SK281226B6 - Prednizolónové deriváty, liečivá s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Prednizolónové deriváty, liečivá s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281226B6
SK281226B6 SK1223-95A SK122395A SK281226B6 SK 281226 B6 SK281226 B6 SK 281226B6 SK 122395 A SK122395 A SK 122395A SK 281226 B6 SK281226 B6 SK 281226B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
compounds
epimer
formula
compound
Prior art date
Application number
SK1223-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK122395A3 (en
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Richard Riedel
Stefan Postius
Michael Stoeck
Rolf Beume
Karl Zech
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of SK122395A3 publication Critical patent/SK122395A3/sk
Publication of SK281226B6 publication Critical patent/SK281226B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a epiméry vzorca (Ia) - R epimér a (Ib) - S epimér sú vhodné na použitie vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov, majú protizápalové, antiproliferatívne, imunosupresívne, antiprurigózne a vazokonstrikčné vlastnosti, na liečbu dermatóz rôznych druhov, ďalej sú primárne vhodné na topikálne použitie v inhalačnej forme na terapie bronchiálnej astmy.ŕ

Description

Oblasť vynálezu
Vynález sa vzťahuje na prednizolónové deriváty, ktoré sú vhodné na použitie vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
DE-OS 41 29 535 zverejňuje pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21-ové estery, ktoré obsahujú radikály butyl, izopropyl, sekundárny butyl, cyklohexyl alebo fenyl, viazané na acetálovom kruhu, a ktorých hydroxylová skupina na C-21 je acylovaná acetylom alebo izobutyrylovým radikálom.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že ďalej uvedené zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré sú odlišné od zlúčenín opísaných v DE-OS 41 29 535 tým, že im chýba acylový radikál na C-21 hydroxylovej skupine, majú prekvapivé a výhodné vlastnosti.
Vynález sa vzťahuje na epiméry zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený zoznam vzorcov na osobitnom liste) v čistom stave, a na zmesi týchto epimérov v akomkoľvek vyžadovanom zmesovom pomere.
Tieto epiméry uvedenej zlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu vyjadriť vzorcami (la) a (Ib) (pozri priložený zoznam vzorcov na osobitnom liste).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné pripraviť reakciou 16-hydroxyprednizolónu s cyklohexánkarboxaldehydom.
Reakcia sa uskutočňuje spôsobom všeobecne známym odborníkom v danej oblasti v prostredí vhodných rozpúšťadiel, ako sú étery, napríklad dioxán, diizopropyléter, estery, napríklad octan etylnatý, halogenovaných uhľovodíkov, napríklad metylén chlorid, chloroform, nitrátov uhľovodíkov, napríklad nitrometán, alebo bez rozpúšťadiel, s prídavkom katalytického alebo väčšieho množstva kyseliny, ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina chloristá, kyselina chlorovodíková, tetrafluórboritá kyselina, alebo sulfónové kyseliny, napríklad metánsulfonová kyselina, pri teplotách prednostne od 0 do 60 °C. Aby sa reakciou získala zmes epimérov (vzorec (I)) v dioxáne alebo octane etylnatom, použije sa 70 %-ná kyselina chloristá alebo 85 %-ná tetrafluórboritá kyselina pri teplote 0 °C až po teplotu miestnosti.
Reakcia 16-hydroxyprednizolónu s cyklohexánkarboxaldehydom spravidla poskytuje zmes epimérov, ale vhodnými zmenami reakčných podmienok je možné viesť reakciu tak, aby vznikal prevažne len určitý epimér.
Na prípravu prevažne R epiméru (vzorec (la)) sú výhodné napríklad nasledovné reakčné podmienky: halogenované uhľovodíky alebo nitrometán s metánsulfónovou kyselinou pri teplote miestnosti až pri 40 °C, alebo s 35 až 70 %-nou kyselinou chloristou pri 0 °C až po teplotu miestnosti. Ďalšia možnosť prípravy prevažne R epiméru zahrnuje spracovanie zmesi epimérov (vzorec (I)) pomocou 70 %-nej kyseliny chloristej vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, pri 0 °C (epimerizácia).
Prípravou s využitím plynného chlorovodíka v rozpúšťadle, ako je napríklad dioxán pri 0 °C až pri teplote miestnosti sa docieli prevažne vznik iba S epiméru (vzorec (Ib)).
Ak sa vyžaduje epimér v čistejšej forme, ako sa dá dosiahnuť na základe reakčných podmienok, zvolia sa násled né vhodné separačné a čistiace stupne, napríklad sa nakoniec reakcie použije preparatívna HPLC.
Príklady uskutočnenia vynálezu
L 500 mg (1,3 mmolu) 16 hydroxyprednizolónu sa suspenduje v 5 ml nitrometánu a nechá sa pôsobiť s 33 μΐ (0,38 mmolu) 70 %-nej kyseliny chloristej a 195 μΐ (1,6 mmolu) cyklohexánkaboxaldehydu. Po 4,5 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti (pomer epimérov v reakčnej zmesi R/S = 55 : 45, HPLC obsah 95 %) sa reakčná zmes zmiešala s roztokom hydrogenuhličitanu sodného a zrazenina sa odfiltrovala pomocou odsávania, premyla sa vodou a nitrometánom a sušila pri 50 °C vo vysokom vákuu. Výťažok: 440 mg (70 %), pomer epimérov R/S = 57 : 43 (stanovený pomocou HPLC, stacionárna fáza ODS Hypersil, pohyblivá fáza voda/etanol = 60 : 40).
2. 2,0 g (5,3 mmolu) 16- hydroxyprednizolónu sa suspenduje v 20 ml nitrometánu, k suspenzii sa pridá 0,88 ml (10,2 mmolu) 70 %-nej kyseliny chloristej a 0,78 ml (6,4 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu. Po 5 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti (pomer epimérov v reakčnej zmesi R/S = 73 : 27, HPLC obsah 95 %) sa reakčná zmes spracuje rovnako ako v príklade L Výťažok: 1,96 g (78 %), pomer epimérov R/S = 76 : 24.
3. 2,0 g (5,3 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu sa suspenduje v 10 ml nitrometánu, postupne sa po kvapkách pridá 1,5 ml (17,4 mmolu) 70 %-nej kyseliny chloristej a 0,8 g (6,6 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín (pomer epimérov v reakčnej zmesi R/S = 92 : 8, HPLC obsah 98 %) a spracuje sa rovnako ako v príklade 1. Výťažok: 2,2 g (88 %), pomer epimérov R/S = 92 : 8.
4. 2,0 g (5,3 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu sa suspendovalo v 20 ml nitrometánu a nechalo sa pôsobiť s 3,52 ml (41 mmolu) 70 %-nej kyseliny chloristej a 0,78 ml (6,4 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes prileje k roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje metylénchloridom, organická fáza sa suší síranom sodným a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím metylénchloridu / octanu etylnatého = 1:1 (Rf = 0,5). Výťažok: 1,9 g (40 %), pomer epimérov R/S = 89 : 11.
5. 20 g (53 mmolov) 16-hydroxyprednizolónu sa suspendovalo v 300 ml chloroformu, po kvapkách a za chladenia v ľadovom kúpeli sa pridalo 8,0 ml (66 mmolov) cyklohexánkarboxaldehydu, 17,6 ml (205 mmolov) 70 %-nej kyseliny chloristej. Po 2,5 hodinovom pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vliala do roztoku uhličitanu sodného, organická fáza sa extrahovala vodou, sušila síranom sodným a skoncentrovala vo vákuu (pomer epimérov v surovom produkte bol R/S = 85 : 15). Zvyšok sa rozpustil v teplom etanole, k roztoku sa pridávala voda až sa zakalil, ochladil sa v ľadovom kúpeli a zrazenina sa odfiltrovala pomocou odsávania a vysušila. Výťažok: 20,2 g (81 %), pomer epimérov R/S = 85 : 15.
6. 5,0 g (13,3 mmolov) 16-hydroxyprednizolónu sa suspendovalo v 1200 ml metylénchloridu, pridalo sa 4,4 ml (51,2 mmolu)) 70 %-nej kyseliny chloristej a 2,1 (17,3 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu. Po 1,25 hodiny sa reakčná zmes vliala do roztoku uhličitanu sodného, organická fáza sa premyla vodou, vysušila použitím síranu horečnatého a skoncentrovala vo vákuu. Výťažok surového produktu bol kvantitatívny, HPLC obsah 96 %, pomer epimérov R/S = = 89:11.
SK 281226 Β6
7. 300 g (797 mmolu)) 16-hydroxyprednizolónu sa suspendovalo v 3,0 1 octanu etylnatého, pridalo sa 120 ml (991 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu a po kvapkách v priebehu 20 minút 150 ml (1,75 molu) 70 %-nej kyseliny chloristej. Po 1 hodinovom miešaní sa roztok spracoval s 250 g uhličitanu sodného a miešal s 1,5 I vody. Vodná fáza sa extrahovala octanom etyinatým, spojené organické fázy sa premyli pomocou nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení organickej fáze síranom sodným sa zmes pomaly skoncentrovala vo vákuu, výsledná tuhá látka sa odfiltrovala pomocou odsávania, premyla dietyléterom a vysušila. Výťažok: 282 g (75 %), pomer epimérov R/S = 58 : 42.
8. 10,0 g (26,6 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu sa suspendovalo v 100 ml dioxánu za chladenia v ľadovom kúpeli, po kvapkách v priebehu 45 minút sa pridalo 8,8 ml (102,4 mmolu) 70 %-nej kyseliny chloristej a 3,7 g (30,5 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu. Zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti, neutralizovala sa roztokom uhličitanu sodného a extrahovala metylénchloridom. Organická fáza sa premyla vodou, sušila použitím síranu sodného a skoncentrovala vo vákuu (pomer epimérov R/S v surovom produkte = 49 : 51). Zvyšok sa vybral teplým etanolom a fŕakčne kryštalizoval pridaním vody a chladením v ľadovom kúpeli. Prvá frakcia: 8,5 g, pomer epimérov R/S = = 60 : 40. Druhá frakcia: 2,5 g, pomer epimérov R/S = = 27 : 73. Celkový výťažok: 11 g (88 %).
9. 0,5 g (1,3 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu sa suspendovalo v 20 ml diizopropyléteru pri teplote miestnosti a pridalo sa 190 μΐ (1,56 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu a 440 μΐ (5,1 mmolu) 70 %-nej kyseliny chloristej. Po 45 minútach sa reakčná zmes spracovala s octanom etyinatým a extrahovala s roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa sušila použitím síranu horečnatého a skoncentrovala so vákuu. Výťažok surového produktu bol kvantitatívny; HPLC obsah 95 %, pomer epimérov R/S = 57 :43.
10. 2,0 g (5,3 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu sa suspendovalo v 20 ml nitrometánu pri teplote miestnosti a pridalo sa 1,4 ml (21,5 mmolu) metánsulfónovej kyseliny a 0,78 ml (6,4 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu. Roztok sa pri 40 °C miešal počas 3 hodín a po ochladení sa zriedil metylénchloridom. Reakčná zmes sa extrahovala roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáza sa sušila použitím síranu sodného a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval rovnako ako v príklade 4. Výťažok: 1,7 g (68 %), pomer epimérov R/S = 85 : 15.
11. 5,0 g (13,3 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu sa suspendovalo v 50 ml metylénchloridu, pridalo sa 1,45 ml (53,1 mmolu) metánsulfónovej kyseliny za súčasného chladenia v ľadovom kúpeli a ďalej sa po kvapkách pridalo v priebehu 10 minút 1,95 ml (16,1 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu. Zmes sa nechala dosiahnuť teplotu miestnosti a potom sa ešte miešala pri 40 °C počas 3 hodín. Tento roztok sa extrahoval vodou, sušil použitím síranu sodného a skoncentroval sa vo vákuu. Výťažok surového produktu bol kvantitatívny, HPLC obsah 96 %, pomer epimérov R/S = = 85 : 15.
12. 10,0 g (26,6 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu sa suspendovalo v 60 ml 70 %-nej kyseliny chloristej za chladenia v ľadovom kúpeli a pridalo sa 3,7 ml (30,5 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu v priebehu 10 minút. Po 30 minútovom miešaní za súčasného chladenia ľadom sa k zmesi pridal ľadom chladený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala octanom etyinatým. Organická fáza sa premyla roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušila použitím síranu sodného a skoncentrovala sa vo vákuu (pomer epimérov v surovom produkte
R/S = 93 : 7). Zvyšok sa čistil rovnako ako v príklade 8. Prvý podiel: 2,1 g, pomer epimérov R/S = 94,5 : 5,5, druhý podiel: 6,56 g, pomer epimérov R/S = 96 : 4, tretí podiel: 1,29 g, pomer epimérov R/S = 91,5 : 8,5. Celkový výťažok 9,95 g (79,5%).
V prípade, že sa uvedená reakcia s uvedenými východiskovými zložkami uskutoční v 50 %-nej alebo 35 %-nej kyseline chloristej, získajú sa produkty so vzájomným pomerom epimérov R/S = 95 : 5 alebo 81 :19.
13. 5,0 g (13,3 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu sa suspendovalo v 80 ml dioxánu za chladenia v ľadovom kúpeli, pridalo sa 2,5 ml 85 %-nej kyseliny tetrafluórboritej v diétyléteri a v priebehu 10 minút ešte 1,95 ml (16,1 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, potom sa naliala do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala octanom etylnatým. Organická fáza sa extrahovala vodou, vysušila použitím síranu sodného a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa chromatografoval rovnako, ako je opísané v príklade 4. Výťažok: 4,0 g (64 %), pomer epimérov R/S = 47 : 53.
14. 100 mg (0,27 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu sa suspenduje v 5 ml nitrometánu, nechá sa reagovať s 50 μΐ 85 %-nej tetrafluórboritej kyseliny v dietyléteri a s 35 μΐ (0,29 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu, a mieša sa pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Pomer epimérov v reakčnej zmesi R/S = 80 : 20, obsah HPLC 96 %. Nastavenie pomeru epimérov sa môže tiež docieliť zahrievaním reakčného roztoku počas 30 minút pri 60 °C .
15. 2,0 g (5,3 mmolu) 16-hydroxyprednizolónu sa suspenduje v 40 ml dioxánu, nechá sa reagovať s 760 μΐ (6,3 mmolu) cyklohexánkarboxaldehydu za chladenia v ľadovom kúpeli. Ďalej sa po kvapkách v priebehu 20 minút pridá 15 ml 14,8 %-ného roztoku plynného chlorovodíka v dioxáne. Po 2 hodinovom miešaní pri 0 °C a potom po ďalšom 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa octanom etyinatým. Organická fáza sa premyje vodou, suší použitím síranu sodného a skoncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografiije rovnako, ako sa uvádza v príklade 4. Výťažok: 620 mg (25 %), pomer epimérov R/S = 25: 75.
16. 12,0 g 25,5 mmolu) 16a,17-cyklohexylmetyléndioxy-I lp,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu (zlúčenina I, pomer epimérov 60 : 40) sa pri 0 °C rozpustí v 240 ml metylénchloridu a nechá sa reagovať s 8,7 ml (101,1 mmolu) 70 %-nej kyseliny chloristej a po 40 minútovom miešaní sa vleje do roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom, spojené organické podiely sa extrahujú vodou a sušia použitím síranu horečnatého. Skoncentrovaním vo vákuu sa spätne kvantitatívne získa zlúčenina I s pomerom epimérov R/S = = 90 : 10 (HPLC obsah 98 %).
17. Oddelenie epimérov (vychádza sa z ktorejkoľvek zmesi epimérov) sa dosiahne pomocou HPLC, napríklad nasledovným postupom:
Prístroj: HP 1084B kvapalinový chromatograf, HP 79850B LC terminál a UV detektor; materiál stĺpca: Hypersil C18, 12 pm, 250 x 20 mm; eluačný systém: voda (59 %)/etanol (41 %); detekcia pri vlnovej dĺžke: 242 nm; koncentrácia vzorky: 220 mg v 600 μΐ DMSO + 3800 μΐ etanolu; objem dávky: 200 μΐ = 10 mg zmesi epimérov; prietok 10 ml/min.; teplota pece 40 °C; dosiahnutá čistota epiméru R 99,6 %, epiméru S 99,4 %.
SK 281226 Β6
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa vynálezu majú farmakologické vlastnosti, čo umožňuje ich priemyselnú využiteľnosť. Vo všeobecnosti sú vhodné na liečbu takých chorobných stavov, ktoré sa môžu liečiť steroidnými protizápalovými prostriedkami. Tieto stavy primáme zahrnujú choroby kože a dýchacieho traktu, ale tiež zápalové črevné choroby a alergickú rinitídu/konjuktivitídu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na pokožku pre ich vlastnosti protizápalové, antiproliferatívne, imunosupresívne, antiprurigózne a vazokonstrikčné, na liečbu (osobitne na miestnu liečbu) dcrmatóz rôznych druhov. Možno spomenúť príklady: alergické kontaktné ekzémy, atopické ekzémy, seborrhoeické ekzémy, lišaj, psoriáza (vulgaris), slnečný úpal, pruritus v anogenitálnej oblasti, alopecia areata, hypertrofhé jazvy a diskoidné lupusové erytémy.
V dýchacom ústrojenstve potláčajú zlúčeniny podľa vynálezu takmer všetky zápalové reakcie organizmu vznikajúce na stenách dýchacích ciest potlačením proliferácie, diferenciácie, migrácie a aktivácie zápalových buniek a tiež tvorby prostaglandinov, leukotriénov a PAF. Výsledkom je, že zlúčeniny podľa vynálezu znižujú pľúcnu hyperaktivitu, znižujú tvorbu hlienu, zlepšujú priechodnosť hlienu a zvyšujú (čiastočne zvýšením expresie β-adrenoreceptorov) účinok β-sympatomimetík. Dôsledkom týchto vlastností je, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú primáme vhodné (topikálne použité v inahalantnej forme) na (dlhodobé) terapie bronchiálnej astmy.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyznačujú nízkou toxicitou, skutočnou miestnou účinnosťou, širokým terapeutickým spektrom, dlhotrvajúcim účinkom a neprítomnosťou významných vedľajších účinkov. Účinnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu umožňuje ich použitie v humánnej aj veterinárnej medicíne.
Vynález sa ďalej vzťahuje na spôsob liečenia cicavcov vrátane ľudí, ktorí sú postihnutí niektorou z uvedených chorôb. Spôsob liečenia zahrnuje podávanie terapeuticky účinného a farmakologicky prípustného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín podľa tohto vynálezu postihnutým cicavcom.
Vynález sa ďalej vzťahuje na použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na liečbu a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.
Vynález sa podobne vzťahuje na použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na prípravu liekov, ktoré sa používajú na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.
Vynález ďalej zahrnuje lieky na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených chorôb, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Na liečenie dermatóz sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú najmä v takých liekových formách, ktoré sú vhodné na topikálne použitie. Na výrobu liekov sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu (=aktívne zlúčeniny) prednostne miešajú s vhodnými farmaceutickými prídavnými látkami a ďalej spracúvajú, aby poskytli vhodné farmaceutické formulácie.
Ako príklady vhodných farmaceutických formulácií možno uviesť prášky, emulzie, suspenzie, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gély alebo roztoky.
Odborníkom v tejto oblasti, vďaka ich skúsenostiam s rôznymi prídavnými látkami, je zrejmé, ktoré látky sú vhodné do vyžadovaných farmaceutických formulácií. Popri rozpúšťadlách, gélotvomých látkach, masťových základoch a ďalších aktívnych prísadách môžu sa použiť antioxydanty, disperzanty, emulgátory, konzervačné látky, látky na podporu rozpúšťania a vstrebávania.
Na liečbu chorôb dýchacieho ústrojenstva sa prednostne použijú zlúčeniny podľa tohto vynálezu v inhalačnej forme. Na tento účel sa uvedené zlúčeniny podávajú priamo ako prášky (prednostne v mikronizovanej forme), alebo ako rozprášené roztoky alebo suspenzie, ktoré uvedené zlúčeniny obsahujú. Vo vzťahu k formám prípravkov a ich podávaniu sa odkazuje napríklad na zverejnené vyhotovenia v Európskom patente 163 965.
Lieky podľa tohto vynálezu sa pripravujú všeobecne známymi spôsobmi. Aktívne zlúčeniny sa podávajú v množstve zvyčajnom pri vysokoaktívnych glukokortikoidoch. Topikálne formy (napr. masti) na liečbu dermatóz tak obsahujú aktívne zlúčeniny v koncentrácii napríklad 0,1 až 1 %. Zvyčajná dávka na inhaláciu je medzi 0,2 až 2 mg na deň. Zvyčajná (udržiavacia) dávka pri systémovej terapii je približne 10 mg na deň, ale v prípade ťažkých astmatických záchvatov a osobitne v štádiu astmatieus sa môžu užívať významne vyššie dávky (napríklad 250 - 500 mg i. v.).
Farmakológia
Experimentálny postup na skúšanie zlúčenín na zaznamenanie miestneho a systémového účinku bol založený na vzniku granulácie tkaniva po implantácii bavlneného klbka kryse (skúška bavlnenou peletou):
Samcom krysy Sprague-Dawley (v každom prípade 8 až 16 zvierat na jednu dávku), hmotnosť jedného zvieraťa 180 až 230 g), sa dalo vždy jedno bavlnené klbko (výrobca: Hartmann, Heidenheim, Cotton balls Size 2, No. 4865/2) s hmotnosťou 13,0 ± 0,5 mg, ktoré sa subkutánne implantovalo na každej strane v oblasti ramennej lopatky s použitím izofluoránovej anestézy a v sterilných podmienkach. Pred začatím experimentov sa do bavlnených klbôčok, určených na implantáciu vždy na ľavú stranu tela, vstrekol alkoholický roztok (0,05 ml/klbko, 96 %-ný alkohol) skúšanej zlúčeniny. Pri implantácii boli už klbká suché, t. j. aktívne látky boli už deponované na vláknach bavlny. Klbká určené na implantáciu na pravú stranu tela neboli napustené nijakou zlúčeninou.
V priebehu 7 dní sa vytvorili granulómy ako následok dráždenia cudzím telesom. Na ôsmy deň sa zvieratá utratili a granulómy s klbkami sa vyňali. Granulómy sa vyňali aj s ochrannou kapsulou tvorenou spájajúcim tkanivom a vysušili sa (15 hodín pri 120 °C) a odvážili. Odpočítaním hmotnosti samotného bavlneného klbka sa získala hmotnosť novovytvoreného granulátu tkaniva.
Ako miera antiproliferatívneho účinku skúšanej zlúčeniny sa zvolilo percentuálne zníženie strednej hmotnosti sušiny granulómu skupiny s aktívnou zlúčeninou v porovnaní s kontrolnou skupinou (= 100 %) bez zlúčeniny.
Miestny účinok zlúčeniny sa vyhodnotil podľa granulómov vložených na ľavú stranu a systémový účinok podľa granulómov na pravej strane.
Na vyhodnotenie systémového kortikoidného účinku sa tiež stanovila hmotnosť čerstvého týmusu a adrenalu.
Tabuľka
Antiproliferatívny účinok zlúčenín podľa tohto vynálezu po miestnom podaní modelu chronického zápalu (meraný vplyvom na vznik granulómu tkaniva po subkutánnej implantácii bavlneného klbka, tzv. skúška bavlnenou peletou)
Zlúčenina Dávka 1 x (mg/zviera) Lokálne * Inhibicia vzniku granulovaného tkaniva n (počet zvierat)
% P (významnosť)
la 0,2 69 <0,001 8
Ib 0,2 32 <0,00 8
SK 281226 Β6 * Pozn.: Vstreknuté do klbka určeného na ľavú stranu.
List vzorcov
4. Prednizolový derivát vzorca (I) podľa nároku 1, ktorý je zmesou epimérov, tvorenou zlúčeninou la
OH
a zlúčeninou Ib

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY (Ib) v akomkoľvek zmesovom pomere. 5. Liečivo obsahujúce zlúčeninu so vzorcom (I) podľa nároku 1, ktorá je epimémou zmesou zlúčenín la a Ib, ako sú uvedené v nárokoch 2 a 3, v akomkoľvek zmesovom pomere. 6. Liečivo obsahujúce zlúčeninu so vzorcom (la), ako je nárokovaná v nároku 2. 7. Liečivo obsahujúce zlúčeninu so vzorcom (Ib), ako je nárokovaná v nároku 3. 8. Zlúčenina, podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2 alebo 3 na použitie pri liečbe a/alebo profylaxii chorôb kože, chorôb dýchacieho ústrojenstva, zápalových chorôb čriev a alergických rinitíd/konjuktivitid. 9. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2 alebo 3 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo profylaxiu chorôb kože, chorôb dýchacieho ústrojenstva, zápalových chorôb čriev a alergických rinitíd/konjuktivitíd;’
1. Prednizolový derivát vzorca (I)
OH
Koniec dokumentu ktorý má chemický názov 16a,17-(22R,S)-cyklohexylmetylendioxy-11 β,21 -dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dión.
2. Prednizolový derivát vzorca (la)
OH (la), ktorý má chemický názov 16a,17-(22R)-cyklohexylmetylendioxy-lip,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dión.
ktorý má chemický názov 16a,17-(22S)-cyklohexylmetylendioxy-11 β,21 -dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dión.
SK1223-95A 1993-04-02 1994-03-31 Prednizolónové deriváty, liečivá s ich obsahom a ich použitie SK281226B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH102393 1993-04-02
PCT/EP1994/001015 WO1994022899A1 (de) 1993-04-02 1994-03-31 Neue prednisolonderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK122395A3 SK122395A3 (en) 1996-01-10
SK281226B6 true SK281226B6 (sk) 2001-01-18

Family

ID=4200650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1223-95A SK281226B6 (sk) 1993-04-02 1994-03-31 Prednizolónové deriváty, liečivá s ich obsahom a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5733901A (sk)
EP (1) EP0701565B1 (sk)
JP (1) JP3333210B2 (sk)
KR (1) KR100330941B1 (sk)
CN (1) CN1062869C (sk)
AT (1) ATE172739T1 (sk)
AU (1) AU683463B2 (sk)
BG (1) BG62491B1 (sk)
CZ (1) CZ287877B6 (sk)
DE (1) DE59407183D1 (sk)
DK (1) DK0701565T3 (sk)
ES (1) ES2124884T3 (sk)
FI (1) FI113543B (sk)
HU (1) HU220868B1 (sk)
NO (1) NO305990B1 (sk)
NZ (1) NZ265054A (sk)
PL (1) PL179489B1 (sk)
RU (1) RU2132854C1 (sk)
SK (1) SK281226B6 (sk)
UA (1) UA45311C2 (sk)
WO (1) WO1994022899A1 (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635498A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Epimerenanreicherung
DE10055820C1 (de) * 2000-11-10 2002-07-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids
EA006231B1 (ru) * 2000-11-10 2005-10-27 Алтана Фарма Аг Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией
EP2295062B1 (en) * 2002-08-30 2012-08-29 Nycomed GmbH The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
DE60323138D1 (de) * 2002-12-12 2008-10-02 Nycomed Gmbh Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide
MY143936A (en) * 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
JP2006527237A (ja) 2003-06-13 2006-11-30 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ホルモテロールと及びシクレソニドの組合せ物
DE602004028497D1 (de) * 2003-09-15 2010-09-16 Nycomed Gmbh Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
ES2452691T5 (es) 2003-09-16 2022-09-14 Covis Pharma Gmbh Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP2007533706A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用
CA2579007A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CN100345864C (zh) * 2004-10-29 2007-10-31 天津药业研究院有限公司 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体
RU2008100237A (ru) * 2005-06-14 2009-07-20 Джилид Сайэнс, Инк. (US) ОБЩИЕ ПРОЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ СТЕРОИДОВ И β-АГОНИСТОВ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩИЙ ИХ АЭРОЗОЛЬНЫЙ СОСТАВ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНЫХ ВОСПАЛЕНИЙ И/ИЛИ БРОНХОСТЕНОЗА С ИХ ПОМОЩЬЮ
WO2007054974A2 (en) * 2005-09-28 2007-05-18 Arch Pharmalab Limited A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters
WO2008015696A2 (en) * 2006-05-23 2008-02-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparing ciclesonide
WO2008035066A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form
WO2009112557A2 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 Farmabios S.P.A. Process for the preparation of pregnane derivatives
ITMI20080645A1 (it) * 2008-04-11 2009-10-12 Ind Chimica Srl Procedimento per la preparazione di budesonide
EP2407476B1 (en) * 2009-03-09 2014-05-07 Mikasa Seiyaku Co,. Ltd. Steroid compound
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
US9109005B2 (en) 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
CN103421075B (zh) * 2012-05-16 2017-07-28 上海特化医药科技有限公司 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法
CR20180594A (es) 2016-06-02 2019-07-29 Abbvie Inc Agonista del receptor de glucocorticoides e inmunoconjugados del mismo
RU2020117698A (ru) 2017-12-01 2022-01-04 Эббви Инк. Агонист глюкокортикоидного рецептора и его иммуноконъюгаты

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990401A (en) * 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
GB1382614A (en) * 1972-01-10 1975-02-05 Squibb & Sons Inc Steroid compositions
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
GR1001529B (el) * 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.

Also Published As

Publication number Publication date
BG62491B1 (bg) 1999-12-30
NO305990B1 (no) 1999-08-30
NZ265054A (en) 1997-08-22
FI954579A (fi) 1995-09-27
FI113543B (fi) 2004-05-14
EP0701565B1 (de) 1998-10-28
JPH08508278A (ja) 1996-09-03
PL311474A1 (en) 1996-02-19
AU683463B2 (en) 1997-11-13
CN1120339A (zh) 1996-04-10
EP0701565A1 (de) 1996-03-20
WO1994022899A1 (de) 1994-10-13
ATE172739T1 (de) 1998-11-15
CN1062869C (zh) 2001-03-07
PL179489B1 (pl) 2000-09-29
FI954579A0 (fi) 1995-09-27
UA45311C2 (uk) 2002-04-15
KR100330941B1 (ko) 2002-10-12
DE59407183D1 (de) 1998-12-03
ES2124884T3 (es) 1999-02-16
RU2132854C1 (ru) 1999-07-10
HU9502819D0 (en) 1995-11-28
CZ252995A3 (en) 1996-01-17
BG100032A (bg) 1996-05-31
SK122395A3 (en) 1996-01-10
US5733901A (en) 1998-03-31
NO953861L (no) 1995-09-29
NO953861D0 (no) 1995-09-29
JP3333210B2 (ja) 2002-10-15
CZ287877B6 (cs) 2001-03-14
HUT72594A (en) 1996-05-28
HU220868B1 (en) 2002-06-29
DK0701565T3 (da) 1999-07-12
AU6538194A (en) 1994-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281226B6 (sk) Prednizolónové deriváty, liečivá s ich obsahom a ich použitie
US5674861A (en) Fluorinated steroids
BG60799B2 (bg) Ароматни хетероциклени стероидни естери,получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат
CZ292860B6 (cs) Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty
DD227966A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbonsaeureester
CH648856A5 (de) Soft-steroide mit anti-inflammatorischer aktivitaet.
US4910192A (en) Topically active steroidal anti-inflammatory agents
NZ199141A (en) 16,17-acetals of 16alpha-hydroxycortisol and pharmaceutical compositions
US4427671A (en) Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments
US5021408A (en) Hydrocortisone-17-oxo-21-thioesters, their preparation and their uses as medicaments
JPS6214557B2 (sk)
US4107161A (en) Bis(triamcinolone acetonide)-4,4&#39;-methylenebis-(3-methoxy-2-naphthoate)
CA2159627C (en) Novel prednisolone derivatives
DE2340656A1 (de) Steroidverbindungen
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
EP0320253A1 (en) 21-Alkoxysteroid compounds
GB1594852A (en) Derivatives of 9-chloroprednisolone
EP0193871A2 (en) 2-Oxa- or aza-pregnane compounds
JPS6112698A (ja) １７‐（置換チオ）‐１７‐（置換ジチオ）アンドロステン類
JPS58103399A (ja) ６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物
JPS604198B2 (ja) ３，２０―ジオキソ―７α―ハロ―４―プレグネン類または―１．４―プレグナジエン類、およびその製造方法ならびに該化合物を含有する抗炎症剤
CS244662B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
DE2809732A1 (de) Neue derivate des 9-fluorprednisolons

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: TAKEDA GMBH, KONSTANZ, DE

Effective date: 20130725

MK4A Patent expired

Expiry date: 20140331