JP2014012657A - 抗炎症剤及び抗癌剤であるグルココルチコイドの脂肪酸エステル - Google Patents

抗炎症剤及び抗癌剤であるグルココルチコイドの脂肪酸エステル Download PDF

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Abstract

【課題】炎症の治療、ステロイド耐性炎症の治療および慢性閉塞性肺疾患、ＣＯＰＤの治療に用いるためのグルココルチコイド（glucocorticoides）脂肪酸誘導体、及びそれを含有する医薬製剤の提供。
【解決手段】プロピオン酸フルチカゾンと比較して２２倍強力なサイトカインＧＭ−ＣＳＦ放出の阻害をすると同時に、ＧＲＥエレメントの活性化により表される副作用を７倍減少し、ステロイド耐性系において活性を示す以下の式で表されるグルココルチコイド不飽和脂肪酸誘導体。
Figure 2014012657

【選択図】なし

Description

本発明は、治療効果のあるグルココルチコイド（glucocorticoides）の或る特定の不飽和脂肪酸誘導体、及びそれらを含有する医薬製剤に関する。該誘導体は、本明細書及び特許請求の範囲において「式（Ｉ）の化合物」と称される。式（Ｉ）の化合物は、癌性疾患及び炎症性疾患の治療において使用され得る。血液癌及び固形癌と、ステロイド（steroide）耐性癌の両方の治療には、喘息並びにステロイド耐性炎症及びＣＯＰＤの治療が含まれる。
グルココルチコイドは喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患、及び自己免疫疾患等の炎症性疾患の治療において広く使用されている。グルココルチコイドはまた、小児急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療において要となる薬物である（１）。慢性炎症性疾患及び癌の治療におけるグルココルチコイドの使用は一般的であるが、その最適効力はこの薬物に対する自然耐性又は獲得耐性により制限される。また、ステロイド耐性は、炎症性腸疾患の患者の管理において主要な問題である（２）。少数の喘息患者は、コルチコステロイド療法にあまり反応しないか、又は全く反応しない（３）。グルココルチコイド耐性の問題は、例えば関節リウマチにおいては血液癌と比べて十分に追求されていない可能性があるが、この２つの疾患は共通の耐性機構を共有し、疾患治療後の耐性を克服するための戦略は互いに利益となる（７）。
グルココルチコイドの有益な効果は、炎症性遺伝子発現の抑制によってもたらされると考えられている。グルココルチコイドは、細胞のサイトゾルに局在する単一受容体（グルココルチコイド受容体、ＧＲ）に結合して作用する。活性化すると、ＧＲは核へ移行し、そこで抗炎症性遺伝子のスイッチをオンにするか（転写促進）、又は炎症性遺伝子のスイッチをオフにする（転写抑制）（４）。遺伝子誘導には、ＧＲ二量化、及び応答性遺伝子のプロモータ領域に位置する特異的ＧＲ応答エレメント（ＧＲＥ）へのＤＮＡ結合が必要とされる。グルココルチコイドは、リポコルチン−１及びインターロイキン−１０等の抗炎症性タンパク質をコードする遺伝子の転写を増加させ得る。グルココルチコイドの最も顕著な効果は、複数の炎症性遺伝子（サイトカイン、酵素、受容体、及び接着分子）の発現を阻害することである。炎症誘発性サイトカインである顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）が一例として挙げられる。グルココルチコイドは、この阻害効果を、活性化ＧＲと、核因子κＢ（ＮＦκＢ）及び、炎症性遺伝子の発現を調節するアクチベータータンパク質１（ＡＰ−１）等の活性化転写因子との相互作用により媒介する。ＧＭ−ＣＳＦは、炎症性疾患及び自己免疫疾患において重要な役割を果たし、ＧＭ−ＣＳＦ枯渇は、疾患の症状（symtoms）を抑制するための別個の薬物標的と見なされる（８）。
グルココルチコイドの使用は、その内分泌作用及び代謝作用に起因する重篤な副作用により制限されるが（５）、これはＧＲにより直接調節される標的遺伝子の誘導される転写調節により恐らく媒介されている。全身使用後の骨粗鬆症及び視床下部−下垂体−副腎皮質軸の抑制、コルチコステロイド吸入後の小児の発育速度の低下、骨塩量減少、眼症状、及び皮膚変化（６）を含む潜在的な有害事象が報告されている。組織及び経路の両方に特異的な転写促進及び転写抑制の調節は、治療指数の改善をもたらし、炎症又は癌に対する治療効果がより高く、且つ副作用に重要なＧＲ調節遺伝子の転写の下方調節に起因して、副作用のより減少した高選択性の新規コルチコステロイドを可能にする（６）。
さらに、グルココルチコイドの抗癌効果に関する基本機構にはＧＲと、細胞死／アポトーシスタンパク質の発現を制御するその標的遺伝子との相互作用も含まれる。
細胞株Ｕ９３７及びＴＨＰ１は、ヒト単球性／マクロファージ細胞であり、製品の抗炎症活性及び抗癌活性の試験に使用される細胞株モデル系である。これらの細胞株は、デキサメタゾン及びプレドニゾロンによる成長阻害に反応しないため、グルココルチコイド耐性にも関連する（７）。
同一出願人による特許文献１は、親油基を用いて誘導体化され得る副腎皮質ステロイドを記載している。言及される化合物にはベタメタゾン、デキサメタゾン、及びベクロメタゾンが含まれる。これらの誘導体化化合物は炎症の治療に使用される。
ブデソニドの脂肪酸抱合体、より詳細にはオレイン酸ブデソニド、パルミチン酸ブデソニド、リノール酸ブデソニド、パルミトレイン酸ブデソニド、及びアラキドン酸ブデソニドが記載されている。これらの抱合体は炎症、より詳細には喘息の治療中に形成されるが、言及されるステロイドの脂肪酸抱合体は、薬理学的に不活性な類脂質抱合体であると言われている（１２）。
国際公開第９８／３２７１８号パンフレット
本発明によって、驚くべきことに、グルココルチコイドの或る特定の不飽和脂肪酸誘導体が、新規の予期せぬ治療活性を示すということが明らかとなった。該誘導体の多数が、これまでに記載されていない新規の化合物を構成する。本発明の誘導体は、これまでに記載されたグルココルチコイド誘導体と比較して、活性の増大及び副作用の減少を実証し、ステロイド耐性系において活性を示している。
グルココルチコイドが癌性疾患及び炎症の治療によく用いられることは知られている。グルココルチコイドを用いた治療に対する自然耐性又は獲得耐性は、よく知られている。ヒトＵ９３７及びＴＨＰ１単球性／マクロファージ細胞が、グルココルチコイドであるデキサメタゾン及びプレドニゾロンに対する自然耐性を特徴とする細胞株モデル系であることが報告されている（７）。本発明者らはこれらの発見を確認し、さらに、これらの細胞が、極めて強力なステロイドであるプロピオン酸フルチカゾン（fluticasone propionat）に交差耐性を示し、１００μＭまで活性が認められないことを明らかにした。
実施例において実証されているように、本発明者らは驚くべきことに、これらの耐性細胞株におけるグルココルチコイド脂肪酸誘導体の高い増殖抑制活性を見出した。この発見により、既知のグルココルチコイドによる治療に耐性のある疾患の治療が可能となる。
本発明者らは、驚くべきことに、グルココルチコイド脂肪酸誘導体による副作用に関連する遺伝子のあまり顕著ではない活性化（activiation）と共に、抗炎症活性の増大を見出した。活性化肺細胞において、フルチカゾンエライジン酸誘導体に関して、プロピオン酸フルチカゾンと比較して２２倍強力なサイトカインＧＭ−ＣＳＦ放出の阻害が観察された。同時に、７倍の副作用の減少を見出した。副作用は、ＧＲＥエレメントの活性化により表される。遺伝子活性化は、活性化が副作用の尺度であるこの系において、ステロイド誘導体に関して８５％低い。これらの結果により、相体治療指数が１５４倍に増大する。
したがって、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2014012657
（式中、Ｘ1及びＸ2は独立してＨ若しくはＦを表し、
Ｒ1はＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2Ｃｌ、ＳＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＯＣＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4、若しくはＯ−Ｒ4を表し、
Ｒ2はＯＣＯＥｔ、ＯＣＯＣＨＣｌ2、ＯＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、若しくはＯ−Ｒ4を表し、
Ｒ3はＨ、ＣＨ3、若しくはＯＨを表すか、又は
Ｒ2及びＲ3は、これらが結合する炭素原子と共に２−Ｒ5，Ｒ6−１，３−ジオキソラン（dioxoloane）環を形成するが、ここで、Ｒ5及びＲ6は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、若しくはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを表し、
Ｒ4はＨ若しくは一般式（ＩＩ）：
ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
（式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表すが、但し
Ｘ1がＦである場合、Ｘ2はＨではなく、
少なくとも１つの一般式（ＩＩ）のアシル基が化合物中に存在し、且つ
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物：オレイン酸ブデソニド、パルミチン酸ブデソニド、リノール酸ブデソニド、パルミトレイン酸ブデソニド、及びアラキドン酸ブデソニドの１つではない）を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩に関する。
本発明の好ましい実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ1及びＸ2が共にＦを表し、
Ｒ1がＳＣＨ2Ｆを表し、
Ｒ2がＯＣＯＥｔ又はＯ−Ｒ4を表し、
Ｒ3がＣＨ3を表し、
Ｒ4がＨ又は一般式（ＩＩ）：
ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
（式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表すが、但し、少なくとも１つの式（ＩＩ）のアシル基が化合物中に存在する、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
本発明の別の実施の形態は、
Ｘ1及びＸ2が共にＨを表し、
Ｒ1がＣＨ2−Ｏ−Ｒ4を表し、
Ｒ2及びＲ3が、これらが結合する炭素原子と共に２−Ｒ5，Ｒ6−１，３−ジオキソラン環を形成するが、ここで、Ｒ5及びＲ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを表し、
Ｒ4がＨ又は一般式（ＩＩ）：
ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
（式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表すが、但し、少なくとも１つの式（ＩＩ）のアシル基が化合物中に存在する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
本発明のさらなる実施の形態は、
Ｘ1及びＸ2が共にＦを表し、
Ｒ1がＯ−Ｒ4を表し、
Ｒ2がＯ−Ｒ4を表し、
Ｒ3がＣＨ3を表し、
Ｒ4がＨ又は一般式（ＩＩ）：
ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
（式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表すが、但し、少なくとも１つの式（ＩＩ）のアシル基が化合物中に存在する、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩である。
本発明による好ましい化合物として、以下の化合物が例示される（examplified）が、これらに限定されない。
Figure 2014012657
Figure 2014012657
Figure 2014012657
式（Ｉ）の化合物は、疾患の治療に使用され得る。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は癌の治療に使用され得る。この文脈では、癌には血液癌、固形癌、及びステロイド耐性癌が含まれる。化合物は炎症の治療にも使用され得る。より詳細には、化合物はステロイド耐性炎症の治療によく適している。式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療にも使用され得る。
本発明による化合物は、基本的なステロイドと比べて、副作用を引き起こすことが少なく、より特異的な抗炎症活性を有する。
本発明の化合物は、必ずではないが通常は、患者に投与する前に医薬組成物に製剤される。したがって、本発明は別の態様では、本発明の化合物及び１つ又は複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
上記賦形剤は、所望の医薬品形態及び所望の投与様式に従って選択される。該賦形剤は、本発明による式（Ｉ）の化合物と共に、典型的には患者に所定の投与経路により投与するのに適した投薬形態に製剤される。投薬形態はしたがって、（ａ）エアロゾル（aerosoles）、溶液、及び乾燥粉末等の吸入投与に適した形態、（ｂ）クリーム、ローション、ペースト、軟膏、溶液、噴霧液、及びジェル等の局所投与に適した形態、（ｃ）滅菌溶液、懸濁液、及び溶解用粉末（powders for reconstitution）等の静脈内投与に適した形態、（ｄ）錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、乳剤、及びサシェ剤等の経口投与に適した形態を含む。また、式（Ｉ）の化合物は点眼剤として投与してもよい。
適切な医薬的に許容可能な賦形剤は、特定の投薬形態によって異なる。医薬的に許容可能な賦形剤としては、とりわけ、希釈剤、滑剤、増量剤、崩壊剤、溶剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤（emusifiers）、造粒剤、コーティング剤、結合剤、香味剤、風味マスキング剤、甘味料、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤が挙げられる。或る特定の賦形剤は、一つより多くの機能を担い得る。
適切な希釈剤及び増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、バレイショデンプン、コーンスターチ、アルファ化デンプン、セルロース及びその誘導体が挙げられる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム（acaica）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント（tragacant）、グアーガム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体が挙げられる。適切な崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、クロスポビドン、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物はまた、薬物の制御放出のために生分解性高分子と結合させてもよい。
本発明による医薬組成物は、当業者に既知の方法及び技法を用いて調製され得る。
したがって、本発明の一態様は、請求項９〜１２による癌の治療のための式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の態様は、請求項１４〜２１に従った指定の疾患の治療用の医薬組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用である。
式（Ｉ）の化合物は、下記に例示されるように調製され得る。
プロピオン酸フルチカゾンの１１β−エライジン酸エステル
Figure 2014012657
プロピオン酸フルチカゾン（１．０２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３５ｍｌ）に、エライジン酸（５７６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４２１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２４時間攪拌したが、このとき、相当量の出発物質が残っていたことがＴＬＣにより明らかであった。混合物を真空下で濃縮し（約１０ｍｌの溶液）、さらに１４０時間攪拌した。混合物を真空下でさらに濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．２３ｇ（７９％）の所望の化合物を無色の油として得た。
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
Figure 2014012657
フルメタゾン（１．１９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１１ｍｌ）に、過ヨウ素酸（２．２５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の水溶液（５．３ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去すると、水性懸濁液が残ったが、これを濾過し、固体を水で洗い、乾燥させて、１．１７ｇ（１００％）の表題の化合物を無色の固体として得た。
６α，９α−ジフルオロ−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸
Figure 2014012657
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１．２２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２５ｍｌ）に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中エライドイルクロリドを添加した。エライドイルクロリドは、トルエン（４５ｍｌ）中のエライジン酸（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（２．６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（触媒量）から、周囲温度で１７時間攪拌した後、蒸発乾固させることにより調製した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ジエチルアミン（０．９７ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）で処理して、得られた溶液を室温でさらに１．５時間攪拌した。次に、１Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濾過して除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ヘキサンを添加し、一晩冷蔵庫内に置いた。得られた灰白色の固体（２．０７ｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドを幾らか含有する）を濾過により回収し、乾燥させて、直接次の工程に使用した。表題の化合物の一部（１７０ｍｇ）を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）、続いてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（１００：１００：１）で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１２３ｍｇ（７２％）を白色の固体として得た。
６α，９α−ジフルオロ−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）カルボイル−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン
Figure 2014012657
６α，９α−ジフルオロ−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１．９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（０．７１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（４０ｍｌ）を、室温でトリエチルアミン（０．５８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、無水ヨウ化ナトリウム（０．４３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及び水（０．１９ｍｌ、１０％（ｗ／ｗ）ステロイド添加）で順に処理した。溶液を１８時間攪拌し、水（１００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、相分離した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの５％水溶液、水で洗い、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濾過して除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、１．５５ｇ（約７０％、２工程）の表題の化合物を黄色の固体として得た。
６α，９α−ジフルオロ−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸
Figure 2014012657
６α，９α−ジフルオロ−１７β−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）カルボイル−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（１．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジエチルアミン溶液（１６ｍｌ）を３時間還流させた。溶液を周囲温度に冷却し、３Ｍ 冷ＨＣｌ（１５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水及び塩水で洗った後、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濾過して蒸発させた。粗生成物（１．３５ｇ、灰白色の固体）を直接次の工程に使用した。
Ｓ−クロロメチル ６α，９α−ジフルオロ−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
Figure 2014012657
６α，９α−ジフルオロ−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸（１．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌溶液（４０ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、続いてクロロヨードメタン（chloroidodomethane）（０．５６ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で７０時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加して、相分離した。水性相をジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濾過して蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、１．０４ｇ（７２％）の表題の化合物を無色の固体として得た。
Ｓ−ヨードメチル ６α，９α−ジフルオロ−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
Figure 2014012657
Ｓ−クロロメチル ６α，９α−ジフルオロ−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート（１．０４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１００ｍｌ）に、ヨウ化ナトリウム（０．８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、２２時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液、水で洗い、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濾過して蒸発させた。粗生成物（１．１ｇ）を直接次の工程に使用した。
Ｓ−フルオロメチル ６α，９α−ジフルオロ−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート
Figure 2014012657
Ｓ−ヨードメチル ６α，９α−ジフルオロ−１６α−エライドイルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート（１．１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６５ｍｌ）に、フッ化銀（１．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、暗所において室温で４０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト及びシリカゲルのショートプラグを通して濾過した。濾液を水で洗い、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濾過して蒸発させた。未反応の塩化物が幾らか存在することが、粗生成物の1Ｈ ＮＭＲにより明らかであり、塩化物をフッ化物に完全に変換するために最後の２工程を繰り返した。次に、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製して、０．６５ｇ（４６％、２工程）の表題の化合物を無色の固体として得た。
下記の実施例は本発明を説明する。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
実施例１：
Ｕ９３７細胞株及びＴＨＰ−１細胞株を、１ウェル当たり２００００個の細胞数で９６ウェルプレートに播種した。５０μｌの細胞培養培地を各々のウェルに添加した。同時に、試験化合物を５つの異なる濃度で添加し、４８時間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ細胞増殖アッセイ（Promega）を使用して、これらの細胞における試験化合物の細胞毒性を調べた。このアッセイは、増殖アッセイ又は化学療法感受性アッセイにおける生存細胞数を求める比色法である。これは、新規のテトラゾリウム化合物（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩；ＭＴＳ）及び電子カップリング試薬（フェナジンメトサルフェート；ＰＭＳ）の溶液から成る。ＭＴＳは細胞によって、組織培養培地に可溶性のホルマザン生成物に生物還元される。ホルマザンの４９０ｎｍでの吸光度は、９６ウェルアッセイプレートから直接、さらに処理することなく測定することができる。４９０ｎｍでの吸光度の量から測定されるホルマザン生成物の量は、培養物中の生細胞数に正比例する（ＩＣ50値）。試験化合物は、プロピオン酸フルチカゾン及びフルチカゾンエライジン酸誘導体であった。このグルココルチコイド（glucocoricoid）耐性細胞株では、フルチカゾンエライジン酸は極めて強力であり（マイクロモル範囲のＩＣ５０値を有する）、Ｕ９３７細胞が最も感度が高かった。
Figure 2014012657
実施例２：
サル腎臓ＣＯＳ−１細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）を、別項に記載のようにダルベッコ変法イーグル培地（Gibco BRL、Grand Island、NY）中で増殖させた（９）。ＣＯＳ−１細胞の一過性トランスフェクションを、別項に記載のように実行した（１０）。細胞を２×１０5細胞／ウェルの密度で平板培養した。各々のウェルに５μｇの試験プラスミド、内部対照として５μｇのβ−ガラクトシダーゼ対照プラスミド、及び担体として２μｇの発現プラスミドｐＭＴ−ｈＧＲ又はｐＧＬ３ベーシックを加えた。プラスミドの詳細：マウスＰＰＡＲα遺伝子は別項に記載されている（１１）。ＰＰＡＲα５'−フランキング及びプロモータ領域の支配下にあるＬＵＣレポーター遺伝子を発現するベクターは、ｐＧＬ３−ＬＵＣベクター（Promega）に構築した。−２８００ｂｐ〜＋１００ｂｐのＰＰＡＲα５'−フランキング配列を、ＮｈｅＩ消化ｐＧＬ３−ＬＵＣにクローニングして、ＰＰＡＲ（−２８００／＋１００）ＬＵＣプラスミドを作製した。各々のトランスフェクションを３回実行した。細胞を、リガンドを含有する新鮮培地と共に平板培養後、２４時間トランスフェクトした。７２時間後、細胞を採取し、サイトゾル抽出物を調製し、ＬＵＣ活性をPromegaのプロトコルに従って測定した。１００μｌの抽出物を、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2中、０．２８ｍｇのｏ−ニトロフェニル−Ｄ−ガラクトシド（ＯＮＰＧ）と３０℃で３０分間インキュベートし、４２０ｎｍでの吸光度を読み取ることにより測定した、β−ガラクトシダーゼ活性に対して結果を正規化した。
試験化合物は、プロピオン酸フルチカゾン（fluticason propionate）、フルチカゾンエライジン酸誘導体及びフルメタゾンエライジン酸エステル誘導体であった。ステロイド化合物であるプロピオン酸フルチカゾンが、レポーター遺伝子活性を１００％誘導可能であった一方で、驚くべきことに、フルチカゾンエライジン酸エステル誘導体及びフルメタゾンエライジン酸エステル誘導体は、レポーター遺伝子活性をそれぞれ１５％及び２％しか誘導しなかった。ステロイド類似体は、副作用を示す遺伝子の遺伝子活性化においてそれほど強力ではなかった。
Figure 2014012657
実施例３：
ＩＬ−１β刺激により、２４時間後にＡ５４９ ＴＲＥ（ＡＰ−１調節）細胞における顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）放出の増大が引き起こされる。ＧＭ−ＣＳＦ放出の阻害は、試験化合物への２４時間の曝露の後に測定する。フルチカゾンエライジン酸エステル誘導体は、Ａ５４９ ＴＲＥ細胞において、ＩＣ50＝１．４×１０−１１ＭのＩＬ−１β刺激ＧＭ−ＣＳＦ放出の濃度依存性阻害をもたらした。プロピオン酸フルチカゾンは、Ａ５４９ ＴＲＥ細胞において、ＩＣ50＝３．１×１０−１０ＭのＧＭ−ＣＳＦ放出の濃度依存性阻害をもたらした（表３）。フルチカゾンエライジン酸エステル誘導体は、ＧＭ−ＣＳＦ放出の阻害において２２倍強力であったが、これは、このアッセイにおいて２２倍強力な抗炎症作用であるといえる。
ＧＲＥ−ルシフェラーゼ活性の誘導が、安定にトランスフェクトされたＡ５４９ ＧＲＥ−ルシフェラーゼ細胞において観察された。ＥＣ５０＝５．１×１０−１０Ｍのルシフェラーゼ活性の最大刺激をもたらした、プロピオン酸フルチカゾンに曝露したＡ５４９ ＧＲＥ−ルシフェラーゼ細胞におけるＧＲＥ−ルシフェラーゼレポーター活性の濃度依存性誘導と比較して、Ａ５４９ ＧＲＥ−ルシフェラーゼ細胞においてＧＲＥ−ルシフェラーゼ活性に対する効果は認められなかった。
驚くべきことに、ＧＭ−ＣＳＦの阻害は、フルチカゾンエライジン酸エステル誘導体に関して、ＧＲＥ−ルシフェラーゼに対する効果の欠如と比較して２０倍を上回って増大する。この試験系において、より高い治療指数も示された。
Figure 2014012657
参考文献
Figure 2014012657

Claims (27)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2014012657
     （式中、Ｘ1及びＸ2は独立してＨ若しくはＦを表し、
    Ｒ1はＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2Ｃｌ、ＳＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＯＣＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4、若しくはＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ2はＯＣＯＥｔ、ＯＣＯＣＨＣｌ2、ＯＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、若しくはＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ3はＨ、ＣＨ3、若しくはＯＨを表すか、又は
    Ｒ2及びＲ3は、これらが結合する炭素原子と共に２−Ｒ5，Ｒ6−１，３−ジオキソラン環を形成するが、ここで、Ｒ5及びＲ6は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、若しくはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを表し、
    Ｒ4はＨ若しくは一般式（ＩＩ）：
    ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
    （式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表すが、但し
    Ｘ1がＦである場合、Ｘ2はＨではなく、且つ
    少なくとも１つの一般式（ＩＩ）のアシル基が化合物中に存在し、且つ
    式（Ｉ）の化合物が以下の化合物：オレイン酸ブデソニド、パルミチン酸ブデソニド、リノール酸ブデソニド、パルミトレイン酸ブデソニド、及びアラキドン酸ブデソニドの１つではない）を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  2. Ｘ1及びＸ2が共にＦを表し、
    Ｒ1がＳＣＨ2Ｆを表し、
    Ｒ2がＯＣＯＥｔ又はＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ3がＣＨ3を表し、
    Ｒ4がＨ又は一般式（ＩＩ）：
    ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
    （式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表す、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  3. Ｘ1及びＸ2が共にＨを表し、
    Ｒ1がＣＨ2−Ｏ−Ｒ4を表し、
    Ｒ2及びＲ3が、これらが結合する炭素原子と共に２−Ｒ5，Ｒ6−１，３−ジオキソラン環を形成するが、ここで、Ｒ5及びＲ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを表し、
    Ｒ4がＨ又は一般式（ＩＩ）：
    ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
    （式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  4. Ｘ1及びＸ2が共にＦを表し、
    Ｒ1がＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ2がＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ3がＣＨ3を表し、
    Ｒ4がＨ又は一般式（ＩＩ）：
    ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
    （式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  5. Ｘ1及びＸ2が共にＨを表し、
    Ｒ1がＯＣＨ2Ｃｌ又はＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ2がＯＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3又はＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ3がＨを表し、
    Ｒ4がＨ又は一般式（ＩＩ）：
    ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
    （式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表すが、但し、少なくとも１つの式（ＩＩ）のアシル基が化合物中に存在する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  6. Ｘ1及びＸ2が共にＨを表し、
    Ｒ1がＯＣＨ2ＣＨ3又はＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ2がＯＣＯＣＨＣｌ2又はＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ3がＨを表し、
    Ｒ4がＨ又は一般式（ＩＩ）：
    ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
    （式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表すが、但し、少なくとも１つの式（ＩＩ）のアシル基が化合物中に存在する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  7. 前記式（ＩＩ）のアシル基がエライジン酸残基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Figure 2014012657
    Figure 2014012657
    Figure 2014012657
     として定義される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物
  9. 癌を治療するための、式（Ｉ）：
    Figure 2014012657
     （式中、Ｘ1及びＸ2は独立してＨ若しくはＦを表し、
    Ｒ1はＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2Ｃｌ、ＳＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＯＣＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4、若しくはＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ2はＯＣＯＥｔ、ＯＣＯＣＨＣｌ2、ＯＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、若しくはＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ3はＨ、ＣＨ3、若しくはＯＨを表すか、又は
    Ｒ2及びＲ3は、これらが結合する炭素原子と共に２−Ｒ5，Ｒ6−１，３−ジオキソラン環を形成するが、ここで、Ｒ5及びＲ6は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、若しくはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを表し、
    Ｒ4はＨ若しくは一般式（ＩＩ）：
    ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
    （式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表すが、但し
    Ｘ1がＦである場合、Ｘ2はＨではなく、且つ
    少なくとも１つの一般式（ＩＩ）のアシル基が化合物中に存在する）を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  10. 血液癌を治療するための、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  11. ステロイド（steriode）耐性癌を治療するための、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  12. 補助治療及び／又は緩和治療において使用するための、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  13. 癌の治療用の医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）：
    Figure 2014012657
     （式中、Ｘ1及びＸ2は独立してＨ若しくはＦを表し、
    Ｒ1はＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2Ｃｌ、ＳＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＯＣＯＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4、若しくはＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ2はＯＣＯＥｔ、ＯＣＯＣＨＣｌ2、ＯＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、若しくはＯ−Ｒ4を表し、
    Ｒ3はＨ、ＣＨ3、若しくはＯＨを表すか、又は
    Ｒ2及びＲ3は、これらが結合する炭素原子と共に２−Ｒ5，Ｒ6−１，３−ジオキソラン環を形成するが、ここで、Ｒ5及びＲ6は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、若しくはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを表し、
    Ｒ4はＨ若しくは一般式（ＩＩ）：
    ＣＨ3−（ＣＨ2）k−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2）l−（ＣＨ＝ＣＨ）m−（ＣＨ2）n−ＣＯ
    （式中、ｋは０〜１０の整数であり、ｌは０〜６の整数であり、ｍは０〜１の整数であり、ｎは２〜７の整数である）のＣ8〜Ｃ24アシル基を表すが、但し
    少なくとも１つの一般式（ＩＩ）のアシル基が化合物中に存在する）を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
  14. 血液癌の治療用の医薬組成物を調製するための、請求項１３に記載の使用。
  15. ステロイド耐性癌の治療用の医薬組成物を調製するための、請求項１３に記載の使用。
  16. 補助治療及び／又は緩和治療において使用する医薬組成物を調製するための、請求項１３に記載の使用。
  17. 炎症を治療するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  18. ステロイド耐性炎症を治療するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩。
  19. 炎症の治療用の医薬組成物を調製するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  20. ステロイド耐性炎症の治療用の医薬組成物を調製するための、請求項１９に記載の使用。
  21. 慢性閉塞性肺疾患、ＣＯＰＤの治療用の医薬組成物を調製するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
  22. 癌の治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を前記被験体に投与することを含む、方法。
  23. 治療する状態が血液癌である、請求項２２に記載の方法。
  24. 治療する状態がステロイド耐性癌である、請求項２２に記載の方法。
  25. 炎症の治療を必要とする被験体において炎症を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を前記被験体に投与することを含む、方法。
  26. 治療する状態がステロイド耐性炎症である、請求項２５に記載の方法。
  27. 医薬組成物であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに医薬的に許容可能な賦形剤（exipients）、担体、及び／又は希釈剤を含む、医薬組成物。
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