KR101067795B1 - 알레르기성 비염을 치료하기 위한 사이클레소나이드 및 항히스타민제의 조합물의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항히스타민제와 사이클레소나이드의 조합물에 관한 것이다.

Description

알레르기성 비염을 치료하기 위한 사이클레소나이드 및 항히스타민제의 조합물의 용도{THE USE OF THE COMBINATION OF CICLESONIDE AND ANTIHISTAMINES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIC RHINITIS}

본 발명은 특히 알레르기성 비염 치료에 약물 요법으로 사용하기 위한 사이클레소나이드 및 항히스타민제의 새로운 조합물에 관한 것이다. 특히 새로운 조합물은 사이클레소나이드 및 항히스타민제를 함유하고 삼투압이 290 mOsm 미만인 수성 약학 조성물의 형태로 투여된다.

알레르기성 비염은 일반화된 질병으로 환자 수는 점점 증가하고 있다. 비염은 비점막 내에 알레르기성 염증을 일으키는 주변 공기 중의 알레르겐에 의해 유발되며, 종종 결막염을 수반한다. 알레르겐에 따라, 알레르기성 비염은 계절성 알레르기성 비염 (풀의 꽃가루, 삼나무 꽃가루와 같은 알레르겐) 및 통년성 알레르기성 비염 (곰팡이와 같은 실내 알레르겐, 동물 및 집먼지 진드기와 같은 알레르겐)으로 세분화된다. 알레르기성 비염은 삶의 질에 큰 영향을 준다. 환자는 가려움, 콧물, 코막힘, 두통 및 피로로 고통 받는다. 알레르기성 결막염은 종종 알레르기성 비염과 관련되어 동반 치료를 요한다. 결막염의 주요 증상은 눈이 화끈거리고 가려우며 눈물이 분비되는 것이다. 결막염에 관련된 기본 기전은 알레르기성 비염과 같다.

오늘날 알레르기성 비염의 치료는 주로 증상 완화에 초점을 맞춘다. 경구용 및 보다 적은 범위의 국소용 항히스타민제가 치료약으로 가장 광범위하게 사용된다. 경구용 항히스타민제는 히스타민 작용 증상만 완화시킨다. 알레르겐 접촉은 점막 비만 세포를 탈과립시켜 히스타민을 방출한다. 히스타민은 가려움과 재채기 및 콧물 증가의 원인이다. 항히스타민제는 히스타민이 히스타민-H1-수용체에 결합하는 것을 막아 히스타민이 매개하는 증상을 방지한다. 상기 명백한 경로 외에, 알레르겐은 비점막의 호산구성 염증을 일으키는데, 이는 주로 비과민성 (nasal hyperreactivity), 코막힘 및 소위 바닥재 변화에 대한 두려움과 같은 증상의 원인으로, 치료하지 않은 알레르기성 비염이 부비강염 및 기관지 천식을 발병시킬 수 있다는 것을 의미한다.

글루코코르티코이드로 치료하는 것이 오늘날의 유일한 치료법으로, 이는 잠재적 알레르기성 염증을 표적으로 한다. 통상적으로 글루코코르티코이드에 대한 전신 부작용 (예, 면역억제, 단백질 합성 감소, 어린이의 성장 감소)을 막기 위해, 글루코코르티코이드를 이용한 국소 치료가 바람직한 투여법이다.

비강 스테로이드의 단점은 약효의 발현이 느리고 연속 치료가 필요하다는 것이다. 4∼6일의 연속 치료 후에 증상 완화를 볼 수 있다. 그러므로, 환자에게 꽃가루가 날리는 계절이 시작하기 전에 글루코코르티코이드를 섭취하기 시작하라고 권한다. 느린 약효 발현, 연속 치료의 필요성 및 부작용을 일으키는 스테로이드에 대한 걱정이 비내 스테로이드 사용 및 환자의 사용 수락에 부정적인 영향을 준다.

치료에 이용할 수 있는 다른 약물은 단지 증상 완화용으로, 예를 들어 비내 무스카린 길항제 (콧물을 감소시키는 이프라트로피움), 아드레노수용체 작용약 (비측 울혈을 감소시키는 크실로메타졸린)이 있다.

WO 97/01337은 항히스타민제 레보카바스틴, 아젤라스틴 또는 아자타딘 및 멸균수와 함께 베클로메타손, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 부데소니드를 포함하는 비분무제 및 점비액을 설명한다.

WO 97/46243은 비내 스테로이드 및 항히스타민제를 함유하는 비분무제에 관한 것이다.

WO 98/48839는 항염증제의 치료 유효량과, 혈관 수축제, 뉴라미니다아제 억제제, 류코트리엔 억제제, 항히스타민제, 항알레르기제, 항콜린제, 마취제 및 점액용해제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 제제의 치료 유효량을 포함하는 국소용 비강 조성물에 관한 것이다.

WO 01/22955는 항히스타민제와 연성 스테로이드라 불리는 로테프레드놀의 새로운 조합물에 관한 것이다.

WO 03/049770은 H1 길항제/항알레르기제 및 안전한 스테로이드로 비염을 치료하는 조합물 및 방법을 개시한다.

US 5164194는 아젤라스틴을 위한 비강용 제형에 관한 것이다.

놀랍게도 사이클레소나이드와 하나 이상의 항히스타민제의 병행 투여가 알레르기성 비염 및/또는 알레르기성 결막염에 수반되는 증상에 매우 효과적이고 안전한 치료법이라는 것이 새롭게 발견되었다. 특히 저장성 수성 약품 제형으로서 사이클레소나이드 및 항히스타민제의 병행 투여로 부작용과 같은 글루코코르티코이드에 대한 걱정 없이 빠른 약효 발현 및 빠른 증상 완화가 나타난다. 본 발명에 따라 상기 저장성 수성 약학 조성물을 비점막에 투여함으로써 활성 성분은 빠르게 비점막에 들어가서 매우 긴 시간 동안 유지된다. 그러므로 극소량의 사이클레소나이드 및 하루에 한 번, 최대 하루 두 번의 치료가 효과적인 치료에 필수적이다.

그러므로 한 측면에서 본 발명은 알레르기성 비염 및/또는 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 사이클레소나이드 및 하나 이상의 항히스타민제의 병행 투여에 관한 것이다. 본 발명의 다른 주제는 알레르기성 비염 및/또는 알레르기성 결막염을 치료하기 위해 활성 성분으로서 하나 이상의 항히스타민제, 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 또는 이의 생리적 기능성 유도체와, 사이클레소나이드, 약학적으로 허용되는 사이클레소나이드의 염, 사이클레소나이드와 임의의 비율로 혼합한 사이클레소나이드의 에피머, 사이클레소나이드의 용매화물, 사이클레소나이드의 생리적 기능성 유도체 또는 이의 용매화물의 조합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.

상기 조합물의 화합물을 동일한 약품 제형 (하기에 고정형 조합물로 또한 언급) 또는 상이한 약품 제형 (하기에 분리형 조합물로 또한 언급)으로 동시에, 또는 임의의 순서로 연속으로 투여할 수 있다. 순차 투여할 경우, 두 번째 화합물의 투여 지연이 상기 조합물의 이로운 치료 효과를 떨어뜨리지는 않아야 한다. 예를 들어, 두 개의 약이 구강 제형으로 따로 제공되거나, 하나는 구강 조제로 다른 하나는 흡입제로 제공되거나, 또는 둘 다 점막용 (비강용)에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 동시에 투여할 수 있다. 또는 시간 간격을 짧게 또는 길게 잡고 투여할 수 있다 (예를 들어, 첫 번째 약은 아침에, 두 번째 약은 저녁에 투여).

따라서, 본 발명은 또한 인간을 비롯한 포유류의 알레르기성 비염 및/또는 알레르기성 결막염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 하나 이상의 항히스타민제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체와, 사이클레소나이드 또는 약학적으로 허용되는 사이클레소나이드의 염, 용매화물 또는 이의 생리적 기능성 유도체, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약품 제형의 치료 유효량의 투여를 포함한다. 바람직한 측면에서, 하나 이상의 항히스타민제 및 사이클레소나이드, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 부형제를 포함하는 조합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

가장 적합한 경로는 예를 들어 수용체의 상태 및 질병에 달려있지만, 제형은 경구용, 피하, 피내, 근내, 정맥내 및 관절내, 비내, 흡입 (정량 가압된 에어로졸, 분무제 또는 취분제와 같은 다양한 수단으로 발생시킬 수 있는 미세 입자 먼지 또는 분무를 포함)을 비롯한 비경구용, 직장용 및 국소용 (피부, 협측, 설하 및 안내 투여를 포함)으로 적합한 것들을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서 제형은 국소 투여에 적합하다. 바람직한 구체예에서 본 발명의 제형은 알레르기성 비염을 치료하는 경우 점막용으로 적합한 제형이다. 알레르기성 결막염을 치료하는 경우 바람직한 제형은 결막염 투여에 적절한 제형이다 (결막낭용). 제형은 단위 투약형으로 간편하게 제공될 수 있고 약학 업계에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 하나 이상의 부속 성분/부형제를 구성하는 담체와 활성 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 양자와 균일하게 직접 혼합한 뒤 필요하다면 생성물을 소정의 제형으로 성형한다.

바람직한 구체예에서 본 발명은 알레르기성 비염을 치료하기 위해 활성 성분으로서 하나 이상의 항히스타민제와 사이클레소나이드의 조합물을 포함하는 점막용 수성 약학 조성물과 관련있다. 특히 수성 약학 조성물은 멸균수 약학 조성물이다.

또한 본 발명은 알레르기성 비염을 치료하기 위해 활성 성분으로서 하나 이상의 항히스타민제 및 사이클레소나이드의 조합물과 하나 이상의 수불용성 및/또는 저 수용성 물질을 포함하며 삼투압이 290 mOsm 미만인 점막용 수성 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게 삼투압은 150 mOsm 이하, 더 바람직하게는 72 mOsm 이하, 더 바람직하게는 60 mOsm 이하, 더 바람직하게는 40 mOsm 이하, 더 바람직하게는 30 mOsm 이하, 훨씬 더 바람직하게는 20 mOsm (예, 10 mOsm 이하)이다.

본 발명에 있어서, 삼투압을 조절하는 물질 (삼투압 조절제)을 첨가하는 것이 특별히 필요하지는 않지만, 첨가할 경우 임의의 물질을 사용할 수 있다. 본 발명에서, 삼투압을 조절하는 물질 (삼투압 조절제)을 첨가해 삼투압을 조절할 수 있으며, 구체적인 예로는 염화나트륨과 같은 염 및 글루코오스와 같은 수용성 당을 포함하며, 글루코오스가 특히 바람직한 예이다.

바람직한 구체예에서, 약학 조성물은 WO 01/28562 또는 WO 01/28563에서 사이클레소나이드에 대해 설명한 것과 같은 약학 조성물이다.

그러므로 한 측면에서 본 발명은 알레르기성 비염을 치료하기 위해 활성 성분으로서 하나 이상의 항히스타민제 및 사이클레소나이드의 조합물과 하나 이상의 수불용성 및/또는 저 수용성 물질을 포함하며 삼투압이 290 mOsm 미만인 점막용 수성 약학 조성물에 관한 것이다.

수불용성 또는 저 수용성 물질은 임의의 물질로, 바람직한 예로는 셀룰로오스, 더 바람직하게는 결정질 셀룰로오스, 특히 바람직하게는 미정질 셀룰로오스 등이 있다. 본 발명에 있어서, 수성 매질 내에 고체 입자형으로 존재하는 수불용성 및/또는 저 수용성 물질의 농도는 조성물 총량에 대하여 바람직하게는 0.3% w/w 이상, 및 특히 바람직하게는 0.5% w/w 내지 5% w/w이다.

또한, 수용성 중합체 물질을 존재하는 약학 조성물에 또 첨가할 수 있다. 상기 물질의 구체적인 예로는 프로필렌 글리콜, 알기네이트, 펙틴, 저 메톡시 펙틴, 구아 고무, 아라비아 고무, 카라기난, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 크산 고무, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 있고, 특히 바람직한 예에는 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 및 히드록시프로필 셀룰로오스가 포함된다. 미정질 셀룰로오스와 혼합된 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨은 본 발명에 사용할 수 있는 상기 수용성 물질 및 수불용성 물질 조합물의 예이다. 또한, 상기 수용성 중합체 물질을 첨가하는 경우, 상기 물질의 농도는 수불용성 물질 및/또는 저 수용성 물질에 대하여 1% w/w 내지 30% w/w이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스는 본 발명에 따른 약학 조성물 내에 함유된다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스는 임의의 등급일 수 있고, 구체적인 예는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910이다. 상기 히드록시프로필메틸 셀룰로오스는 임의의 농도로 존재할 수 있지만, 상기 농도는 조성물 총량에 대하여 바람직하게는 0.001% w/w 내지 30% w/w, 특히 바람직하게는 0.01% w/w 내지 5% w/w, 더 바람직하게는 0.01% w/w 내지 1% w/w, 가장 바람직하게는 0.01% w/w 내지 0.5% w/w이다.

본 발명에 필수적이지는 않지만, 계면활성제 및/또는 습윤제를 첨가할 수 있고, 구체적인 예로는 폴리소르베이트 80, 글리세린 모노스테아레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 라우로마크로골, 소르비탄 올레이트 및 자당 지방산 에스테르를 포함한다.

본 발명에서 사용한 사이클레소나이드 및 국소 항히스타민제의 유효량은 각 질병의 형태와 정도뿐 아니라 환자의 나이 및 체중 등에 따라 결정할 수 있다. 바람직하게 본 발명에 따른 약학 조성물을 한 콧구멍당 1∼4회 분무하여 하루에 한 번 또는 두 번 투여한다. 조작당 사이클레소나이드의 양은 10 ㎍ 내지 400 ㎍이 적절하고, 바람직하게는 20 ㎍ 내지 200 ㎍이다. 조작당 항히스타민제의 양은 항히스타민제의 형태와 투여 경로에 좌우될 것이다. 적절한 투여량은 조작 당 10 ㎍ 내지 500 ㎍, 바람직하게는 25 ㎍ 내지 250 ㎍이다. 아젤라스틴의 경우 투여량은 US 5164194에 개시된 범위가 적당하다.

사이클레소나이드 (하기에 활성 성분으로 또한 언급)는 화합물명 [11β,16α(R)]-16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 화합물에 대한 INN이다. 사이클레소나이드 및 이의 제조법은 DE 4129535에 개시된다. 본원에서 사용한 사이클레소나이드는 약학적으로 허용되는 사이클레소나이드의 염, 사이클레소나이드와 임의의 비율로 혼합한 사이클레소나이드의 에피머 (예, [11β,16α(S)]-16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 사이클레소나이드의 용매화물, 사이클레소나이드의 생리적 기능성 유도체 또는 이의 용매화물을 또한 포함한다. "생리적 기능성 유도체"라는 용어는 예를 들어, 체내에서 전환될 수 있거나 사이클레소나이드의 활성 대사산물이 되어 사이클레소나이드와 동일한 생리적 기능성을 나타내는 사이클레소나이드의 화학 유도체를 의미하는 것이다. 본 발명과 관련해 언급할 수 있는 사이클레소나이드의 생리적 기능성 유도체는 예를 들어 화합물명 16α,17-(22R,S)-시클로헥실메틸렌디옥시-11β,21-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 16α,17-(22S)-시클로-헥실메틸렌디옥시-11β,21-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 및 특히 16α,17-(22R)-시클로헥실메틸렌디옥시-11β,21-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온을 가진 사이클레소나이드의 21-히드록시 유도체이다. 이 화합물과 제조법은 WO 9422899에 개시된다.

바람직하게 사이클레소나이드는 고체 입자형으로 수성 매질 내에 분산된다.

본 발명의 사이클레소나이드 농도는 조성물 총량에 대하여 바람직하게는 0.01% w/w 내지 1% w/w, 특히 바람직하게는 0.05% w/w 내지 0.5% w/w이다.

본 발명에서 사용할 수 있는 사이클레소나이드 입자는 임의의 크기일 수 있지만, 상기 입자 크기는 바람직하게는 10 nm 내지 100 ㎛, 특히 바람직하게는 100 nm 내지 10 ㎛의 범위일 수 있다.

본 발명과 관련해 언급할 수 있는 항히스타민제는 알레르기성 비염 및/또는 알레르기성 결막염을 치료하기에 적합한 임의의 항히스타민제일 수 있다. 언급할 수 있는 예로는 (E)-6-[(E)-3-(1-피롤리디닐)-1-p-톨릴프로페닐]-2-피리딘아크릴산 [INN: ACRIVASTINE], 6,11-디히드로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]시클로헵타-[1,2-b]피리딘 [INN: AZATADINE], 4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(헥사히드로-1-메틸-1H-아제핀-4-일)-1(2H)프탈라지논 [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-클로로페닐)-1-(2-피리딜)메톡시]피페리딘-1-일]-부탄산 [INN: BEPOTASTINE], (+/-)-[2-[4-(p-클로로-알파-페닐벤질)-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-클로르-알파-메틸-알파 페닐벤질)옥시]에틸}-1-메틸피롤리딘 [INN: CLEMASTINE], 8-클로로-6,11-디히드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]시클로헵타-[1,2-b]피리딘 [INN: DESLORATADINE], [3-(4-클로로페닐)-3-피리딘-2-일-프로필]-디메틸아민 [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-부틸-4-[4-(디페닐메톡시)-피페리디노]부티로페논 [INN: EBASTINE], [2-[4-[비스(p-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-에톡시에틸)-2-(헥사히드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-벤즈이미다졸 [INN: EMEDASTINE], 3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀 [INN: EPINASTINE], (+/-)-p-[1-히드록시-4-[4-(히드록시디페닐메틸)피페리디노]-부틸]-알파-메틸히드라트로프산 [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)-피페리딘-1-일]프로피온산 [Research Code: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-시아노-4-(p-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐이소니페코트산 [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-클로로-알파-페닐벤질)-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 [INN: LEVOCETIRIZINE], 에틸 4-(8-클로로-5,6-디히드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘카르복실레이트 [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리디닐]-N-메틸-아미노]피리미딘-4(3H)-온 [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-플루오로벤질)-2-(피페리딘-4-일아미노)-1H-벤즈이미다졸 [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-N-메틸-1-프로판아민 [INN: NORTRIPTYLINE], 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 [INN: PEMIROLAST], 8-클로로-11-[1-(5-메틸피리딘-3-일메틸)-피페리딘-4-일리덴]-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-클로로-알파-메틸-알파-페닐벤질)옥시]에틸]헥사히드로-1H-아제핀 [INN: SETASTINE], S-(7-카르복시-4-헥실-9-옥소크산텐-2-일)-S-메틸설폭스이민 [INN: SUDEXANOX], 1-(p-tert-부틸페닐)-4-[4'-(알파-히드록시디페닐메틸)-1'-피페리딜]-부탄올 [INN: TERFENADINE], N-벤질-N,N'-디메틸-N-(2-피리딜)-에틸렌디아민 [INN: TRIPELENAMINE] 및 1-(4-플루오로벤질)-2-(피페리딘-4-일아미노)-1H-벤즈이미다졸 [INN: TECASTEMIZOLE] 및 이의 혼합물이다. 항히스타민제는 또한 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 화학 구조에 따라서 항히스타민제는 다른 입체이성질체형으로 존재할 수 있다. "항히스타민제"라는 용어는 순수 입체이성질체 (예, 순수 에피머, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체) 및 임의의 혼합비의 상기 이성질체의 혼합물을 포함한다. 특히 약학적으로 허용되는 적절한 항히스타민제의 염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 낙산, 설포살리실린산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 1-히드록시-2-나프트산 같은 산과의 수용성 및 수불용성 산 부가 염으로, 상기 산은 1염기산 또는 다염기산인지 여부, 그리고 원하는 염에 따라 등몰량비 또는 다른 몰량비로 염 제조에 사용될 수 있다. "생리적 기능성 유도체"라는 용어는 예를 들어 체내에서 전환될 수 있거나 항히스타민제의 활성 대사산물이 되어 항히스타민제와 동일한 생리적 기능을 나타내는 항히스타민제의 화학 유도체를 의미하는 것이다. 바람직한 구체예에서 항히스타민제는 장시간 작용하는 국소 활성을 가진 항히스타민제이다. 아자타딘, 아젤라스틴, 레보카바스틴 및 약학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다. 아자타딘은 예를 들어 US 3326924에 공지된 바 있다. 아자타딘의 바람직한 염은 아자타딘의 말레이트, 설페이트, 숙시네이트 및 아세테이트 염을 포함한다. 아젤라스틴은 US 3813384 및 US 5164194에 공지된 바 있다. 히드로할로겐 염 및 유기산과의 염 등의 산 부가 염이 바람직하다. 바람직한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및, 엠본산, 말레산, 시트르산 및 타르타르산과의 염을 포함한다. 레보카바스틴은 US 4369184에 공지된 바 있다. 적절한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및, 황산, 질산, 아세트산 및 프로피온산과의 염을 포함한다.

아젤라스틴 히드로클로라이드와 같은 수용성 항히스타민제의 경우, 본 발명에 따른 약학 조성물에 항히스타민제를 용해시킬 수 있다.

국소 항히스타민제의 농도는 조성물 총량에 대하여 바람직하게는 0.01% w/w 내지 0.5% w/w, 특히 바람직하게는 0.05% w/w 내지 0.2% w/w이다.

수성 매질에 수불용성 물질 및/또는 저 수용성 물질을 분산시키는 임의의 방법은 본 발명에 따른 수성 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있으며, 구체적인 예는 호모믹서를 사용하는 방법이다.

알려진 방부제, pH 조절제, 보존제, 완충액, 착색제, 냄새 교정약 등을 본 발명의 조성물에 필요한 만큼 첨가해 제형의 물성, 안정성, 외관 또는 냄새 등을 개선시킬 수 있다.

방부제의 예는 염화 벤즈알코늄이고, pH 조절제의 예는 염산 및 수산화나트륨이며, 보존제의 예는 칼륨 소르베이트이고, 완충액의 예는 인산 및 이의 염이며, 착색제의 예는 적색 염료 2번이고, 냄새 교정약의 예는 멘톨을 포함한다.

독특한 갈레닉 제형 때문에, 사이클레소나이드는 비점막에 빨리 들어가고 긴 시간 동안 유지된다. 그러므로, 극소량의 사이클레소나이드 및 하루에 한 번, 최대 하루 두 번의 치료가 효과적인 치료에 필수적이다. 국소 항히스타민제 (예, 아젤라스틴 또는 레보카바스틴)와 함께 저장성 물 현탁액 내의 소량의 사이클레소나이드는 알레르기성 비염이 수반한 모든 증상에 매우 효율적이고 안전한 치료법이다. 이 조합물의 명백한 이점은 부작용과 같은 글루코코르티코이드에 대한 걱정 없이 빠른 약효 발현 및 빠른 증상 완화를 가져온다는 점이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 아젤라신과 사이클레소나이드의 조합물에 관한 것으로, 사이클레소나이드는 WO 01/28562 또는 WO 01/28563에서 사이클레소나이드에 대해 설명한 것처럼 약학 조성물로 사용되고 아젤라스틴은 US 5164194에 따라 약품 제형으로 사용된다.

비점막에 적용 시, 본 발명에 따른 제형을 정량 원자화 펌프 및 비강 어댑터 또는 적절한 점적기가 장착된 플라스틱 스퀴즈 병 또는 플라스틱 또는 유리병에 채울 수 있다. 눈에 적용 시, 본 발명에 따른 제형을 적절한 점적기가 장착된 플라스틱 스퀴즈 병 또는 플라스틱 또는 유리병에 채울 수 있다.

하기에 지적한 성분을 함유하는 사이클레소나이드 수성 약학 조성물은 호모믹서로 처리해 제조한다. 예를 들어 6000 rpm에서 30분 동안 호모믹서 처리를 한다.

실시예 1 : 사이클레소나이드 및 아젤라스틴 히드로클로라이드의 조합물

사이클레소나이드: 0.05%

아젤라스틴 히드로클로라이드 0.14%

미정질 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 1.7%

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 0.1%

비강 어플리케이터로 투약된 각 100 mg의 분무제는 사이클레소나이드 50 ㎍ 및 아젤라스틴 히드로클로라이드 140 ㎍을 전달한다.

실시예 2: 사이클레소나이드 및 레보카바스틴 히드로클로라이드의 조합물

사이클레소나이드: 0.05%

레보카바스틴 히드로클로라이드 0.054%

미정질 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 1.7%

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 0.1%

비강 어플리케이터로 투약된 각 100 mg 분무제는 사이클레소나이드 50 ㎍ 및 레보카바스틴 히드로클로라이드 54 ㎍ (레보카바스틴 50 ㎍에 해당)을 전달한다.

Claims (22)

1. 알레르기성 비염을 치료하기 위한 점막용 약학 조성물로서, 활성 성분으로서 하나 이상의 항히스타민제, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 사이클레소나이드, 약학적으로 허용되는 사이클레소나이드의 염, 임의로 사이클레소나이드와 임의의 비율로 혼합한 사이클레소나이드의 에피머, 또는 사이클레소나이드의 용매화물의 조합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 부형제, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 활성 성분과 하나 이상의 수불용성 물질, 저 수용성 물질, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 삼투압이 290 mOsm 미만인 수성 약학 조성물이며, 상기 수불용성 물질, 저 수용성 물질, 또는 이들의 혼합물이 셀룰로오스인 점막용 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 고체 입자형으로 존재하는 수불용성 물질, 저 수용성 물질, 또는 이들의 혼합물의 농도가 조성물 총량에 대하여 0.3% w/w 이상인 점막용 약학 조성물.
3. 제2항에 있어서, 고체 입자형으로 존재하는 수불용성 물질, 저 수용성 물질, 또는 이들의 혼합물의 농도가 조성물 총량에 대하여 0.5% w/w 내지 5% w/w인 점막용 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 삼투압이 150 mOsm 이하인 점막용 약학 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 삼투압이 60 mOsm 이하인 점막용 약학 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 삼투압이 40 mOsm 이하인 점막용 약학 조성물.
7. 제1항에 있어서, 상기 삼투압이 20 mOsm 이하인 점막용 약학 조성물.
8. 제1항에 있어서, 삼투압 조절 제제를 더 포함하는 것으로서, 상기 삼투압 조절 제제가 염화나트륨 또는 글루코오스인 점막용 약학 조성물.
9. 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스는 미정질 셀룰로오스인 점막용 약학 조성물.
10. 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스가 고체 입자로서 수성 매질에 존재하는 것인 점막용 약학 조성물.
11. 제1항에 있어서, 수용성 중합체 물질을 더 포함하는 것으로서, 상기 수용성 중합체가 프로필렌 글리콜, 알기네이트, 펙틴, 저 메톡시 펙틴, 구아 고무, 아라비아 고무, 카라기난, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 크산 고무, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스인 점막용 약학 조성물.
12. 제11항에 있어서, 미정질 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨인 상기 수불용성 물질 및 수용성 중합체의 조합물이 존재하는 것인 점막용 약학 조성물.
13. 제1항에 있어서, 계면활성제, 습윤제, 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 점막용 약학 조성물.
14. 제1항에 있어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 점막용 약학 조성물.
15. 제1항에 있어서, 상기 점막은 비점막인 점막용 약학 조성물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항히스타민제는 (E)-6-[(E)-3-(1-피롤리디닐)-1-p-톨릴프로페닐]-2-피리딘아크릴산 [INN: ACRIVASTINE], 6,11-디히드로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]시클로헵타-[1,2-b]피리딘 [INN: AZATADINE], 4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-(헥사히드로-1-메틸-1H-아제핀-4-일)-1(2H)프탈라지논 [INN: AZELASTINE], (+)-(S)-4-[4-[1-(4-클로로페닐)-1-(2-피리딜)메톡시]피페리딘-1-일]-부탄산 [INN: BEPOTASTINE], (+/-)-[2-[4-(p-클로로-알파-페닐벤질)-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 [INN: CETIRIZINE], (+)-2-{2-[(p-클로르-알파-메틸-알파 페닐벤질)옥시]에틸}-1-메틸피롤리딘 [INN: CLEMASTINE], 8-클로로-6,11-디히드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]시클로헵타-[1,2-b]피리딘 [INN: DESLORATADINE], [3-(4-클로로페닐)-3-피리딘-2-일-프로필]-디메틸아민 [INN: DEXCHLORPHENIRAMINE], 4'-tert-부틸-4-[4-(디페닐메톡시)-피페리디노]부티로페논 [INN: EBASTINE], [2-[4-[비스(p-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 [INN: EFLETIRIZINE], 1-(2-에톡시에틸)-2-(헥사히드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)-벤즈이미다졸 [INN: EMEDASTINE], 3-아미노-9,13b-디히드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀 [INN: EPINASTINE], (+/-)-p-[1-히드록시-4-[4-(히드록시디페닐메틸)피페리디노]-부틸]-알파-메틸히드라트로프산 [INN: FEXOFENADINE], 3-[4-(8-플루오로-5,11-디히드로벤즈[b]옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)-피페리딘-1-일]프로피온산 [Research Code: HSR-609], (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-시아노-4-(p-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐이소니페코트산 [INN: LEVOCABASTINE], [2-[4-[(R)-p-클로로-알파-페닐벤질)-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 [INN: LEVOCETIRIZINE], 에틸 4-(8-클로로-5,6-디히드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘카르복실레이트 [INN: LORATADINE], 2-[N-[1-(4-플루오로벤질)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리디닐]-N-메틸-아미노]피리미딘-4(3H)-온 [INN: MIZOLASTINE], 1-(4-플루오로벤질)-2-(피페리딘-4-일아미노)-1H-벤즈이미다졸 [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-N-메틸-1-프로판아민 [INN: NORTRIPTYLINE], 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 [INN: PEMIROLAST], 8-클로로-11-[1-(5-메틸피리딘-3-일메틸)-피페리딘-4-일리덴]-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 [INN: RUPATADINE], 1-[2-[(p-클로로-알파-메틸-알파-페닐벤질)옥시]에틸]헥사히드로-1H-아제핀 [INN: SETASTINE], S-(7-카르복시-4-헥실-9-옥소크산텐-2-일)-S-메틸설폭스이민 [INN: SUDEXANOX], 1-(p-tert-부틸페닐)-4-[4'-(알파-히드록시디페닐메틸)-1'-피페리딜]-부탄올 [INN: TERFENADINE], N-벤질-N,N'-디메틸-N-(2-피리딜)-에틸렌디아민 [INN: TRIPELENAMINE] 및 1-(4-플루오로벤질)-2-(피페리딘-4-일아미노)-1H-벤즈이미다졸 [INN: TECASTEMIZOLE] 및 이의 혼합물, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 점막용 약학 조성물.
17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항히스타민제는 아젤라스틴, 레보카바스틴, 이의 염 또는 용매화물인 점막용 약학 조성물.
18. 제16항에 있어서, 항히스타민제는 아젤라스틴 히드로클로라이드인 점막용 약학 조성물.
19. 제18항에 있어서, 아젤라스틴 히드로클로라이드가 상기 약학 조성물에 용해되는 것인 점막용 약학 조성물.
20. 제1항에 있어서, 사이클레소나이드가 [11β,16α(R)]-16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온인 점막용 약학 조성물.
21. 제1항에 있어서, 사이클레소나이드가 [11β,16α(R)]-16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온과 [11β,16α(S)]-16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-히드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)의 임의의 혼합 비율의 혼합물로 존재하는 것인 점막용 약학 조성물.
22. 제1항에 있어서, 사이클레소나이드는 고체 입자형으로 수성 매질 내에 분산되는 것인 점막용 약학 조성물.