PL179489B1 - Nowe pochodne prednisolonu, sposób wytwarzania tych pochodnychoraz srodek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Nowe pochodne prednisolonu, sposób wytwarzania tych pochodnychoraz srodek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL179489B1 PL179489B1 PL94311474A PL31147494A PL179489B1 PL 179489 B1 PL179489 B1 PL 179489B1 PL 94311474 A PL94311474 A PL 94311474A PL 31147494 A PL31147494 A PL 31147494A PL 179489 B1 PL179489 B1 PL 179489B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- prednisolone
- formula
- derivatives
- acid
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000003116 prednisolone derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 nitromethane Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003117 prednisolones Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 5
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 4
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O PAF Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-O 0.000 description 1
- 206010037093 Pruritus genital Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne prednisolonu o wzorze I, okreslone chemiczna nazwa 16a,17-(22R,S)-cykloheksylometyleno- dioksy-11ß ,21 -dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion. 5. Sposób wytwarzania pochodnych prednisolonu o wzo- rze I, znamienny tym, ze 16-hydroksy prednisolon poddaje sie reakcji z cykloheksanalem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. dioksan, eter diizopropylowy, ester, np. oc- tan etylu, chlorowcowane weglowodory, np. chlorek mety- lenu, chloroform, nitrowane weglowodory, np. nitrometan, albo bez obecnosci rozpuszczalnika, przy czym reakcje przeprowadza sie w srodowisku kwasnym, uzyskiwanym przez dodanie kwasów, takich jak kwasy mineralne, np. kwas nadchlorowy, kwas chlorowodorowy, kwas tetrafluo- roborowy, albo organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, korzystnie w temperaturze 0 do 60°C. 6. Srodek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu zawierajacy substancje pomocnicze, takie jak rozpuszczal- niki, substancje zelujace, wypelniacze, nosniki, przeciwut- leniacze srodki dyspergujace, emulgatory i srodki konserwujace, znamienny tym, ze zawiera pochodne pred- nisolonu o wzorze I, w postaci epimerycznej mieszaniny zwiazków Ia i Ib o dowolnym stosunku tych skladników. ( I ) PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne prednisolonu oraz sposób wytwarzania tych pochodnych. Przedmiotem wynalazku jest również środek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu.
W patencie DE-OS 41 29 535 opisano pregna-1,4-dien-3,20-dtan-16l17-acetata-21-esteel w którym w cyklicznym pierścieniu acetalowym podstawione sągrupy butylowa, izopropylowa, deugorcędcwa butylowa, cykloheksylowa lub fenylowa i w którym grupa C-21-hydroksylowa acylowana jest rodnikiem acetylowym lub izomasłowym.
Stwierdzono obecnie, że poniżej opisane związki według wynalazku, różniące się od związków opisanych w patencie DE-OS 41 29 535 brakiem rodnika acylowego w grupie C^-hydroksylowej, mają zaskakujące i korzystne właściwości.
Przedmiotem wynalazku sąepimery związku o wzorze I (patrz załączony arkusz wzorów) w postaci czystej, jak również w postaci mieszaniny o dowolnym stosunku ich epimerów.
Epimery o wzorce I są scharakteryzowane wzorami Ia i Ib (pat^_z załączony arkusz z wzorami).
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych prednisolonu według wynalazku. Sposób wytwarzania polega na reakcji przetwarzania 16-hydroksyprednisolonu cykloheksanalem. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. dioksan, eter diizopropylowy, ester, np. octan etylu, chlorowcowane węglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, nitrowane węglowodory, np. nitrometan, albo bez obecności rozpusz179 489 czalnika, przy czym reakcja zachodzi w środowisku kwaśnym, uzyskiwanym przez dodanie kwasów, takich jak kwasy mineralne, np. kwas nadchlorowy, kwas chlorowodorowy, kwas tetrafluoroborowy, albo organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, korzystnie w temperaturze 0 do 60°C.
Reakcję przekształcenia w mieszaninę epimerów (wzór I) przeprowadza się korzystnie w dioksanie lub w octanie etylu z 70% kwasem nadchlorowym albo z 85% kwasem fluoroborowym, w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej.
Reakcja przekształcenia 16-hydroksyprednisolonu cykloheksanalem prowadzi z reguły do mieszaniny epimerów, przy czym przez odpowiednią zmianę warunków reakcji przekształcenie może być sterowane w ten sposób, że w przeważającej mierze powstaje określony epimer.
Wytwarzaniu przede wszystkim R-epimeru (wzór Ia) będą przykładowo sprzyjać następujące warunki: chlorowcopochodna węglowodoru lub nitrometan z kwasem metanosulfonowym, w temperaturze pokojowej do 40°C, albo 35-70% kwas nadchlorowy w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej. Dalszą możliwość powstawania przede wszystkim R-epimeru stwarza potraktowanie mieszaniny epimerów (wzór I) 70% kwasem nadchlorowym w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w chlorku metylenu, w 0°C (epimeryzacja).
Wytwarzanie głównie S-epimeru (wzór Ib) osiąga się działaniem gazowego chlorowodoru w rozpuszczalniku, takimjak przykładowo dioksan, w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej.
Jeśli potrzebny jest epimer w postaci czystej, tak jak jest to osiągalne przez dobór warunków reakcji, po zakończeniu reakcji mogą nastąpić etapy rozdzielania i oczyszczania, tak jak na przykład HPLC.
Następujące przykłady objaśniają bliżej wynalazek.
Przykład I. Wytworzono zawiesinę 500 mg (1,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 5 ml nitrometanu i dodano 33 pl (0,38 mmola) 70% kwasu nadchlorowego i 195 μΐ (1,6 mmola) cykloheksanalu. Po 4,5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej (stosunek epimerów w mieszaninie reakcyjnej R/S = 55/45, zawartość HPLC 95%) dodano roztworu kwaśnego węglanu sodowego, odsączono osad, przemyto go wodą i nitrometanem i suszono w 50°C w wysokiej próżni. Wydajność: 440 mg (70%), stosunek epimerów R/S = 57/43 (określony metodą HPLC, faza stacjonarna ODS hipersil, faza ruchoma woda/etanol = 60/40).
Przykład II. Wytworzono zawiesinę 2,0 mg (5,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 20 ml nitrometanu i dodano 0,88 ml (10,2 mmole) 70% kwasu nadchlorowego i 0,78 ml (6,4 mmola) cykloheksanalu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej (stosunek epimerów w mieszaninie reakcyjnej R/S = 73/27, zawartość HPLC 95%) mieszaninę reakcyjną poddano obróbcejak w przykładzie I. Wydajność: 1,96 g (78%), stosunek epimerów R/S = 76/24.
Przykład III. Wytworzono zawiesinę 2,0 mg (5,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 10 ml nitrometanu i dodano 1,5 ml (17,4 mmole) 70% kwasu nadchlorowego i bezpośrednio po tym wkroplono 0,8 ml (6,6 mmola) cykloheksanalu. Mieszaninę mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej (stosunek epimerów w mieszaninie reakcyjnej R/S = 92/8, zawartość HPLC 98%) i mieszaninę reakcyjnąpoddano obróbce jak w przykładzie I. Wydajność: 2,2 g (88%), stosunek epimerów R/S = 92/8.
Przykład IV. Wytworzono zawiesinę 2,0 g (5,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 20 ml nitrometanu i dodano 3,52 ml (41 mmole) 70% kwasu nadchlorowego i 0,78 ml (6,4 mmola) cykloheksanalu. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej, dodano roztworu kwaśnego węglanu sodowego, ekstrahowano mieszaninę reakcyjną chlorkiem metylenu, suszono fazę organiczną siarczanem sodowym i zatężono ją w próżni. Pozostałość poddano chromatografii (Rf=0,5) na żelu krzemionkowym z mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu =1/^1. Wydajność: 1,0 g (40%), stosunek epimerów R/S = 89/11.
Przykład V. Wytworzono zawiesinę 20 g (53 mmole) 16-hydroksyprednisolonu w 300 ml chloroformu, dodano 8,0 ml (66 mmole) cykloheksanalu i wkroplono 17,6 ml (205 mmola) 70% kwasu nadchlorowego, ziębiąc mieszaninę reakcyjną w kąpieli z lodem. Po 2,5 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, dodano roztwór sody, organiczną fazę ekstrahowano wodą, suszono siarczanem sodowym i zagęszczano w próżni (stosunek epimerów w surowym
179 489 produkcie R/S = 85/15). Pozostałość rozpuszczono w ciepłym etanolu, dodano do wody do powstania zmętnienia, oziębiono na łaźni z lodem oraz osad odsączono i wysuszono. Wydajność: 20,2 g (81%), stosunek epimerów R/S = 85/15.
Przykład VI. Wytworzono zawiesinę 5,0 g (13,3 mmole) 16-hydroksyprednisolonu w 100 ml chlorku metylenu, dodano 4,4 ml (51,2 mmole) 70% kwasu nadchlorowego i wkroplono 2.1 ml (17,3 mmola) cykloheksanalu. Po 1,25 godzinie mieszania dodano roztworu sody, organiczną fazę przemyto wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zagęszczono w próżni. Wydajność surowego produktujest ilościowa, zawartość HPLC 96%, stosunek epimerów R/S = 89/11.
Przykład VII. Wytworzono zawiesinę 300 g (53 mmole) 16-hydroksyprednisolonu w 3.01 octanu etylu, dodano 120 ml (991 mmole) cykloheksanalu i wkroplono w ciągu 20 minut 150 ml (1,75 mmole) 70% kwasu nadchlorowego. Po 1 godzinie mieszania dodano 250 g węglanu sodowego i roztwór mieszano z 1,5 l wody. Fazę organiczną ekstrahowano octanem etylu, a połączone fazy organiczne nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu organicznej fazy siarczanem sodowym, fazę tę zagęszczono powoli w próżni, powstającą substancję stałą odsączono, przemyto eterem dwuetylowym i wysuszono. Wydajność: 282 g (75%), stosunek epimerów R/S = 58/42.
Przykład VIII. Ziębiąc na łaźni z lodem, wytworzono zawiesinę 10,0 g (26,6 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 100 ml dioksanu, dodano 8,8 ml (102,4 mmola) 70% kwasu nadchlorowego i wkroplono w ciągu 45 minut 3,7 ml (30,5 mmola) cykloheksanalu. Mieszaninę reakcyjną -mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej, zobojętniono roztworem sody ..i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczną fazę przemyto wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni (stosunek epimerów w surowym produkcie R/S = 49/51). Suchą pozostałość rozpuszczono w ciepłym etanolu i frakcyjnie krystalizowano, przez dodanie wody i oziębianie na łaźni z lodem. Frakcja 1: 8,5 g, stosunek epimerów R/S = 60/40. Frakcja 2: 2,5 g, stosunek epimerów R/S = 27/73. Wydajność sumaryczna: 11 g (88%).
Przykład IX. W temperaturze pokojowej wytworzono zawiesinę 0,5 g (1,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 20 ml eteru dwuizopropylowego i dodano 190 μΐ (1,56 mmola) cykloheksanalu oraz 440 il (5,1 mmola) kwasu nadchlorowego. Po 45 minutach dodano octanu etylu i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano roztworem kwaśnego węglanu sodowego i wodą. Organiczną fazę suszono siarczanem sodowym i zatężano w próżni. Wydajność surowego produktu ilościowa; zawartość HPLC 95%, stosunek epimerów R/S = 57/43.
Przykład X. W temperaturze pokojowej wytworzono zawiesinę 2,0 g (1,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 20 ml nitrometanu i dodano 1,4 ml (21,5 mmola) kwasu metanosulfonowego oraz 0,78 ml (6,4 mmola) cykloheksanalu. Roztwór mieszano 3 godziny w 40°C i po oziębieniu rozcieńczono chlorkiem metylenu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano roztworem kwaśnego węglanu sodowego i wodą, fazę organicznąwysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni. Pozostałość poddano chromatografii, tak jak opisano to w przykładzie IV. Wydajność: 1,7 g (68%), stosunek epimerów R/S = 85/15.
Przykład XI. Wytworzono zawiesinę 5,0 g (13,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 50 ml chlorku metylenu, ziębiąc na łaźni wodnej dodano 3,45 ml (53,1 mmola) kwasu metanosulfonowego i w przeciągu 10 minut wkroplono 1,95 ml (16,1 mmola) cykloheksanalu. Zezwolono na podniesienie się temperatury do temperatury pokojowej i następnie mieszano mieszaninę reakcyjną3 godziny w 40°C. Roztwór ekstrahowano wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni. Wydajność surowego produktu ilościowa, zawartość HPLC 96%, stosunek epimerów R/S = 85/15.
Przykład XII. Ziębiąc na łaźni z lodem, wytworzono zawiesinę 10,0 g (26,6 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 60 ml 70% kwasu nadchlorowego i w ciągu 10 minut dodano 3,7 ml (30,5 mmola) cykloheksanalu. Ziębiąc lodem roztwór mieszano 30 minut, dodano oziębiony lodem roztwór kwaśnego węglanu sodowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną fazę przemyto roztworem kwaśnego węglanu sodowego i wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni (stosunek epimerów w surowym produkcie R/S = 93/7). Pozostałość oczyszczono tak jak opisano to w przykładzie VIII. Frakcja 1: 2,1 g, stosunek epimerów
179 489
R/S = 94,5/5,5. Frakcja 2: 6,56 g, stosunek epimerów R/S = 96/4, frakcja 3:1,29 g, stosunek epimerów R/S = 91,5/8,5. Sumaryczna wydajność: 9,95 g (79,5%).
Przez odpowiednie przekształcenie substancji wydzielonej w 50 względnie 35% kwasie nadchlorowym, uzyskano w surowym produkcie stosunek epimerów R/S = 95/5 względnie 81/19.
Przykład XIII. Ziębiąc na łaźni z lodem, wytworzono zawiesinę 5,0 g (13,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 80 ml dioksanu, dodano 2,5 ml 87% kwasu fluoroborowego w eterze dwuetylowym i w ciągu 10 minut dodano 1,95 ml (16,1 mmola) cykloheksanalu. Roztwór mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, dodano roztwór kwaśnego węglanu sodowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną fazę ekstrahowano wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni. Pozostałość poddano chromatografii, tak jak opisano to w przykładzie IV. Wydajność: 4,0 g (64%), stosunek epimerów R/S = 47/53.
Przykład XIV. Wytworzono zawiesinę 100 mg (0,27 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 5 ml nitrometanu, dodano 50 μΐ 85% kwasu fluoroborowego w eterze dwuetylowym i 35 pl (0,29 mmola) cykloheksanalu i mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej . Stosunek epimerów w mieszaninie reakcyjnej R/S = 80/20, zawartość HPLC 96%. Ustalenie stosunku epimerów w roztworze reakcyjnym osiągnięto przez 30 minutowe ogrzewanie w 60°C.
Przykład XV. Wytworzono zawiesinę 2,0 g (5,3 mmola) 16-hydroksyprednisolonu w 40 ml dioksanu, ziębiąc na łaźni z lodem dodano 760 μ1 (6,3 mmola) cykloheksanalu i w ciągu 20 minut wkraplano 15 ml 14,8% gazowego chlorowodorku w roztworze dioksanu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 0°C i 2 godzinach w temperaturze pokojowej, dodano roztwór kwaśnego węglanu sodowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Organiczną fazę przemyto wodą, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono w próżni. Pozostałość poddano chromatografii, takjak opisano to w przykładzie IV. Wydajność: 620 mg (25%), stosunek epimerów R/S - 25/75.
Przykład XVI. W temperaturze 0°C rozpuszczono 12,0 g (25,5 mmola) 16α, 17-cykloheksylometylenodioksy-11 β,21 -dwuhydroksy-pregna-1,4-dien-3,20-dionu (związek I, stosunek epimerów R/S = 60/40) w 240 ml chlorku metylenu, dodano 8,7 ml (101,1 mmola) 70% kwasu nadchlorowego i po 40 minutach mieszania dodano roztwór kwaśnego siarczanu sodowego. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne przemyto wodąi wysuszono siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalników w próżni, związek I odzyskano ilościowo, przy stosunku epimerów R/S = 90/10 (zawartość HPLC 98%).
Przykład XVII. Rozdzielenie epimerów (wychodzące z dowolnej mieszaniny epimerów) osiągnąć można za pomocą HPLC, przykładowo w następujący sposób:
Urządzenie: Chromatograf do chromatografii ciekłej HP 1084B, terminal HP 7980B LC i detektor UV; materiał kolumny: hipersil C18, 12 pm, 250 x 20 mm; eluat: woda (59%)/etanol (41%); długość fali detektora: 242 nm; stężenie próbki: 220 mg w 600 μΐ DMSO + 3800 pl etanolu; objętość próbki poddawanej obróbce: 200 μΐ = 10 mg mieszaniny epimerów; przepływ: 10 ml/min; temperatura pieca: 40°C; osiągana czystość: R-epimer 99,6%, S-epimer 99,4%.
Przykład XVIII
Wytwarzanie środka leczniczego
W turbinowej mieszarce rozdrobniono 400 mg 16a,17-(22R)-cykloheksylometylenodioksy-11 e,21-dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dionu i wymieszano go z 36,1 g (w dwóch porcjach) monohydratu laktozy Ph. Eur. II. Mieszaninę przesianąprzez sito 0,71 mm umieszczono w mieszalniku planetarnym i po. zmieszaniu z dalszymi 63,4 g monohydratu laktozy Ph. Eu.r. II porcjami 25 mg proszku uzyskanej mieszaniny napełniono kapsułki o wielkości 3, które stosowane mogą być za pomocą dostępnego w handlu inhalatora proszków Jedna dawka zawiera 100 μg 16α, 17-(22R)-cykloheksylometylenodioksy-11 β ,21 -dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dionu.
Farmakologia
Próby określające miejscowe i systematyczne działanie testowanych związków na tworzenie tkanki ziarnistej przeprowadzano po implantacji watek u szczurów (metoda kuleczek bawełny):
179 489
Szczurom Sprague-Dawley (każdorazowo 8-16 zwierząt na dawkę, waga zwierząt 180 230 g) ^plantowane podskórnie, pod narkozίιinofluranową, w warunkach sterylnych, w okolice łopatki obustronnie po 1 kuleczce waty (producent: firma Hartmann/Heideneeim; Watte-kϋgelceen Gr. 2, Nr 4865/2) o wadze 13,0 +/- 0,5 mg. Przed próbą umieszczano każdorazowo na kuleczkach waty, przeznaczonych do implantacji po lewej stronie ciała, alkoholowy roztwór badanych związków (0,05 ml na kuleczkę; 96% alkohol). Przed implantacją kuleczki suszono, to znaczy substancje wydzielano na włóknach waty. Po prawej stronie ciała implantowane kuleczki nie poddawane obróbce.
W ciągu 7 dni wytwarzał się na obcym ciele ziarniak. 8 dnia wycinano ostrożnie ziarniaki z zabitych zwierząt (to znaczy chroniono osłonkę z tkanki łącznej), suszono (15 godzin w 120°C) i ważono. Przez odliczenie wagi kuleczek waty, uzyskiwano ilość nowoutworzonej tkanki ziarnistej.
Miarą skuteczności związku w przeciwdziałaniu rozrostowi tkanek, jest procentowe zmniejszenie się średniej masy suchego ziarniaka badanej grupy, w porównaniu z grupa kontrolną (= 100%).
Na ziarniakach pobranych z lewej strony ciała ocenia się miejscowe, a na pobranych z prawej strony systematyczne działanie związku.
W celu oceny systematycznego działania kortikoidów określano również wagę świeżej grasicy i nadnercza.
Tabela 1
Skuteczność przeciwdziałania rozrostowi tkanek związków według wynalazku po miejscowym podaniu w chronicznym modelu zapalenia, mierzona wpływem na tworzenie się tkanki ziarnistej, zgodnie z metodą implantacji watek (tak zwany test kuleczek bawełny)
| Związek | Dawka 1 x miejscowo* (mg na zwierzę) | Hamowanie wzrostu tkanek ziarnistych | n (liczba zwierząt) | |
| % | P (ufność) | |||
| Ia | 0,2 | 69 | <0,001 | 8 |
| Ib | 0,2 | 32 | <0,001 | 8 |
* Umieszczona na kulce implantowanej po lewej stronie ciała
Związki według wynalazku cechują się wartościowymi właściwościami farmakologicznymi, które umożliwiają ich praktyczne zastosowanie. Ogólnie, nadają się one do leczenia takich stanów chorobowych, które mogą być leczone stery dalnąantyflogistyką. Należą do nich w pierwszym rzędzie choroby skóry i dróg oddechowych, jak również zapalenia jelit oraz alergiczne zapalenie śluzówki nosa i zapalenie spojówek.
Ze względu na swoje właściwości przeciwzapalne, właściwości przeciwdziałające rozwojowi komórek, właściwości zmniejszające odporność, właściwości prneciwśwSądown i zwężające naczynia, w chorobach skóry związki według wynalazku nadają się do leczenia dermatoz o różnej genezie. Przykłady: alergiczna egzema kontaktowa, egzema łojotokowa, lichen simplex (liszaj), łuszczyca (pospolita), oparzenie słoneczne, swędzenie w okolicy genitalii, wyłysienie plackowate, przerost blizn i tarczowy wilk rumieniowy.
W zakresie dróg oddechowych związki według wynalazku tłumiąprawie wszystkie odczyny zapalne przebiegające na ściankach dróg oddechowych, hamując rozwój, różnicowanie, migrację i aktywację komórek zapalnych, jak również hamując powstawanie prostaglandyn, leukotrienów i PAF. Przez to związki według wynalazku zmniejszają nadczynność oskrzelową, zmniejszają wydzielanie flegmy, polepszają oczyszczanie błon śluzowych i wzmacniają (częściowo przez zwiększone wydzielanie e-adrenoceptor) działanie β-sympatykornimetyki. Ze względu na te właściwości, związki według wynalazku nadają się w pierwszym rzędzie (stosowane miejscowo w postaci inhalacyjnej) do (długookresowej) terapii astmy oskrzelowej.
Związki według wynalazku charakteryzują się niewielkątoksycznością, zasadniczo miejscowym działaniem, dużym zakresem leczniczego działania, długotrwałym działaniem i brakiem
179 489 zasadniczych oddziaływań ubocznych. Skuteczność związków według wynalazku umożliwia ich zastosowanie w medycynie i weterynarii.
Związki według wynalazku mogąbyć stosowane do leczenia ssaków, włączając w to ludzi, chorujących na jedną z wyżej wymienionych chorób. Chorym ssakom podaje się terapeutycznie skuteczne i zgodne z farmakologią ilości jednego lub kilku związków według wynalazku.
Związki według wynalazku znajdująrównież zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych, przydatnych do leczenia i/lub profilaktyki wymienionych chorób.
Środki lecznicze służące do leczenia i/lub profilaktyki wymienionych chorób, zawierają jeden lub kilka związków według wynalazku.
Leczenie chorób skóry następuje przez stosowanie związków według wynalazku, szczególnie w postaci lekarstw, nadających się do aplikacji miejscowej. Przy wytwarzaniu leków korzystnie miesza się związki według wynalazku (= składnik czynny) z właściwymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i przerabia sięje dalej na właściwe preparaty lecznicze. Właściwymi preparatami leczniczymi są przykładowo pudry, emulsje, zawiesiny, spraye, olejki, maści, maści tłuszczowe, kremy, pasty, żele lub roztwory.
Rodzaj środków pomocniczych właściwych dla żądanych preparatów leczniczych jest oczywisty dla fachowców. Obok rozpuszczalników, substancji żelujących, wypełniaczy maści i innych nośników substancji czynnych, można stosować przykładowo substancje przeciwutleniające, środki dyspergujące, emulgatory, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie lub promotory przenikalności.
Przy leczeniu chorób dróg oddechowych, związki według wynalazku aplikuje się korzystnie inhalacyjnie. Podaje się je albo bezpośrednio jako proszki (korzystnie rozdrobnione do mikronowej wielkości ziaren) albo w postaci mgły, wytworzonej z roztworu lub zawiesiny, zawierającej te związki. Odnośnie formy preparatów użytkowych i postaci dawek nadających się do aplikacji odesłać można przykładowo do wykonań przedstawionych w europejskim patencie 163965.
Środki lecznicze według wynalazku wytwarza się według znanych sposobów postępowania. Substancję czynną dozuje się w zwykłych porcjach charakterystycznych dla silnie działających glikokorytkoidów. Tak więc preparaty do miejscowego stosowania (jak na przykład maści), stosowane przy leczeniu chorób skóry, zawierają substancję czynną w stężeniu przykładowo 0,1-1%. Dawki do aplikacji inhalacyjnych wynoszązazwyczaj pomiędzy 0,2 i 2 mg dziennie. Zwykle (zachowawcze) dawki przy systematycznej terapii wynoszą około 10 mg dziennie, przy czym w przypadku ciężkich przypadków astmy, szczególnie przy stanie dychawicznym, można zastosować znacznie wyższe dawki (na przykład 250-500 mg).
179 489
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne prednisolonu o wzorze I, określone chemiczną nazwą 16α,17-(22R,S)-cykloheksylometylenodioksy-11 β,21 -dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion.
- 2. Pochodna prednisolonu o wzorze, Ia, olkeślona chenmccną nazwą 16<α17-(22R)-cykloheksylometylenodioksy- 11 β,21 -dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion.
- 3. Pochodna podmiotami o wzorce Ib, oo^r^^ll^^^ći cheśnisc.ną nazwą 1()0,17-(22S)-cyktaheksytametylenodioksy-11 β ,21 -dihydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion.
- 4. Pochodne prednisolonu o wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że wzór I reprezentuje epimeryczną mieszaninę związków o wzorze Ia i Ib o dowolnym stosunku składników·'.
- 5. Sposób wytwarzania pochodnych prednisolonu o wzorze I, znamienny tym, że 16-hydroksy prednisolon poddaje się reakcji z cykloheksanalem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. dioksan, eter diizoprepylowy, ester, np. octan etylu, chlorowcowane węglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, nitrowane węglowodory, np. nitrometan, albo bez obecności rozpuszczalnika, przy czym reakcję przeprowadza się w środowisku kwaśnym, uzyskiwanym przez dodanie kwasów, takich jak kwasy mineralne, np. kwas nadchlorowy, kwas chlorowodorowy, kwas teteafluoeobcrowy, albo organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, korzystnie w temperaturze 0 do 60°C.
- 6. Środek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu zawierający substancje pomocnicze, takie jak rozpuszczalniki, substancje żelujące, wypełniacze, nośniki, prcecSwutleniacne środki dyspergujące, emulgatory i środki konserwujące, znamienny tym, że zawiera pochodne prednisolonu o wzorce I, w postaci epimerycznej mieszaniny związków Ia i Ib o dowolnym stosunku tych składników
- 7. Środek leczniczy według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o wzorce Ia.
- 8. Środek leczniczy według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze Ib.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH102393 | 1993-04-02 | ||
| PCT/EP1994/001015 WO1994022899A1 (de) | 1993-04-02 | 1994-03-31 | Neue prednisolonderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL311474A1 PL311474A1 (en) | 1996-02-19 |
| PL179489B1 true PL179489B1 (pl) | 2000-09-29 |
Family
ID=4200650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94311474A PL179489B1 (pl) | 1993-04-02 | 1994-03-31 | Nowe pochodne prednisolonu, sposób wytwarzania tych pochodnychoraz srodek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu PL PL PL PL PL PL |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5733901A (pl) |
| EP (1) | EP0701565B1 (pl) |
| JP (1) | JP3333210B2 (pl) |
| KR (1) | KR100330941B1 (pl) |
| CN (1) | CN1062869C (pl) |
| AT (1) | ATE172739T1 (pl) |
| AU (1) | AU683463B2 (pl) |
| BG (1) | BG62491B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287877B6 (pl) |
| DE (1) | DE59407183D1 (pl) |
| DK (1) | DK0701565T3 (pl) |
| ES (1) | ES2124884T3 (pl) |
| FI (1) | FI113543B (pl) |
| HU (1) | HU220868B1 (pl) |
| NO (1) | NO305990B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ265054A (pl) |
| PL (1) | PL179489B1 (pl) |
| RU (1) | RU2132854C1 (pl) |
| SK (1) | SK281226B6 (pl) |
| UA (1) | UA45311C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994022899A1 (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19635498A1 (de) * | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
| DE10055820C1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-07-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids |
| EA006231B1 (ru) | 2000-11-10 | 2005-10-27 | Алтана Фарма Аг | Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией |
| ATE472329T1 (de) | 2002-08-30 | 2010-07-15 | Nycomed Gmbh | Verwendung der kombination von ciclesonid und antihistaminika zur behandlung von allergischer rhinitis |
| AU2003293833B2 (en) * | 2002-12-12 | 2009-10-01 | Covis Pharma B.V. | Combination medicament |
| MY143936A (en) * | 2003-03-27 | 2011-07-29 | Nycomed Gmbh | Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size |
| CA2528479A1 (en) | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Altana Pharma Ag | Formoterol and ciclesonide combination |
| EP1670481B1 (en) * | 2003-09-15 | 2010-08-04 | Nycomed GmbH | Use of ciclesonide for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| PL1670482T5 (pl) | 2003-09-16 | 2022-10-03 | Covis Pharma Gmbh | Zastosowanie cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego |
| PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| EP1740188A1 (en) * | 2004-04-20 | 2007-01-10 | Altana Pharma AG | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient |
| US20080027034A1 (en) * | 2004-09-10 | 2008-01-31 | Shah Tushar P | Ciclesonide and Syk Inhibitor Combination and Method of Use Thereof |
| CN100345864C (zh) * | 2004-10-29 | 2007-10-31 | 天津药业研究院有限公司 | 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体 |
| AU2006259604A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted phenylphosphates as mutual prodrugs of steroids and beta -agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction |
| WO2007054974A2 (en) * | 2005-09-28 | 2007-05-18 | Arch Pharmalab Limited | A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters |
| WO2008015696A2 (en) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing ciclesonide |
| CA2663737A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Cipla Limited | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form |
| EP2262823B1 (en) * | 2008-03-13 | 2013-01-23 | Farmabios S.p.A. | Process for the preparation of pregnane derivatives |
| ITMI20080645A1 (it) * | 2008-04-11 | 2009-10-12 | Ind Chimica Srl | Procedimento per la preparazione di budesonide |
| EP2407476B1 (en) | 2009-03-09 | 2014-05-07 | Mikasa Seiyaku Co,. Ltd. | Steroid compound |
| WO2011135585A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide |
| US9109005B2 (en) | 2012-02-23 | 2015-08-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing of ciclesonide |
| CN103421075B (zh) * | 2012-05-16 | 2017-07-28 | 上海特化医药科技有限公司 | 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法 |
| SG10202001787QA (en) | 2016-06-02 | 2020-04-29 | Abbvie Inc | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
| CA3082356A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Abbvie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2990401A (en) * | 1958-06-18 | 1961-06-27 | American Cyanamid Co | 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids |
| GB1382614A (en) * | 1972-01-10 | 1975-02-05 | Squibb & Sons Inc | Steroid compositions |
| SE378109B (pl) | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
-
1994
- 1994-03-31 CN CN94191673A patent/CN1062869C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 NZ NZ265054A patent/NZ265054A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 RU RU95119827A patent/RU2132854C1/ru active
- 1994-03-31 JP JP52167794A patent/JP3333210B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DE DE59407183T patent/DE59407183D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 WO PCT/EP1994/001015 patent/WO1994022899A1/de not_active Ceased
- 1994-03-31 CZ CZ19952529A patent/CZ287877B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 SK SK1223-95A patent/SK281226B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 US US08/530,173 patent/US5733901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 ES ES94913100T patent/ES2124884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 AU AU65381/94A patent/AU683463B2/en not_active Expired
- 1994-03-31 EP EP94913100A patent/EP0701565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 UA UA95094314A patent/UA45311C2/uk unknown
- 1994-03-31 DK DK94913100T patent/DK0701565T3/da not_active Application Discontinuation
- 1994-03-31 PL PL94311474A patent/PL179489B1/pl unknown
- 1994-03-31 AT AT94913100T patent/ATE172739T1/de active
- 1994-03-31 KR KR1019950704088A patent/KR100330941B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 HU HU9502819A patent/HU220868B1/hu unknown
-
1995
- 1995-09-27 BG BG100032A patent/BG62491B1/bg unknown
- 1995-09-27 FI FI954579A patent/FI113543B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-29 NO NO19953861A patent/NO305990B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ252995A3 (en) | 1996-01-17 |
| FI113543B (fi) | 2004-05-14 |
| FI954579A0 (fi) | 1995-09-27 |
| HU9502819D0 (en) | 1995-11-28 |
| EP0701565A1 (de) | 1996-03-20 |
| UA45311C2 (uk) | 2002-04-15 |
| KR100330941B1 (ko) | 2002-10-12 |
| ATE172739T1 (de) | 1998-11-15 |
| SK122395A3 (en) | 1996-01-10 |
| BG100032A (bg) | 1996-05-31 |
| ES2124884T3 (es) | 1999-02-16 |
| JPH08508278A (ja) | 1996-09-03 |
| FI954579L (fi) | 1995-09-27 |
| AU6538194A (en) | 1994-10-24 |
| HU220868B1 (en) | 2002-06-29 |
| NZ265054A (en) | 1997-08-22 |
| BG62491B1 (bg) | 1999-12-30 |
| SK281226B6 (sk) | 2001-01-18 |
| US5733901A (en) | 1998-03-31 |
| CN1062869C (zh) | 2001-03-07 |
| DE59407183D1 (de) | 1998-12-03 |
| DK0701565T3 (da) | 1999-07-12 |
| HUT72594A (en) | 1996-05-28 |
| AU683463B2 (en) | 1997-11-13 |
| RU2132854C1 (ru) | 1999-07-10 |
| NO953861D0 (no) | 1995-09-29 |
| CZ287877B6 (cs) | 2001-03-14 |
| NO305990B1 (no) | 1999-08-30 |
| EP0701565B1 (de) | 1998-10-28 |
| JP3333210B2 (ja) | 2002-10-15 |
| NO953861L (no) | 1995-09-29 |
| CN1120339A (zh) | 1996-04-10 |
| PL311474A1 (en) | 1996-02-19 |
| WO1994022899A1 (de) | 1994-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL179489B1 (pl) | Nowe pochodne prednisolonu, sposób wytwarzania tych pochodnychoraz srodek leczniczy na bazie pochodnych prednisolonu PL PL PL PL PL PL | |
| US5674861A (en) | Fluorinated steroids | |
| US3983233A (en) | Compositions and method of treating with stereoisomeric mixtures of 2-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroids | |
| JPS6261599B2 (pl) | ||
| US5021408A (en) | Hydrocortisone-17-oxo-21-thioesters, their preparation and their uses as medicaments | |
| PL98714B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych steroidow,pochodnych pregnanu | |
| US5266566A (en) | Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds | |
| GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
| GB2127827A (en) | Pregnane compounds | |
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| DE3687239T2 (de) | 16,17-acetal-substituierte androstane-17-beta-carbonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate die diese enthalten. | |
| CA2159627C (en) | Novel prednisolone derivatives | |
| FI63422B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellande av nya 21-salicylsyraestrar och 21-acetylsalicylsyraestrar av steroider ur pregnanserien | |
| HK1010733B (en) | Novel steroids | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CS207757B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady |