HU220868B1 - New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU220868B1
HU220868B1 HU9502819A HU9502819A HU220868B1 HU 220868 B1 HU220868 B1 HU 220868B1 HU 9502819 A HU9502819 A HU 9502819A HU 9502819 A HU9502819 A HU 9502819A HU 220868 B1 HU220868 B1 HU 220868B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
formula
compound
same
epimer
Prior art date
Application number
HU9502819A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502819D0 (en
HUT72594A (en
Inventor
Amschler Hermann Dr
Beume Rolf Dr
Flockerzi Dieter Dr
Gutterer Beate Dr
Postius Stefan Dr
Riedel Richard Dr
Stoeck Michael Dr
Zech Karl Dr
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of HU9502819D0 publication Critical patent/HU9502819D0/hu
Publication of HUT72594A publication Critical patent/HUT72594A/hu
Publication of HU220868B1 publication Critical patent/HU220868B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány a gyógyszeriparban gyógyszerek előállítására felhasználható új prednizolonszármazékra, annak előállítását szolgáló eljárásra és azt tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A 4 129 535 számú német közrebocsátási iratban a gyűrűs acetálgyűrűn butil-, izopropil-, szekunder butil-, ciklohexil- vagy fenilcsoportot hordozó, és a C-21hidroxil-csoporton acetil- vagy izobutirilcsoporttal acilezett pregna-1,4-dién-3,20-dion-16,17-acetál-21 észterek kerültek ismertetésre.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti új vegyületek meglepő és előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmányunk szerinti új vegyületek a 4 129 535 számú német közrebocsátási iratban leírt származékoktól abban különböznek, hogy a C-21hidroxil-csoport nincs acilezve.
Találmányunk tárgya az (I) képletű vegyület epimerjei tiszta formában, vagy az epimerek tetszés szerinti arányú keverékei.
Az (I) képletű vegyület epimerjei az (la) és (lb) képlettel jellemezhetők.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a találmányunk szerinti vegyületek előállítására oly módon, hogy 16-hidroxi-prednizolontciklohexánaldehiddel reagáltatunk.
A reakciót a szakember által önmagukban ismert módszerekkel, megfelelő oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként például étereket (például dioxán, diizopropil-éter), észtereket (például etil-acetát), halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-klorid, kloroform), nitrált szénhidrogéneket (például nitro-metán) alkalmazhatunk. A reakciót azonban oldószer nélkül is végrehajthatjuk. A reakciót katalitikus vagy nagyobb mennyiségű sav (például ásványi savak, mint például perklórsav, sósav, tetrafluoro-bórsav; vagy szulfonsavak, például metánszulfonsav) jelenlétében, előnyösen 0-60 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el. Az (I) képletű vegyület epimerkeverékéhez vezető reakciót előnyösen dioxánban vagy etil-acetátban, 70%-os perklórsav vagy 85%-os tetrafluoro-bórsav jelenlétében, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A 16-hidroxi-prednizolon és ciklohexánaldehid reakciója általában epimerkeverék képződéséhez vezet; a reakciót a reakciókörülmények megfelelő változtatásával oly módon szabályozhatjuk, hogy túlnyomó részben az egyik meghatározott epimer keletkezzék.
Túlnyomórészt az (la) képletű R-epimert tartalmazó terméket például az alábbi reakciókörülmények között állíthatunk elő: halogénezett szénhidrogénben vagy nitro-metánban, metánszulfonsav jelenlétében, szobahőmérséklet és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Túlnyomórészt R-epimert tartalmazó terméket oly módon is előállíthatunk, hogy az (I) képletű vegyület epimerkeverékét megfelelő oldószerben (például metilén-klorid) 0 °C-on 70%-os perklórsavval kezeljük (epimerizálás).
A túlnyomórészt (lb) képletű S-epimert tartalmazó terméket oldószerben (például dioxán) 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, sósavgáz segítségével állítjuk elő.
Amennyiben a reakciókörülmények által biztosítottnál tisztább alakban levő epimert kívánunk előállítani, a reakció után megfelelő szétválasztási és tisztítási lépéseket (például preparatív HPLC) iktathatunk be.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
500 mg (1,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 5 ml nitro-metánban szuszpendálunk, majd 33 pl (0,38 millimól) 70%-os perklórsavval és 195 pl (1,6 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keveijük (a reakcióelegyben az R/S epimerek aránya=55/45, HPLCtartalom 95%). A reakcióelegyet nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, a csapadékot szüljük, vízzel és nitro-metánnal mossuk és 50 °C-on magasvákuumban szárítjuk. Kitermelés 440 mg (70%). Epimerarány: R/S=57/43 (HPLC-meghatározás, stacioner fázis: ODS Hipersil, mobil fázis: víz/etanol=60/40).
2. példa
2,0 g (5,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 20 ml nitro-metánban szuszpendálunk, majd 0,88 ml (10,2 millimól) 70%-os perklórsavval és 0,78 ml (6,4 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük (a reakcióelegyben az epimerek aránya: R/S = 73/27, HPLC-tartalom 95%), majd az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Kitermelés 1,96 g (78%), epimerarány: R/S=76/24.
3. példa
2,0 g (5,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 10 ml nitro-metánban szuszpendálunk, és előbb 1,5 ml (17,4 millimól) perklórsavat, majd 0,8 ml (6,6 millimól) ciklohexánaldehidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük (a reakcióelegyben az epimerarány R/S=92/8), HPLC-tartalom 98%), majd az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Kitermelés 2,2 g (88%), epimerarány: R/S=92/8.
4. példa
2,0 g (5,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 20 ml nitro-metánban szuszpendálunk, majd 3,52 g (41 millimól) 70%-os perklórsavval és 0,78 ml (6,4 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk (Rf=0,5). Kitermelés 1,0 g (40%), epimerarány: R/S=89/l 1.
5. példa g (53 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 300 ml kloroformban szuszpendálunk, 8,0 ml (66 millimól)
HU 220 868 Bl ciklohexánaldehiddel elegyítjük és jéghűtőn történő hűtés közben 17,6 ml (205 millimól) 70%-os perklórsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd szódaoldatba öntjük. A szerves fázist vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk (a nyerstermékben az epimerek aránya R/S=85/15). A maradékot meleg metanolban oldjuk, zavarosodásig vizet adunk hozzá, jégfürdőn lehűtjük, a csapadékot szűrjük és szárítjuk. Kitermelés 20,2 g (81%). Epimerarány: R/S=85/15.
6. példa
5,0 g (13,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 100 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, 4,4 ml (51,2 millimól) 70%-os perklórsavval elegyítjük és
2,1 ml (17,3 millimól) ciklohexánaldehidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 75 perc múlva szódaoldatba öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerskitermelés kvantitatív, HPLC-tartalom 96%, epimerarány: R/S=89/11.
7. példa
300 g (797 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 3,0 liter etil-acetátban szuszpendálunk, 120 ml (91 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük és 20 perc alatt 150 ml (1,7 mól) 70%-os perklórsavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd 250 g nátrium-karbonáttal elegyítjük és 1,5 liter vízzel kikeverjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban lassan bepároljuk. A képződő szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 282 g (75%), epimerarány: R/S=58/42.
8. példa
10,0 g (26,6 millimól) 16-hidroxi-prednizolont jégfürdőn történő hűtés közben 100 ml dioxánban szuszpendálunk, 8,8 ml (102,4 millimól) 70%-os perklórsavval elegyítjük és 45 perc alatt 3,7 ml (30,5 millimól) ciklohexánaldehidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, szódaoldattal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk (a nyerstermékben az epimerek aránya R/S=49/51). A maradékot meleg etanolban felvesszük és víz hozzáadásával jégfürdőn történő hűtés közben frakcionált kristályosításnak vetjük alá.
1. frakció: 8,5 g, epimerarány R/S=60/40;
2. frakció: 2,5 g, epimerarány R/S=27/73.
Összkitermelés 11 g (88%).
9. példa
0,5 g (1,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont szobahőmérsékleten 20 ml diizopropil-éterben szuszpendálunk, majd 190 pl (1,56 millimól) ciklohexánaldehiddel és 440 pl (5,1 millimól) 70%-os perklórsavval elegyítjük. A reakcióelegyet 45 perc múlva etil-acetáttal elegyítjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Nyerskitermelés: kvantitatív; HPLC-tartalom 95%; epimerarány
R/S=57/43.
10. példa
2,0 g (5,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont szobahőmérsékleten 20 ml nitro-metánban szuszpendálunk, majd 1,4 ml (21,5 millimól) metánszulfonsavval és 0,78 ml (6,4 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. Az oldatot 3 órán át 40 °C-on keverjük, majd lehűlés után metilén-kloriddal hígítjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a 4. példában leírt módon kromatografáljuk. Kitermelés 1,7 g (68%); epimerarány: R/S = 85/15.
11. példa
5,0 g (13,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, jégfürdőn történő hűtés közben 3,45 ml (53,1 millimól) metánszulfonsavval elegyítjük és 10 perc alatt 1,95 ml (16,1 millimól) ciklohexánaldehidet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 3 órán át 40 °C-on keverjük. Az oldatot vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Nyerskitermelés: kvantitatív; HPLCtartalom 96%; epimerarány R/S = 85/15.
12. példa
10,0 g (26,6 millimól) 16-hidroxi-prednizolont jégfürdőn történő hűtés közben 60 ml 70%-os perklórsavban szuszpendálunk és 10 perc alatt 3,7 ml (30,5 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. A reakcióelegyet jéghűtés közben 30 percen át keverjük, majd jéggel hűtött nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk (a nyerstermékben az epimerek aránya R/S=93/7). A maradékot a 8. példában leirt módon tisztítjuk.
1. frakció: 2,1 g, epimerarány R/S=94,5/5,5;
2. frakció: 6,56 g, epimerarány R/S=96/4;
3. frakció: 1,29 g, epimerarány R/S=91,5/8,5.
Összkitermelés 9,95 g (79,5%).
Az edukt 50%-os, illetve 35%-os perklórsavban történő megfelelő reagáltatásakor R/S=95/5, illetve 81/19 epimeraránynak megfelelő nyersterméket kapunk.
13. példa
5,0 g (13,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont jégfürdőn történő hűtés közben 80 ml dioxánban szuszpendálunk, 2,5 ml 85%-os dietil-éteres tetrafluorobórsav-oldattal elegyítjük és 10 perc alatt 1,95 ml (16,1 millimól) ciklohexánaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba önt3
HU 220 868 Bl jük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a 4. példa szerint kromatografáljuk. Kitermelés 4,0 g (64%). Epimerarány: R/S=47/53.
14. példa
100 mg (0,27 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 5 ml nitro-metánban szuszpendálunk, 50 μΐ 85%-os dietil-éteres tetrafluoro-bórsav-oldattal és 35 μΐ (0,29 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyben az epimerarány R/S = 80/20, HPLC-tartalom 96%. Az epimerarányt oly módon is beállíthatjuk, hogy a reakcióoldatot 30 percen át 60 °C-on keverjük.
15. példa
2,0 g (5,3 millimól) 16-hidroxi-prednizolont 40 ml dioxánban szuszpendálunk, majd jégfürdőn történő hűtés közben 760 μΐ (6,3 millimól) ciklohexánaldehiddel elegyítjük és 20 perc alatt 15 ml 14,8%-os dioxános hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a 4. példában leírt módon kromatografáljuk. Kitermelés 620 mg (25%), epimerarány R/S=25/75.
16. példa
12,0 g (25,5 millimól) 16a,17-ciklohexil-metiléndioxi-11 β,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont [(I) képletű vegyület, epimerarány: R/S = 60/40] 0 °Con 240 ml metilén-kloridban oldunk, 8,7 ml (101,1 millimól) 70%-os perklórsavval elegyítjük, majd 40 perces keverés után nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az (I) képletű vegyületet kvantitatíven nyerjük vissza; epimerarány R/S = 90/10 (HPLC-tartalom 98%).
17. példa
Az epimerek szétválasztását (tetszés szerinti epimerkeverékből kiindulva) HPLC segítségével például a következőképpen végezhetjük el:
Készülék: HP 1084B folyadékkromatográf, HP 79850B LC terminál és UV-detektor; oszlopanyag: Hypersil C18, 12 pm, 250x20 mm; eluálószer: víz és etanol 59:41% arányú elegye; detektorhullámhossz: 242 nm; mintakoncentráció: 220 mg, 600 pl DMSO + 3800 pl etanol elegyében; felvitt térfogat: 200 pl= 10 mg epimerkeverék; áramlás: 10 ml/perc; kemencehőmérséklet: 40 °C; elért tisztaság: R-epimer 99,6%, S-epimer 99,4%.
Az egyes példák szerint előállított termékek forgatóképességét az alábbi 1. táblázatban tüntetjük fel:
1. táblázat
Példa sorszáma Epimerarány Forgatási érték (Na-D vonal, c=0,2 etanolban, 20 °C)
1. 57/43 89
3. 92/8 90
4. 89/11 89
5. 85/15 96
8. 27/73 79
12. 96/4 93
16. 90/10 88
Ezenkívül a 17. példa szerint HPLC-úton elválasztott tiszta epimerek forgatási értékeit is meghatároztuk (az eljárási körülmények a fentiekkel azonosak). A kapott eredmények a következők: R-epimer 96 °C; Sepimer 79 °C.
A találmányunk szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek általában szteroid gyulladásgátlókkal gyógyszerezhető betegségek kezelésére alkalmasak. Idetartoznak elsősorban a bőr és a légzőszervek megbetegedései, továbbá gyulladásos bélbetegségek, valamint allergiás rhinitis/konjunktivitis.
A találmányunk szerinti vegyületek a bőrben gyulladásellenes, burjánzásgátló, immunoszupresszív, antipruritikus és érszűkítő tulajdonságaik révén különböző eredetű dermatózisok kezelésére használhatók, elsősorban helyi úton történő alkalmazás mellett. így például a találmányunk szerinti vegyületekkel az alábbi betegségek kezelhetők: allergiás kontaktekcéma, atopikus ekcéma, seborrhoeás ekcéma, Lichen simplex, psoriasis (vulgáris), nap által okozott égés, a genitális-anális részeken fellépő pruritus, Alopecia areata, hipertrófiás forradások és diskoid Lupus erythematodes.
A találmányunk szerinti új vegyületek a légzési rendszerben a légutak falában lejátszódó csaknem valamennyi gyulladásos reakciót visszaszorítják oly módon, hogy a gyulladássejtek burjánzását, differenciálódását, vándorlását és aktiválódását, valamint a prosztaglandinok, leukotriének és PAF képződését gátolják. A találmányunk szerinti vegyületek ezáltal a hörgúti hiperreaktivitást csökkentik, a nyálkaképződést mérséklik, a mukociliális clearance-t javítják és a βszimpatomimetikumok hatását erősítik (például a βadrenoreceptorok sokszorozott kifejezésével). A találmányunk szerinti vegyületek fenti tulajdonságaik alapján elsősorban (belélegeztetés útján helyileg alkalmazva) a hörgúti asztma (hosszabb időn át tartó) kezelésére alkalmasak.
A találmányunk szerinti vegyületek csekély toxicitást mutatnak, főként helyi úton alkalmazva hatékonyak, nagy terápiás szélességgel rendelkeznek, hatásukat hosszan fejtik ki és jelentősebb mellékhatásoktól mentesek. A találmányunk szerinti vegyületek a humán- és állatgyógyászatban alkalmazhatók.
HU 220 868 Bl
A találmány szerinti vegyületek valamely fentiekben felsorolt betegségekben szenvedő emlősök - beleértve az embert - kezelésére alkalmazhatók oly módon, hogy a beteg emlősnek egy vagy több, találmányunk szerinti vegyület gyógyászatilag hatékony és elviselhető mennyiségét adjuk be.
Találmányunk tárgya továbbá a találmányunk szerinti vegyületek felhasználása valamely fenti betegség kezelésére vagy megelőzésére.
Találmányunk tárgya továbbá a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló, egy vagy több, találmányunk szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény.
A találmányunk szerinti vegyületeket dermatózisok kezelésére, különösen helyi úton adagolható gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket elsősorban a találmányunk szerinti vegyületek (hatóanyagok) és megfelelő gyógyászati segédanyagok összekeverésével állíthatjuk elő. A gyógyászati készítményeket például porkeverék, emulzió, szuszpenzió, spray, olaj, kenőcs, zsíros kenőcs, krém, paszta, gél vagy oldat alakjában állíthatjuk elő.
A gyógyászati készítményekben felhasználható segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. E célra oldószerek, gélképzők, kenőcsalapanyagok és más hatóanyaghordozók, továbbá például antioxidánsok, diszpergáló-, emulgeáló-, konzerválószerek, oldásközvetitők és behatolásjavítók alkalmazhatók.
A légzőszervek megbetegedéseinek kezelése során a gyógyászati készítményeket előnyösen belélegeztetés útján juttatjuk a szervezetbe. Ez esetben a hatóanyagot közvetlenül por alakjában (előnyösen mikronizált formában) vagy hatóanyagtartalmú oldatok vagy szuszpenziók beporlasztása útján alkalmazhatjuk. A készítményekkel és adagolási formákkal kapcsolatban például a 163 965 számú európai szabadalmi leírás kitanítására hivatkozunk.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő. A hatóanyagdózis az erősen hatékony glükokortikoidoknál szokásos nagyságrendbe esik, A helyi úton alkalmazható készítmények (például kenőcsök) hatóanyag-tartalma dermatózis kezelése esetén például 0,1-1%. Belélegeztetéses kezelés esetén a napi dózis általában körülbelül 0,2-2 mg. A szokásos fenntartó dózis szisztémás kezelés esetén körülbelül 10 mg/nap; súlyos asztmás rohamok - különösen Status asthmaticus - esetén lényegesen magasabb dózisokat (például 250-500 mg iv.) alkalmazhatunk.
Farmakológia
A tesztvegyületek lokális és szisztémás hatását patkányon vattabeültetés után fellépő granulációs szövetképződés mérésével határoztuk meg (vattapelletmódszer).
Hím Sprague-Dawley-patkányok (8-16 állat dózisonként; testtömeg 180-230 g) lapockájába a test mindkét oldalán izoflurán-narkózisban, steril körülmények között egy-egy vattagolyócskát (gyártó cég: Firma Hartmann/Heidenheim; 2. nagyságú vattagolyócskák, Nr. 4865/2) ültettünk be szubkutáns úton. A vattagolyócskák tömege 13±0,4 mg volt. A kísérlet megkezdése előtt a bal oldali lapockába beültetendő vattagolyócskákat a tesztvegyület alkoholos oldatával (0,05 ml/pellet, 96%-os alkohol) itattuk át. A pelletek a beültetés időpontjában már szárazak voltak, azaz a hatóanyagok már lecsapódtak a vattaszálakra. A jobb oldali lapockába kezeletlen pelletet ültettünk be.
Az állatok szervezetében 7 nap elteltével az idegen test által előidézett ingerlés miatt granulómák képződtek. A granulómákat a 8. napon a leölt állatokból óvatosan, a kötőszövet-kapszulák kímélése mellett kivágtuk, 15 órán át 120 °C-on szárítottuk és lemértük. A vattagolyócskák tömegének levonása után megkaptuk az újraképződött granulómaszövet mennyiségét.
A tesztvegyület burjánzásgátló hatásának mérőszámaként a kezelt csoportban mért közepes granulómaszáraztömegnek a kontrollcsoporthoz (100%) viszonyított csökkenését tekintettük.
A bal oldali granulómával a tesztvegyület lokális hatását, míg a jobb oldalival a szisztémás hatást határoztuk meg.
A szisztémás kortikoidhatás mérése céljából a thymus és a mellékvesék ffisstömegét is meghatároztuk.
A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Találmányunk szerinti vegyületek burjánzásellenes hatása, helyi adagolás után, krónikus gyulladásmodellen; se. vattabeültetés után kialakuló granulációs szövetképződésre kifejtett hatást vizsgáljuk (úgynevezett vattapelletteszt).
Teszt- vegyület Dózis 1 x(mg/ /állat) lokális* Granulációs szövetkepződés gátlása n (állatok száma)
% P
(szignifikanca)
(U) 0,2 69 <0,001 8
(lb) 0,2 32 <0,001 8
* a bal oldali pelletben

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű 16a,17-(22R,S)-ciklohexil-metiléndioxi-11 β,21-dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület köré- 5 be tartozó (la) képletű 16a,17-(22R)-ciklohexil-metilén-dioxi-11 β,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület körébe tartozó (lb) képletű 16a,17-(22S)-ciklohexilmetilén-dioxi-11 β,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20- 10 dión.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület, amely az (la) és (lb) képletű vegyületek tetszés szerinti arányú epimerkeverékét jelenti.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyü- 15 let előállítására, azzal jellemezve, hogy 16-hidroxiprednizolont ciklohexánaldehiddel reagáltatunk.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyületet tartalmazza.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a 2. igénypont szerinti (la) képletű vegyületet tartalmazza.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a 3. igénypont szerinti (lb) képletű vegyületet tartalmazza.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely a 2. és 3. igénypont szerinti (la) és (lb) képletű vegyület tetszés szerinti arányú epimerkeverékét tartalmazza.
  10. 10. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület bőrmegbetegedések, a légzőrendszer megbetegedései, a bél gyulladásos megbetegedései és allergiás rhinitis/konjunktivitis kezelésére és/vagy megelőzésére történő felhasználásra.
  11. 11. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület felhasználása bőrmegbetegedések, a légzőrendszer megbetegedései, a bél gyulladásos megbetegedései és allergiás rhinitis/konjunktivitis kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
HU9502819A 1993-04-02 1994-03-31 New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same HU220868B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH102393 1993-04-02
PCT/EP1994/001015 WO1994022899A1 (de) 1993-04-02 1994-03-31 Neue prednisolonderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502819D0 HU9502819D0 (en) 1995-11-28
HUT72594A HUT72594A (en) 1996-05-28
HU220868B1 true HU220868B1 (en) 2002-06-29

Family

ID=4200650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502819A HU220868B1 (en) 1993-04-02 1994-03-31 New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5733901A (hu)
EP (1) EP0701565B1 (hu)
JP (1) JP3333210B2 (hu)
KR (1) KR100330941B1 (hu)
CN (1) CN1062869C (hu)
AT (1) ATE172739T1 (hu)
AU (1) AU683463B2 (hu)
BG (1) BG62491B1 (hu)
CZ (1) CZ287877B6 (hu)
DE (1) DE59407183D1 (hu)
DK (1) DK0701565T3 (hu)
ES (1) ES2124884T3 (hu)
FI (1) FI113543B (hu)
HU (1) HU220868B1 (hu)
NO (1) NO305990B1 (hu)
NZ (1) NZ265054A (hu)
PL (1) PL179489B1 (hu)
RU (1) RU2132854C1 (hu)
SK (1) SK281226B6 (hu)
UA (1) UA45311C2 (hu)
WO (1) WO1994022899A1 (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635498A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Epimerenanreicherung
DE10055820C1 (de) * 2000-11-10 2002-07-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids
EA006231B1 (ru) * 2000-11-10 2005-10-27 Алтана Фарма Аг Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией
EP2295062B1 (en) * 2002-08-30 2012-08-29 Nycomed GmbH The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
DE60323138D1 (de) * 2002-12-12 2008-10-02 Nycomed Gmbh Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide
MY143936A (en) * 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
JP2006527237A (ja) 2003-06-13 2006-11-30 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ホルモテロールと及びシクレソニドの組合せ物
DE602004028497D1 (de) * 2003-09-15 2010-09-16 Nycomed Gmbh Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
ES2452691T5 (es) 2003-09-16 2022-09-14 Covis Pharma Gmbh Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP2007533706A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用
CA2579007A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CN100345864C (zh) * 2004-10-29 2007-10-31 天津药业研究院有限公司 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体
RU2008100237A (ru) * 2005-06-14 2009-07-20 Джилид Сайэнс, Инк. (US) ОБЩИЕ ПРОЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ СТЕРОИДОВ И β-АГОНИСТОВ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩИЙ ИХ АЭРОЗОЛЬНЫЙ СОСТАВ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНЫХ ВОСПАЛЕНИЙ И/ИЛИ БРОНХОСТЕНОЗА С ИХ ПОМОЩЬЮ
WO2007054974A2 (en) * 2005-09-28 2007-05-18 Arch Pharmalab Limited A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters
WO2008015696A2 (en) * 2006-05-23 2008-02-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparing ciclesonide
WO2008035066A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form
WO2009112557A2 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 Farmabios S.P.A. Process for the preparation of pregnane derivatives
ITMI20080645A1 (it) * 2008-04-11 2009-10-12 Ind Chimica Srl Procedimento per la preparazione di budesonide
EP2407476B1 (en) * 2009-03-09 2014-05-07 Mikasa Seiyaku Co,. Ltd. Steroid compound
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
US9109005B2 (en) 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
CN103421075B (zh) * 2012-05-16 2017-07-28 上海特化医药科技有限公司 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法
CR20180594A (es) 2016-06-02 2019-07-29 Abbvie Inc Agonista del receptor de glucocorticoides e inmunoconjugados del mismo
RU2020117698A (ru) 2017-12-01 2022-01-04 Эббви Инк. Агонист глюкокортикоидного рецептора и его иммуноконъюгаты

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990401A (en) * 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
GB1382614A (en) * 1972-01-10 1975-02-05 Squibb & Sons Inc Steroid compositions
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
GR1001529B (el) * 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.

Also Published As

Publication number Publication date
BG62491B1 (bg) 1999-12-30
NO305990B1 (no) 1999-08-30
NZ265054A (en) 1997-08-22
FI954579A (fi) 1995-09-27
FI113543B (fi) 2004-05-14
EP0701565B1 (de) 1998-10-28
JPH08508278A (ja) 1996-09-03
PL311474A1 (en) 1996-02-19
AU683463B2 (en) 1997-11-13
CN1120339A (zh) 1996-04-10
EP0701565A1 (de) 1996-03-20
WO1994022899A1 (de) 1994-10-13
ATE172739T1 (de) 1998-11-15
CN1062869C (zh) 2001-03-07
PL179489B1 (pl) 2000-09-29
FI954579A0 (fi) 1995-09-27
UA45311C2 (uk) 2002-04-15
KR100330941B1 (ko) 2002-10-12
DE59407183D1 (de) 1998-12-03
ES2124884T3 (es) 1999-02-16
RU2132854C1 (ru) 1999-07-10
HU9502819D0 (en) 1995-11-28
CZ252995A3 (en) 1996-01-17
BG100032A (bg) 1996-05-31
SK122395A3 (en) 1996-01-10
SK281226B6 (sk) 2001-01-18
US5733901A (en) 1998-03-31
NO953861L (no) 1995-09-29
NO953861D0 (no) 1995-09-29
JP3333210B2 (ja) 2002-10-15
CZ287877B6 (cs) 2001-03-14
HUT72594A (en) 1996-05-28
DK0701565T3 (da) 1999-07-12
AU6538194A (en) 1994-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220868B1 (en) New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same
EP0570454B1 (en) Novel steroids
JPH04257599A (ja) 新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
JPS6261599B2 (hu)
HU191539B (en) Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
JPS6214557B2 (hu)
US4107161A (en) Bis(triamcinolone acetonide)-4,4&#39;-methylenebis-(3-methoxy-2-naphthoate)
US4511511A (en) Prednisolone derivatives
US4232013A (en) 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives
EP0876393B1 (en) 21-(2-oxo-tetrahydrofuran)-thio pregnane derivatives, a process for their production and pharmaceutical compositions containing them
CA2159627C (en) Novel prednisolone derivatives
GB1594852A (en) Derivatives of 9-chloroprednisolone
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
WO2018232007A1 (en) Potent soft anti-inflammatory corticosteroid compounds and uses therof
USRE29799E (en) Triamcinolone acetonide derivative
EP0000609B1 (en) Novel 19-nor-pregnahexaenes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
CA1123337A (en) Anti-mitotic pharmaceutical compositions
CS202591B2 (en) Process for preparing derivatives of 9-fluorprednisolone
AU661471C (en) Novel steroids
CS244662B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ALTANA PHARMA AG, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE

HC9A Change of name, address

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE; ALTANA PHARMA AG, DE; NYCOMED GMBH,DE