BG100032A - Производни на преднизолона - Google Patents

Производни на преднизолона Download PDF

Info

Publication number
BG100032A
BG100032A BG100032A BG10003295A BG100032A BG 100032 A BG100032 A BG 100032A BG 100032 A BG100032 A BG 100032A BG 10003295 A BG10003295 A BG 10003295A BG 100032 A BG100032 A BG 100032A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
mmol
formula
compound
compounds
epimer
Prior art date
Application number
BG100032A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62491B1 (bg
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Richard Riedel
Stefan Postius
Michael Stoeck
Rolf Beume
Karl Zech
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of BG100032A publication Critical patent/BG100032A/bg
Publication of BG62491B1 publication Critical patent/BG62491B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Съединенията се използват за лечение или профилактика на кожни и респираторни заболявания, възпаления на чревния тракт, алергични ринити или конюктивити и други. Изобретението се отнася до епимери насъединение с формула в чиста форма, както и до смеси на тези епимери във всяко желано съотношение насместа. Методът за получаване на епимерите се състои във взаимодействие на 16-хидроксипреднизолон сциклохексаналдехид в присъствие на подходящи разтворители.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до нови производни на преднизолона, които се използват във фармацевтичната индустрия за получаването на медикаменти.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
В /1/ са описани прегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетал-21-естери, които носят на своя цикличен ацеталов пръстен бутилов, изопропилов, вторичен бутилов, циклохексилов или фенилов радикал, и чийто
С-21-хидроксилна група е ацилирана чрез ацетилов или изобутирилов остатък.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Бе открито, че долупосочените съединения съгласно изобретението, които се отличават от описаните в /1/ съединения чрез липсващия ацилов остатък на С-21-хидроксилната група, притежават изненадващи и преимуществени свойства.
Предмет на настоящото изобретение са епимери на съединенията с формула I (виж приложената страница с формули) в чиста форма • · · · • · • · · · както и смеси на тези епимери във всяко предпочитано съотношение на съставките на тези смеси.
Епимерите на съединението с формула I могат да бъдат характеризирани чрез формулите 1а и 1в (виж приложената страница с формули. Друг предмет на изобретението е метод за получаване на съединенята съгласно изобретението. Методът се характеризира с това, че 16хидроксипреднизолон взаимодейства с циклохексаналдехид.
Взаимодействието се извършва по известен за специалиста начин в подходящи разтворители като етери, напр.диоксан, диизопропилов етер, естери, напр. етилов естер на оцетната киселина, халогенирани въглеводороди, напр. метиленов хлорид, хлороформ, нитрирани въглеводороди, напр. нитрометан, или без разтворител, при добавянето на каталитични или също по-големи количества киселина, като минерални киселини напр. перхлорна киселина, хлороводородна киселина, тетрафлуорборна киселина, или сулфонови киселини, напр. метансулфонова киселина, при температури за предпочитане от 0° до 60°С. Превръщането в епимерна смес (формула I) за предпочитане се извършва в диоксан или етилов естер на оцетната киселина със 70¾-на перхлорна киселина или 85¾-на трифлуорборна киселина при 0°С до стайна температура.
Взаимодействието на 16-хидроксипреднизолон с циклохексаналдехид има по правило за резултат епимерна смес, при което при подходящи вариации на условията на реакцията взаимодействието може да бъде направлявано така, че да се получи предимно един определен епимер. За преобладаващото получаване на R-епимери (формула 1а) за предпочитане са например следните условия: халогенирани въглеводороди или или нитрометан с метансулфонова киселина при стайна температура до 40°С, или 35-75^на перхлорна киселина при температура от 0°С до • · • · • · · ·
• · · · · · · ···· • · ·· ····· ··· · • · · · · · · ····· ·· ·· ·····
3.
стайна температура. Друга възможност за преобладаващо получаване на R-епимер е обработката на епимерната смес (формула I) със 70%-на перхлорна киселина в подходящ разтворител, като напр. метиленов хлорид, при температура 0°С (епимеризация).
Преобладаващо получаване на S-епимер (формула 1в) се постига и с помощта на хлороводороден газ в разтворител например диоксан при температура от 0°С до стайна температура.
Доколкото един епимер е желан в по-чиста форма,след като такъв е получен на базата на условията на реакцията, към взаимодействието могат да бъдат включени впоследствие подходящи етапи на разделяне и пречистване, като напр. препаративна HPLC.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Долупосочените примери служат за по-подробно разясняване на изобретението:
ПРИМЕРИ
1. 500 мг (1,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 5 мл нитрометан и се смесват с 33 цл (0,38 ммола) 70%-на перхлорна киселина и 195 рл (1,6 ммола) циклохексаналдехид. След бъркане в продължение на 4,5 ч. при стайна температура (съотношение на епимери в реакционната смес R/S = 55/45, съдържание -HPLC -95%) към реакционната смес се прибавя разтвор на натриев хидрогенкарбонат, утайката се изсмуква, измива се с вода и нитрометан и се изсушава във вакуум. Добиви: 440 мг (70%), съотношение на епимерите R/S = 57/43 ( определено през HPLC , стационарна фаза ODS хиперзил, мобилна фаза вода/етанол = 60/40)
2. 2,0 г (5,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 20 мл нитрометан и се смесват с 0,88 мл (10,2 ммола) 70%-на перхлорна .
киселина и 0,78 мл (6,4 ммола) циклохексаналдехид. След бъркане в продължение на 5 ч. при стайна температура (съотношение на епимери в сместа на реакцията R/S =73/27,съдържание -HPLC - 95%) се обработва както е посочено в пример 1. Добив: 1,96 г (78%), съотношение на епимери R/S = 76/24.
3. 2,0 г (5,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендира в 10 мл нитрометан и се добавят последователно на капки 1,5 мл (17,4 ммола) 70%-на перхлорна киселина и 0,8 мл (6,6 ммола) циклохексаналдехид. Бъркат се в продължение на 2 ч. при стайна температура (съотношение на епимери в сместа на реакцията R/S = 92/8, съдържаниеHPLC -98%) и се обработват както е посочено в пример 1. Добив:
2,2 г (88%), съотношение на епимери R/S = 92/8.
4. 2,0 г (5,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 20 мл нитрометан и се смесват с 3,52 мл (41 ммола) 70%-на перхлорна киселина и 78 мл (6,4 ммола) циклохексаналдехид.След бъркане в продължение на 1 ч. при стайна температура се добавя разтвор от натриев хидрогенкарбонат , екстрахира с метиленхлорид, органичната фаза се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира през силикагел с метиленхлорид/етилов естер на оцетната киселина = 1/1 (R^ = 0,5). Добив: 1,0 г (40%), съотношение на епимери R/S = 89/11.
5. 20 г (53 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 300 мл хлороформ, смесват се с 8,0 мл ( 66 ммола) циклохексаналдехид и при охлаждане в ледена баня се прибавят на капки 17,6 мл (205 ммола) 70%-на перхлорна киселина. След бъркане в продължание на 2,5 ч. при стайна температура сместа на реакцията минава през содов разтвор, органичната фаза екстрахира с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (съотношение на епимери • · • · · · • · ♦ · ····· ··· · • · · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ···
5.
в суровия продукт R/S =85/15). Остатъкът се разтваря в топъл етанол, смесва се до помътняване с вода, охлажда се в ледена баня , утайката се изсмуква и изсушава. Добив:20,2 г (81¾) , съотношение на епимери R/S = 85/15.
6. 5,0 г (13,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 100 мл метиленхлорид, смесват се със 4,4 мл (51,2 ммола) 70^-на перхлорна киселина и се добавят на капки 2,1 мл (17,3 ммола) циклохексаналдехид. След 1,25 ч. сместа на реакцията преминава през содов разтвор, органичната фаза се измива с вода, изсушава се с магнезиев сулфат и се сгъстява във вакуум.Сурови добиви количествени, съдържание -HPLC -96%, епимерно съотношение R/S = 89/11.
7. 300 г (797 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 3.0 л етилов естер на оцетната киселина, смесват се със 120 мл (991 ммола) циклохексаналдехид и в продължение на 20 мин. се добавя на капки 150 мл ( 1,75 ммола) 70%-на перхлорна киселина. След бъркане в продължание на 1 ч. разтворът се смесва с 250 г натриев карбонат и се разбърква с 1,5 л вода. Водната фаза екстрахира с етилов естер на оцетната киселина, събраните органични фази екстрахират с наситен разтвор на натриев хлорид. След изсушаване на органичната фаза с натриев сулфат се сгъстява бавно във вакуум, получилото се твърдо вещество се изсмуква, изплаква се сдиетилов етер и се изсушава. Добив: 282 г (75%), епимерно съотношение R/S = 58/42.
8. 10,0 г (26,6 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират при охлаждане в ледена баня в 100 мл диоксан, смесват се с 8,8 мл (102,4 ммола) 70%-на перхлорна киселина и в продължение на 45 мин. се добавят на капки 3,7 мл (30,5 ммола) циклохексаналдехид. Бъркат се в продължение на 2 ч. при стайна температура, неутрализират се със • · • · · · • · • · · · ····· ··» · • · · · · · · ····· ·· ·· · · ···
6.
содов разтвор и екстрахират с метиленхлорид. Органичната фаза се измива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (епимерно съотношение в суровия продукт R/S = 49/51). Остатъкът се поема в топъл етанол и кристализира фракционирайки чрез добавяне на вода и охлаждане в ледена баня. 1. фракция: 8,5 г , епимерно съотношение R/S = 60/40. 2.фракция:2,5 г, епимерно съотношение R/S = 27/73. Общ добив 11 г (88%).
9. 0,5 г (1,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират при стайна температура в 20 мл диизопропилов етер и се смесват с 190 рл (1,56 ммола)циклохексаналдехид и 440 рл (5,1 ммола) 70%-на перхлорна киселина. След 45 мин. реакционната смес се смесва с етилов естер на оцетната киселина и екстрахира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода. Органичната фаза се изсушава с магнезиев сулфат и се сгъстява във вакуум. Суров добив количествен;съдържание-НРЬС 95%, епимерно съотношение R/S = 57/43.
10. 2,0 г (5,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират при стайна температура в 20 мл нитрометан и се смесват с 1,4 мл(21,5 ммола) метансулфонова киселина и 0,78 (6,4 ммола) циклохексаналдехид. Разтворът се бърка в продължение на 3 ч. при температура 40 С и след охлаждане се разрежда с метиленов хлорид Реакционната смес екстрахира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, органичната фаза се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът бива хроматографиран както е описано в пример 4. Добив: 1,7 г (68%), епимерно съотношение R/S = 85/15.
11. 5,0 г (13,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 50 мл метиленхлорид, смесват се под охлаждане в ледена баня с 3,45 мл (53,1 ммола) метансулфонова киселина и в продължение на 10 мин. се • · • · · · • · • · · • · · ·· · · *·>·· • · · · ····· ··* · • · · · · · « ····· ·· ·· ·····
7.
прибавят на капки 1,95 мл (16,1 ммола) циклохексаналдехид. Оставят се да достигнат стайна температура и се бъркат в продължение на 3 ч. при температура 40°С. Разтворът екстрахира с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Количествен суров добив, съдържание-HPLC 96%, епимерно съотношение R/S = 85/15.
12. 10,0 г (26,6 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират под охлаждане в ледена баня в 60 мл 70%-на перхлорна киселина и се смесват в продължение на 10 мин. с 3,7 мл (30,5 ммола) циклохексаналдехид. След 30 минутно бъркане под ледено охлаждане се подава върху леденостуден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилов естер на оцетната киселина. Органичната фаза се измива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум (епимерно съотношение в суровия продукт R/S = 93/7) . Остатъкът се пречиства както е посочено в пример 8. 1. Фракция: 2,1 г, епимерно съотношение R/S =94,5/5,5
2.Фракция 6,56 г, епимерно съотношение R/S = 96/4, 3.Фракция:1,29 г епимерно съотношение R/S = 91,5/8,5. Общ добив:9,95 г (79,5%).
При съответно взаимодействие на едукта в 50, респ. 35%-на перхлорна киселина в суровия продукт се получава епимерно съотношение R/S = 95,5, респ. 81/19.
13. 5,0 г (13,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират под охлаждане в ледена баня в 80 мл диоксан, смесват се с 2,5 мл 85%-на тетрафлуорборна киселина в диетилов етер и в продължение на 10 мин. се добавят 1,95 мл (16,1 ммола) циклохексаналдехид. Бърка се в продължение на 1 ч. при стайна температура, излива се върху разтвор на натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилв естер на оцетната киселина. Органичната фаза екстрахира с вода, изсушава се с натриев • · · · • · • · · f · » * . · В.
• · ·· ····· · · Ο » • · · · · « * ····· ·· · · ·····
8.
сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира както е посочено в пример 4. Добив: 4,0 г (64%), епимерно съотношение R/S = 47/53.
14. 100 мг (0,27 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 5 мл нитрометан, смесват се с 50 рл 85%-на тетрафлуорборна киселина в диетилов етер и 35 рл (0,29 ммола) циклохексаналдехид и се бъркат в продължение на 15 ч. при стайна температура. Епимерно съотношение на сместа на реакцията R/S = 80/20, съдържание-HPLC 96%.Регулира' неъо на съотношението на епимерите може да бъде постигнато също
Ши?
така и чрез загряване на разтвора на реакцията в продължение на 30 мин. до температура 60°С.
15. 2,0 г (5,3 ммола) 16-хидроксипреднизолон суспендират в 40 мл диоксан, под охлаждане в ледена баня се смесват със 760 рл (6,3 ммола) циклохексаналдехид и в продължение на 20 мин. се добавят на капки 15 мл 14,8%-ен разтвор на хлороводороден газ/диоксан. След бъркане в продължение на 2 ч. при температура 0°С и 2 ч. при стайна температура се подава в разтвор от натриев хидрогенкарбонат и екстрахира с етилв естер на оцетната киселина. Органичната фаза се измива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се хроматографира както е посочено в пример 4. Добив:
620 мг (25%), епимерно съотношение R/S - 25/75.
16. 12,0 г (25,5 ммола) 1бХ,17-циклохексилметилендиокси-11/>,21дихидроксипрегна-1,4-диен-З,20-дион (Съединение I, епимерно съотношение R/S = 60/40) се разтварят при температура 0°С в 240 мл метиленхлорид, смесват се с 8,7 мл (101,1 ммола) 70%-на перхлорна киселина и след бъркане в продължение на 40 мин. се подават върху разтвор на натриев хидроген карбонат. Водната фаза се екстрахира с • · · ·· · • · метиленхлорид, събраните органични фази с вода, и се изсушава с магнезиев сулфат. След сгъстяване на разтворителя във вакуум съединение I се получава обратно количествено с епимерно съотношение R/S = 90/10 (съдържание- HPLC-98%).
17. Отделяне на епимерите (изхождайки от предпочитана епимерна смес) може да бъде постигнато например с помощта на HPLC както следва:
Уреди: HP 1084 течен хроматограф, HP 79850В LC терминал и UV детектор; материал за колоните:Hypersil С18, 12рм, 250x20 мм ; елуент: вода(59%) / етанол (41¾) ; дължина на детекторната вълна: 242 пш ; Пробна концентрация 220 мг в 600 рл DMSO + 3800 рл етанол; обем на подаване: 200 рл = 10 мг епимерна смес; поток: 10 мл/мин.; температура на пещта: 40°С; постигната чистота:R-епимер 99,6% , S-епимер 99,4%.
• · · · · • ·
10.
ПРОМИШЛЕНА ПРИЛОЖИМОСТ
Съединенията съгласно изобретението притежават ценни фармакологични свойства, които могат да ги направят промишлено приложими. Найобщо те са подходящи за лечение на такива болестни състояния, които подлежат на терапия чрез стриодилна антифлогистика. На първо място тук се числят кожните чаболявания, както и заболяванията на респираторния тракт, но също така и възпалителни чревни заболявания и алергични ринити/конюнктивити.
В областта на кожата съединенията съгласно изобретението са подходящи на базата на техните антифлогистични, антипролиферативни, имунносупресивни, антипруригинозни и вазоконстрикторни свойства за лечение на дерматози от различен произход. Като пример могат да бъдат посочени: алергични контактни екземи, атопични екземи, себорични екземи, lichen simplex, psoriasis (vulgaris), слънчево изгаряне, сърбеж -в анално-гениталната област, alopecia areata, хипертрофии белези и дискоиден Lupus erythematod.es.
В областта на респираторния тракт съединенията съгласно изобретението подтискат някои протичащи по стената на дихателните пътища възпалителни реакции, където те препятстват пролиферацията, дифуренцирането, миграцията и активирането на възпалените клетки както и образуването на простагландини, левкотриени и PAF.Освен това съединенията съгласно изобретението ограничават бронхиалната хиперактивност, намаляват образуването на слуз, подобряват мукоцилиарния клирънс и засилват ( отчасти чрез множествена експресия на β-адренорецепторите) действието на β-симпатомиметиците. На базата на тези свойства съединенията съгласно изобретението на първо място са подходящи (прилагани локално в инхалационна форма) за дълготрай•· ···· ·· ·· ·· ···· • · · · · · · ···· • · · · ····· ··· · • · · · · · · •··· · ·· ·· ·····
11.
терапия на бронхиална астма.
Съединенията съгласно изобретението се отличават с минимална токсичност, съществено топично въздействие, голям терапевтичен диапазон, дълготрайно действие и липсата на съществени странични въздействия. Въздействието на съединенията съгласно изобретението прави възможно тяхното приложение в хуманната и ветеринарна медицина.
Друг предмет на настоящото изобретение е и метод за лечение на бозайници, включително и хора, които страдат от горепосочените заболя вания. Методът се характеризира с това, че на болния бозайник се дава терапевтично действащо и фармакологично поносимо количество от едно или повече съединения съгласно изобретението.
Друг предмет на изобретението са съединенията съгласно изобретението за прилагане при лечение и/или профилактика на посочените заболявания.
Освен това изобретението се отнася до използването на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарствени средства, които се употребяват за лечение и/или профилактика на посочените заболявания.
Предмет на изобретението са също така и лекарствени средства за лечение и/или профилактика на посочените заболявания, които съдържат едно или няколко съединения съгласно изобретението.
За лечение на дерматози приложението на съединенията съгласно изоберетнието се извършва по-специално под формата на такива лекарствени средства, които са подходящи за топично (локално) прилагане. За получаването на лекарствените средства съединенията съгласно изо• · · · · ·
12.
бретението (= активни вещества) за предпочитане се смесват с подходящи фармацевтични помощни вещества и по-нататък се преработват до подходящи лекарствени заготовки. Подходящи лекарствени заготовки са например пудри, емулсии, суспензии, спрей, масла, мехлеми, кремове, пасти, гел или разтвори.
Кои помощни вещества са подходящи за получаването на желаната лекарствена заготовка,е известно на специалиста на базата на неговите знания. Освен разтворители, гелообразуватели, мехлемни основи и други носители на активни вещества могат да бъдат използвани напр. антиоксиданти, диспергиращи средства, емулгатори, консерванти или пропускливи (пермеатни) носители.
За лечение на заболяванията на респираторния тракт съединенията съгласно изобретението за предпочитане се прилагат инхалационно. В случая те се дават или директно под формата на пудра ( за предпочитане в микронизирана форма) или чрез разпръскването на разтвори или суспензии, които ги съдържат. Относно заготовките и формите на даване може да бъдат посочени например изпълненията описани в европейски патент № 163 965.
Лекарствените средства съгласно изобретението могат да бъдат получени по известен метод. Дозировката на активните вещества се осъществява в обичайния за силно действащите глюкокортикоиди ред на оразмеряване. Така например топилните (локалните) форми на прилагане (като напр. мехлеми) за лечение на дерматози съдържат активни вещества в концентрация примерно 0,1 - 1¾. Дозата за инхалационно прилагане възлиза обикновено на 0,2 и 2 мг на ден. Обичайната доза при системна терапия е обикновено около 10 мг на ден, при което в случай на тежки астматични пристъпи като по-специално при дълготрайно астматично състояние може да се достигне до употребата на • · · · · · · • · · ·· · · * · · · • · ·· ····· ··· · • · · · · · · •··· · ·· ·· ·«··«
13.
значително по-високи дози (напр. 250 - 500 мг)
ФАРМАКОЛОГИЯ
Провеждане на опити за обхващане на локалното и системно действие на тестуваните съединения върху образуването на гранулатионна тъкан след тампонно имплантиране при мишки (метод cotton-pellet): Мишки от типа Sprague-Dawley от мъжки пол (по 8 -16 животни на доза; тегло на животното: 180-230 г) получават при наркоза с изофлуран и при стерилни условия двустранно в областта на плешките по 1 памучен тампон ( производител фирма Hartmann/Heidenheim ; памучни тампони размер 2, № 4865) от 13,0 +_ 0,5 мг, които биват имплантирани подкожно. Преди започване на опита предвидените за имплантиране в лявата плешка тампони биват инстилирани в алкохолни разтвори на тестуваните съединения (0,05 мл на тампон (пелета) ; 96%-тен алкохол) Към момента на имплантирането пелетите са сухи, т.е. субстанциите са се утаили върху памучните нишки. Пелетите от дясната страна на тялото се инплантират без да бъдат обработвани.
В продължение на 7 дни под въздействието на чуждите тела се образуват грануломи. Те се изваждат на 8 ден от мъртвите животни внимателно, т.е. при съграняване на тъканноборазуващата капсула, екстирпират се , изсушават се ( 15 ч. при температура 120°С) и се претеглят.Чрез изваждане на теглото на тампоните (пелетите) се получава количеството на новообразулавата се гранулационна тъкан.
Като мярка за антипролиферативното действие на едно съединение служи процентното намаление на средното сухо тегло на гранулом на една обработвана група спрямо контролната група. ( = 100¾).
На левите грануломи се обхваща локалното, а на десните системното действие на едно съединение. :
I
14.
За обхващане на системното кортикоидно действие се определя свежото тегло на щитовидната и надбъбречната жлези.
ТАБЛИЦА
Антипролиферативно действие на съединенията съгласно изобретението след локално даване в хроничен възпалителен модел - измерено спрямо влиянието върху образуването на гранулационна тъкан след тампонно имплантиране
т.нар. тест cotton-pellet) Съединение
Дозировка 1 X Задържане образуването на гранулационна тъкан брой животни
(мг на животно) % Р
локално* (отклонения)
0,2 69 Z.0,001
1а
1в
0,2 32 Z.0,001 * инстилирана в лявата пелета

Claims (7)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с формула
    We*·1’' (I) с химическо обозначение
    16gC, 17-(22R,S)-циклохексилметилен-11В21дихидроксипрегна-1, 4-диен-З,20-дион.
  2. 2. Съединение с формула (1а) с химическото обозначение
    16&,17-(22 R) -циклохексилметилендиокси11β,21-дихидроксипрегна-1,4-диен-З,20-дион.
  3. 3. Съединение с формула 1в о
    • · • · • ·
    16.
    с химическото обозначение 16 ,17-(22S)-циклохексилметилендиокси11В , 21-дихидроксипрегна-1,4-диен-З,20-дион.
  4. 4. Съединение с формула I съгласно претенция 1 , характеризиращо се с това, че формула I за епимерната смес на съединенията 1а и 1в е във всяко предпочитано съотношение на сместа.
  5. 5. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с твоа, че 16-хидроксипреднизолон взаимодйства с циклохексаналдехид.
  6. 6. Лекарствено средство съдържащо съединение с формула I съгласно претенция 1 като епимерна смес на съединенията 1а и 1в съгласно претенция 2 и 3 във всяко желано съотношение на сместа.
    • · • · • ·
    • · • · • · • · • · · · · • · · · · • · · • · · · ·« · • · · • · · · • · » · « - * • • · · • 17 . • 7. Лекарствено средство съдържащо съединение с формула 1а съгласно претенция 2. 8. Лекарствено средство съдържащо съединение с формула 1в съгласно претенция 3. 9 . Съединение съгласно претенция 1 или 2 или 3 за приложение при
    лечението и/или профилактиката на кожни заболявания, заболявания на респираторния тракт, възпалителни чревни заболявания както и на алергични ринити/конюнктивити.
  7. 10. Използване на съединение съгласно една от претенциите 1 или 2 или 3 за получаване на лекарствени средства за лечение и/или профилактика на кожни заболявания, заболявания на респираторния тракт, възпалителни чревни заболявания както и на алергични ринити/конюнктивити .
BG100032A 1993-04-02 1995-09-27 Производни на преднизолона BG62491B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH102393 1993-04-02
PCT/EP1994/001015 WO1994022899A1 (de) 1993-04-02 1994-03-31 Neue prednisolonderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100032A true BG100032A (bg) 1996-05-31
BG62491B1 BG62491B1 (bg) 1999-12-30

Family

ID=4200650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100032A BG62491B1 (bg) 1993-04-02 1995-09-27 Производни на преднизолона

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5733901A (bg)
EP (1) EP0701565B1 (bg)
JP (1) JP3333210B2 (bg)
KR (1) KR100330941B1 (bg)
CN (1) CN1062869C (bg)
AT (1) ATE172739T1 (bg)
AU (1) AU683463B2 (bg)
BG (1) BG62491B1 (bg)
CZ (1) CZ287877B6 (bg)
DE (1) DE59407183D1 (bg)
DK (1) DK0701565T3 (bg)
ES (1) ES2124884T3 (bg)
FI (1) FI113543B (bg)
HU (1) HU220868B1 (bg)
NO (1) NO305990B1 (bg)
NZ (1) NZ265054A (bg)
PL (1) PL179489B1 (bg)
RU (1) RU2132854C1 (bg)
SK (1) SK281226B6 (bg)
UA (1) UA45311C2 (bg)
WO (1) WO1994022899A1 (bg)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635498A1 (de) 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Epimerenanreicherung
NZ525707A (en) * 2000-11-10 2004-11-26 Altana Pharma Ag Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylene) bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione or its 21-isobutyrate by transketalisation
DE10055820C1 (de) * 2000-11-10 2002-07-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids
KR101067795B1 (ko) * 2002-08-30 2011-09-27 니코메드 게엠베하 알레르기성 비염을 치료하기 위한 사이클레소나이드 및 항히스타민제의 조합물의 용도
PT1572217E (pt) * 2002-12-12 2008-11-28 Nycomed Gmbh Medicamento combinado de r,r-formoterol e ciclesonida
MY143936A (en) * 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
US8435497B2 (en) * 2003-06-13 2013-05-07 Takeda Gmbh Formoterol of and ciclesonide combination
US20060211668A1 (en) * 2003-09-15 2006-09-21 Altana Pharma Ag Use of ciclesonide for the treatment of inflammatory bowel diseases
PL1670482T5 (pl) 2003-09-16 2022-10-03 Covis Pharma Gmbh Zastosowanie cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP2007533706A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用
CA2579007A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
CN100345864C (zh) * 2004-10-29 2007-10-31 天津药业研究院有限公司 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体
CA2612364A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Corus Pharma, Inc. Substituted phenylphosphates as mutual prodrugs of steroids and .beta.-agonists the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction
WO2007054974A2 (en) * 2005-09-28 2007-05-18 Arch Pharmalab Limited A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters
WO2008015696A2 (en) * 2006-05-23 2008-02-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparing ciclesonide
EP2392584A1 (en) * 2006-09-19 2011-12-07 Cipla Limited Crystalline Ciclesonide Methanol Solvate Form C
PT2262823E (pt) * 2008-03-13 2013-03-05 Farmabios Spa Processo para a preparação de derivados de pregnano
ITMI20080645A1 (it) * 2008-04-11 2009-10-12 Ind Chimica Srl Procedimento per la preparazione di budesonide
CA2754589C (en) * 2009-03-09 2013-07-16 Mikasa Seiyaku Co., Ltd. Steroid compound
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
US9109005B2 (en) * 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
CN103421075B (zh) * 2012-05-16 2017-07-28 上海特化医药科技有限公司 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法
AU2017274442B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
EP3884962A1 (en) 2017-12-01 2021-09-29 AbbVie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990401A (en) * 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
GB1382614A (en) * 1972-01-10 1975-02-05 Squibb & Sons Inc Steroid compositions
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
GR1001529B (el) * 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.

Also Published As

Publication number Publication date
PL179489B1 (pl) 2000-09-29
FI954579A (fi) 1995-09-27
EP0701565B1 (de) 1998-10-28
FI113543B (fi) 2004-05-14
CN1062869C (zh) 2001-03-07
HU220868B1 (en) 2002-06-29
JP3333210B2 (ja) 2002-10-15
FI954579A0 (fi) 1995-09-27
DK0701565T3 (da) 1999-07-12
KR100330941B1 (ko) 2002-10-12
CZ287877B6 (cs) 2001-03-14
NO953861L (no) 1995-09-29
CZ252995A3 (en) 1996-01-17
NO953861D0 (no) 1995-09-29
WO1994022899A1 (de) 1994-10-13
JPH08508278A (ja) 1996-09-03
UA45311C2 (uk) 2002-04-15
NZ265054A (en) 1997-08-22
SK281226B6 (sk) 2001-01-18
AU683463B2 (en) 1997-11-13
NO305990B1 (no) 1999-08-30
ES2124884T3 (es) 1999-02-16
CN1120339A (zh) 1996-04-10
EP0701565A1 (de) 1996-03-20
RU2132854C1 (ru) 1999-07-10
HU9502819D0 (en) 1995-11-28
DE59407183D1 (de) 1998-12-03
AU6538194A (en) 1994-10-24
HUT72594A (en) 1996-05-28
SK122395A3 (en) 1996-01-10
US5733901A (en) 1998-03-31
PL311474A1 (en) 1996-02-19
BG62491B1 (bg) 1999-12-30
ATE172739T1 (de) 1998-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100032A (bg) Производни на преднизолона
AP366A (en) Novel Steroids.
JP2000501732A (ja) 抗炎症薬として有用な新規ステロイドナイトライト／ナイトレートエステル誘導体
US20150361125A1 (en) Neuroactive enantiomeric 15-, 16- and 17-substituted steroids as modulators for gaba type-a receptors
DD227966A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbonsaeureester
JPS6261599B2 (bg)
Zhu et al. Discovery of a novel series of α-terpineol derivatives as promising anti-asthmatic agents: Their design, synthesis, and biological evaluation
FI77668B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat.
EP0072268B1 (fr) Stéroides estérifiés en la position 17 et thioestérifiés en la position 21, leur procédé de préparation et leur application comme médicament
US5021408A (en) Hydrocortisone-17-oxo-21-thioesters, their preparation and their uses as medicaments
JPS6214557B2 (bg)
CA2159627C (en) Novel prednisolone derivatives
US11447522B2 (en) Potent soft anti-inflammatory corticosteroid compounds and uses thereof
CA1141751A (fr) PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU DERIVE HALOGENE DE LA SERIE DU 16.alpha.-METHYL PREGNANE
PL112152B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 9-chloroprednisolone
JPS6220197B2 (bg)
DK159118B (da) 6alfa-methylprednisolon-derivater og farmaceutiske praeparater der indeholder dem
CS244662B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu