PT105723B

PT105723B - Método para a preparação de compostos orgânicos biologicamente activos

Info

Publication number: PT105723B
Application number: PT105723A
Authority: PT
Inventors: Leit O Emília; Maria Rita Ventura; Cristopher David Maycock
Original assignee: Hovione Farmaci Ncia S A
Priority date: 2011-05-26
Filing date: 2011-05-26
Publication date: 2014-03-24
Also published as: US20140200341A1; CN103781794A; PT105723A; WO2012160338A1

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DESCREVE PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS MONOFLUOROMETILADOS BIOLOGICAMENTE ACTIVOS, A PARTIR DE INTERMEDIÁRIOS PROTEGIDOS E/OU REAGENTES PARA OBTER COMPOSTOS TAIS COMO A FLUTICASONA PROPIONATO E FLUTICASONA FUROATO, NA PRESENÇADE REAGENTES DE DESCARBOXILAÇÃO, XEF2 OU BRF3, OU USANDO COMO REAGENTE O FCH2SH.

Description

Descrição detalhada da invenção

SurpreeridenteEiente descobrimos agora, que são obtidos melhores resultados, ao osntráriO do que éstã descrito no e s ta do da a r t. e, quand o Bo usados compostos ea qna dl grupe lii drcx.il o na pósipão c-11. do ostardido, ê protegido e/ou quando o ácido acâtieo ê protegido como um éster ou quando sâofeitascombinaçõesde compostosprotegidosenãoprotegidos, ( por exemplo como descrito nos Esquemas 2 e 3.

O Esquema 2 ilustra a reacção cio esteroide (11) , com o· éster cs.rboxiíroti lc; para dar o intermediário (III) ., 0 grupo hidroxilo na posição C-ll é protegido para dar um intermediário (IV) _; que é hidrolisadc para se obter o 5 oorreepondente, acido carbuxilico livre íV) , que e então flnorodescarborilado para obter o composto de fórmula (VI) e de o protegido pare, se obter o ooopoero de fórmula (I) . ã ordem e núméro de passos não estão limitados: ao esquema acima apreuentado.

V rwx^y; ;W>^x-É..>x> <·>: OH <χ<·:<<>:1·χ ·χ· Sf

N:.·--· £\·<·ι>>χ·χΙ·> ^ .ηχ·:<;χ·<:·χ.χ>'::<ρ>χ<^ο - f wiQK' &xk'»S’X-;< rwúóx* ·· ~ •ΛΐΟ^χ.χ,Α

Esquema. 3

O Esquema 3 ilustra ã reacção do esteróide (VII)... com X-ácxdo acético ou com o éster X-acético (VIII) para dar o 15 intermediário (IX) . Ό iutermédiário (IX) é eonvórtido a ácido oaxbox.ílioo livre (X) que. é posteriormente fluorudesearboxiladu para obter o composto de fórmula (XI) e desprotegido para se obter o uomposio de fórmula (XII): Frutioasona,. Fluticasona Prepiunato ou Fluticasona to Furnato. A ordem e número de passos nao estão limitados ao esquema acima spresenrado<

Assim da acordo com um primeiro aspecto da presente invenção e apresentado um método de preparação de um. composto orgânico biologicamente activo de formula (D .

onde;

P, 0 sei e cêl ona de- de uarbonado;

e S.v grupo dousist indo de hidroxilu •x uts de halogéneo e H; e

X, é solecoiorado de um -grupo de. oxigénio enxofre;

compreendendo uni ou mais dos seguintes passos;

(a) reagir formula formula um composto de . K-CH,C(O)QR'._;

..................

- (XIX), tara obter um composto í>

X$H.

<<<©;

xX de de {·“ K.

·**·

JH onde:

um alquilo;

R_; é uai grupo (algui.lcar?ooxi) metilo; X ê um grupo de saída seleccioxiado triflato,meeilato,fluorosulfonato de

2/ <

ΨΧ j\sy

X..₅ são como definidos em rererenoia a tormu.-.a

CM proteger a posição C-1 (III) para obter um composto de de utn composto de formula formula(XV)_f

onde;

R, é um grupo protector adequada; e

Sà_f to.· R_J:, to. X., e. X, oão como definidos em referência ãs fórmulas (x> η (III) ; -e/on is composto de formula (V), >.r na posição C-21 do composto de obter

referência definidos (IV); é/oú são como as fórmulara (I) _; ΠΠ: e

es (d) reagir um composto de fluorodesoarboxilação composto de formula formula (V) com adequado (VI) ,

U5r> agente para obter de um

&'

V ra^:>xi..&

Χ..-Ό·

X;>

$3 ,R._;; R_s; r., X_:, X, e x₃ são como definidos referência às fórmulas (I)_f (XII) e (XV); e/ou em um

XÔ is

230 (e) lií declinar 0 composto formula

Num aspecto d;

grupo de fdrxuula de da posição C~1 do d® xnvangáo , um

QU grupo este grupo alquilo ou uma grupo alquilo pre f erenc i aImente um r·

Ίϋ de rámificada ou linear.

grupo alquilo C e ainda mais prefe.rencialmenta grupo alquilo C_v,₄ de cadeia metil e tií 1 o ,· n ·· pr op 11 o iso-hutilo e £ er t de nm ramificada ou linear tal como:

burilo,

Quando .rnvénção,

Quando

R' um um:

arilo, este

Sí .<

contendo como fenil, r am1 f i cana aspecto par tieularmente representa étilo ou tiófeno; propionato ou furoato.

Num ·>:<

isto

A$.· qrre sente a&h

1inear .m grupe um grupo alquilo preferência Imen te ramificada,.

ou um grupo ζ·χ alquilo, este de cadeia linear ainda >á

OU ue de

s.lqurlo d_;,₄s. Exemplos preferidos de propilo. isd · propi lo _f n-but ilo _ftert-but ílo. Exemplos e t i 1.0, e spe o i .a 1 m en t s da invenção, < H.

> aqui usado halogéueo

Num aspecto preferido da inv) butilo mutilo

XX preferido met xlo significa to a 1.1 luem

Cl..

Br ou I.

coaio X

Num aspecto da invenção, X-, repr< alternativo da invenção X, representa

Sxamplos : particularmonte preferidos formula (I) i nc 1 uem,. mas não e

F1 <x

£.< κ de

o.

Um

Num cuxspostc imitadas de a, uticasona Fr upi una to

Num aspecto da. invenção é apresen ãnicus biologicamente activos e Flut o asona Furoa to.

.fado um método de compreendendo a realização do passo .3 reaccional i (a) ue passo rececionai (c) mais dos ãé còíspóstós orgânicos

O.’ end.

.do a acima (c) , (d) e (e) .

um gu mais um b ι ή x ag i carne nt e .realização do cu ao r e s e.n tado um de campostos orgânicos

Q, compreendendo acima definido e opcionalmente um do

GU método

passas (a),	(b; , (d) e:
fpecta alternativa: da
7 preparação	de campost
de formula	(X), aomp;
jíccional (d)	acima def i

(e) .

inido e mais doe passos (a) _t. Num aspecto al método de preparação aotivos de: fdrmula passa rsaooiçsual (e) mais das? passos (a) _; x<-.í.

um b i g 1 oq i o ame n t e realização dó

GU um apresentado b i G1ogícarnentc rea1.1 zação do

1ternativo da invenção é de compostos orgânicos c amp r s ende ndo a acima definido e ópeionalmeute um gu (d) .

íb), (o) e para o usa nesta invenção itente r i c I o ro ac e t a t o .nciuem ma s

Agentesde nesta invenção se r preparadas incluem mas< não odem ser preparados sridos incluem, mas acetato e desproteoção adequados para c ome r c .1 a Iment e di spani ve i s e / o u me todos conheci. dos.

Exemdas uses nesta não estão limitadas ?o, trietilamina, pxrldina e base f1uorodesoarboxiIação adequados ;

estão oomeroialmente di sponíveis por métodos conhecidas. Exemplas estão limitados a XeF,. and BrF₍, (iix) pode na

Έ>

de Hunig.

da inorgânica numa gama de presença de uma base orgânica temperaturas entre -70 /-y: s e 70 * (XX)

C, O produto pode ser atolado por precipitação s:n água ou agua com ácido ou ãgua com uma base, por extracção com solvente orgânico e/ou concentração, por reoristalização &® solvente orgânico, e/ou por cromatografia em coluna.

s Podem ainda ser utilizador re sitias cu carvão aotivadc durante o víork-up para purificar o produto,

O intermediário (IV) pode ser preparado n.as mesmas condições que o- intermediário (XXX) , protegendo a posição C~ll com um grupo proteótpr. p intermódiário (V) pode ser 10 preparado nas mesmas condições que o intermediário (III), desprotege-ido a posição C-2I do éster de fórmula (IV) para se obter um composto de fórmula (V). 0 intermediário (VI) pode ser preparado nas mesmas condições que o i n.termed i âr lo (III) , na presença da XeF._; ou Br F, por 15 ΐ luorodescarbox.il ação. O intermediário (VI) é então hidrolisado para dar o composto de fórmula (X) .

A utilização de substâncias que destroem a camada de ozono, tais; como: CHrfrF, CKUCl.F, CHrfi , etc . podem sem evitadas se; for utilisado FQlgSH ou qualquer um dos seus as intermediârlos, Estes reagentes itão permitir a introdução do grupo CH..F nas respectivas moléculas orgânicas para se obter Flutioasona Fluticasona Irfopionato ou Fluticasona Furoato.

Ó Esquema 4 ilustra um exemple de uma reacção de três passos, onde o f luorometanot.iol e preparado í.n s.ítu, a partir de ácido 2-mercaptoacêtico, e reage depois com um intermediário para dar Fluticasona, Fluticasona Fropicnatc ou Fluticasona Puroato.

..CV

W Y u........ 5 VO	_Sv^._;

ow ί.·ί<

.«'·< ν' ?·<^^.';^5,^:5!ΐ>.

Sxjíáwís; to&ayásta

?( $.' ^o$swíátf W «yurásto

R^ «.{SbWJftW *« í«i««Ô WVtS

Bsquema 4 ~ Síntese de Fluticascòa, Fluticasona Rropionato e Flutic54.SQ.ua Furoato

A reacção nâ'.o está limitada ao número de passos s apresentados anima»

Oe intermediários de formulas: (IX.1) »· W, CV e (VI) aqui descritos são novos e coma tal formam mais um aspecto da presente invenção , be acordo com mais um aspecto da presente invenção, e is apresantada: o uso de um composto de fórmulas (XXX) , (XV) , (V) e/ou (VI} para a preparação de um composto orgânico Id o log icament e ac t i vo contendo um grupo monof luereme t 11 a do -CK®, em(particular um compóstc de fórmula (I) tal taw descri to acima, preferencialmente Flutícasona, Fluticasona is Propionato e/ou F1uticatona Fure a t o«

Por «compcsatos orgânicos foielogicamente actíves que remou díaer um composto orgânico que é de uso medico ou terapêutico no sentido mais late. Tipicamente, os compostos orgânicos biologicamente activas são compostos n farmacêuticos activos.

IS

Exemplos

Os resultados descri, tos nos exemplos obtidos nos: ecpaipamantós abaixo descritos: ~ WN - Sruker Avance II 405 MHs;

feitos usando domo solvente o CDC1,

- IV - Mattson Re se ar oh Series FTIH:

obtidos- usando pastilhas de KBr

- pf ~ Buchi Melting Fcínt B-540

Rxemplo 1

Rreparação da Fluticasona Própionato

-OCOCHB.H,

Χ^····δΗ

os os seguintes espectros espectros foram foram foram

5« wúu ί?©©, aamxm

0. /í

1..-3 c· _} :¾¾^¾

«QiXXíHUMs

14,2 composto de fórmula A.

(2,2: mb; 14,2 mmol) , a? _::í®o áj©. ;yA-gz de esteróide tíoácido, mmol)^:, trietilamlua di c lo rema ta.no durante

h.

extraída anidro a

g) sob a de fcert-butilo (1,55 (1.5 mb) foi agitada à Adi cíonou-se água (1G d i c 1oxornetano (3 x mb; 10,45 mmol) em

t. e mpe ratura amb lente mb) e a mistura foi mb) , seca ccs MgSCg concentrada para dar o composto de fórmula B (5,5 de um sólido.

com forma

Uma solução do trietilamiua composto (3,28 da fórmula B (5,5 3 g; .9,5 mmó 1) , mmol ) , anídrido tri fiuoroacéti. e o (,'F A) (3,29 ml,.;

uma quaxitidade natalítloa de temperatura: ambiente durante a

13MAP em .22,7 w©l) e

THR (20 mbj foi ag.itada_: â. noite. Adícionou-se água (15 mL) e a mi st ura foi extraída. com acetato de atilo (3x

MXa) , seca coia Mg®® anidro a concentrada. Á pnrificação por erumatógrafia flash em coluna (1:9 AcOEt/hexano ™ 4:6 AcOEt/haxuno) originou o composto de fórmula. C (3,4 g) sob ~< a forma. da um sólido.

Uma. solução do composta de fórmula £J (3,4 g? .9,4 ímscl) em_:

TFA (15 mói foi agitada à temperatura ambiente durante 2

h. A evaporação do TFc originou o composto de fórmula. D ίο sob a forma d-a um sólido.

Ao composto de fórmula D (8,5 g; 0,80 mmol) em díclorometarxo (4 0 ml,) a -IO * C, adiciouou-se Xe®, (0, 260g;

1,6 mmol) e a s o loção foi agite ada a -10 c durante é 3 15 dias. Adicionou-se uma solução aquosa da NaHCO. a 51 (40 mi,) e a mistura foi extraída com: diulorometano (3x 3O mb), saca com MgSO,. anidro e concentrada para dar uma mistura contendo o icomposto de fórmula E (0,398 g) sob a forma de uma espuma :snlida gue não foi purificada. Esta mistura em 20 Me OH (2 ml,) f o i tr at ada ççm uma sol ução de NΗ. 1H em Me OH (0,78:3 mb) : a 8 ^;' C. Após 5 min, os voláteis foram evaporados >. o produto foi. purificado por cromatografia flash em coluna (1:9 .AeOEtZ.hsx.anO - 5; 5 AcOBt/hexano) dando origem ao composto de fórmula F (0,041 g; 10%, 2 passos) sob: a forma de um sólido branco.

Έ-NMR {01)010 , 4 00 MHz: d 7111 (1H, d, J-10 Ha) ., 3.44 (1H,

S) , 6.33 (1H, d, J-10 Hz® 5.93 (íH, dd, 0-33.0 H® J=9.4 Kc), 5.80 (IH, dd, J=33.3 Hx, J=9,3 Hu® 5.38 (1H, ddd,

0-49,4, 0-11.4, 0-6.4 Hr® 4.43-4.41 (1H, m® 3.41-3.38 {1K, m) , 2.40 - 2.26 {3 H, m)1192 -1.73 (4H,. m) , 1, 5^:2(3 H,

s) , 1.37-1.01 (15® m) , 1.13 (3.H, t, J-7.5 Hs) , 1.09(3H, s® 0.90 (3H, d, u:-7.2 Hz). ^χ:ί0 NMR (0001,), 100 MH® d

193.0,183,E,172.9,131.2,16 í.1,150.3,130.3,121.2,

121.1, : 99.5, 97.8, 93.,2, 8<,.4 (0..,,=183 Hz) , 80,8 (J_e,=21.5

Hb) , 7 2.0, :71.6,: 4 6... 8 48.0 47.8, 43.0, 36.5, 38.2,34,0,

3.733.5 > 3 2.8 , 3 2.7 , 3 2.6, 32.5 , 2 7 .5, 33.0 , 2 3.0 ,

17.1, 16,4, 9.0.

.Exemplo 2

Ite sóluçao dè ásterdide tioácida,: cia. fórmula S> (S g, s 9,87 dmol)) , trietilamina (2,05: mL; 14, 8 Mèlh bromoauetato de tert-foutild (1,6 mb; 10,8 mmal) em diclexwetaúç 120 mD foi aditada a temperatura ambiauoa durante 3 h., Foi adicionada água <13 mL) & a mistura foi extra í da. com d i c Icroma taro (3 x 20 mL) , sec a. c dm MgSC·., ίο anidro os concentrada para dar o composto de fórmula H (6,1 g) sob a forma de uma espuma sólida.

p. f. :::221 ·^Λ^» 'Η »(CD<?1_?} _s 4 00MHzi d 7.58{l.H, sg 7.15

(íh,	d, O'aLO.1 Ht) .		2 (1H. d,
m) , s	8.4 5 (IH, S) ,:	6.40	(1H, d,. J
15 <3-48	. 9 He. J--11.4 ,		4 «2R 4.4
(13,:	d, O-16.1 US	1 < 3	.62 (13, :
(1H,	m), 2.51-2.28	RH.	m) _f 2 , .18
(3H,	m) ,1.55 (3H,	:s) ,	1,4.7 <93
1.17	(3H_; S), 1.08	(3H.	, d, O»·?:. 1
20 MHs;	d 154,9, 185	. 5...	167.5, 161

s<

(1H,d.

d, >5-16.1

5.40 (1H,

HU , (1H, ddd,

3.72

3.4 7-1.44

2.02-1.80 (1H,m), > c

155 , 9,

150.6, .3, 151.2,

Ha), ^;íC RRR (CDClj) , 100

147.1,	143,7	, 130	.3,121.2,121.1,	118.8,	112.0,	99.8,
90 ., 0,	98.9..	86.5	(d_:r::183 Ha) , 82.4,	71.9,	71.5,	4 9.0,
48.0,	43.1,	36,8,	38.4, 33.9, 33.8,	33.6,	33.0,	32.9,
32.8,	32.7,	:32.8,	27.9, 23.1, 23.0,	17,2,	16.2,	Itr-TR
(KBr)-	3355,	1741,	1725, 1685, 1888, 1821, 1608 cmf¹.

bma aoluçád do composto de formula

H (6,1 g;

9,8 mmol), trietliamina mL/ mmol) , anidrido t:

4;G tx 1 f .1 uo rq&o é tio b (3,4 4 mL; 2 4 têmpera fura [15 mL) e fórmula I

Mn

A _:í (1H,

199

S Mol) quantidade

7-78 >·χ Aí.

155 .6 (3H, •09

119.0 . ’......

·>

Uma i:ih •Ϊ X í.1

156 (I •Λ

AV de DMAP a noite.

a miatura

MgSCg anidro

67,0 g) sob

UA .·

i.

fax entraida «»

CK,C xiOu- se á<jue {3x 20 H-Lb e concentrada para dar

A- r ................ T / X· (95, ^:ôr® de (1H,

J :::-6 .

. 1 Hz) hC4 do composto t ao.

a. forma_: (de m;

••X (1H,· ma esmiira sdixua.

<f

d.

v 62 -- .5 < 61

UH,

->1 <-r X

67,5

1H,

5.4 (3H.

í* âw

A ii

3.5 _f

95.5

... 1 ,

15.

s) ,

s)

C NMR

159.7,

6'

131.3,

121 s-ç •4. /

X X f

<4

À Á

V.' X»

7' jf

9,77 mmol) em agitada à temperatura ambiente s ó 1i do br anc n (6 < 5 composta

g) de (1H d, 2® 1(1.

(1H, ddd.

•x <x

A (4Η, foz-mala J '7 .7,

•.X i

19.5

5, (KBr)

75.

.'X

7'

Hz)

6.53

63-5.62

m) (3H,

150

T a.

A· a (3H,

s) r <x

OZ

147.i, fc ,

5, <18.4 .<

21.. 9 >

(CDClj :32

100

158 ( J,.®1;

47.5, «Z; ,

A um compostc de fôwula d (0,050 g; 0,075 mmol) em diclorooieoano (4 mL; a -.20 C, adicionou·· se diflucrato de aénon (0, OÍ4g; 0,11 swol) e a solução foi agita® a ~20 * C durante A dias. Adici.onou-se urna solução aquosã de NaHCft a 5¾ (-5 mlb -e a uris tara foi extraída com diclorometano (3.x mb) , seca com T4gSQ._$ anidro_: e concentrada pãra dar ama mistura contendo c composto de formula K (0,044 g) sob a forma de uma espuma branca - Esta mistura. foi dissolvida em MeOH (x mó) e tratada com uma solução de d.H, xm em MeOH ir (0,000: mlj: a 0 « C> Apôs S min,. os? voláteis for sim evaporados e a mistura foi purificado por cromatografia em cclW produzindo o compostc de fõrmúla L·.

È evidente para os peritos na: matéria que e st a is invenção não estã limitada aos exemplos referidos, e pode set apresentada noutras formas especificas sem se afastar do âmòito da mesma. Assi m. estes exemplos de vem ser considerados como ilustrativos e não restritivos sendo feita referência ãs reivindicaçoes e a que codas as 2 0 modificações incluídas dentro do significado e âmbito de equivalência das reivindicações estão abrangidas nas me sma s..

Claims

Ee .1 vindl c agõs s

1. um método : de preparação de compostos orgânicos biologicamente acervos de formula (X) ...

f

X->

onde x

R._; e selecoíonado de w grupo consistindo de hrdroxllo, estar e narbonato;

R. é sei eoo.i ©nado de um grupo consistindo de H e alquilo; X, & X, são seleocronados de um grupo consistindo de H e llllllliiiiBqédépfiieiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii:^

X_;í e neleocionsdo de uz grupo consistindo de oxigénio e enxof re;.

carácterisado por bompreender dm od cais dos seguintes passotí (a) reagir o ;compósto de fôrmnla *11) com st ester de formula X-CRpl ;O)QR^:.. para obter um composto os formula (II X; ...

··<·:

ÍJ

R' _; n nm alquilo;

R._; ê um grupo íalguilcarboxi ) metilo;

X é nm grupo de salda se1 eco1on ado de ha1ogéneo. triflato, meai-lato, fluorosulfonato e fosfonato; e

R., R,, X. , X. e X.. não urr definidos em referencia à par® ande ?.

posição 011 do composto de fórmula O composto fórmula (IV) ,· (b) proteger a os©er:

R,_; s um h ·,- ã_7?fôrma las:{I) s o estsr n.a posição C-ii composto de para obter o composto do fórmula (V} ..,.

p r oteceor a d equa do;

X.. c X. eão oosc definido (e) déspmrsger formula(XV

X;>, >' onde;

R,, X., X.. e

R ,· R._: à e fôrmalas íI), ( X XI) são como definidos em referência filÍ:|IÍ:_;BÍ|||||||||||||||||s^ do (d) reagir o composto f 1 Pôr ode © o a rbo;c © 1 s ç ã o de formula© VI) <

fórmula adequado (V) par®.

com um agente de obter um compus t o >>© f-i:

vs

Xs-'ΧΧνΛ^

R,, R·, .R._o X. ? X_: ή X. são coi/s definidos em referência às formulas íi > _: (III? e (IV); e/ou to) h.idrol mar o grupo prótaacúr na posição C-ll do composta de fórmula (VI) tal eoraa defluida no pauso (d) pera abter o composto de formula {!> ..
2. Um método da acorda com a reivindicação 1, çaractexisadc per compreender a passo (a) a apolnnaimsnté w nu mais doa passos tb), (c) , (d) s (e)
3. dm método de acordo com a reivindicação l_; caracterizado por compreender o passo ?b) e opcionalmente um au mais dos passos (a.) ... (e) , (d) e {a} .
4. Um método de «cardo doe a reivindicação 1_; aaraotáxiaadò por compreender α passo (o) e opcionairaente an. ou maia dos passas (a) .. {h) .. (ui s (e) ,

S.. dm método dç acordo cam a reivindicação 1, caraotericsdn por compreender o passo (d) e opalona imante um au mais dos passos (a), lb), ic) e (e).
6. Úm método de acardo com a reivindicação 1.. oaxaa ter irada par compreender o passa (e) e οροί anã. Isente ura ou mais
7, dm método dé acordo -aom qualquer uma das reivindicações

anteriores, caracterlsado por ? R ser : snlecaianado dá um grupo consistindo hidroxilo, propia/sato e fcroata; e/ou de R. sér saleócianado de ura grupo mutilem : e/ou aon.sistindo de H e R 5 ser í t ar t bu c 11 o arbon 1) me 11 lo; a./ou x, ser trifluaroaoetata; e/au $ a_: « X, « F; e/mu

$. método de acordo cem qualquer uma das rolvendicações anteriores, oarmoterazado por -o agente de fIsorodescarhoxilação ser scleocionado de Xe® e BrF.

& dm método de acordo com qualquer uma das raavindlcaçóes precedentes, carsctcrazadc par o ΟόηφΟύόό orgânico bíòlógácamente activo de fórmula (ã) ser escolhido de um grupo consistindo em Flutauasona, Flutloasóna Propionato e Fiotieasoua Furoato.

is. Um uoupústo : caracterínado por ser iM composto de fórmula {III)_γ s

X.:_; onde o, F._? F... X , X., e X. são coma definidos na rev indi o a.ç ã o 1.
11. Um oompoáto por ser um composto de fórmula (IV;,.

pppppppppppp^sppppppppapppppppppppppppppps onde R. . R_; J P_;, a., X revindaoação 1,

X·, e X, sao como ds finados ro
13, ξ® composto caxacteriçado por ser um composto da formula iv)_z onde R,, R_: R.,, Μ,,. X, a X_s ar cczo defina, dos na .te ví adi o aças 1..

13 x Um composto caracterizado por set um, composto da formula {VI) , vs

onde R , R, X, , X, e f_; são eome definidos na tesindicação 14, Um composto de acordo som a reivindicação IV, cara e terx zado por_; # seleecionado de um........grupo sons1sfindo de hl drox 11 o, p rop 1 onaf. o e fuzeato; e/ou

» E, ser selecionado de um grupo consistindo lo H a * R. ser a fere-nutílearboxi)metilo; e/ou * a, ser trxfluoroacetato; e/ou * f. ~ X, ^::: F; e/ OU

2 X. ser F,

IS, Um composto de acordo a reivindicação 11, çaractsrisado por:

* R ser ( selaecion.adu de um grupo consistindo fu hldroxilo, prcspí.onato e fornato; e/ou

Um

X ser selceí.onado de u.m grupo merilc; e/cu ser sa.r ser ( ©s-rí: -but iluarboxl} met 11o;

t rf f1u oroa csts to; e/ou composto; cara c t a ri r a do de acordo por;;

í$ .•-Xs\PJ

17. Um

X ser sei encimado hidrexilo, propionato cons is t indo de a / ou r e 1. vi n d i c a o ão grupo osueisfindo e furoato;

de un e/ou •X λΧ· de

X ser sei.ce 1 únado de um grupo consistindo de oscilo; e/ou sor ser

Xy ser txifluoroacatato; e/ou

X e/õu de acordo com a e/ou rei vindi caçã o por:

:sslect.ionsdo

X ser hidrox i 1 c, pr op io.ua t. o da um grupo consistindo e / ou de e f .•.reato;

X ser selecionado de um grupo ®e tilo. : e/ou & 111 ipãríi {t e ,r f - puf. i 1 c ar box.i) me t 1 lo: « X ser f r1fluoroácotato; e/ou X' *. X á X e/ou & X : Sér

tonsistindo a/ou.

de it. Q uso dos compostos da formulas de r e t e r 1 dosem qual quer uma das 14, caxac tsr.madc por ssr para a orgânicos biologicamente ao tivos xi;, (xvx (v) reivindicações de

X)

IÇ a preparação de compostos contendo o grupo ·Όχ.Χ lã. 0 uso de acordo coo a reXiudi cação 1X_: caras ter laudo per o composto orgânico biologicamente aotivó ser um compôsto da fórmula (X tal Coéo definida na. reiviudioação 1.

Μ O uso de acordo oo© á reivindicação 19, caraccericadC per c ©oapooso de icroula il? ser a Flutiçásóna, Fluiloásoaa »raplonaso «u Flvtioasona Fvreato.,