO2010122088A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
| US20100273744A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Paul Martin Gore | Compounds |
| BRPI1016219B8 (pt) | 2009-04-30 | 2021-05-25 | Glaxo Group Ltd | composto indazol substituído com oxazol, e, composição farmacêutica |
| CA2760284A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Pfizer Limited | Novel glucocorticoid receptor agonists |
| CA2764505C (en) | 2009-06-12 | 2018-09-25 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EP2464649A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-06-20 | Novartis AG | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| EA026693B1 (ru) | 2009-08-17 | 2017-05-31 | Интелликайн ЭлЭлСи | Производные бензоксазола и бензотиазола в качестве ингибиторов pi3-киназы |
| IN2012DN01453A (es) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| US20110098311A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorported | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| WO2011067364A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| JP2013512879A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 |
| WO2011067366A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
| WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
| GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PT105139B (pt) * | 2010-06-01 | 2013-01-29 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| PT105138B (pt) * | 2010-06-01 | 2012-11-06 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a preparação de compostos orgânicos monofluorometilados biologicamente activos |
| RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| WO2012009609A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Battelle Memorial Institute | Biobased polyols for potential use as flame retardants in polyurethane and polyester applications |
| WO2012025473A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Glaxo Group Limited | Cc.chemokine receptor 4 antagonists |
| WO2012025474A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Glaxo Group Limited | Indazole compounds |
| ES2705494T3 (es) * | 2010-08-31 | 2019-03-25 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Productos farmacológicos para la inhalación de polvo seco que presentan propiedades de control de la humedad y procedimientos de administración de los mismos |
| WO2012028663A1 (en) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| AU2014200770B2 (en) * | 2010-08-31 | 2015-11-12 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| EP2611821A2 (en) * | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
| PL2614058T3 (pl) | 2010-09-08 | 2015-12-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu |
| ES2602972T3 (es) | 2010-09-08 | 2017-02-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| AR083115A1 (es) | 2010-09-30 | 2013-01-30 | Theravance Inc | Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida |
| ES2532213T3 (es) | 2010-10-21 | 2015-03-25 | Glaxo Group Limited | Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias |
| WO2012052459A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
| GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
| CN102558273B (zh) | 2010-12-14 | 2014-07-02 | 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 |
| WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2012116217A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP2683716A1 (en) | 2011-03-11 | 2014-01-15 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
| CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
| PT105723B (pt) * | 2011-05-26 | 2014-03-24 | Hovione Farmaci Ncia S A | Método para a preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| CA2838030A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Glaxo Group Limited | Combination comprising umeclidinium and a corticosteroid |
| CN103561731A (zh) | 2011-06-08 | 2014-02-05 | 葛兰素集团有限公司 | 包含芜地溴铵的干粉吸入器组合物 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| AU2012310168B2 (en) | 2011-09-15 | 2015-07-16 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| CN103946221B (zh) | 2011-09-16 | 2016-08-03 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物 |
| ES2882807T3 (es) | 2011-09-16 | 2021-12-02 | Novartis Ag | Heterociclil carboxamidas N-sustituidas |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
| CA2852536A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| JP6130391B2 (ja) | 2011-11-23 | 2017-05-17 | インテリカイン， エルエルシー | Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
| WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| RU2666963C2 (ru) | 2012-04-13 | 2018-09-13 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Агрегированные частицы |
| US9802012B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-10-31 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| GB201222679D0 (en) | 2012-12-17 | 2013-01-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination products |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-04-17 | Mannkind Corp | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
| JP2016512835A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用 |
| EP3007697B1 (en) | 2013-06-14 | 2020-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation |
| US9925144B2 (en) | 2013-07-18 | 2018-03-27 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
| KR20160062178A (ko) | 2013-10-17 | 2016-06-01 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 호흡기 질병의 치료를 위한 ｐｉ３ｋ 억제제 |
| WO2015055690A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| BR112016024484A2 (pt) | 2014-04-24 | 2017-08-15 | Novartis Ag | derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase |
| MX2016013983A (es) | 2014-04-24 | 2017-04-06 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-ci nasa. |
| BR112016024533A8 (pt) | 2014-04-24 | 2021-03-30 | Novartis Ag | derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas |
| WO2015173701A2 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases |
| EP3650019B8 (en) | 2014-05-28 | 2023-10-11 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Fluticasone furoate in the treatment of copd |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| WO2016016822A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| JP2019524792A (ja) | 2016-08-08 | 2019-09-05 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 化合物 |
| CN108066329B (zh) * | 2016-11-11 | 2021-11-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法 |
| GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| TWI679279B (zh) * | 2018-05-09 | 2019-12-11 | 臺中榮民總醫院 | 檢測成人發作型史笛兒氏症之罹病風險及預後之方法 |
| SG11202012005VA (en) | 2018-06-08 | 2021-01-28 | Toko Yakuhin Kogyo Co Ltd | Fluticasone furoate nasal preparation composition |
| WO2019241580A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition |
| CN111662353A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 上海谷森医药有限公司 | 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法 |
| MX2021015133A (es) | 2019-06-10 | 2022-01-24 | Novartis Ag | Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de la fibrosis quistica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y bronquiectasia. |
| CN112823009A (zh) | 2019-08-28 | 2021-05-18 | 上海谷森医药有限公司 | 糠酸氟替卡松脂质体制剂及其制备方法 |
| US20220306617A1 (en) | 2019-08-28 | 2022-09-29 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
| EP4125919A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-02-08 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
Family Cites Families (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR580494A (fr) | 1923-07-10 | 1924-11-07 | Const Metalliques Schiltigheim | Procédé d'établissement des buses d'aération ou autres tuyaux |
| US2169265A (en) | 1939-05-02 | 1939-08-15 | City Novelty Corp | Linked ornamental chain |
| US2837464A (en) * | 1955-01-11 | 1958-06-03 | Schering Corp | Process for production of dienes by corynebacteria |
| DE1059906B (de) | 1954-10-05 | 1959-06-25 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadienen |
| US2816902A (en) † | 1957-01-14 | 1957-12-17 | Schering Corp | Hydroxylated steroids |
| US3067197A (en) * | 1961-04-26 | 1962-12-04 | Pfizer & Co C | 11-oxygenated 6alpha-fluoro-16-methylene-delta-pregnenes and derivatives |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| GB1159490A (en) * | 1966-02-09 | 1969-07-23 | Boots Pure Drug Co Ltd | Improvements in Acylated Steroids |
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| IT1061787B (it) | 1967-03-01 | 1983-04-30 | Vismara Francesco Spa | Miglioramenti relativi alla preparazione di 17 benzoato di betametazone |
| GB1227992A (es) | 1968-01-23 | 1971-04-15 | Koninklijke Gist Spiritus | |
| IT1034011B (it) | 1969-06-26 | 1979-09-10 | Vister Vismara Terapeutici S P | Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato |
| GB1384372A (en) | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| BE788444A (fr) * | 1971-09-06 | 1973-01-02 | Sumitomo Chemical Co | Procede de production de 2,5-dimethyl-2,4-hexadiene |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| US3808080A (en) * | 1972-06-08 | 1974-04-30 | Bronson Instr Inc | Ultrasonic seaming apparatus |
| US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| GB1438940A (en) | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| DE2336693A1 (de) | 1973-07-19 | 1975-02-06 | Nassheuer Ind Ofenbau Jean | Strahlheizrohr |
| GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
| YU54476A (en) * | 1975-03-31 | 1982-05-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane |
| DE2538569A1 (de) | 1975-08-29 | 1977-03-03 | Siemens Ag | Verfahren zur metallisierung von duroplasten |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| US4221787A (en) * | 1978-03-28 | 1980-09-09 | Interx Research Corporation | Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids |
| US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| US4263289A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4198403A (en) | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes |
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| US4187301A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes |
| DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| US4310466A (en) * | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4267173A (en) * | 1979-11-05 | 1981-05-12 | Schering Corporation | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor |
| CY1308A (en) | 1979-12-06 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
| GB2088877B (en) | 1980-02-15 | 1984-07-04 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 carbothioates |
| BE887518A (fr) * | 1980-02-15 | 1981-08-13 | Glaxo Group Ltd | Cartothioates d'androstanes |
| US4710495A (en) * | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| SE449106B (sv) | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| ZA814440B (en) | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| ATE8790T1 (de) † | 1981-02-02 | 1984-08-15 | Schering Corporation | Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
| CA1224992A (en) | 1982-10-08 | 1987-08-04 | Robert E. Newell | Device for administering medicament to patients |
| GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| EP0179583A1 (en) | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| US4861765A (en) * | 1985-06-26 | 1989-08-29 | Jouveinal | 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2585563B1 (fr) | 1985-07-30 | 1993-11-12 | Glaxo Group Ltd | Dispositif pour administrer des medicaments a des patients |
| DE3786174T2 (de) | 1987-10-13 | 1993-10-21 | Nicholas S Bodor | Weiche steroide mit anti-entzündungswirkung. |
| US4994439A (en) * | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| FR2644787B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2644788B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5202316A (en) * | 1989-03-22 | 1993-04-13 | Roussel Uclaf | N,N,N',N'-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridinediamines |
| JPH07116215B2 (ja) | 1989-04-19 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | 新規なステロイド化合物 |
| EP0477195A1 (en) | 1989-06-16 | 1992-04-01 | The Upjohn Company | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis |
| IL95590A (en) * | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
| DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US5250293A (en) * | 1991-04-22 | 1993-10-05 | Gleich Gerald J | Method for the treatment of hypersensitivity diseases by administration of anionic polymers |
| TW247878B (es) | 1991-07-02 | 1995-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US6127353A (en) * | 1991-09-06 | 2000-10-03 | Schering Corporation | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions |
| US5658549A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| CZ283425B6 (cs) | 1992-04-02 | 1998-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Fenylové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| ES2122261T3 (es) | 1993-03-17 | 1998-12-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester. |
| DE4328819A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
| US5837699A (en) * | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
| GB9419536D0 (en) * | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
| JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
| JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
| US5707984A (en) * | 1995-12-08 | 1998-01-13 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5792758A (en) | 1995-12-08 | 1998-08-11 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| PT876392E (pt) * | 1995-12-29 | 2000-12-29 | Glaxo Group Ltd | Derivados de lactona de derivados 17beta-carboxi carbotio e amida androstano |
| US5985862A (en) | 1996-05-02 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| GB9622173D0 (en) | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
| US5919776A (en) * | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
| AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
| US5972920A (en) * | 1998-02-12 | 1999-10-26 | Dermalogix Partners, Inc. | Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders |
| EP1070056B1 (en) | 1998-03-14 | 2004-06-30 | ALTANA Pharma AG | Phthalazinone pde iii/iv inhibitors |
| US6136294C1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
| US6261539B1 (en) † | 1998-12-10 | 2001-07-17 | Akwete Adjei | Medicinal aerosol formulation |
| GB9828721D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
| AU3703900A (en) | 1999-02-24 | 2000-09-14 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated steroids for the treatment of cardiovascular diseases and disorders |
| CA2372173A1 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Pfizer Products Inc. | Glucocorticoid receptor modulators |
| US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| US20020081266A1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
| US6596261B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
| GB0015876D0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| AU2001275760B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-03-17 | Glaxo Group Limited | 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl) oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid S-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| EP1344526B1 (en) * | 2000-12-22 | 2008-05-28 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Preventives/remedies for inflammatory airway diseases |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| JP3691459B2 (ja) * | 2002-06-14 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 粉末状吸入剤組成物 |
| US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
| DE10237739A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika |
-
2001
- 2001-08-03 AU AU2001275760A patent/AU2001275760B2/en not_active Expired
- 2001-08-03 HU HU0303354A patent/HU230328B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002731A patent/AP1422A/en active
- 2001-08-03 EP EP08020059A patent/EP2067784A3/en not_active Withdrawn
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003499 patent/WO2002012266A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 AU AU7576001A patent/AU7576001A/xx active Pending
- 2001-08-03 US US09/958,050 patent/US7101866B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 CA CA002634715A patent/CA2634715A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 CN CNB018166628A patent/CN1294141C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 EP EP07101269.4A patent/EP1775305B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AT AT01953272T patent/ATE380194T1/de active
- 2001-08-03 KR KR1020077028068A patent/KR100889426B1/ko active IP Right Grant
- 2001-08-03 ES ES01953272.0T patent/ES2292604T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 BR BRPI0113042-0 patent/BRPI0113042B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 SI SI200131046T patent/SI2348032T1/sl unknown
- 2001-08-03 CN CNB2005100670269A patent/CN100513416C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 EP EP01954149A patent/EP1305330B1/en not_active Revoked
- 2001-08-03 IL IL15414801A patent/IL154148A0/xx unknown
- 2001-08-03 PT PT71012694T patent/PT1775305E/pt unknown
- 2001-08-03 DE DE60136818T patent/DE60136818D1/de not_active Revoked
- 2001-08-03 DE DE122008000029C patent/DE122008000029I1/de active Pending
- 2001-08-03 CO CO01063015A patent/CO5310550A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 US US10/343,842 patent/US7498321B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 IL IL15417501A patent/IL154175A0/xx unknown
- 2001-08-03 AU AU2001276497A patent/AU2001276497B2/en not_active Ceased
- 2001-08-03 HU HU0303084A patent/HUP0303084A2/hu unknown
- 2001-08-03 CO CO01063014A patent/CO5310534A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 DZ DZ013468A patent/DZ3468A1/fr active
- 2001-08-03 CN CNB018166644A patent/CN1294142C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 OA OA1200300023A patent/OA12394A/en unknown
- 2001-08-03 PL PL359999A patent/PL213373B1/pl unknown
- 2001-08-03 ES ES01954149T patent/ES2317922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 KR KR10-2003-7001671A patent/KR20030071751A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 AU AU7649701A patent/AU7649701A/xx active Pending
- 2001-08-03 MX MXPA03001096A patent/MXPA03001096A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003495 patent/WO2002012265A1/en active Application Filing
- 2001-08-03 JP JP2002518238A patent/JP4436041B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 SI SI200130796T patent/SI1305329T2/sl unknown
- 2001-08-03 MX MXPA03001097A patent/MXPA03001097A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 JP JP2002518239A patent/JP2004505990A/ja active Pending
- 2001-08-03 CZ CZ2003353A patent/CZ2003353A3/cs unknown
- 2001-08-03 SI SI200131037T patent/SI1775305T1/sl unknown
- 2001-08-03 EP EP10179104.4A patent/EP2348032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DK DK07101269.4T patent/DK1775305T3/da active
- 2001-08-03 PT PT01953272T patent/PT1305329E/pt unknown
- 2001-08-03 EA EA200300082A patent/EA005992B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 AR ARP010103733A patent/AR032361A1/es unknown
- 2001-08-03 SK SK142-2003A patent/SK287576B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 ES ES07101269.4T patent/ES2523930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AR ARP010103734A patent/AR032471A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 DE DE60131750.5T patent/DE60131750T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 CA CA002417826A patent/CA2417826A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 NZ NZ523958A patent/NZ523958A/en unknown
- 2001-08-03 AT AT01954149T patent/ATE416184T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 BR BR0113039-0A patent/BR0113039A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CA CA002417825A patent/CA2417825C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 EP EP01953272.0A patent/EP1305329B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DK DK10179104.4T patent/DK2348032T3/en active
- 2001-08-03 NZ NZ523957A patent/NZ523957A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 ES ES10179104.4T patent/ES2546830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 PL PL01359917A patent/PL359917A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 PT PT101791044T patent/PT2348032E/pt unknown
- 2001-08-03 CZ CZ20030352A patent/CZ304043B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 DK DK01953272.0T patent/DK1305329T4/da active
- 2001-08-03 KR KR1020037001670A patent/KR100827379B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-08-03 CN CNB2005100530367A patent/CN1315867C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-27 IL IL154148A patent/IL154148A/en active IP Right Grant
- 2003-02-04 BG BG107518A patent/BG66241B1/bg unknown
- 2003-02-04 NO NO20030549A patent/NO324747B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 NO NO20030550A patent/NO20030550L/no unknown
- 2003-02-05 MA MA27028A patent/MA25899A1/fr unknown
- 2003-09-22 HK HK03106795.1A patent/HK1056180B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 HK HK03106798.8A patent/HK1056181A1/zh unknown
-
2007
- 2007-10-22 NO NO20075376A patent/NO333467B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-12-24 IL IL188364A patent/IL188364A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-02-29 CY CY20081100241T patent/CY1107899T1/el unknown
- 2008-04-15 NL NL300343C patent/NL300343I2/nl unknown
- 2008-04-16 LU LU91429C patent/LU91429I2/fr unknown
- 2008-04-17 FR FR08C0014C patent/FR08C0014I2/fr active Active
- 2008-04-23 CY CY200800009C patent/CY2008009I1/el unknown
- 2008-05-28 NO NO2008006C patent/NO2008006I2/no not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 AR ARP080102929A patent/AR063555A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-28 US US12/199,991 patent/US20080317833A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-20 JP JP2009265248A patent/JP5150607B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-12-05 CY CY20141101012T patent/CY1116145T1/el unknown
-
2015
- 2015-09-28 CY CY20151100853T patent/CY1116845T1/el unknown
-
2016
- 2016-03-11 HU HUS1600012C patent/HUS1600012I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2317922T3 (es) | Derivados de beta-carbotioato 17, alfa-acrilcarboniloxiloxi androstano como agentes antiinflamatorios. | |
| US6878698B2 (en) | Anti-inflammatory androstane derivatives | |
| US6759398B2 (en) | Anti-inflammatory androstane derivative | |
| US7629335B2 (en) | Anti-inflammatory androstane derivative | |
| AU2001275760A1 (en) | 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl) oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid S-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent | |
| ES2305438T3 (es) | Formulacion para inhalacion que comprende un glucocorticoide y un agonista del beta 2-adreno-receptor. |