PT1545548E - Utilização da combinação de ciclesonida e anti-histamínicos para o tratamento de rinite alérgica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DA COMBINAÇÃO DE CICLESONIDA E ANTI-HISTAMÍNICOS PARA O TRATAMENTO DE RINITE ALÉRGICA"

Campo Técnico da Invenção A presente invenção refere-se a uma nova combinação de ciclesonida e anti-histamínicos para aplicação na mucosa para utilização na terapia com fármacos no tratamento de rinite alérgica. A nova combinação é administrada na forma de uma composição farmacêutica aquosa que contém ciclesonida e anti-histaminico e tem uma pressão osmótica inferior a 290 mOsm. Técnica Antecedente A rinite alérgica é um distúrbio comum e o número de doentes continua a aumentar. A doença é provocada por alergénios aéreos ambientais que provocam uma inflamação alérgica dentro da mucosa nasal e é, muitas vezes, acompanhada por conjuntivite. Consoante o alergénio, a rinite alérgica é subdividida em rinite alérgica sazonal (alergénios como pólen da relva, pólen de cedro) e rinite alérgica perenial (alergénios de casa, como o bolor, alergénios de animais e ácaros do pó da casa). A rinite alérgica tem um grande impacto na qualidade de vida. Os doentes sofrem de comichões e corrimento nasal, obstrução nasal, dor de cabeça e fadiga. A conjuntivite alérgica está muitas vezes associada à rinite alérgica e requer co-tratamento. Os sintomas principais 1 da conjuntivite são a sensação de ardor e comichão nos olhos e lacrimejar. Os mecanismos básicos envolvidos nesta doença são os mesmos que para a rinite alérgica. 0 tratamento actual da rinite alérgica foca-se principalmente no alívio sintomático. Os anti-histamínicos orais e, numa menor extensão, os tópicos, são os medicamentos mais vastamente utilizados. Os anti-histamínicos orais aliviam apenas os sintomas provocados pela histamina. 0 contacto com alergénios provoca a desgranulação dos mastócitos das mucosas e a histamina é libertada. A histamina é responsável pela comichão e espirros e pelo aumento na secreção nasal. Os anti-histamínicos bloqueiam a ligação da histamina ao receptor Hl histamínico e, deste modo, os sintomas mediados pela histamina. Além desta via óbvia, os alergénios provocam uma inflamação eosinofílica da mucosa nasal que é principalmente responsável por sintomas como a hiperreactividade nasal, bloqueio nasal e o medo da denominada mudança de panorama, o que significa que uma rinite alérgica não tratada pode desenvolver-se numa sinusite e asma brônquica. 0 tratamento com glucocorticóides é, actualmente, a única terapia que se direcciona para a inflamação alérgica subjacente. Para evitar os efeitos secundários sistémicos típicos dos glucocorticóides, e. g., imunossupressão, síntese proteica reduzida, crescimento reduzido em crianças, o tratamento tópico com glucocorticóides é a via preferida de administração.

Uma desvantagem dos esteróides nasais é o início lento de acção e a necessidade de tratamento contínuo. São necessários 4-6 dias de tratamento contínuo antes de se observar um alívio dos sintomas. Deste modo, é recomendado aos doentes que iniciem a administração dos glucocorticóides antes de começar a época 2 dos pólenes. 0 início lento de acção, a necessidade de tratamento consequente e o medo dos efeitos secundários induzidos pelos esteróides têm um impacto negativo na utilização de esteróides intranasais e aceitação do doente.

Outros medicamentos disponíveis para o tratamento são apenas para o alívio sintomático, por exemplo, antagonistas nuscarínicos intranasais (ipratrópio para reduzir a secreção nasal), agonistas do adrenoreceptor (xilometazolina para reduzir a congestão nasal). 0 documento WO 97/01337 descreve uma formulação de vaporizador nasal ou gotas nasais compreendendo beclometasona, flunisolida, triamcinolona, dexametasona ou budesonida em combinação com os anti-histamínicos levocabastina, azelastina ou azatadina e água estéril. O documento WO 97/46243 refere-se a um vaporizador nasal contendo um esteróide intranasal e um anti-histamínico. O documento WO 98/48839 refere-se a composições nasais de aplicação tópica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório e uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um agente seleccionado do grupo consistindo de um vasoconstritor, um inibidor da neuraminidase, um inibidor de leucotrieno, um anti-histamínico, um agente antialergénico, um agente anticolinérgico, um anestésico e um agente mucolítico. O documento WO 01/22955 refere-se a uma nova combinação de loteprednol, um esteróide denominado leve, com anti-histamínicos. 3 0 documento WO 03/049770 divulga composições e métodos para tratar rinite com antagonistas Hl/antialérgicos e esteróides seguros. O documento US 5164194 refere-se a formulações nasais de azelastina. O documento WO 02/12235 refere-se a compostos 1,4-di-hidropiridina, úteis como antagonistas de bradicinina e são, assim, úteis no tratamento de inflamação, asma, rinite alérgica, dor ou semelhante em mamíferos, incluindo humanos. O documento US 2002/115680 refere-se a novos anticolinérgicos com um perfil de libertação melhorado. O documento WO 01/28562 proporciona uma composição farmacêutica para aplicação na mucosa, para ser utilizado na terapia com fármacos, compreendendo uma substância insolúvel e/ou pouco solúvel em água, ciclesonida e um meio aquoso e com uma pressão osmótica inferior a 290 mOsm.

Schmidt Bernhard M.W. et. al., Journal of clinicai pharmacology, vol. 39, n° 10, Outubro de 1999 (1999 -10) , páginas 1062-1069 referem-se a um estudo mostrando a eficácia da ciclesonida no tratamento da rinite alérgica. O documento EP-A-0 903151 A refere-se a uma combinação farmacêutica de matéria para utilização no tratamento de rinite alérgica e/ou vasomotora, conjuntivite, constipação, sintomas gripais do tipo constipação e/ou gripe e adaptada para administração tópica, de dosagem unitária, a referida combinação 4 compreendendo a) uma quantidade eficaz de um anti-histamínico não sedativo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, b) uma quantidade eficaz de um agonista alfa-adrenérgico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e c) veículos e/ou agentes de diluição ou substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis convencionais.

Mattila Mauri J et al.r European Journal of Clinicai Pharmacology, vol. 55, n° 2, Abril de 1999, páginas 85-93 é um artigo de revisão direccionado para anti-histamínicos não sedativos. 0 documento WO 03/105856, o qual é um documento pós-publicado apenas relevante relativamente a novidade, divulga a utilização da combinação de azelastina com esteróides, tais como ciclesonida, para utilização no tratamento de patologias alérgicas e sintomas relacionados com rinovírus.

Portmann D. et ai. divulgam um estudo efectuado em doentes com rinite alérgica, em que a combinação da azelastina e beclometasona foi administrada nasalmente.

Descrição Detalhada da Invenção

De um modo surpreendente, foi agora verificado que a administração combinada de ciclesonida e, pelo menos, um anti-histamínico num tratamento, muito eficaz e seguro, dos sintomas que acompanham a rinite alérgica e/ou conjuntivite alérgica. Em particular, por administração combinada de ciclesonida e o anti-histamínico, como formulação farmacêutica aquosa hipotónica, é observado um rápido início de acção e um 5 rápido alívio dos sintomas, sem o medo dos efeitos secundários semelhantes aos dos glucocorticóides. Por administração de tal composição farmacêutica aquosa hipotónica, de acordo com a invenção, na mucosa nasal, os ingredientes activos entram rapidamente na mucosa nasal e têm um tempo de retenção muito longo. Deste modo, são necessárias doses muito baixas de ciclesonida e um tratamento de uma vez por dia, no máximo duas vezes por dia, para alcançar um tratamento eficaz.

Num aspecto da presente invenção refere-se, deste modo, a uma composição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica para aplicação à mucosa, compreendendo, como ingredientes activos, uma combinação de, pelo menos, um anti-histamínico, um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato ou seu estereoisómero, e ciclesonida, sais farmaceuticamente aceitáveis de ciclesonida, epímeros de ciclesonida em qualquer proporção de mistura com ciclesonida, solvatos de ciclesonida e um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou um ou mais excipientes de acordo com a reivindicação 1.

Será evidente que os compostos da combinação podem ser administrados simultaneamente, na mesma formulação farmacêutica (daqui em diante também referida como combinação fixa) ou em formulações farmacêuticas diferentes (daqui em diante também referidas como combinação livre) ou sequencialmente em qualquer ordem. Se existir administração sequencial, o atraso na administração do segundo composto não deverá ser tal de modo a perder o efeito terapêutico benéfico da combinação. Como um exemplo, ambos os fármacos podem ser proporcionados em separado como formulações orais ou uma pode ser uma preparação oral e a outra para inalação ou ambas podem ser proporcionadas numa forma adequada para aplicação na mucosa (aplicação nasal). A 6 administração pode ser simultânea ou podem ser administradas com pouco ou muito tempo de intervalo, tal como um fármaco ser administrado de manhã e o segundo fármaco ser administrado de noite.

Consequentemente, a presente invenção proporciona, num segundo aspecto, a utilização de, pelo menos, um anti-histaminico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisómero e ciclesonida ou seus solvatos para a preparação de uma composição farmacêutica para aplicação na mucosa, para a profilaxia ou tratamento da rinite alérgica num mamífero, tal como um humano, de acordo com a reivindicação 23.

As formas de realização preferidas são apresentadas nas reivindicações dependentes. A formulação de acordo com a invenção é uma formulação adequada para aplicação na mucosa. As formulações podem, de um modo conveniente, ser apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Todos os métodos incluem o passo de colocar os ingredientes activos em associação com o veículo, que constitui um ou mais ingredientes/excipientes adicionais. No geral, as formulações são preparadas por mistura íntima e uniforme dos ingredientes activos com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e, depois, se necessário, modelar o produto na formulação desejada. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa para o tratamento de rinite alérgica para aplicação na mucosa, compreendendo como ingredientes activos, uma combinação de, pelo menos, um anti-histamínico e ciclesonida. Em 7 particular, a composição farmacêutica aquosa é uma composição farmacêutica aquosa estéril.

De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica aquosa para o tratamento da rinite alérgica, para aplicação na mucosa, compreende, como ingredientes activos, uma combinação de, pelo menos, um anti-histamínico e ciclesonida, em conjunto com uma ou mais substâncias insolúveis e/ou pouco solúveis em água e com uma pressão osmótica inferior a 290 mOsm. De um modo preferido, a pressão osmótica é de 150 mOsm ou inferior, de um modo mais preferido, 72 mOsm ou inferior, de um modo muito preferido, 60 mOsm ou inferior, de um modo mais preferido, 40 mOsm ou inferior, de um modo mais preferido, 30 mOsm ou inferior e, de um modo ainda mais preferido, 20 mOsm (e. g., 10 mOsm ou inferior).

De acordo com a presente invenção, não é particularmente necessário adicionar uma substância para controlar a pressão osmótica (agente de controlo da pressão osmótica), mas quando é adicionada, pode ser utilizada qualquer substância. Na presente invenção, pode ser adicionada uma substância para controlar a pressão osmótica (agente de controlo da pressão osmótica), exemplos específicos das quais incluem sais, tais com cloreto de sódio e açúcares solúveis em água, tal como glucose, sendo a glucose um exemplo particularmente preferido.

Numa forma de realização preferida, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica como descrito para a ciclesonida nos documentos WO 01/28562 ou WO 01/28563.

Assim, num aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa para o tratamento de rinite 8 alérgica para aplicação na mucosa, compreendendo, como ingredientes activos, uma combinação de, pelo menos, um anti-histaminico e ciclesonida, em conjunto com uma ou mais substâncias insolúveis e/ou pouco solúveis em água e com uma pressão osmótica inferior a 290 mOsm. A substância insolúvel ou pouco solúvel em água pode ser qualquer substância e exemplos preferidos incluem celuloses, de um modo mais preferido, celuloses cristalinas e, de um modo particularmente preferido, celuloses microcristalinas. De acordo com a presente invenção, a concentração das substâncias insolúveis em água e/ou pouco solúveis em água presentes na forma de partículas sólidas num meio aquoso é, de um modo preferido, 0,3% p/p e superior e, de um modo particularmente preferido, 0,5% p/p a 5% p/p, relativamente à quantidade total da composição. Além disso, pode também ser adicionada uma substância polimérica aquosa à presente composição farmacêutica. Exemplos específicos de tais incluem alginato de propilenoglicol, pectina, metoxilpectina inferior, goma de guar, goma-arábica, carragenano, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, goma de xantano, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose, enquanto os exemplos particularmente preferidos incluem carboximetilcelulose sódica, polietilenoglicol e hidroxipropilcelulose. A carboximetilcelulose sódica misturada com celulose microcristalina é um exemplo de uma combinação desta substância solúvel em água e substância insolúvel em água que pode ser utilizada na presente invenção. Além disso, no caso de adição destas substâncias poliméricas solúveis em água, a concentração da referida substância é, de um modo preferido, 1% p/p a 30% p/p, relativamente à substância insolúvel e/ou pouco solúvel em água. 9

Numa forma de realização preferida da invenção, a hidroxipropilmetilcelulose está contida nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção. A hidroxipropilmetilcelulose pode ser de qualquer grau, um exemplo especifico é a hidroxipropilmetilcelulose 2910. Embora a referida hidroxipropilmetilcelulose possa estar presente a qualquer concentração, a sua concentração é, de um modo preferido, de 0,001% p/p a 30% p/p, de um modo particularmente preferido, de 0,01% p/p a 5% p/p, de um modo particularmente mais preferido, de 0,01% p/p a 1% p/p e, de um modo muito preferido, de 0,01% p/p a 0,5% p/p, relativamente à quantidade total da composição.

Embora não essenciais na presente invenção, pode ser adicionado um tensioactivo e/ou agente humidificante, exemplos específicos dos quais incluem Polissorbato 80, monoestearato de glicerina, estearato de polioxilo, lauromacrogol, oleato de sorbitano, sacarose e ésteres do ácido gordo.

Uma quantidade eficaz de ciclesonida e o anti-histamínico tópico utilizado na presente invenção pode ser determinada de acordo com o tipo e grau da respectiva doença, bem como a idade e peso corporal do doente e assim por diante. De um modo preferido, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é administrada como uma a quatro vaporizações por narina, uma ou duas vezes por dia. A dose de ciclesonida por actuação é, apropriadamente, de 10 pg a 400 pg, de um modo preferido, 20 pg a 200 pg. A dose do anti-histamínico por actuação irá depender do tipo de anti-histamínico e da via de administração. Apropriadamente, a dose é de 10 pg a 500 pg, de um modo preferido, 25 pg a 250 pg por actuação. No caso da azelastina, a 10 dose, de um modo preferido, está dentro das gamas descritas no documento US 5164194.

Ciclesonida (daqui em diante também referida como o ingrediente activo) é o INN para um composto com o nome químico [11β,16α(R)]-16,17-[(Ciclo-hexilmetileno)bis(oxi)]-ll-hidroxi-21-(2-metil-l-oxopropoxi)pregna-1,4-dieno-3,2 0-diona. A ciclesonida e a sua preparação são divulgadas no documento DE 4129535. A ciclesonida, como aqui utilizada inclui também sais farmaceuticamente aceitáveis de ciclesonida, epímeros de ciclesonida (e. g., [11β,16α(S)]-16,17-[(Ciclo- hexilmetileno )bis(oxi)]-ll-hidroxi-21-(2-metil-l-oxopropoxi)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona) em qualquer proporção de mistura com ciclesonida, solvatos de ciclesonida, derivados fisiologicamente funcionais de ciclesonida ou seus solvatos. Pelo termo "derivado fisiologicamente funcional" entende-se um derivado químico de ciclesonida com a mesma função fisiológica que a ciclesonida, por exemplo, sendo convertível no organismo, ou sendo um metabolito activo de ciclesonida. Os derivados funcionais fisiológicos da ciclesonida que podem ser mencionados em ligação com a invenção são, por exemplo, o derivado 21-hidroxilo de ciclesonida com o nome químico 16a,17-(22R,S)-Ciclo-hexilmetilenodioxi-11β,21-di-hidroxipregna-l,4-dieno-3,20-diona, 16a,17-(22S)-Ciclo-hexilmetilenodioxi-11β,21-di- hidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona e, em particular, 16a,17-(22R)-Ciclo-hexilmetilenodioxi-11β,21-di-hidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona. Este composto e a sua preparação são divulgados no documento WO 9422899.

De um modo preferido, a ciclesonida é dispersa no meio aquoso na forma de partículas sólidas. 11 A concentração da ciclesonida da presente invenção é, de um modo preferido, de 0,01% p/p a 1% p/p e, de um modo particularmente preferido, de 0,05 p/p a 0,5% p/p, relativamente à quantidade total da composição.

Embora as partículas de ciclesonida que podem ser utilizadas na presente invenção possam ter qualquer tamanho, elas estão, de um modo preferido, na gama de 10 nm a 100 ym e, de um modo particularmente preferido, na gama de 100 nm a 10 ym.

Os anti-histamínicos que podem ser mencionadas em ligação com a invenção, pode ser qualquer anti-histamínico adequado para o tratamento de rinite alérgica e/ou conjuntivite alérgica. Exemplos que podem ser mencionados são o ácido (E)-6-[(E)-3-(1-pirrolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridina-acrílico [INN: ACRIVASTINA], 6,11-Di-hidr0-11-(1-metil-4-piperidilideno)-5H- benzo[5,6]ciclo-hepta-[1,2-b]piridina [INN: AZATADINA], 4—[(4— clorofenil)metil]-2-(hexa-hidro-l-metil-lH-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinona [INN: AZELASTINA], ácido (+)-(S)-4—[4—[1—(4— clorofenil)-1-(2-piridil)metoxi]piperidin-l-il]-butanóico [INN: BEPOTASTINA], ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa- fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA], (+)-2-{2-[(p-Cloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oxi]etil}-1-metilpirrolidina [INN: CLEMASTINA], 8-cloro-6,11-di-hidro-ll-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta-[1,2-b]piridina [INN: DESLORATADINA], [3-(4-Clorofenil)-3-piridin-2-il-propil]- dimetilamina [INN: DEXCLORFENIRAMINA], 4'-terc-butil-4-[4- (difenilmetoxi)piperidino]butirofenona [INN: EBASTINA], ácido [2-[4-[bis(ρ-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoxi]acético [INN: EFLETIRIZINA], 1-(2-etoxietil)-2-(hexa-hidro-4-metil-lH- 1,4-diazepin-l-il)-benzimidazole [INN: EMEDASTINA], 3-amino- 9,13b-di-hidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-a]azepina [INN: 12 EPINASTINA], ácido (mais/menos)-p-[l-hidroxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metil-hidratrópico [INN: FEXOFENADINA], ácido 3-[4-(8-fluoro-5,11-di- hidrobenz[b]oxepino[4,3-b]piridin-ll-ilideno)-piperidin-1-il]propiónico [Código de Investigação: HSR-609], ácido (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)ciclo-hexil]-3-metil-4-fenilisonipecótico [INN: LEVOCABASTINA] , ácido [2-[4-[(R)-p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: LEVOCETIRIZINA], 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-l1H- benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-ll-ilideno)-1-piperidinacarboxilato de etilo [INN: LORATADINA], 2—[N—[1—(4— fluorobenzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-ona [INN: MIZOLASTINA], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-lH-benzimidazole [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,1l-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo- hepten-5-ilideno)-N-metil-l-propanamina [INN: NORTRIPTILINA], 9-metil-3-(lH-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona [INN: PEMIROLAST], 8-cloro-l1-[1-(5-metilpiridin-3- ilmetil)piperidin-4-ilideno]-6,1l-di-hidro-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta [1,2-b]piridina [INN: RUPATADINA], 1-[2-[(p-cloro- alf ametil-alf a-f enilbenzil ) oxi]etil]hexa-hidro-lH-azepina [INN: SETASTINA], S-(7-carboxi-4-hexil-9-oxoxanten-2-il)-S- metilsulfoximina [INN: SUDEXANOX], 1-(p-terc-butilfenil)-4-[4'- (alfa-hidroxidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINA], N-benzil]-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)- etilenodiamina [INN: TRIPELENAMINA] e 1-(4-fluorobenzil)-2- (piperidin-4-ilamino)-ΙΗ-benzimidazole [INN: TECASTEMIZOLE] e suas misturas. O anti-histaminico pode também estar presente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato. Dependendo da estrutura química, o anti-histamínico pode existir em diferentes formas estereoisoméricas. O termo anti-histamínico inclui estereoisómeros puros (e. g., epímero puro, 13 diastereoisómer ou enantiómero) e suas misturas, em qualquer proporção de mistura. Os sais farmacologicamente aceitáveis dos anti-histaminicos são, em particular, sais de adição de ácidos solúveis em água e insolúveis em água, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzóico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido l-hidroxi-2-naftóico, sendo os ácidos empregues na preparação do sal - dependendo se é um ácido mono- ou polibásico e dependendo de qual o sal desejado - numa proporção quantitativa equimolar ou uma diferente desta. Pelo termo "derivado fisiologicamente funcional" entende-se um derivado químico de um anti-histamínico com a mesma função fisiológica que o anti-histamínico, por exemplo, sendo convertível no organismo ou sendo um metabolito activo do anti-histamínico. Numa forma de realização preferida, o anti-histamínico é um anti-histamínico com actividade tópica de longa acção. Azatadina, azelastina, levocabastina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente preferidos. A azatadina é conhecida e. g., do documento US 3326924. Os sais preferidos de azatadina incluem os seus sais de maleato, sulfato, succinato e acetato. A azelastina é conhecida do documento US 3813384 e do documento US 5164194. São preferidos os sais de adição de ácido, tais como, o sal de hidro-halogéneo e sais com ácidos orgânicos. Os sais preferidos incluem cloridrato, bromidrato, sais com ácido embónico, ácido maleico, ácido cítrico e ácido tartárico. A levocabastina é conhecida do documento US 4369184. Os sais adequados incluem o cloridrato, 14 bromidrato e sais com ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético e ácido propiónico.

No caso de anti-histamínicos solúveis em água, tal como o cloridrato de azelastina, o anti-histamínico será dissolvido nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção. A concentração do anti-histamínico tópico é, de um modo preferido, de 0,01% p/p a 0,5% p/p e, de um modo particularmente preferido, de 0,05 p/p a 0,2% p/p, relativamente à quantidade total da composição.

Pode ser utilizado qualquer método de dispersão de uma substância insolúvel em água e/ou substância pouco solúvel em água, num meio aquoso, para a produção da composição farmacêutica aquosa de acordo com a invenção, um exemplo específico dos quais é um método que utiliza um homomixer.

Os anti-sépticos, agentes de controlo de pH, conservantes, tampões, corantes, correctores de cheiro conhecidos e por ai adiante podem ser adicionados, quando necessário, às composições da presente invenção para melhorar as suas propriedades físicas, estabilidade, aspecto ou odor e ai por diante, da formulação.

Exemplos de anti-sépticos incluem cloreto de benzalcónio, exemplos de agentes de controlo de pH incluem ácido clorídrico e hidróxido de sódio, exemplos de conservantes incluem sorbato de potássio, exemplos de tampões incluem ácido fosfórico e seu sal, exemplos de corantes incluem corante vermelho n° 2 e exemplos de correctores de cheiro incluem o mentol. 15

Devido à formulação galénica única, a ciclesonida entra rapidamente na mucosa nasal e tem um tempo de retenção muito longo. Deste modo, são necessárias doses muito baixas de ciclesonida e é necessário o tratamento de uma vez por dia, no máximo, duas vezes por dia para alcançar um tratamento eficaz. Uma dose baixa de ciclesonida numa suspensão aquosa hipotónica em combinação com um anti-histamínico tópico (e. g., azelastina ou levocabastina) resulta num tratamento muito eficaz e seguro de todos os sintomas que acompanham a rinite alérgica. Uma vantagem clara desta combinação é o inicio rápido de acção e alivio rápido dos sintomas sem o medo dos efeitos secundários semelhantes aos dos glucocorticóides.

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a uma combinação de ciclesonida com azelasina e a ciclesonida é aplicada numa composição farmacêutica, como descrito para a ciclesonida nos documentos WO 01/28562 ou WO 01/28563 e a azelastina é aplicada numa formulação farmacêutica de acordo com o documento US 5164194.

Quando distribuída na mucosa nasal, a formulação de acordo com a presente invenção pode ser colocada em frascos de plástico flexíveis ou frascos de vidro ou plástico, que são adaptados com uma bomba atomizadora de doseamento e um adaptador nasal ou com um gotejador adequado. Quando administrada no olho, a formulação de acordo com a presente invenção pode ser colocada em frascos de plástico flexíveis ou frascos de vidro ou plástico, que são adaptados com um gotejador adequado. 16

Exemplos

As composições farmacêuticas aquosas de ciclesonida contendo os componentes indicados abaixo são preparadas por processamento com um misturador homogéneo. 0 misturador homogéneo foi estabelecido a, e. g., 6000 rpm durante 30 minutos.

Exemplo 1: Combinação de Ciclesonida e Cloridrato de Azelastina

Ciclesonida: 0,5%

Cloridrato de Azelastina 0,14%

Celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio 1,7%

Hidroxipropilmetilcelulose 2910 0,1%

Cada 100 mg de vaporizador distribuido por um aplicador nasal distribui 50 pg de ciclesonida e 140 pg de cloridrato de azelastina.

Exemplo 2: Combinação da Ciclesonida e Cloridrato de Levocabastina

Ciclesonida: 0,05%

Cloridrato de levocabastina 0,054%

Celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio 1,7%

Hidroxipropilmetilcelulose 2910 0,1% 17

Cada 100 mg de vaporizador distribuído por um aplicador nasal distribui 50 pg de ciclesonida e 54 pg de cloridrato de levocabastina (equivalente a 50 pg de levocabastina).

Lisboa, 25 de Agosto de 2010 18

Claims (24)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica, para aplicação na mucosa, compreendendo, como ingredientes activos uma combinação de, pelo menos, um anti-histamínico, um seu estereoisómero, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, e ciclesonida, sais farmaceuticamente aceitáveis de ciclesonida, epimeros de ciclesonida opcionalmente em qualquer proporção de mistura com ciclesonida ou seus solvatos e um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou um ou mais excipientes que é uma composição farmacêutica aquosa compreendendo os ingredientes activos em conjunto com uma ou mais substâncias solúveis em água e/ou pouco solúveis em água, com uma pressão osmótica inferior a 290 mOsm e em que a referida substância solúvel em água e/ou pouco solúvel em água é uma celulose.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração das substâncias solúveis e/ou pouco solúveis em água presentes na forma de partículas sólidas é 0,3 % p/p e relativamente acima da quantidade da composição.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que a concentração das substâncias solúveis e/ou pouco solúveis em água presentes na forma de partículas sólidas é 0,5% p/p a 5% p/p relativamente à quantidade da composição.
4. 4. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1, em que a referida pressão osmótica é 150 mOsm ou inferior. 1
5. 5. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1, em que a referida pressão osmótica é 60 mOsm ou inferior.
6. 6. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1, em que a referida pressão osmótica é 40 mOsm ou inferior.
7. 7. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1, em que a referida pressão osmótica é 20 mOsm ou inferior.
8. 8. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda um agente de controlo da pressão osmótica que é o cloreto de sódio ou glucose.
9. 9. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1, em que a referida celulose é a celulose microcristalina.
10. 10. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1, em que a referida celulose está presente como partículas sólidas num meio aquoso.
11. 11. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda uma substância polimérica solúvel em água cujo polímero solúvel em água é propilenoglicol, alginato, pectina, metoxilpectina inferior, goma de guar, goma-arábica, carragenano, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, goma de xantano, hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose. 2
12. 12. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 11, em que está presente uma combinação da referida substância insolúvel em água e polímero solúvel em água, que é celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio.
13. 13. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda um tensioactivo e/ou um agente de humidificação.
14. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo hidroxipropilmetilcelulose.
15. 15. Composição farmacêutica para aplicação na mucosa, de acordo com a reivindicação 1, em que a referida mucosa é a mucosa nasal.
16. 16. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 15, em que o anti-histamínico é seleccionado do grupo de ácido (E)-6-[(E)-3-(1-pirrolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridina-acrilico [INN: ACRIVASTINA], 6,11-Di-hidro-l1-(1- metil-4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta-[1, 2-bjpiridina [INN: AZATADINA], 4-[(4-clorofenil)metil]-2- (hexa-hidro-l-metil-lH-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinona [INN: AZELASTINA], ácido (+)-(S)-4-[4-[1-(4-clorofenil)-1-(2-piridil)metoxi]piperidin-l-il]-butanóico [INN: BEPOTASTINA], ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-l- piperazinil]etoxi]-acético [INN: CETIRIZINA], ( + )—2—[2—[(p— Cloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)oxi]etil}-l- metilpirrolidina [INN: CLEMASTINA], 8-cloro-6,11-di-hidro-11-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta-[1,2— b]piridina [INN: DESLORATADINA], [3-(4-Clorofenil)-3- piridin-2-il-propil]-dimetilamina [INN: DEXCLORFENIRAMINA], 3 4'-terc-butil-4-[4-(difenilmetoxi)piperidino]butirofenona [INN: EBASTINA], ácido [ 2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etoxi]acético [INN: EFLETIRIZINA], 1-(2-etoxietil)-2-(hexa-hidro-4-metil-lH-1,4-diazepin-l-il)-benzimidazole [INN: EMEDASTINA], 3-amino-9,13b-di-hidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepina [INN: EPINASTINA], ácido (mais/menos)-p-[l-hidroxi-4-[4- (hidroxidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metil-hidratrópico [INN: FEXOFENADINA], ácido 3-[4-(8-fluoro-5,11-di-hidrobenz[b]oxepino[4,3-b]piridin-ll-ilideno)-piperidin-1-il]propiónico [Código de Investigação: HSR-609], ácido (-)-(3S,4R)-l-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)ciclo-hexil]-3-metil-4-fenilisonipecótico [INN: LEVOCABASTINA], ácido [2-[4-[(R)-p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1-piperazinil]etoxi]-acético [INN: LEVOCETIRIZINA], 4-(8-cloro-5,6-di-hidro-llH- benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-ll-ilideno)-1-piperidinacarboxilato de etilo [INN: LORATADINA], 2-[N-[l- (4-fluorobenzil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-ona [INN: MIZOLASTINA], 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-lH-benzimidazole [INN: NORASTEMIZOLE], 3-(10,1l-di-hidro-5H- dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-N-metil-l-propanamina [INN: NORTRIPTILINA], 9-metil-3-(lH-tetrazol-5-il)-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona [INN: PEMIROLAST], 8-cloro-ll-[1-(5-metilpiridin-3-ilmetil)piperidin-4-ilideno]-6,11-di-hidro-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta[l,2-b]piridina [INN: RUPATADINA], 1-[2-[(p-cloro-alfametil-alfa- fenilbenzil)oxi]etil]hexa-hidro-lH-azepina [INN: SETASTINA], S-(7-carboxi-4-hexil-9-oxoxanten-2-il)-S-metilsulfoximina [INN: SUDEXANOX], l-(p-terc-butilfenil)-4-[4'-(alfa- hidroxidifenilmetil)-1'-piperidil]-butano1 [INN: TERFENADINA], N-benzi]-N,N'-dimetil-N-(2-piridil)- 4 etilenodiamina [INN: TRIPELENAMINA] e 1-(4-fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-lH-benzimidazole [INN: TECASTEMIZOLE] e suas misturas, seus estereoisómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus solvatos.
17. 17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 até 15, em que o anti-histaminico é azelastina, levocabastina, um sal ou seu solvente.
18. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, em que o anti-histamínico é o cloridrato de azelastina.
19. 19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que o cloridrato de azelastina é dissolvido na composição farmacêutica.
20. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a ciclesonida é [11β,16a(R)]--16,17-[(Ciclo- hexilmetileno)bis(oxi)]-ll-hidroxi-21-(2-meti1-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona.
21. 21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a ciclesonida está presente como uma mistura de [ 11 β,16α(R)]-16,17-[(Ciclo-hexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-l-oxopropoxi)pregna-1,4-dieno-3,2 0-diona e [11β, 16cx(S) ] —16,17— [ (Ciclo-hexilmetilen) bis (oxi) ] -11- hidroxi-21-(2-metil-l-oxopropoxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona em qualquer proporção de mistura.
22. 22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a ciclesonida é dispersa num meio aquoso na forma de partículas sólidas. 5
23. 23. Utilização de ciclesonida, sais farmaceuticamente aceitáveis de ciclesonida, epimeros de ciclesonida, opcionalmente em qualquer proporção de mistura com ciclesonida, ou seus solvatos em combinação com, pelo menos, um anti-histamínico, um estereoisómero, um sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvente, para a preparação de uma composição farmacêutica para aplicação na mucosa, para o tratamento de rinite alérqica que é uma composição farmacêutica aquosa compreendendo os inqredientes activos com uma ou mais substâncias solúveis em áqua e/ou pouco solúveis em água, com uma pressão osmótica inferior a 290 mOsm e em que a referida substância solúvel em água e/ou pouco solúvel em água é uma celulose.
24. 24. Utilização de acordo com a reivindicação 23, em que o anti-histaminico é cloridrato de azelastina. Lisboa, 25 de Agosto de 2010 6