JPH08508278A - 新規プレドニソロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は純粋な形の、又は全ての任意の混合比のエピマー混合物の形の式（Ｉ）の化合物のエピマーに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規プレドニソロン誘導体 発明の適用分野 本発明は、薬剤の製造のために医薬産業で使用される新規プレドニソロン誘導 体に関する。 公知技術の背景 西独特許公開第４１２９５３５号公報は環状アセタール環にブチル基、イソプ ロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロヘキシル基又はフェニル基を有し、かつそ のＣ−２１−ヒドロキシ基がアセチル基又はイソブチリル基によりアシル化した プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１ −エステルを開示している。 発明の詳細な説明 西独特許公開第４１２９５３５号公報の化合物とは、Ｃ−２１−ヒドロキシ基 のアシル基がないことにおいて異なっている本発明による化合物は意外で、かつ 有利な特性を有することが見出された。 本発明の課題は一般式Ｉ（添付の化学式記載の頁参照）の化合物の純粋な形の エピマー並びにこれらのエピマーの全ての任意の混合比の混合物である。 一般式Ｉの化合物のエピマーは式Ｉａ及びＩｂ（添付の化学式記載の頁参照） により特徴付けることがで きる。 本発明の更なる課題は本発明の化合物の製法である。 この方法は１６−ヒドロキシプレドニソロンをシクロヘキサンアルデヒドと反応 させることを特徴とする。 この反応は専門家に公知の方法で好適な溶剤、例えばジオキサン、ジイソプロ ピルエーテルのようなエーテル、例えば酢酸エチルエステルのようなエステル、 例えば塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、例えばニトロ メタンのようなニトロ化炭化水素中で、又は溶剤なしに、触媒又は多量の酸、例 えば過塩素酸、塩酸、テトラフルオロ硼酸のような鉱酸、又はメタンスルホン酸 のようなスルホン酸の添加下に、有利に０〜６０℃の温度で行われる。エピマー 混合物（式Ｉ）への反応はジオキサン又は酢酸エチルエステル中で７０％の過塩 素酸又は８５％のテトラフルオロ硼酸で０℃〜室温で実施するのが有利である。 １６−ヒドロキシプレドニソロンとシクロヘキサンアルデヒドとの反応は一般 にエピマー混合物を供給し、この際反応条件の好適な変更により反応を、主に特 定のエピマーが生じるように調節することができる。 Ｒ−エピマー（式Ｉａ）が主である製造のためには例えば次の条件が有利であ る：メタンスルホン酸を含有するハロゲン化炭化水素又はニトロメタンで室温〜 ４０℃で、又は３５〜７０％の過塩素酸で０℃〜室温での実施。Ｒ−エピマーが 主である製造のための更な る可能性は、エピマー混合物（式Ｉ）を好適な溶剤、例えば塩化メチレン中で７ ０％の過塩素酸で０℃で処理することである（エピマー化）。 Ｓ−エピマー（式Ｉｂ）が主である製造は例えばジオキサンのような溶剤中で 塩化水素ガスで０℃〜室温で達成される。 反応条件で達成可能であるより更に純粋な形で一つのエピマーを所望する場合 、この反応を好適な分離及び精製工程、例えば分取ＨＰＬＣに連結することがで きる。 次に実施例に付き本発明をより詳細に説明する： 実施例 １． １６−ヒドロキシプレドニソロン５００ｍｇ（１．３ミリモル）をニト ロメタン５ｍｌ中に懸濁させ、７０％過塩素酸３３μｌ（０．３８ミリモル）及 びシクロヘキサンアルデヒド１９５μｌ（１．６ミリモル）を混合する。室温で ４．５時間撹拌した後（反応混合物中のエピマー比Ｒ／Ｓ＝５５／４５、ＨＰＬ Ｃ−含量９５％）、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、沈殿を吸引 濾過し、水及びニトロメタンで洗浄し、５０℃で高真空下に乾燥する。収量：４ ４０ｍｇ（７０％）、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝５７／４３（ＨＰＬＣ上で測定、固 定相ＯＤＳ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ、移動相；水／エタノール＝６０／４０）。 ２． １６−ヒドロキシプレドニソロン２．０ｇ （５．３ミリモル）をニトロメタン２０ｍｌ中に懸濁させ、かっ７０％過塩素酸 ０．８８ｍｌ（１０．２ミリモル）及びシクロヘキサンアルデヒド０．７８ｍｌ （６．４ミリモル）を加える。室温で５時間撹拌した後（反応混合物中のエピマ ー比Ｒ／Ｓ＝７３／２７、ＨＰＬＣ−含量９５％）、実施例１に記載したように 後処理する。収量：１．９６ｇ（７８％）、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝７６／２４。 ３． １６−ヒドロキシプレドニソロン２．０ｇ（５．３ミリモル）をニトロ メタン１０ｍｌ中に懸濁させ、かつ７０％過塩素酸１．５ｍｌ（１７．４ミリモ ル）及び引き続きシクロヘキサンアルデヒド０．８ｍｌ（６．６ミリモル）を滴 加する。室温で２時間撹拌し（反応混合物中のエピマー比Ｒ／Ｓ＝９２／８、Ｈ ＰＬＣ−含量９８％）、実施例１に記載したように後処理する。収量：２．２ｇ （８８％）、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝９２／８。 ４． １６−ヒドロキシプレドニソロン２．０ｇ（５．３ミリモル）をニトロ メタン２０ｍｌ中に懸濁させ、７０％過塩素酸３．５２ｍｌ（４１ミリモル）及 びシクロヘキサンアルデヒド０．７８ｍｌ（６．４ミリモル）を混合する。室温 で１時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液上に加え、塩化メチレンで抽出し 、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残分をシリカゲル上で 塩化メチレン／酢酸エチ ルエステル＝１／１でクロマトグラフィーにかける（Ｒｆ＝０．５）。収量：１ ．０ｇ（４０％）、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝８９／１１。 ５． １６−ヒドロキシプレドニソロン２０ｇ（５３ミリモル）をクロロホル ム３００ｍｌ中に懸濁させ、シクロヘキサンアルデヒド８．０ｍｌ（６６ミリモ ル）を混合し、氷浴中で冷却下に７０％過塩素酸１７．６ｍｌ（２０５ミリモル ）を滴加する。室温で２．５時間撹拌した後、この反応混合物を炭酸ナトリウム 溶液に加え、有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮す る（粗生成物のエピマー比、Ｒ／Ｓ＝８５／１５）。残分を温エタノール中に溶 かして、混濁が生じるまで水を混合し、氷浴中で冷却し、沈殿を吸引濾過し、か つ乾燥する。収量：２０．２ｇ（８１％）、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝８５／１５。 ６． １６−ヒドロキシプレドニソロン５ｇ（１３．３ミリモル）を塩化メチ レン１００ｍｌ中に懸濁させ、７０％過塩素酸４．４ｍｌ（５１．２ミリモル） を混合し、シクロヘキサンアルデヒド２．１ｍｌ（１７．３ミリモル）を滴加す る。１．２５時間後、この反応混合物を炭酸ナトリウム溶液に加え、有機相を水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。粗収量は定量的、 ＨＰＬＣ−含量９６％、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝８９／１１。 ７． １６−ヒドロキシプレドニソロン３００ｇ （７９７ミリモル）を酢酸エチルエステル３．０ｌ 中に懸濁させ、シクロヘキ サンアルデヒド１２０ｍｌ（９９１ミリモル）を混合し、２０分かけて７０％過 塩素酸１５０ｍｌ（１．７５モル）を滴加する。１時間撹拌した後、この溶液に 炭酸ナトリウム２５０ｇを加え、かつ水１．５１と十分に撹拌する。この水相を 酢酸エチルエステルで抽出し、全有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でゆっくりと濃縮し、生じた固体を 吸引濾過し、ジエチルエーテルで後洗浄し、かつ乾燥させる。収量：２８２ｇ（ ７５％）、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝５８／４２。 ８． １６−ヒドロキシプレドニソロン１０．０ｇ（２６．６ミリモル）を氷 浴中で冷却下にジオキサン１００ｍｌ中に懸濁させ、７０％過塩素酸８．８ｍｌ （１０２．４ミリモル）を混合し、かつ４５分かけてシクロヘキサンアルデヒド ３．７ｍｌ（３０．５ミリモル）を滴加する。室温で２時間撹拌した後、炭酸ナ トリウム溶液で中和し、かつ塩化メチレンで抽出する。この有機相を水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空中で濃縮する（粗生成物のエピマー比、 Ｒ／Ｓ＝４９／５１）。残分を温エタノール中に取り込み、かつ水を添加し、氷 浴中で冷却することにより分別結晶する。第１フラクション：８．５ｇ、エピマ ー比、Ｒ／Ｓ＝６０／４０。第２フラクション：２．５ｇ、 エピマー比、Ｒ／Ｓ＝２７／７３。総収量：１１ｇ（８８％）。 ９． １６−ヒドロキシプレドニソロン０．５ｇ（１．３ミリモル）を室温で ジイソプロピルエーテル２０ｍｌに懸濁させ、かつシクロヘキサンアルデヒド１ ９０μｌ（１．５６ミリモル）及び７０％過塩素酸４４０μｌ（５．１ミリモル ）を混合する。４５分後反応混合物を酢酸エチルエステルと混合し、炭酸水素ナ トリウム溶液及び水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で 濃縮する。粗収量は定量的；ＨＰＬＣ−含量９５％、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝５７ ／４３）。 １０． １６−ヒドロキシプレドニソロン２．０ｇ（５．３ミリモル）を室温 でニトロメタン２０ｍｌ中に懸濁させ、かつメタンスルホン酸１．４ｍｌ（２１ ．５ミリモル）及びシクロヘキサンアルデヒド０．７８ｍｌ（６．４ミリモル） と混合する。この溶液を４０℃で３時間撹拌し、かつ冷却後塩化メチレンで希釈 する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で抽出し、有機相を硫酸ナト リウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残分を実施例４と同様にクロマトグラフィ ーにかける。収量：１．７ｇ（６８％）、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝８５／１５）。 １１． １６−ヒドロキシプレドニソロン５．０ｇ（１３．３ミリモル）を塩 化メチレン５０ｍｌ中に懸 濁させ、氷浴中で冷却下にメタンスルホン酸３．４５ｍｌ（５３．１ミリモル） を混合し、かつ１０分かけてシクロヘキサンアルデヒド１．９５ｍｌ（１６．１ ミリモル）を滴加する。この溶液を室温とし、次いで４０℃で３時間撹拌する。 この溶液を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗生 成物は定量的で、ＨＰＬＣ−含量９６％、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝８５／１５。 １２． １６−ヒドロキシプレドニソロン１０．０ｇ（２６．６ミリモル）を 氷浴中で冷却下に７０％過塩素酸６０ｍｌ中に懸濁させ、かつ１０分かけてシク ロヘキサンアルデヒド３．７ｍｌ（３０．５ミリモル）を加える。氷冷下に３０ 分間撹拌した後、氷冷炭酸水素ナトリウム溶液上に加え、酢酸エチルエステルで 抽出する。この有機相を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、かつ真空中で濃縮する（粗生成物中のエピマー比、Ｒ／Ｓ＝９３ ／７）。残分を実施例８と同様に精製する。第１フラクション：２．１ｇ、エピ マー比、Ｒ／Ｓ＝９４．５／５．５。第２フラクション：６．５６ｇ、エピマー 比、Ｒ／Ｓ＝９６／４。第３フラクシヨン：１．２９ｇ、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝ ９１．５／８．５。総収量：９．９５ｇ（７９．５％）。 抽出物の５０もしくは３５％過塩素酸中での相応する反応において、粗生成物 中Ｒ／Ｓ＝９５／５もしく は８１／１９のエピマー比が得られる。 １３． １６−ヒドロキシプレドニソロン５．０ｇ（１３．３ミリモル）を氷 浴中で冷却下にジオキサン８０ｍｌ中に懸濁させ、ジエチルエーテル中の８５％ テトラフルオロ硼酸２．５ｍｌを加え、１０分かけてシクロヘキサンアルデヒド １．９５ｍｌ（１６．１ミリモル）を加える。室温で１時間撹拌し、次いで炭酸 水素溶液上に注ぎ、かつ酢酸エチルエステルで抽出する。この有機相を水で抽出 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残分を実施例４と同様にクロ マトグラフィーにかける。収量：４．０ｇ（６４％）、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝４ ７／５３）。 １４． １６−ヒドロキシプレドニソロン１００ｍｇ（０．２７ミリモル）を ニトロメタン５ｍｌ中に懸濁し、ジエチルエーテル中の８５％テトラフルオロ硼 酸５０μｌ及びシクロヘキサンアルデヒド３５μｌ（０．２９ミリモル）を加え 、室温で１５時間撹拌する。反応混合物のエピマー比、Ｒ／Ｓ＝８０／２０、Ｈ ＰＬＣ−含量９６％。エピマー比の調節は反応溶液を６０℃に３０分加温するこ とにより達成することもできる。 １５． １６−ヒドロキシプレドニソロン２．０ｇ（５．３ミリモル）をジオ キサン４０ｍｌ中で懸濁させ、氷浴中で冷却下にシクロヘキサンアルデヒド７６ ０μ１（６．３ミリモル）を加え、２０分かけて１４． ８％塩化水素ガス／ジオキサン１５ｍｌを滴加する。０℃で２時間、室温で２時 間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、かつ酢酸エチルエステルで抽 出する。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する 。残分を実施例４と同様にクロマトグラフィーにかける。収量：６２０ｍｇ（２ ５％）、エピマー比、Ｒ／Ｓ＝２５／７５）。 １６． １６α，１７−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジ ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物Ｉ、エピマー 比、Ｒ／Ｓ＝６０／４０）を０℃で塩化メチレン２４０ｍｌ中に溶かし、７０％ 過塩素酸８．７ｍｌ（１０１．１ミリモル）を混合し、４０分撹拌した後炭酸水 素ナトリウム溶液上に加える。塩化メチレンで水相を抽出し、集めた有機相を水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。真空中で溶剤を濃縮した後、式Ｉの化 合物がエピマー比Ｒ／Ｓ＝９０／１０（ＨＰＬＣ−含量９８％）で定量的に得ら れる。 １７． エピマー（任意のエピマー混合物から出発）の分離をＨＰＬＣを用い て、例えば次のように達成することができる： 装置：ＨＰ１０８４Ｂ液体クロマトグラフ、ＨＰ７９８５０Ｂ ＬＣ 熱及び ＵＶ−検出器；カラム材料：Ｈｉｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、１２μｍ、２５０×２ ０ｍｍ；溶離剤：水（５９％）／エタノール（４１％）； 検出器波長：２４２ｎｍ；試料濃度：ＤＭＳＯ６００μｌ＋エタノール３８００ μｌ中の２２０ｍｇ；担持容量：２００μｌ＝エピマー混合物１０ｍｇ；流量： １０ｍｌ／分；炉温度：４０℃；達成された純度：Ｒ−エピマー９９．６％、Ｓ −エピマー９９．４％。 産業上の適用性 本発明による化合物は、これを産業上使用可能とする重要な薬理学的特性を有 している。本発明による化合物はステロイド系抗消炎剤により治療することので きる病状の治療に一般的に好適である。これには、第一に皮膚並びに呼吸気管の 疾病を挙げることができるが、炎症性の腸疾患、並びにアレルギー性鼻炎／結膜 炎も挙げることができる。 皮膚の範囲においては、本発明による化合物はその抗消炎、抗増殖、免疫抑制 、抗痒疹及び血管収縮特性により種々の発生の皮膚病の（特に局所）治療に好適 である。例えば次のものを挙げることができる：アレルギー性接触湿疹、アトピ ー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、（尋常性）乾癬、日焼け、生殖器肛門範囲 の掻痒症、円形脱毛症、瘢痕肥大及び紅斑性狼瘡。 呼吸気管の範囲において、本発明による化合物は呼吸気管の壁に伝わる炎症反 応のほぼ全てを抑制する、その際この化合物は炎症細胞の増殖、分化、移動及び 活性化並びにプロスタグランジン、ロイコトリエン及びＰＡＦの形成を抑制する 。これにより本発明の化合 物は気管支の過活性を小さくし、粘液形成を減少させ、粘液毛様体の清掃率を改 良し、かつβ−交感神経興奮作用を強化する（部分的にβ−アドレナリン受容体 の増強した発現による）。この特性のために本発明による化合物はまず第一に気 管支喘息の（長期間）治療のために（吸入の形で局所適用する）適用することが 好適である。 本発明による化合物は、低い毒性、主に局所的な有効性、大きな治療範囲、長 期持続性の作用及び主な副作用の欠失において優れている。本発明による化合物 の効果は人医学及び動物医学にその使用を可能にする。 従って、本発明の更なる課題は前記の疾患に罹病した人を含む哺乳動物の治療 法である。この方法は、罹病した哺乳動物を治療上有効で薬理学的に認容性の量 で本発明による化合物の１種又はそれ以上のものを投与することを特徴とする。 本発明の更なる課題は前記疾病の治療のために及び／又は予防のために適用す るための本発明による化合物である。 同様に、前記疾病の治療及び／又は予防に使用するための薬剤を製造するため の本発明の化合物の適用に関する。 更に、本発明による化合物１種又は複数種含有する前記疾病の治療及び／又は 予防のための薬剤は本発明の課題である。 皮膚病の治療のために本発明による化合物の適用は特に局所適用に好適である ような薬剤形で行う。薬剤の製造のためには、本発明による化合物（＝作用物質 ）を有利に好適な医薬助剤と混合し、かつ好適な薬剤形に加工する。好適な薬剤 形としては、例えば粉末、乳剤、懸濁液、スプレー、オイル、軟膏、油性軟膏、 クリーム、ペースト、ゲル又は溶液を挙げることができる。 所望の薬剤形のためにどの助剤が好適であるかは、専門家はその専門知識から よく知っている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤及び他の作用物質担体の他に、例 えば抗酸化剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤、溶解助剤又は透過プロモーターを使 用することもできる。 呼吸気管の疾患の治療のためには本発明の化合物は有利に吸入で適用する。こ のためにはこれを直接粉末として（有利に微細な形で）又はこれを含有する溶液 又は懸濁液を噴霧することにより投与する。調合及び投与形に関しては例えばヨ ーロッパ特許第１６３９６５号明細書中の実施を示す。 本発明による薬剤は公知の方法で製造される。作用物質の配量は強力な作用を 有する糖性皮質性ステロイド群の通常の程度で行われる。こうして皮膚病の治療 のための局所適用形（例えば、軟膏）は作用物質を例えば０．１〜１％の濃度で 含有する。吸入適用のための投与量は通常１日あたり０．２〜２ｍｇである。全 身系の治療における常用の（維持）投与量は１日あたり約１０ｍｇであり、この 際重症の喘息発作の場合並びに特に喘息持続状態においては著しく高い投与量（ 例えば、静脈内投与２５０〜５００ｍｇ）を使用することができる。 薬理 ラッテへの綿移植による肉芽組織形成に対するテスト化合物の局所及び全身作 用を把握するための実験実施（ｃｏｔｔｏｎ−ｐｅｌｌｅｔ−法）： オスのスプラーグ・ドーリー・ラッテ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ−Ｒａ ｔｔｅｎ）（各投与量あたりそれぞれ動物８〜１６匹；各動物の重量：１８０〜 ２３０ｇ）にイソフルラン（Ｉｓｏｆｌｕｒａｎ）麻酔で、かつ無菌状態で肩甲 骨範囲に両側でそれぞれ１３．０±０．５ｍｇの小さい綿玉（製造者：Ｆｉｒｍ ａ Ｈａｒｔｍａｎｎ／Ｈｅｉｄｅｎｈｅｉｍ；綿玉 Ｇｒ．２、Ｎｏ４８６５ ／２）１個を皮下に移植する。実験開始前に左体側に移植予定の綿玉にそれぞれ 試験すべき化合物のアルコール溶液（０．０５ｍｌ／ペレット；９６％アルコー ル）を注入する。移植の時点までにこのペレットを乾燥し、すなわち物質は綿糸 上に沈析する。右体側のペレットは未処理で移植する。 ７日間の経過で、外来物刺激による肉芽腫が形成される。８日目にこの肉芽腫 を殺した動物から注意深く、すなわち結合組織カプセルを保護下に摘出し、乾燥 し （１２０℃で１５時間）、かつ秤量する。綿玉の重量分をマイナスすることによ り新たに形成された肉芽組織の量が得られる。 化合物の抗増殖作用に関する尺度としてコントロール群（＝１００％）に対す る処理群の平均肉芽腫−乾燥重量の減少（パーセンテージによる）を用いる。 左側肉芽腫に関しては、化合物の局所作用が、右側の物に関しては全身作用が 把握される。 全身系コルチコイド作用の把握のためには胸腺及び副腎の新鮮重量も測定され た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アムシュラー，ヘルマン ドイツ連邦共和国 Ｄ―78315 ラドルフ ツェル ホーエンヘーヴェンシュトラーセ 19 (72)発明者 フロッケルツィ，ディーター ドイツ連邦共和国 Ｄ―78467 アレンス バッハ アッカーヴェーク 26 (72)発明者 リーデル，リヒャルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―88339 バート ヴァルトゼー ドゥルレスバッハ ７ (72)発明者 ポスティウス，シュテファン ドイツ連邦共和国 Ｄ―78467 コンスタ ンツ アウシュトラーセ ４ベー (72)発明者 シュテック，ミヒャエル ドイツ連邦共和国 Ｄ―78315 ラドルフ ツェル アーハヴェーク 46 (72)発明者 ベウメ，ロルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ―78465 コンスタ ンツ ボールシュトラーセ 13 (72)発明者 ツェヒ，カール ドイツ連邦共和国 Ｄ―78465 コンスタ ンツ アム グッケンビュール 17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化合物名：１６α，１７−（２２Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオ キシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ ンである式Ｉ： の化合物。 ２．化合物名：１６α，１７−（２２Ｒ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ −１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０ジオンであ る式Ｉａ： の化合物。 ３．化合物名：１６α，１７−（２２Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ −１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンで ある式Ｉｂ： の化合物。 ４．式Ｉは化合物Ｉａ： 及び化合物Ｉｂ： のエピマー混合物に関してそれぞれ任意の混合比であることを特徴とする請求項 １記載の式Ｉの化合物。 ５．１６−ヒドロキシプレドニソロンをシクロヘキサンアルデヒドと反応させ ることを特徴とする請求項１による式Ｉの化合物の製法。 ６．全ての任意の混合比で請求項２及び３記載の化合物Ｉａ及びＩｂのエピマ ー混合物としての請求項１による式Ｉの化合物を含有する薬剤。 ７．請求項２記載の式Ｉａの化合物を含有する薬剤。 ８．請求項３記載の式Ｉｂの化合物を含有する薬剤。 ９．皮膚の疾病、呼吸気管の疾病、腸の炎症性疾病並びにアレルギー性鼻炎／ 結膜炎の治療及び予防の際に適用する請求項１又は２又は３のいずれか１項に記 載の化合物。 １０．皮膚の疾病、呼吸気管の疾病、腸の炎症性疾病並びにアレルギー性鼻炎 ／結膜炎の治療及び予防用薬剤の製造のための請求項１又は２又は３のいずれか １項記載の化合物の使用。