NO331891B1 - Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS - Google Patents

Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS Download PDF

Info

Publication number
NO331891B1
NO331891B1 NO20071485A NO20071485A NO331891B1 NO 331891 B1 NO331891 B1 NO 331891B1 NO 20071485 A NO20071485 A NO 20071485A NO 20071485 A NO20071485 A NO 20071485A NO 331891 B1 NO331891 B1 NO 331891B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
integer
compound
formula
stands
treatment
Prior art date
Application number
NO20071485A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20071485L (no
Inventor
Finn Myhren
Marit Liland Sandvold
Ole Henrik Eriksen
Steinar Hagen
Original Assignee
Clavis Pharma Asa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clavis Pharma Asa filed Critical Clavis Pharma Asa
Priority to NO20071485A priority Critical patent/NO331891B1/no
Priority to MX2009009838A priority patent/MX2009009838A/es
Priority to JP2010500862A priority patent/JP2010522233A/ja
Priority to EP08741696A priority patent/EP2121723A2/en
Priority to PCT/NO2008/000096 priority patent/WO2008115069A2/en
Priority to KR1020097021890A priority patent/KR20090123961A/ko
Priority to CA002680155A priority patent/CA2680155A1/en
Priority to UAA200910594A priority patent/UA96794C2/ru
Priority to CN200880008837A priority patent/CN101687904A/zh
Priority to AU2008227246A priority patent/AU2008227246B2/en
Priority to RU2009138488/04A priority patent/RU2462472C2/ru
Priority to NZ579382A priority patent/NZ579382A/en
Priority to US12/531,214 priority patent/US9428540B2/en
Priority to TW097109460A priority patent/TWI428133B/zh
Publication of NO20071485L publication Critical patent/NO20071485L/no
Priority to IL200655A priority patent/IL200655A0/en
Priority to ZA200906226A priority patent/ZA200906226B/xx
Publication of NO331891B1 publication Critical patent/NO331891B1/no
Priority to JP2013105719A priority patent/JP2014012657A/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører visse umettede fettsyrederivater av terapeutisk aktive glukokortikostereoider og farmasøytiske formuleringer som inneholder slike.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører visse umettede fettsyrederivater av terapeutisk aktive glukokortikostereoider og farmasøytiske formuleringer som inneholder disse. De nevnte derivatene henvises til som "Forbindelser med formel (I)" i den foreliggende beskrivelsen og kravene. Forbindelser med formel (I) kan anvendes ved behandling av kreft- og inflammasjonssykdommer. Behandling av både hematologiske og faststoffe cancere og steroidresistente cancere, astma så vel som steroidresistente inflammasjoner og KOLS er inkludert.
Glukokortikosteroider benyttes i stor utstrekning ved behandling av inflammasjonssykdommer, like astma, reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom og autoimmune sykdommer. Glukokortikosteroider er også grunnprinsippmedikamenter ved behandlingen av akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) (1). Selv om deres anvendelse ved behandling av kroniske inflammasjonssykdommer og kreft er vanlig, er den optimale virkeevnen begrenset av iboende og ervervet motstand mot medikamentet.. Steroidresistens er også et stort problem ved håndteringen av pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (2). Et lite antall astmatiske pasienter responderer ikke godt eller ikke i det hele tatt på kortikosteroidterapi (3). Selv om problemstillingen med glukokortikosteroidresistent kan være mindre utforsket f.eks. når det gjelder reumatoid artritt enn hematologisk cancer, deler de to sistnevnte vanlige resistensmekanismer, og strategier for å overvinne resistens etter sykdomsbehandling vil være av felles interesse (7).
De fordelaktige effektene av glukokortikosteroider antas å være formidlet av undertrykking av inflammatorisk genekspresjon. De virker ved å binde seg til en enkelt reseptor (glukokortikoidreseptor, GR) som er lokalisert i cellers cytosol. Ved aktivering transporteres GR til kjernen hvor den enten slår på (transaktivering) anti-inflammatoriske gener eller slår av (transrepresjon) inflammatoriske gener (4). Geninduksjon krever GR dimerisering og DNA binding til spesifikke GR responselementer (GRE) lokalisert i promoterregionen til mottakelige gener. Glukokortikosteroider kan øke transkripsjonen av gener som koder for anti-inflammatoriske proteiner, slik som lipokortin-1 og interleukin-10. Den mest slående effekten til glukokortikosteroider er å hemme ekspresjonen av multiple inflammatoriske gener (cytokiner, enzymer, reseptorer og adhesjonsmolekyler). Den proinflammatoriske cytokin granulocytt-makrofag koloni-stimulerende faktoren (GM-CSF) er et eksempel. Glukokortikoidene formidler denne inhibitoriske effekten ved en interaksjon mellom aktiverte GR og aktiverte transkripsjonsfaktorer, slik som nukleær faktor-KB (NFkB) og aktivatorprotein-1 (AP-1), som regulerer den inflammatoriske genekspresjon. GM-CSF spiller en nøkkelrolle ved inflammasjon og autoimmune sykdommer, og GM-CSF forringelse er identifisert som et separat medikamentmål for undertrykkelse av sykdomssymptomer (8).
Anvendelsen av glukokortikoidene er begrenset av alvorlige bivirkninger (5), på grunn av deres endokrin- og metabolistiske virkninger, antakelig formidlet av indusert transkripsjonen regulering av direkte GR regulerte målgener. De mulige ugunstige effektene som er rapportert inkluderer osteoporose og undertrykking av den hypotalamiske hypofyse-adrenokortikale akse, etter systemisk bruk, reduksjon av veksthastighet hos barn, benmineraltap, okulære symptomer og hudforandringer etter inhalering av kortikosteroid (6). Reguleringen av transaktiveringen og transrepresjonen, både på en vev- og passasjespesifikk måte kan gi forbedring av terapeutisk indeks og åpne for svært selektive nye kortikosteroider (6) med høyere terapeutiske effekt mot inflammasjon eller kreft og færre bivirkninger på grunn av lavere transkripsjonen regulering av de GR-regulerte genene som er viktige for bivirkningene.
Videre medfører det mekanistiske grunnlaget også for anti-cancer effektene til glukokortikosteroidene en interaksjon med GR og dets målgener som kontroller ekspresjon av celledød/apoptoseproteiner.
Cellelinjene U937 og THP1 er humane monocytiske/makrofagceller og representerer cellelinjemodellsystemer som benyttes for å teste produkter med hensyn på anti-inflammatorisk og anti-canceraktivitet, der cellelinjene også er relevante med hensyn på glukokortikoidresistens, da de også er motstandsdyktige mot vekstinhibisjon med deksametason og prednisolon (7).
Den felles overdratte publikasjonen W098/32718 beskriver adrenokortikosteroider som kan være derivatisert med lipofile grupper. Blant forbindelsene som er nevnt er betametason, deksametason og beklometason. Disse derivatiserte forbindelsene er benyttet for å behandle inflammasjon.
Fettsyrekonjugater av budesonid, mer spesifikt budesonidoleat, palmitat, linoleat, palmitoleat og arakidonat har blitt beskrevet. Disse konjugatene dannes ved behandlingen av inflammasjon, mer spesifikt astma, men fettsyrekonjugatene av steroidene som er nevnt, sies å være farmakologisk inaktive lipoidal konjugater (12).
EP 170642 A2 vedrører et farmasøytisk preparat som omfatter derivatiserte steroider i kombinasjon med liposomer for administrering primært til luftveiene. Den biologiske virkningen påstås å være mer selektiv for applikasjonsområdet i lungene, men ingen endret effekt er vist.
Den foreliggende oppfinnelsen har overraskende vist at visse umettede fettsyrederivater av glukokortikosteroider demonstrerer nye og overraskende terapeutiske aktiviteter. Et stort antall av de nevnte derivater utgjør nye kjemiske forbindelser som ikke tidligere er beskrevet. Derivatene ifølge den foreliggende oppfinnelsen har vist økt aktivitet og færre bivirkninger sammenlignet med tidligere beskrevne glukokortikoidderivater og de har vist aktivitet i steroidresistente systemer.
Det er kjent at glukokortikosteroider har en posisjon ved behandlingen av kreftsykdommer og inflammasjon. Iboende og ervervet resistens for behandling med glukokortikosteroider er velkjent. Det er rapportert at de human U937 og THP1 monocytt/makrofagcellene representerer et cellelinjemodellsystem kjennetegnet ved iboende resistens for glukokortikosteroidene dexametason og prednisolon (7). Vi har bekreftet disse funnene og i tillegg vist at cellene er kryssresistente for det svært potente steroidet flutikasonpropionat, der ingen aktivitet ses opptil lOOuM.
Som vist i eksemplene har vi overraskende funnet høy anti-proliferativ aktivitet for glukokortikoidfettsyrederivatene i disse resistente cellelinjene. Disse funnene muliggjør behandling av sykdommer som er resistente for behandling med kjente glukokortikoider.
Vi har overraskende funnet en økt anti-inflammatorisk aktivitet kombinert med en mindre uttrykt aktivering av gener som er relevante for bivirkninger med glukokortikoid fettsyrederivatene. En 22 ganger mer potent inhibisjon av cytokin GM-CSF frigivelsen har blitt observert for flutikasonelaidinsyrederivatet sammenlignet med flutikasonpropionat i aktiverte lungeceller. Samtidig er 7 ganger reduksjon i bivirkninger funnet. Bivirkningene representeres ved aktivering av GRE elementer. Genaktiveringen er 85 % mindre for steroidderivatene i dette systemet der aktivering er et mål for bivirkninger. Disse resultatene øker den relative terapeutiske indeksen med 154 ganger.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører således i en første utførelsesform, forbindelser med formel (I)
der:
Xi og X2begge står for F; R, står for SCH2F; R2står for OCOEt eller O-R4; R3står for CH3; R4står for H eller en Cs - C24acylgruppe med den generelle formelen
der k er et helt tall fra 0 til 10,1 er et helt tall fra 0 til 6, m er et helt tall fra 0 til 1, og n er et helt tall fra 2 til 7,
med det forbehold at minst én acylgruppe med formel (II) er til stede i forbindelsen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved en foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forbindelsen med formel (I) over definert som:
Ved en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I) der Xi og X2begge står for F;
Ri står for O-R4;
R2står for O-R4;
R3står for CH3;
R4står for H eller en Cs - C24acylgruppe med den generelle formelen
der k er et helt tall fra 0 til 10,1 er et helt tall fra 0 til 6, m er et helt tall fra 0 til 1, og n er et helt tall fra 2 til 7,
med det forbehold at minst én acylgruppe med formel (II) er til stede i forbindelsen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I) der Xi og X2begge står for H;
Ri står for OCH2CH3, OCH2Cl eller O-R4;
R2står for OC02CH2CH3iOCOCHCl2eller O-R4;
R3står for H;
R4står for H eller en Cs - C24acylgruppe med den generelle formelen
der k er et helt tall fra 0 til 10,1 er et helt tall fra 0 til 6, m er et helt tall fra 0 til 1, og n er et helt tall fra 2 til 7,
med det forbehold at minst én acylgruppe med formel (II) er til stede i forbindelsen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved enda en ytterligere utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse de følgende forbindelsene:
Forbindelsene med formel (I) som omtalt i det foregående samt de fire ovennevnte forbindelsene kan anvendes for behandling av sykdommer. Mer spesifikt kan disse forbindelsene anvendes for behandling av kreft. I denne sammenhengen inkluderer kreft hematologiske cancere, faststoffe cancere og steroidresistente cancere. Forbindelsene kan også anvendes for behandling av inflammasjon. Mer spesifikt er forbindelsene vel egnet for behandling av steroidresistente inflammasjoner. Forbindelsene kan også anvendes ved behandling av KOLS (kroniske obstruktiv lungesykdom).
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen forårsaker færre bivirkninger enn basisstereoidene og har en mer spesifikk anti-inflammatorisk aktivitet.
Ved en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan forbindelser med formel (I) der: Xi og X2er begge enten H eller F;
Ri står for OH, OCH2CH3, OCH2Cl, SCH2F, CH2OCOCH(CH3)2, CH2-0-R4eller O-R4;
R2står for OCOEt, OCOCHCl2, OC02CH2CH3eller O-R4;
R3står for CH3; eller
R2og R3, sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, danner en 2-R5,R<s-l,3-dioksoloanring, der R5og Réuavhengig står for H, C1-C6alkyl eller C3-C6cycloalkyl;
R4 står for H eller en Cs -C24acylgruppe med den generelle formelen
der k er et helt tall fra 0 til 10,1 er et helt tall fra 0 til 6, m er et helt tall fra 0 til 1, og n er et helt tall fra 2 til 7;
med det forbehold at minst én acylgruppe med formel (II) er til stede i forbindelsen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, anvendes for behandling av kreft. I denne sammenhengen inkluderer kreft hematologiske cancere, faststoffe cancere og steroidresistente cancere.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen vil normalt, men ikke nødvendigvis, formuleres til farmasøytiske preparater før administrering til en pasient. I et annet aspekt er oppfinnelsen følgelig rettet mot farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
De nevnte eksipientene er valgt i henhold til den ønskede farmasøytiske formen og den ønskede administreringsmåten. Nevnte eksipienter sammen med en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen vil typisk formuleres på en doseringsform som er tilpasset for administrering til en pasient ved den tiltenkte administreirngsruten. Doseringsformer inkluderer således former som er tilpasset for: (a) inhaleringsadministrering slik som aerosoler, løsninger og tørre pulvere; (b) topisk administrering slik som kremer, lotion, pastaer, salver, løsninger, spray og geler; (c) intravenøs administrering slik som sterile løsninger, suspensjoner og pulvere for rekonstruksjon; (d) oral administrering slik som tabletter, kapsler, piller, pulvere, siruper, eliksirer, suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner og poser ("sachets"). Forbindelsen med formel (I) kan også administreres som øyedråper.
Egnede farmasøytisk akseptable eksipienter vil variere avhengig av den bestemte doseringsformen. Farmasøytisk akseptable eksipienter inkluderer blant annet de følgende: fortynningsmidler, smøremidler, fyllstoffer, sprengmidler, oppløsningsmidler, fuktemidler, suspenderingsmidler, emulgatorer, granuleringsmidler, beleggingsmidler, bindemidler, smaksstoffer, smaksmaskerende stoffer, søtningsmidler, myknere, viskositetsmidler, antioksidanter, stabilisatorer, overflateaktive stoffer og buffermidler. Visse eksipienter kan tjene mer en funksjon.
Egnede fortynningsmidler og fyllstoffer inkluderer laktose, sukrose, dekstrose, mannitol, sorbitol, potetstivelse, maisstivelse, pregelatinisert stivelse, cellulose og derivater derav. Egnede bindemidler inkluderer stivelse, gelatin, akaika, natriumalginat, alginsyre, tragakant, guargummi, povidon og cellulose og derivater derav. Egnede sprengmidler inkluderer natriumstivelseglykolat, alginsyre, krospovidon og natriumkarboksymetylcellulose.
Forbindelsene med formel (I) kan også bli koplet til bionedbrytbare polymerer for kontrollert frigivelse av et medikament.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å benytte metoder og teknikker som er kjent for en fagmann på området.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som eksemplifisert nedenfor.
11B- Elaidinsvreester av flutikasonpropionat
Til en løsning av flutikasonpropionat (1,02 g, 2,04 mmol) i diklormetan (35 ml) ble elaidinsyre (576 mg, 2,04 mmol) tilsatt etterfulgt av 4-(dimetylamino)pyridin (249 mg, 2,04 mmol) og 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (421 mg, 2,04 mmol). Den oppnådde løsningen ble rørt i 24 timer og da avslørte TLC at en betydelig mengde av utgangsmaterialet fremdeles var til stede. Blandingen ble konsentrert under vakuum (~10 ml løsning) og rørt i ytterligere 140 timer. Blandingen ble videre konsentrert under vakuum og renset ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med heksan/EtOAc (3:1) til å gi 1.23 g (79 %) av den ønskede forbindelsen som en fargeløs olje.
6a, 9a- Dilfuoro- llB. 17a- dihvdroksv- 16a- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4- dien- 173-karboksylsyre
Til en suspensjon av flumetason (1,19 g, 2,9 mmol) i tetrahydrofuran (11 ml) ble det tilsatt en løsning av periodesyre (2,25 g, 9,9 mmol) i vann (5.3 ml) tilsatt. Den oppnådde løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum for å etterlate en vandig suspensjon som ble filtrert, og det faste stoffet ble vasket med vann og tørket til å gi 1,17 g (100 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
6a, 9a- Dilfuoro- 17a- eIaidovloksv- llB- hydroksv- 16a- metvl- 3- oksoandrosta- l, 4-dien- 17B- karboksylsyre
En løsning av 6oc,9a-difluoro-l ip,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17p-karboksylsyre (1,22 g, 3,1 mmol) og trietylamin (0,72 g, 7,1 mmol) i aceton (25 ml) ble tilsatt elaidoylklorid i diklormetan (10 ml). Elaidoylklorid var blitt fremstilt fra elaidinsyre (2,0 g, 7,1 mmol), oksalylklorid (2,6 ml, 30 mmol) og DMF (katalytisk mengde) i toluen (45 ml) ved å røre ved omgivelsestemperatur i 17 timer og deretter fordampe til tørrhet. Den oppnådde blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, behandlet med dietylamin (0,97 ml, 9,2 mmol) og den oppnådde løsningen ble rørt i ytterligere 1.5 timer ved romtemperatur. 1 M HCl ble deretter tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). De forenede organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og fjernet under vakuum. Råproduktet ble oppløst i EtOAc, tilsatt heksan og satt i kjøleskapet over natten. Det off-white faste stoffet (2,07 g, som inneholdt noe iV^/V-dietylamid) som var oppnådde ble samlet opp ved filtrering, tørket og benyttet direkte i det neste trinnet. Noe av tittelforbindelsen (170 mg) ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med heksan/EtOAc (4:1) etterfulgt av heksan/EtOAc/AcOH (100:100:1) til å gi 123 mg (72 %) som et hvitt faststoff.
6a. 9a- Dilfuoro- 17f3-( ArJV- dimetvlkarbamovltio) karbovl- 17a- elaidoyloksv- liP-hvdroksv- 16a- metyl- 3- oksoandrosta- l, 4- dien
En løsning av 6a,9a-difluoro-17a-elaidoyloksy-l ip-hydroksy-16cc-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17P-karboksylsyre (1,9 g, 2,9 mmol) og A^V-dimetyltio-karbamoylklorid (0,71 g, 5,8 mmol) i aceton (40 ml) ved romtemperatur ble behandlet sekvensielt med trietylamin (0,58 g, 5,8 mmol), vannfri natriumiodid (0,43 g, 2,9 mmol) og vann (0,19 ml, 10 % vekt/vekt med steroidet). Løsning ble rørt i 18 timer, tilsatt vann (100 ml) og EtOAc (100 ml) og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med 1 M HC1, en 5 % vandig løsning med natrium hydrogen karbonat, vann, tørket (Na2SC>4), filtrert og fjernet under vakuum. Flashkromatografi på silikagel ved å eluere med heksan/EtOAc (3:2) ga 1,55 g (~70 %, to trinn) av tittelforbindelsen som et gult faststoff. 6a, 9a- Dilfuoro- 17a- elaidovloksv- llB- hvdroksv- 16a- metvl- 3- oksoandrosta- 1. 4-dien- 17B- karbotioinsyre
En løsning av 6a,9a-difluoro-17B-(Ayv"-dimetylkarbamoyltio)karboyl-17a-elaidoyloksy-HB-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien (1,55 g, 2,1 mmol) i dietylamin (16 ml) ble kjørt med tilbakeløp i 3 timer. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, helt over i kald 3 M HC1 (150 ml) og ble ekstrahert med EtOAc (2 x 150 ml). De forenede organiske ekstraktene ble vasket med vann, og saltoppløsning før tørking (Na2S04), filtrering og fordampning under vakuum. Råproduktet (1,35 g, off-white faststoff) ble benyttet direkte i det neste trinnet.
S-Klormetvl 6a, 9a- difluoro- 17a- elaidovloksv- llB- hvdroksv- 16a- metyl- 3-oksoandrosta- 1. 4- dien- 17B- karbotioat
En rørt løsning av 6a,9a-difluoro-17a-elaidoyloksy-l ip-hydroksy-16oc-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17p-karbotioinsyre (1,35 g, 2 mmol) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt trietylamin (0,28 ml, 2 mmol) etterfulgt av kloridodometan (0,56 ml, 8 mmol). Den oppnådde løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 70 timer, tilsatt en mettet vandig løsning med ammoniumklorid og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x), og de forenede organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet under vakuum. Flashkromatografi på silikagel ved å eluere med heksan/EtOAc (3:1) ga 1.04 g (72 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
S- Iodometyl 6at9a- difluoro- 17a- elaidovloksv- llB- hvdroksv- 16a- metyl- 3-oksoandrosta- l, 4- dien- 17B- karbotioat
En løsning av S-klormetyl 6a,9a-difluoro-17ct-elaidoyloksy-l ip-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-173-karbotioat (1,04 g, 1,4 mmol) i aceton (100 ml) ble tilsatt natriumiodid (0,86 g, 5,7 mmol) og refluksert i 22 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten ble oppløst i EtOAc og vasket med vann, 10 % vandig løsning med natriumhydrogenkarbonat, vann, tørket (Na2S04), filtrert og fordampet under
vakuum. Råproduktet (1,1 g) ble benyttet direkte i det neste trinnet.
S- Fluorometvl 6a. 9a- difluoro- 17a- elaidovloksv- llB- hvdroksv- 16a- metvl- 3-oksoandrosta- l, 4- dien- 17B- karbotioat
En løsning av S-iodometyl 6a,9a-difluoro-16a-elaidoyloksy-lip-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l,4-dien-17p-karbotioat (1,1 g, 1,35 mmol) i acetonitril (65 ml) ble tilsatt sølvfluorid (1,7 g, 13,5 mmol) og rørt i mørket ved romtemperatur i 40 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom en kort celittplugg og silikagel. Filtratet ble vasket med vann, tørket (Na2S04), filtrert og fordampet under vakuum. 'H NMR av råproduktet avslørte at noe ureagert klorid var til stede, og de siste to trinnene ble gjentatt for fullstendig å omdanne kloridet til fluorid. Produktet ble deretter renset ved flashkromatografi på silikagel ved å eluere med heksan/EtOAc (3:1) til å gi 0,65 g (46 %, to trinn) av tittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff.
Eksempler
Eksemplene nedenfor illustrerer den foreliggende oppfinnelsen. Disse eksemplene skal imidlertid ikke fortolkes som begrensninger av omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
Eksempel 1:
U937 og THP-1 cellelinjene ble sådd ut, 20 000 celler pr. brønn, i 96-brønnplater. 50 ul cellekulturmedium ble tilsatt til hver brønn. Samtidig ble testforbindelser tilsatt i 5 forskjellige konsentrasjoner og inkubert i 48 timer. CellTiter 96 ® ikke-radioaktivt celleproliferasjonsassay (Promega) ble benyttet for å studere cytotoksisiteten til testforbindelser i disse cellene. Dette assayet er en kolorimetrisk metode for bestemmelse av antallet levedyktige celler i proliferasjons- eller kjemosensitivitets-assays. Det er sammensatt av løsninger av en ny tetrazoliumforbindelse (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-5-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(4-sulfofenyl)-2H-tetrazolium, indre salt; MTS) og et elektronkoplingsreagens (fenazinmetosulfat; PMS). MTS bioreduseres av celler til et formazanprodukt som er løselig i vevskulturmedium. Absorbansen til formazan ved 490nm kan måles direkte fra 96 brønnassayplater uten ytterligere bearbeiding. Mengden av formazanprodukt som målt ved mengden av 490nm absorbans er direkte proporsjonal med antallet levende celler i kultur (IC50verdier). Testforbindelsene var flutikasonpropionat og flutikasonelaidinsyrederivat. I disse glukokortikoidresistente cellelinjene var flutikasonelaidinsyre svært potente med IC50verdier i mikromolarområdet, der U937 cellene var de mest følsomme.
Eksempel 2:
Apenyre COS-1 celler (ATCC CRL 1650) ble dyrket i Dulbecco's modifiserte Eagle's medium (Gibco BRL, Grand Island, NY) som beskrevet andre steder (9). Forbigående transfeksjoner av COS-1 celler ble utført som beskrevet andre steder (10). Cellene ble lagt ut i en tetthet på 2xl0<5>celler/brønn. Hver brønn fikk 5 u.g testplasmid, 5 u.g P-galaktosidase kontrollplasmid som en intern kontroll og enten 2 jag ekspresjon plasmid, pMT-hGR eller pGL3-basisk som bærer. Plasmiddetaljer: Muse PPARcc gen er beskrevet andre steder (11). Vektorer som uttrykket LUC reportergenet under kontrollen av PPARa 5'-side- og promoterregionen ble konstruert i pGL3-LUC vektoren (Promega). PPARa 5'-sidesekvensen mellom -2800bp og +100bp ble klonet til Nhel fordøyd pGL3-LUC for å generere PP AR (- 2800/+ 100) LUC plasmid. Hver transfeksjon ble utført i triplikat. Disse cellene ble transfektert 24 timer etter utbredning sammen med friskt medium som inneholder ligand. Etter 72 timer ble celler høstet, cytosolekstrakter ble fremstilt og LUC aktiviteter ble målt i henhold til Promega protokollen. Resultatene var normalisert mot P-galaktosidaseaktiviteter målt ved å inkubere 100 ul ekstrakt med 0,28 mg o-nitrofenyl-D-galaktosid (ONPG) i 50 mM fosfatbuffer pH 7,0,10 mM KC1,1 mM MgCl2i 30 min. ved 30°C og absorbans ble avlest ved 420 nm.
Testforbindelsene var flutikasonpropionat, flutikasonelaidinsyrederivat og 6a,9o> difluoro-17a-elaidoyloksy-113-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karboksylsyre. Steroidforbindelsen, flutikasonpropionat var i stand til å indusere reportergenaktivitet med 100%, mens flutikasonelaidinsyreesterderivat og 6a,9o> difluoro-17a-elaidoyloksy-l 1 p-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-l ,4-dien-l 7P-karboksylsyre overraskende bare induserte reportergenaktivitet med hhv. 15% og 2%. Steroidanalogene var mye mindre potent ved genaktivering av gener som representerer bivirkninger.
Eksempel 3:
IL-lB-stimulering forårsaker en økning i granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) frigivelse etter 24 timer i A549 TRE (AP-1 regulering) celler. Inhibisjon av GM-CSF frigivelse måles etter 24 timers eksponering for en testforbindelse. Flutikasonelaidinsyreesterderivat frembrakte en konsentrasjonsavhengig inhibisjon av IL-lB-stimulert GM-CSF frigivelse i A549 TRE celler med en IC50= 1.4 x 10 "nM. Flutikasonpropionat frembrakte en konsentrasjonsavhengig inhibisjon av GM-CSF frigivelse i A549 TRE celler på IC503.1xl0"<10>M (Tabell 3). Flutikasonelaidinsyreester-derivatet var 22 ganger mer potent ved inhibisjon av GM-CSF frigivelsen, dvs. 22 ganger mer potent anti-inflammatorisk aktivitet ved dette assayet.
Induksjon av GRE-luciferaseaktivitet ble observert i stabile transfekterte A549 GRE-luciferaseceller. Ingen effekt på GRE-luciferaseaktivitet ble sett i A549 GRE-luciferaseceller sammenlignet med en konsentrasjonsavhengig induksjon av GRE-luciferasereporteraktivitet i A549 GRE-luciferaseceller eksponert for flutikasonpropionat som forårsaket en maksimal stimulering av luciferaseaktivitet på EC50 = 5.1 x 10-10 M.
Overraskende økes inhibisjonen av GM-CSF mer enn 20 ganger for flucticason-elaidinsyreesterderivatet sammenlignet med en manglende effekt på GRE-luciferace. Dette indikerer en høyere terapeutisk indeks også ved dette testsystemet.
REFERANSER
1. "Genome-wide identification of prednisolone-responsive genes in acute lymphoblastic leukaemia cells", Tissing W.J. et al., Blood, 11. jan., 2007. 2. "Identification of budesonide and prednisolone as substrates of the intestinal drug efflux pump P-glycoprotein", Dilger K. et al. Inflamm.Bowel Dis., Sept., 2004; 10 (5): 578-83. 3. "Mechanisms of steroid action and resistance in inflammasjon", I. M. Adcock and S.J. Lane, J. of Endocrinology (2003) 178, 347-355. 4. "Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: Molecular mechanism", Barnes et al.
(1998) J. Clinical Science 94, 557-572. 5. "Inhaled corticosteroids: past lessons and future issues", Allen D.B. et al., J. Allergy Clinic. Immunol. 2003; 112, s. 1-40. 6. "Designing corticosteroid drugs for pulmonary selectivity"; K. Biggadike, I. Uings og S. N. Farrow; "Proceedings of the American Thoracic Society", Vol 1, s. 352-355, 2004. 7. "Sulfasalazine sensitizes human monocytic/macrophage cells for glucocorticoids by up-regulation of receptor (alpha) and glucocorticoid-induced apoptosis", Oerlemans R. et al., Ann. Rheum. Dis., 31. jan., 2007. 8. "GM-CSF in inflammasjon and autoimmunity", Hamilton J.A., Trends Immunol., 2002, Aug., 23(8); 403-8. 9. "Establishment of a clonal strain of hetatoma cells which maintain in culture the five enzymes of the urea cycle". Richardson U.I., Snodgrass P.J., Nuzum C.T., Tashjian A.H., Jr. (1974) J. Cell Physiol. 83:141-149. 10. "A new technique for the assay of infectivity of human adenovirus 5 DNA", Graham et al. 1973) Virology 52: 456-467. 11. "Structure of the mouse peroxisome proliferator activated reporter gene". Gearing et al. (1994) BBRC 199, 255-12. "Reversible formation of fatty acid esters of budesonide, an antiasthma glucocorticoid, in human lung and liver microsomes". Tunej, A. Sjodin, K. og Hallstrøm, G., "Drug Metabolism and Disposistion", 25(11); 1311-7 (1997).

Claims (19)

1. Forbindelse med den generelle formel (I)
der: Xi og X2 begge står for F; R, står for SCH2F; R2 står for OCOEt eller O-R4; R3står for CH3; R4 står for H eller en Cg - C24 acylgruppe med den generelle formelen
der k er et helt tall fra 0 til 10,1 er et helt tall fra 0 til 6, m er et helt tall fra 0 til 1, og n er et helt tall fra 2 til 7, med det forbehold at minst én acylgruppe med formel (II) er til stede i forbindelsen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, definert som:
3. Forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, der Xi og X2begge står for F; Ri står for O-R4; R2står for O-R4; R3står for CH3; R4står for H eller en Cs - C24acylgruppe med den generelle formelen
der k er et helt tall fra 0 til 10,1 er et helt tall fra 0 til 6, m er et helt tall fra 0 til 1, og n er et helt tall fra 2 til 7, med det forbehold at minst én acylgruppe med formel (II) er til stede i forbindelsen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, der Xi og X2begge står for H; R, står for OCH2CH3, OCH2Cl eller O-R4; R2står for OC02CH2CH3>OCOCHCl2eller O-R4; R3står for H; R4står for H eller en Cs - C24acylgruppe med den generelle formelen
der k er et helt tall fra 0 til 10,1 er et helt tall fra 0 til 6, m er et helt tall fra 0 til 1, og n er et helt tall fra 2 til 7, med det forbehold at minst én acylgruppe med formel (II) er til stede i forbindelsen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 3-4, der acylgruppen med formel (II) er en elaidinsyrerest.
6. Forbindelse definert som:
7. Forbindelse med formel (I) der: Xi og X2er begge enten H eller F; Ri står for OH, OCH2CH3, OCH2Cl, SCH2F, CH2OCOCH(CH3)2, CH2-0-R4eller O-R4; R2står for OCOEt, OCOCHCl2, OC02CH2CH3eller O-R4; R3står for CH3; eller R2og R3, sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, danner en 2-Rs,R6-l,3-dioksoloanring, der R5og R6uavhengig står for H, C1-C6alkyl eller C3-C6cykloalkyl; R4 står for H eller en C&-C24acylgruppe med den generelle formelen
der k er et helt tall fra 0 til 10,1 er et helt tall fra 0 til 6, m er et helt tall fra 0 til 1, og n er et helt tall fra 2 til 7; med det forbehold at minst én acylgruppe med formel (II) er til stede i forbindelsen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av kreft.
8. Forbindelse ifølge krav 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av hematologiske cancere.
9. Forbindelse ifølge krav 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av steriodresistente cancere.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I)
der: X i og X2uavhengig står for H eller F; R, står for OH, OCH2CH3, OCH2Cl, SCH2F, CH2OCOCH(CH3)2, CH2-0-R4eller O-R4; R2står for OCOEt, OCOCHCl2, OC02CH2CH3 eller O-R4; R3står for H, CH3eller OH; eller R2og R3, sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, danner en 2-R5,R6-l,3-dioksoloanring, der R5og R6uavhengig av hverandre står for H, C1-C6alkyl, eller C3-C6cycloalkyl; R4står for H eller en C&-C24acylgruppe med den generelle formelen der k er et helt tall fra 0 til 10,1 er et helt tall fra 0 til 6, m er et helt tall fra 0 til 1, og n er et helt tall fra 2 til 7, med det forbehold at minst en acylgruppe med formel (II) er til stede i forbindelsen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kreft.
11. Anvendelse ifølge krav 10, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av hematologisk cancer.
12. Anvendelse ifølge krav 10, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av steroidresistente cancere.
13. Forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av krav 1-6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av inflammasjon.
14. Forbindelse ifølge krav 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av steroidresistent inflammasjon.
15. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av krav 1-6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av inflammasjon.
16. Anvendelse ifølge krav 15, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av steroidresistent inflammasjon.
17. Forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av krav 1-6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom, KOLS.
18. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av krav 1-6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kronisk obstruktiv lungesykdom, KOLS.
19. Farmasøytisk preparat, som omfatter en forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av kravene 1-6, og farmasøytisk akseptable eksipienter, bærere og/eller fortynningsmidler.
NO20071485A 2007-03-20 2007-03-20 Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS NO331891B1 (no)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20071485A NO331891B1 (no) 2007-03-20 2007-03-20 Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS
AU2008227246A AU2008227246B2 (en) 2007-03-20 2008-03-13 Fatty acid esters of glucocorticoids as anti-inflammatory and anti-cancer agents
RU2009138488/04A RU2462472C2 (ru) 2007-03-20 2008-03-13 Химические соединения
EP08741696A EP2121723A2 (en) 2007-03-20 2008-03-13 Fatty acid esters of glucocorticoids as anti-inflammatory and anti-cancer agents
PCT/NO2008/000096 WO2008115069A2 (en) 2007-03-20 2008-03-13 Fatty acid esters of glucocorticoids as anti-inflammatory and anti-cancer agents
KR1020097021890A KR20090123961A (ko) 2007-03-20 2008-03-13 항염증제 및 항암제로서 글루코코르티코이드의 지방산 에스테르
CA002680155A CA2680155A1 (en) 2007-03-20 2008-03-13 Fatty acid esters of glucocorticoids as anti-inflammatory and anti-cancer agents
UAA200910594A UA96794C2 (ru) 2007-03-20 2008-03-13 Глюкокортикоиды, способ их применения, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе
CN200880008837A CN101687904A (zh) 2007-03-20 2008-03-13 作为抗炎和抗癌药剂的糖皮质激素的脂肪酸脂
MX2009009838A MX2009009838A (es) 2007-03-20 2008-03-13 Esteres de acidos grasos de glucocorticoides como agentes antiinflamatorios y anti-cancer.
JP2010500862A JP2010522233A (ja) 2007-03-20 2008-03-13 抗炎症剤及び抗癌剤であるグルココルチコイドの脂肪酸エステル
NZ579382A NZ579382A (en) 2007-03-20 2008-03-13 Fatty acid esters of glucocorticoids as anti-inflammatory and anti-cancer agents
US12/531,214 US9428540B2 (en) 2007-03-20 2008-03-13 Fatty acid esters of glucocorticoids as anti-inflammatory and anti-cancer agents
TW097109460A TWI428133B (zh) 2007-03-20 2008-03-18 作為抗發炎劑及抗癌劑之糖皮質素的脂肪酸酯
IL200655A IL200655A0 (en) 2007-03-20 2009-08-31 Fatty acid esters of glucocorticoids as anti-inflammatory and anti-cancer agents
ZA200906226A ZA200906226B (en) 2007-03-20 2009-09-08 Fatty acid esters of glucocorticoids as anti-inflammatory and anti-cancer agents
JP2013105719A JP2014012657A (ja) 2007-03-20 2013-05-20 抗炎症剤及び抗癌剤であるグルココルチコイドの脂肪酸エステル

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20071485A NO331891B1 (no) 2007-03-20 2007-03-20 Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20071485L NO20071485L (no) 2008-09-22
NO331891B1 true NO331891B1 (no) 2012-04-30

Family

ID=39734182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20071485A NO331891B1 (no) 2007-03-20 2007-03-20 Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9428540B2 (no)
EP (1) EP2121723A2 (no)
JP (2) JP2010522233A (no)
KR (1) KR20090123961A (no)
CN (1) CN101687904A (no)
AU (1) AU2008227246B2 (no)
CA (1) CA2680155A1 (no)
IL (1) IL200655A0 (no)
MX (1) MX2009009838A (no)
NO (1) NO331891B1 (no)
NZ (1) NZ579382A (no)
RU (1) RU2462472C2 (no)
TW (1) TWI428133B (no)
UA (1) UA96794C2 (no)
WO (1) WO2008115069A2 (no)
ZA (1) ZA200906226B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8497292B2 (en) 2005-12-28 2013-07-30 Translational Therapeutics, Inc. Translational dysfunction based therapeutics
NO331891B1 (no) 2007-03-20 2012-04-30 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS
GB201006181D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
PT105723B (pt) * 2011-05-26 2014-03-24 Hovione Farmaci Ncia S A Método para a preparação de compostos orgânicos biologicamente activos
US9155747B2 (en) * 2012-09-13 2015-10-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives
PL3464318T3 (pl) 2016-06-02 2021-11-08 Abbvie Inc. Agonista receptora glukokortykoidowego i jego immunokoniugaty
JPWO2018159808A1 (ja) * 2017-03-03 2019-12-26 国立研究開発法人国立がん研究センター 抗ｉｌ−７ｒ抗体の抗体薬物コンジュゲートと、がんまたは炎症を処置することに用いるための、抗ｉｌ−７ｒ抗体と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物
CN108659090A (zh) * 2017-03-31 2018-10-16 天津药业研究院有限公司 一种17β-硫代羧酸氯甲酯类甾体化合物的制备方法
US10772970B2 (en) 2017-12-01 2020-09-15 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1227992A (no) * 1968-01-23 1971-04-15 Koninklijke Gist Spiritus
IT1043956B (it) * 1970-10-17 1980-02-29 Isf Spa 21 esteri di acidi grassi insaturi del desa e beta metazone
JPS56138200A (en) * 1980-02-15 1981-10-28 Glaxo Group Ltd Androstane carbothioate compound
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
JPH0381286A (ja) 1989-08-22 1991-04-05 Green Cross Corp:The ステロイド外用剤
JPH05132498A (ja) 1991-11-08 1993-05-28 Asahi Glass Co Ltd ステロイド誘導体およびその製剤
GB2321455A (en) * 1997-01-24 1998-07-29 Norsk Hydro As Lipophilic derivatives of biologically active compounds
CN1243799C (zh) 2000-03-24 2006-03-01 Dsmip财产有限公司 适合高速涂布光学纤维的可辐射－固化涂层
GB0017988D0 (en) * 2000-07-21 2000-09-13 Glaxo Group Ltd Novel process
GB0202563D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Process
WO2004033478A2 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Sepracor Inc. Fatty acid modified forms of glucocorticoids and their use as anti-inflammatory
NO331891B1 (no) 2007-03-20 2012-04-30 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200906226B (en) 2010-05-26
KR20090123961A (ko) 2009-12-02
AU2008227246B2 (en) 2012-06-14
AU2008227246A1 (en) 2008-09-25
RU2009138488A (ru) 2011-04-27
US20100099654A1 (en) 2010-04-22
RU2462472C2 (ru) 2012-09-27
NO20071485L (no) 2008-09-22
WO2008115069A2 (en) 2008-09-25
CN101687904A (zh) 2010-03-31
TWI428133B (zh) 2014-03-01
WO2008115069A3 (en) 2008-11-13
JP2014012657A (ja) 2014-01-23
UA96794C2 (ru) 2011-12-12
TW200846010A (en) 2008-12-01
EP2121723A2 (en) 2009-11-25
NZ579382A (en) 2011-09-30
US9428540B2 (en) 2016-08-30
CA2680155A1 (en) 2008-09-25
IL200655A0 (en) 2010-05-17
MX2009009838A (es) 2010-01-15
JP2010522233A (ja) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331891B1 (no) Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS
JP5539224B2 (ja) アジアティック酸（ａｓｉａｔｉｃａｃｉｄ）及びその選択される塩に基づく治療用製剤
US8785405B2 (en) Compounds for treating cancer and other diseases
US10214558B2 (en) Natural and synthetic compounds for treating cancer and other diseases
AU2004224061A1 (en) 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
AU2011278983B2 (en) New compounds for treating cancer and other diseases
SK9792003A3 (en) Conjugates of immune cell specific macrolide compounds with anti-inflammatory compounds for improved cellular targeting of anti-inflammatory therapy
US5801165A (en) Antiinflammatory, immunosuppressive and antialleric 16, 17-alkylidioxy-steroids
US9434677B2 (en) Natural and synthetic compounds for treating cancer and other diseases
US20200199172A1 (en) Natural and synthetic compounds for treating cancer and other diseases
CN111393451B (zh) 一种基于黄柏酮的化合物
US10590163B2 (en) Natural and synthetic compounds for treating cancer and other diseases
US6114318A (en) 17β-(2-oxo-tetrahydrofuranyl)-thio- substituted androstane derivatives
WO2018232007A1 (en) Potent soft anti-inflammatory corticosteroid compounds and uses therof
US20230340012A1 (en) Natural and synthetic compounds for treating cancer and other diseases
Renga et al. Molecular decodification of gymnemic acids from Gymnema sylvestre.
PL237999B1 (pl) Fosforanowe pochodne 3-karboksyacylobetuliny o działaniu anty-HIV-1, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie
Sarkarb et al. prostate cancer activity through caspase pathway

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees