BRPI0313611B1 - Composição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica e/ou conjuntivite alérgica para aplicação na mucosa e uso de dita composição - Google Patents

Abstract

"uso da combinação de ciclesonida e anti-histaminas para o tratamento de rinite alérgica". a presente invenção refere-se a uma combinação de ciclesonida com anti-histaminas.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE RINITE ALÉRGICA E/OU CONJUNTIVITE ALÉRGICA PARA APLICAÇÃO NA MUCOSA E USO DE DITA COMPOSIÇÃO (51) Int.CI.: A61K 31/58; A61P 37/08; A61P 11/00 (30) Prioridade Unionista: 30/08/2002 EP 02 019406.4 (73) Titular(es): ASTRAZENECA AB (72) Inventor(es): DEGENHARD MARX; HELGERT MÜLLER

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE RINITE ALÉRGICA E/OU CONJUNTIVITE ALÉRGICA PARA APLICAÇÃO NA MUCOSA E USO DE DITA COMPOSIÇÃO.

Campo Técnico da Invenção

A presente invenção é refere-se a uma nova combinação de ciclesonida e anti-histaminas para uso em terapia de droga em particular no tratamento de rinite alérgica. Em particular, a nova combinação é administrada na forma de uma composição farmacêutica aquosa que contém ciclesonida e anti10 histamina e tendo uma pressão osmótica de menos de 290 mOsm. Antecedentes da Técnica

Rinite alérgica é um distúrbio comum e o número de pacientes está aumentando constantemente. A doença é causada por alérgenos aerotransportados ambientes, que causam uma inflamação alérgica dentro da mucosa nasal e é freqüentemente acompanhada por conjuntivite. De acordo com o alérgeno, a rinite alérgica é subdividida em rinite alérgica sazonal (alérgenos como pólen de grama, pólen de cedro) e rinite alérgica perene (alérgenos caseiros como mofo, alérgenos de animais e ácaro de poeira de casa). A rinite alérgica tem um grande impacto na qualidade de vida. Os pacientes sofrem de um nariz escorrendo e coçando, bloqueio nasal, dor de cabeça e fatiga. Conjuntivite alérgica está freqüentemente ligada a rinite alérgica e requer co-tratamento. Os maiores sintomas de conjuntivite são queimadura e coceira de olhos e lacrimejamento. Os mecanismos básicos envolvidos nessa doença são os mesmos como para rinite alérgica.

O tratamento atual de rinite alérgica é focado principalmente em alívio sintomático. Anti-histaminas orais e em uma menor extensão tópica são os remédios mais amplamente usados. Anti-histaminas orais aliviam os sintomas controlados por histamina somente. Contato de alérgeno causa desgranulação de mastócitos de mucosa e histamina é liberada. Histamina é responsável pela coceira e espirro e o aumento em secreção nasal. Antihistaminas bloqueiam a ligação de histamina ao receptor de histamina-H1 e deste aos sintomas mediados por histamina. Além desse caminho óbvio, os

Petição 870170092442, de 29/11/2017, pág. 7/13

alérgenos causam uma inflamação eosinofílica da mucosa nasal, que é principalmente responsável pelos sintomas como hiperreatividade nasal, bloqueio nasal e o medo da suposta mudança de assoalhos, que significa que uma rinite alérgica não-tratada pode desenvolver para sinusite e asma brônquica.

Tratamento com glicocorticóides é atualmente a única terapia, que visa a inflamação alérgica de base. Para evitar efeitos colaterais sistêmicos tipicamente para glicocorticóides, por exemplo imunossupressão, síntese de proteína reduzida, desenvolvimento prejudicado em crianças, tratamento tópico com glicocorticóides é o modo preferido de administração.

Uma desvantagem de esteróides nasais é o início lento de ação e a necessidade de tratamento contínuo. Isso leva 4-6 dias de tratamento contínuo antes que um alívio de sintoma possa ser observada. Então, os pacientes são recomendados a começarem tomar glicocorticóides antes da temporada de pólen começar. O início lento da ação, a necessidade de tratamento subseqüente e o medo de efeitos colaterais induzidos por esteróide têm um impacto negativo no uso de esteróides intranasais e concordância do paciente.

Outras medicações disponíveis para o tratamento são justamente para alívio sintomático, por exemplo antagonistas muscarínicos intranasais (ipratrópio para reduzir secreção nasal), agonistas de adrenorreceptor (xilometazolina para reduzir congestão nasal).

WO 97/01337 descreve uma formulação de gotas nasais ou spray nasal compreendendo beclometasona, flunisolida, triancinolona, dexametasona ou budesonida em combinação com as anti-histaminas levocabastina, azelastina ou azatadina e água estéril.

WO 97/46243 é relacionado a um spray nasal contendo um esteróide intranasal e uma anti-histamina.

WO 98/48839 é relacionado a composições nasais topicamente aplicáveis compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente antiinflamatório e uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um agente selecionado do grupo consistindo em um vasoconstritor,

IZ,

um inibidor de neuraminidase, um inibidor de leucotrieno, uma antihistamina, um agente antialérgico, um agente anti-colinérgico, um anestésico e um agente mucolítico.

WO 01/22955 é relacionado a uma nova combinação de loteprednol, um suposto esteróide ameno com anti-histaminas.

WO 03/049770 descreve composições e métodos para tratamento de rinite com antialérgicas / antagonistas de H1e esteróides seguros.

US 5164194 é relacionado a formulações nasais para azelastina.

Descrição Detalhada da Invenção

Surpreendentemente agora foi descoberto que administração combinada de ciclesonida e pelo menos uma anti-histamina resulta em um tratamento muito efetivo e seguro de sintomas acompanhados com rinite alérgica e/ou conjuntivite alérgica. Em particular por administração combinada da ciclesonida e a anti-histamina como formulação farmacêutica aquosa hipotônica um início rápido de ação e rápido alívio de sintoma é observado sem o medo de efeitos colaterais como glicocorticóide. Por administração de tal composição farmacêutica aquosa hipotônica de acordo com a invenção à mucosa nasal os ingredientes ativos rapidamente entram na mucosa nasal e têm um tempo de retenção muito longo. Então doses muito baixas de ciclesonida e um tratamento de uma vez diariamente, de máximo de duas vezes diariamente é necessário para alcançar um tratamento efetivo.

Em um aspecto a presente invenção então refere-se à administração combinada de ciclesonida e pelo menos uma anti-histamina para o tratamento de rinite alérgica e/ou conjuntivite alérgica. Outro motivo da invenção então é uma composição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica e/ou conjuntivite alérgica compreendendo como ingredientes ativos uma combinação de pelo menos uma anti-histamina, um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato ou derivado fisiologicamente funcional disso e ciclesonida, sais farmaceuticamente aceitáveis de ciclesonida, epímeros de ciclesonida em qualquer relação de mistura com ciclesonida, solvatos de ciclesonida, derivados fisiologicamente funcionais de ciclesonida ou sol4

vatos disso e um portador farmaceuticamente aceitável e/ou um ou mais excipientes.

Será apreciado que os compostos da combinação podem ser administrados simultaneamente, ou na mesma formulação farmacêutica (mais adiante também referida como combinação fixa) ou em diferentes formulações farmacêuticas (mais adiante também referidas como combinação livre) ou seqüencialmente em qualquer ordem. Se há administração seqüencial, o atraso em administração do segundo composto não deveria ser tal como para perder o efeito terapêutico benéfico da combinação. Como exemplo, ambas drogas podem ser fornecidas separadamente como formulações orais, ou uma pode ser uma preparação oral e a outra um inalante, ou ambas podem ser fornecidas em uma forma adequada para aplicação para mucosa (aplicação nasal). Administração pode ser ao mesmo tempo. Podem ser administradas em tempos próximos ou remotamente, tal como onde uma droga é administrada pela manhã e a segunda droga é administrada durante a noite.

Conseqüentemente, a presente invenção também fornece um método para a profilaxia ou tratamento de rinite alérgica e/ou conjuntivite alérgica em um mamífero, tal como um ser humano, que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação farmacêutica compreendendo pelo menos uma anti-histamina ou um sal farmacêutico aceitável, solvato, ou derivado fisiologicamente funcional disso e ciclesonida ou um sal farmacêutico aceitável, solvato, ou derivado fisiologicamente funcional disso, e um portador farmacêutico aceitável e/ou um ou mais excipientes. Em um aspecto preferido, aqui é fornecido tal método, que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma combinação compreendendo pelo menos uma anti-histamina e ciclesonida, e um portador farmacêutico aceitável e/ou um ou mais excipientes.

As formulações incluem aquelas adequadas para oral, parenteral incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular, intranasal, inalação (incluindo névoas ou poeiras de partícula fina que podem ser geradas por meio de vários tipos de aerossóis, nebulizado-

res ou insufladores pressurizados de dose controlada), retal e tópica (incluindo administração dérmica, bucal, sublingual e intra-ocular) ainda que a via mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e distúrbio do receptor. Em uma modalidade preferida de acordo com a invenção a formulação é adequada para administração tópica. Em uma modalidade preferida a formulação de acordo com a invenção é uma formulação adequada para aplicação à mucosa no caso de tratamento de rinite alérgica. No caso de tratamento de conjuntivite alérgica uma formulação preferida é uma formulação adequada para administração conjuntival (aplicação ao saco conjuntival). As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem de unidade e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos métodos incluem a etapa de apresentar os ingredientes ativos em associação com o portador, que constitui um ou mais excipientes / ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas apresentando uniformemente e intimamente em associação os ingredientes ativos com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, moldando o produto na formulação desejada.

Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa para o tratamento de rinite alérgica para aplicação à mucosa, compreendendo como ingredientes ativos a combinação de pelo menos uma anti-histamina e ciclesonida. Em particular a composição farmacêutica aquosa é uma composição farmacêutica aquosa estéril.

A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica aquosa para o tratamento de rinite alérgica para aplicação à mucosa compreendendo como ingredientes ativos uma combinação de pelo menos uma anti-histamina e ciclesonida juntas com uma ou mais substâncias pouco solúveis em água e/ou insolúveis em água e tendo uma pressão osmótica de menos de 290 mOsm. De preferência a pressão osmótica é 150 mOsm ou inferior, mais preferivelmente 72 mOsm ou inferior, mais preferivelmente 60 mOsm ou inferior, mais preferivelmente 40 mOsm ou inferior,

mais preferivelmente 30 mOsm ou inferior e ainda mais preferivelmente 20 mOsm (por exemplo 10 mOsm ou inferior).

De acordo com a presente invenção não é particularmente requerido adicionar uma substância para controlar a pressão osmótica (agente de controle de pressão osmótica) mas quando é adicionada qualquer substância pode ser usada. Na presente invenção, uma substância para controlar a pressão osmótica (agente de controle de pressão osmótica) pode ser adicionada para controlar a pressão osmótica, exemplos específicos da qual incluem sais tais como cloreto de sódio e açúcares solúveis em água tais como glicose, com glicose sendo um exemplo particularmente preferível.

Em uma modalidade preferida a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica como descrita para ciclesonida em WO 01/28562 ou WO 01/28563.

Assim, em um aspecto a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa para o tratamento de rinite alérgica para aplicação à mucosa, compreendendo como ingredientes ativos uma combinação de pelo menos uma anti-histamina e ciclesonida junta com uma ou mais substâncias pouco solúveis em água e/ou insolúveis em água e tendo uma pressão osmótica de menos de 290 mOsm.

A substância pouco solúvel em água ou insolúvel em água pode ser qualquer substância, e exemplos preferidos incluem celuloses, mais preferivelmente celuloses cristalinas e celuloses microcristalinas particularmente preferidas. De acordo com a presente invenção, a concentração de substância pouco solúvel em água e/ou insolúvel em água presente em forma de partículas sólidas em um meio aquoso é de preferência 0,3% peso/peso e acima, e particularmente de preferência 0,5% peso/peso a 5% peso/peso, relativo à quantidade total da composição.

Além disso, uma substância de polímero aquosa pode também ser adicionada na presente composição farmacêutica. Exemplos específicos de tal incluem alginato de propileno glicol, pectina, pectina de metoxil inferior, goma guar, goma arábica, carragenina, metil celulose, sódio de carboximetil celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose de goma • 10 xantana, enquanto exemplos particularmente preferíveis incluem sódio de carboximetilcelulose, polietileno glicol e hidroxipropilcelulose. Sódio de carboximetilcelulose combinado com celulose microcristalina, é um exemplo de uma combinação dessas substância solúvel em água e substância insolúvel em água que podem ser usadas na presente invenção. Além disso, no caso de adição dessas substâncias de polímero solúveis em água, a concentração da referida substância é de preferência 1 % peso/peso a 30% peso/peso relativa à substância insolúvel em água e/ou substância pouco solúvel em água.

Em uma modalidade preferida da invenção hidroxipropilmetilcelulose está contida nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção. O hidroxípropilmetilcelulose pode ser qualquer grau, um exemplo específico é hidroxípropilmetilcelulose 2910. Ainda que o referido hidroxipropilmetilcelulose possa estar presente em qualquer concentração, sua concentração é de preferência de 0,001% peso/peso a 30% peso/peso, particularmente de preferência de 0,01% peso/peso a 5% peso/peso, mais particularmente de preferência de 0,01% peso/peso a 1% peso/peso e mais preferivelmente de 0,01% peso/peso a 0,5% peso/peso, relativa à quantidade total da composição.

Um agente de umectação e/ou tensoativo, ainda que não essencial na presente invenção, pode ser adicionado, exemplos específicos dos quais incluem Polissorbato 80, monoestearato de glicerina, estearato de polioxila, lauromacrogol, oleato de sorbitano e ésteres de ácido graxo de sacarose.

Uma quantidade efetiva de ciclesonida e da anti-histamina tópica usada na presente invenção pode ser determinada de acordo com o tipo e grau da respectiva doença, assim como a idade e peso do corpo de o paciente, e assim por diante. De preferência a composição farmacêutica de acordo com a invenção é administrada como um a quatro sprays por narina uma vez ou duas vezes ao dia. A dose de ciclesonida por atuação é convenientemente de 10 pg a 400 pg, de preferência 20 μς a 200 μg. A dose da anti-histamina por atuação dependerá do tipo de anti-histamina e a via de

administração. Convenientemente a dose é de 10 pg a 500 pg, de preferência 25 pg a 250 pg por atuação. No caso de azelastina a dose de preferência está dentro das faixas descritas na US 5164194.

Ciclesonida (mais adiante também referida como ingrediente ativo) é o INN para um composto com o nome químico [1ip,16a(R)]-16,17[(Cicloexilmetilen)bis(óxi)]-11 -hidróxi-21 -(2-metil-1 -oxopropóxi)pregna-1,4dien-3,20-dion. Ciclesonida e sua preparação são descritas em DE 4129535. Ciclesonida como usado aqui também inclui, sais farmaceuticamente aceitáveis de ciclesonida, epímeros de ciclesonida (por exemplo [11 β, 16a(S)]-16,17-[(Cicloexilmetilen)bis(óxi)]-11 -hidróxi-21 -(2-metil-1 oxopropóxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona) em qualquer relação de mistura com ciclesonida, solvatos de ciclesonida, derivados fisiologicamente funcionais de ciclesonida ou solvatos disso. Pelo termo derivado fisiologicamente funcional é pretendido um derivado químico de ciclesonida tendo a mesma função fisiológica como ciclesonida, por exemplo, sendo convertível no corpo para isso ou sendo um metabólito ativo de ciclesonida. Derivados fisiológicos funcionais de ciclesonida que podem ser mencionados com relação à invenção são por exemplo o derivado de 21-hidróxi de ciclesonida com o nome químico 16a, 17-(22R,S)-Cicloexilmetilendióxi-11 β,21 -diidroxipregna1,4-dien-3,20-diona, 16a,17-(22S)-Cicloexilmetilendióxi-11 β, 21 -diidroxipregna-1,4-díen-3,20-diona e em particular 16a,17-(22R)-Cicloexilmetilendióxi1ip,21-diidroxipregna-1,4-dien-3,20-diona. Esse composto e sua preparação são descritos em WO 9422899.

De preferência ciclesonida é dispersa no meio aquoso em forma de partículas sólidas.

A concentração de ciclesonida da presente invenção é de preferência de 0,01% peso/peso a 1% peso/peso, e particularmente de preferência de 0,05 peso/peso a 0,5% peso/peso, relativa à quantidade total da composição.

Ainda que as partículas de ciclesonida que podem ser usadas na presente invenção possam ser de qualquer tamanho, elas estão de preferência dentro da faixa de 10 nm a 100 μίτι, e particularmente de preferên3 • ♦ · · • · · • · · » · * * · · · • « · tf · • · · • ·· • · · • · · · • · » · cia dentro da faixa de 100 nm a 10 pm.

Anti-histaminas, que podem ser mencionadas com relação à invenção, podem ser qualquer anti-histamina adequada para o tratamento de rinite alérgica e/ou conjuntivite alérgica. Exemplos que podem ser mencionados são ácido (E)-6-[(E)-3-(1-pirrolidinil)-1-p-tolilpropenil]-2-piridinaacrílico [INN: ACRIVASTINA], 6,11-Diidro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-5Hbenzo[5,6]cicloepta-[1,2-b]piridin [INN: AZATADINA], 4-[(4-clorofenil)metil]-2(hexaidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)ftalazinona [INN: AZELASTINA], ácido (+)-(S)-4-[4-[1 -(4-clorofenil)-1 -(2-piridil)metóxi]piperidin-1 -il]-butanóico [INN: BEPOTASTINA], ácido (mais/menos)-[2-[4-(p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1piperazinil]etóxi]-acético [INN: CETIRIZINA], (+)-2-{2-[(p-Clor-alfa-metil-alfa fenilbenzil)óxi]etil}-1 -metilpirrolidin [INN: CLEMASTINA], 8-cloro-6,11-diidro11 -(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6]cicloepta-[1,2-b]piridina [INN: DESLORATADINA], [3-(4-Clorofenil)-3-piridin-2-il-propil]-dimetilamina [INN: DEXCLORFENIRAMINA], 4’-terc-butil-4-[4-(difenilmetóxi)piperidino]butirofenona [INN: EBASTINA], ácido [2-[4-[bis(p-fluorofenil)metil]-1-piperazinil]etóxi] acético [INN: EFLETIRIZINA], 1-(2-etoxietil)-2-(hexaidro-4-metil-1H-1,4-diazepin1-il)-benzimidazol [INN: EMEDASTINA], 3-amino-9,13b-diidro-1Hdibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepina [INN: EPINASTINA], ácido (mais/menos)-p[1-hidróxi-4-[4-(hidroxidifenilmetil)piperidino]-butil]-alfa-metilidratrópico [INN: FEXOFENADINA], ácido 3-[4-(8-fluoro-5,11-diidrobenz[b]oxepino[4,3-b]piridin-11 -ilideno)-piperidin-1 -iljpropiônico [Código de Pesquisa: HSR-609], ácido (-)-(3S,4R)-1-[cis-4-ciano-4-(p-fluorofenil)cicloexil]-3-metil-4-fenilisonipecótico [INN: LEVOCABASTINA], ácido [2-[4-[(R)-p-cloro-alfa-fenilbenzil)-1piperazinil]etóxi]-acético [INN: LEVOCETIRIZINA], 4-(8-cloro-5,6-diidro-11Hbenzo[5,6]cicloepta[1,2-b]piridin-11 -iIideno)-1 -piperidinacarboxilato de etila [INN: LORATADINA], 2-[N-[1-(4-fluorobenzil)-1 H-benzimidazol-2-il]-4piperidinil]-N-metil-amino]pirimidin-4(3H)-ona [INN: MIZOLASTINA], 1-(4fluorobenzil)-2-(piperidin-4-ilamino)-1 H-benzimidazol [INN: NORASTEMIZOL], 3-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d]cicloepten-5-ilideno)-N-metil-1-propanamina [INN: NORTRIPTILINA], 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2a]pirimidin-4-ona [INN: PEMIROLAST], 8-cloro-11-[1-(5-metilpiridin-3-

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• 1° ilmetil)piperidin-4-il-7-ideno]-6,11 -diidro-5H-benzo[5,6]cicloepta[1,2-b]piridina [INN: RUPATADINA], 1 -[2-[(p-cloro-alfa-metil-alfa-fenilbenzil)óxi]etil)hexaidro-1H-azepina [INN: SETASTINA], S-(7-carbóxi-4-hexil-9-oxoxanten-2-il)-Smetilsulfoximina [INN: SUDEXANOX], 1-(p-terc-butilfenil)-4-[4'-(alfa-hidroxidifenilmetil)-1'-piperidil]-butanol [INN: TERFENADINA], N-benzil-N,N'-dimetilN-(2-piridil)etilenodiamina [INN: TRIPELENAMINA] e 1-(4-fluorobenzil)-2(piperidin-4-ilamino)-1H-benzimidazol [INN: TECASTEMIZOL] e misturas disso. A anti-histamina pode também estar presente em forma de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato. Dependendo da estrutura química a anti-histamina pode existir em diferentes formas estereoisoméricas. O termo anti-histamina inclui os estereoisômeros puros (por exemplo epímero, diastereoisômero ou enantiômero puro) e suas misturas em qualquer relação de mistura. Sais farmacologicamente aceitáveis adequados de anti-histaminas são em particular sais de adição de ácido insolúveis em água e solúveis em água com ácidos tais como, por exemplo, ácido cloridrato, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucônico, ácido benzóico, ácido 2-(4hidroxibenzoil)-benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maléico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido1-hidróxi-2-naftóico, os ácidos sendo empregados em preparação de sal - dependendo se é um ácido mono- ou polibásico e dependendo de qual sal é desejado - em uma relação quantitativa equimolar ou um diferenciação disso. Pelo termo derivado fisiologicamente funcional é pretendido um derivado químico de uma anti-histamina tendo a mesma função fisiológica como a anti-histamina, por exemplo, sendo convertível no corpo para isso ou sendo um metabólito ativo da anti-histamina. Em uma modalidade preferida a anti-histamina é uma anti-histamina com atividade tópica de ação longa. Azatadina, azelastina, levocabastina e sais farmaceuticamente aceitáveis disso são particularmente preferidos. Azatadina é conhecida por exemplo de US 3326924. Sais preferidos de azatadina incluem seus sais de maleato, sulfato, succinato e acetato. Azelastina é co30

nhecida de US 3813384 e de US 5164194. Preferido são sais de adição de ácido, tal como, o sal hidroalogênio e sais com ácidos orgânicos. Sais preferidos incluem o cloridrato, bromidrato, sais com ácido embônico, ácido maléico, ácido cítrico e ácido tartárico. Levocabastina é conhecida de US 4369184. Sais adequados incluem o hidrocloreto, hidrobrometo e sais com ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético e ácido propiônico.

No caso de anti-histaminas solúveis em água tais como cloridrato de azelastina, a anti-histamina será dissolvida nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção.

A concentração da anti-histamina tópica é de preferência de 0,01% peso/peso a 0,5% peso/peso, e particularmente de preferência de 0,05 peso/peso a 0,2% peso/peso, relativa à quantidade total da composição.

Qualquer método para dispersão de uma substância insolúvel em água e/ou substância pouco solúvel em água em um meio aquoso pode ser usado para a produção da composição farmacêutica aquosa de acordo com a invenção, um exemplo específico do qual é um método que usa um homomisturador.

Anti-sépticos conhecidos, agentes de controle de pH, conservantes, tampões, colorantes, corrigentes de cheiro e assim por diante pode ser adicionado quando necessário às composições da presente invenção para melhorar suas propriedades físicas, estabilidade, aparência ou odor e assim por diante da formulação.

Exemplos de anti-sépticos incluem cloreto de benzalcônio, exemplos de agentes de controle de pH incluem ácido cloridrato e hidróxido de sódio, exemplos de conservantes incluem sorbato de potássio, exemplos de tampões incluem ácido fosfórico e seu sal, exemplos de corantes incluem tinta vermelha no. 2, e exemplos de corrigentes de cheiro incluem mentol.

Devido à formulação galênica única, ciclesonida rapidamente entra na mucosa nasal e tem um tempo de retenção muito longo. Então, doses muito baixas de ciclesonida e o tratamento uma vez diariamente, de máximo de duas vezes diariamente é necessário para alcançar um trata12 mento efetivo. Uma dose baixa de ciclesonida em uma suspensão aquosa hipotônica em combinação com uma anti-histamina tópica (por exemplo azelastina ou levocabastina) resulta em um tratamento muito efetivo e seguro de todos sintomas acompanhado com rinite alérgica. Uma vantagem clara dessa combinação é o início rápido da ação e rápido alívio de sintoma sem o medo de efeitos colaterais como glicocorticóide.

Em outra modalidade a presente invenção refere-se a uma combinação de ciclesonida com azelasina e ciclesonida é aplicada em uma composição farmacêutica como descrito para ciclesonida em WO 01/28562 ou WO 01/28563 e azelastina é aplicada em uma formulação farmacêutica de acordo com US 5164194.

Quando administrada à mucosa nasal a formulação de acordo com a presente invenção pode ser inserida em garrafas plásticas de pressão ou garrafas de vidro ou de plástico, que são adaptadas com uma bomba atomizadora de medição e um adaptador nasal ou com um conta-gotas adequado. Quando administrada ao olho a formulação de acordo com a presente invenção pode ser inserida em garrafas plásticas de pressão ou garrafas de vidro ou de plástico, que são adaptadas com um conta-gotas adequado.

Exemplos

Composições farmacêuticas aquosas de ciclesonida contendo os componentes indicados abaixo são preparadas processando-se com um homomisturador. Processo de homomisturador é desempenhado, por exemplo, a 6000 rpm durante 30 minutos.

Exemplo 1: Combinação de Cloridrato de Azelastina e Ciclesonida

Ciclesonida: 0,05%

Cloridrato de azelastina 0,14%

Sódio de carboximetilcelulose e celulose microcristalina 1,7%

Hidroxipropilmetilcelulose de 2910 0,1%

Cada 100 mg de spray liberados por um aplicador nasal libera 50 gg de ciclesonida e 140 pg de cloridrato de azelastina.

Exemplo 2: Combinação de cloridrato de Levocabastina e Ciclesonida

Ciclesonida: 0,05%

Cloridrato de levocabastina 0,054%

Sódio de celulose de carboximetila e celulose microcristalina 1,7%

Hidroxipropilmetilcelulose 2910 0,1%

Cada 100 mg de spray liberados por um aplicador nasal libera 50 pg de ciclesonida e 54 pg de cloridrato de levocabastina (equivalente a 50 pg de levocabastina).

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica e/ou conjuntivite alérgica para aplicação na mucosa caracterizada por compreender como ingredientes ativos uma combinação de azelastina

   5 ou um sal farmaceuticamente aceitável, e ciclesonida ou sais farmaceuticamente aceitáveis de ciclesonida, opcionalmente em qualquer relação de mistura com ciclesonida, e um portador farmaceuticamente aceitável e/ou um ou mais excipientes, em que dita composição farmacêutica aquosa compreende os ingredientes ativos juntos com uma ou mais substâncias pouco

   10 solúveis em água e/ou insolúveis em água e tendo uma pressão osmótica de menos de 290 mOsm.
2. 2. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a referida pressão osmótica é de 150 mOsm ou menos.

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3. 3. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a referida pressão osmótica é de 60 mOsm ou menos.
4. 4. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a referida pressão osmó20 tica é de 40 mOsm ou menos.
5. 5. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a referida pressão osmótica é de 20 mOsm ou menos.
6. 6. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo 25 com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de também compreender um agente de controle de pressão osmótica.
7. 7. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida substância pouco solúvel em água e/ou insolúvel em água é uma celulose

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8. 8. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato que a referida celulose é celulose microcristalina.

   Petição 870170092442, de 29/11/2017, pág. 8/13
9. 9. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que dita celulose está presente como partículas sólidas em um meio aquoso.
10. 10. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acor5 do com a reivindicação 1, caracterizada por também compreender uma substância de polímero solúvel em água.
11. 11. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato que a combinação da referida substância insolúvel em água e polímero solúvel em água que está pre10 sente é celulose microcristalina e sódio de carboximetilcelulose.
12. 12. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por também compreender um agente de umectação e/ou um tensoativo.
13. 13. Composição farmacêutica para aplicação à mucosa de acor15 do com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a referida mucosa é mucosa nasal.
14. 14. Uso de ciclesonida em combinação com azelastina caracterizada pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica e/ou conjuntivite alérgica.

    Petição 870170092442, de 29/11/2017, pág. 9/13