CA1141751A - PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU DERIVE HALOGENE DE LA SERIE DU 16.alpha.-METHYL PREGNANE - Google Patents
PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU DERIVE HALOGENE DE LA SERIE DU 16.alpha.-METHYL PREGNANEInfo
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION
L'invention a pour objet un procédé de préparation de la 9.alpha., 11.beta.-dichloro 16.alpha.-méthyl 21-oxycarboxyldicyclohexylméthyl oxy pregna 1,4-diène 3,20-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9.alpha., ll.beta.-dichloro 16.alpha.-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione, avec un composé de formule (A) :
L'invention a pour objet un procédé de préparation de la 9.alpha., 11.beta.-dichloro 16.alpha.-méthyl 21-oxycarboxyldicyclohexylméthyl oxy pregna 1,4-diène 3,20-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9.alpha., ll.beta.-dichloro 16.alpha.-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione, avec un composé de formule (A) :
Description
: ~i 7~
La présente invention a pour objet un procédé de pré-paration d'un nouveau dérivé halogéné de la série du 16~-méthyl pregnane, a savoir la 9~ -dichloro~ 16~-méthyl 21-oxycar-bonyldicyclohexylméthyl oxy pregna 1,4-diène 3,20-dione.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention fait partie d'une famille connue de composés décrits dans le brevet français 2.342.73~ ou dans la demande de certificat d'addition numéro 2 381.065.
Le brevet français cité ci-dessus, décrit et reven-dique les composés de formule :
~ H3 dans laquelle L représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 1 à 18atomes de carbone et, - ou bien Y en position 11~ représente un atome de chlore et X en position 9~ représente un atome de chlore ou un atome de brome;
- ou bien Y en position 11~ représente un atome de fluor et X en position 9~ représente un atome de chlore.
La demande de certificat d'additionfrançais 2.381.065 décrit et revendique la 9~ -dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4 diène 3,20-dioneO
le composé obtenu par le procédé selon la présente invention, tout en faisant partie de la famille de ces composés n'a jamais été dé~rit jusqu'ici.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention est non seulement nouveau, mais il possède, de plus, de remarqua-bles propriétés pharmacologiqueS e-t, notamment, une activité
anti-inflammatoire "in-loco" surprenan-te, limitée au lieu de l'inflammation où il a été administré, le produit étant dénùé
~ -7S~
d'eEfets systémiques.
Cette activité "in loco" exceptionnelle distingue net-tement le composé obtenu selon l'invention des composés connus jusqu'ici.
La partie expérimentale exposée ci-aprés montre clai-rement les dif~érences d'activité inflammatoire "in loco"
entre le composé obtenu selon l'invention et les composés du brevet cité et, notamment, la 9~ dichloro 16~-méthyl 21-acétoxypregna 1,4~diène 3,20-dione qui est un autre ester de la 9~ dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione.
Le composé obtenu selon l'invention est de plus inactif par voie buccale.
Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoire "in loco" et l'activité par voie générale est particulièrement intéLeSSante car elle permet d'utiliser le composé obtenu selon l'invention à des doses où il n'y a pas à redouter les effects secondaires classiques du type cortisonique.
Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoi-re "in loco" et l'activité anti-inflammatoire par voie anérale et, notamment, par voie buccale, rend le composé obtenu inté-ressant pour l'utilisation en aérosol.
Le composé obtenu selon l'invention peut donc être utilisé en thérapeutique à titre de médicament, pour lutter contre l'asthme et également contre les oedèmes, les dermatoses les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solai-res.
Le composé obtenu selon l'invention peut également être utilisé pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, le médicament défini ci-~essus.
Ces composition pharmaceutiques prevent être adminis-trées par voie locale en application sur les muqueuses ou sur la peau.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment uti-lisées en médecine humaine comme les préparations en aérosol, les poudres, les pommades, les crèmes et les gels.
Elles sont préparées selon les méthodes usuelles de l'industrie pharmaceutique . Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que les véh.icules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les alcools comme les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs ainsi que le talc et l'amidonl.
La posologie utile varie notamment en foncti.on du sujet à traiter et de l'affection en cause, elle peut être compri-se, par exemple, entre 1 et 6 pulvérisations par jour d'une préparation en aérosol permettant l'administration de 0,1 à
La présente invention a pour objet un procédé de pré-paration d'un nouveau dérivé halogéné de la série du 16~-méthyl pregnane, a savoir la 9~ -dichloro~ 16~-méthyl 21-oxycar-bonyldicyclohexylméthyl oxy pregna 1,4-diène 3,20-dione.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention fait partie d'une famille connue de composés décrits dans le brevet français 2.342.73~ ou dans la demande de certificat d'addition numéro 2 381.065.
Le brevet français cité ci-dessus, décrit et reven-dique les composés de formule :
~ H3 dans laquelle L représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 1 à 18atomes de carbone et, - ou bien Y en position 11~ représente un atome de chlore et X en position 9~ représente un atome de chlore ou un atome de brome;
- ou bien Y en position 11~ représente un atome de fluor et X en position 9~ représente un atome de chlore.
La demande de certificat d'additionfrançais 2.381.065 décrit et revendique la 9~ -dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4 diène 3,20-dioneO
le composé obtenu par le procédé selon la présente invention, tout en faisant partie de la famille de ces composés n'a jamais été dé~rit jusqu'ici.
Le composé obtenu selon le procédé de l'invention est non seulement nouveau, mais il possède, de plus, de remarqua-bles propriétés pharmacologiqueS e-t, notamment, une activité
anti-inflammatoire "in-loco" surprenan-te, limitée au lieu de l'inflammation où il a été administré, le produit étant dénùé
~ -7S~
d'eEfets systémiques.
Cette activité "in loco" exceptionnelle distingue net-tement le composé obtenu selon l'invention des composés connus jusqu'ici.
La partie expérimentale exposée ci-aprés montre clai-rement les dif~érences d'activité inflammatoire "in loco"
entre le composé obtenu selon l'invention et les composés du brevet cité et, notamment, la 9~ dichloro 16~-méthyl 21-acétoxypregna 1,4~diène 3,20-dione qui est un autre ester de la 9~ dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione.
Le composé obtenu selon l'invention est de plus inactif par voie buccale.
Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoire "in loco" et l'activité par voie générale est particulièrement intéLeSSante car elle permet d'utiliser le composé obtenu selon l'invention à des doses où il n'y a pas à redouter les effects secondaires classiques du type cortisonique.
Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoi-re "in loco" et l'activité anti-inflammatoire par voie anérale et, notamment, par voie buccale, rend le composé obtenu inté-ressant pour l'utilisation en aérosol.
Le composé obtenu selon l'invention peut donc être utilisé en thérapeutique à titre de médicament, pour lutter contre l'asthme et également contre les oedèmes, les dermatoses les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solai-res.
Le composé obtenu selon l'invention peut également être utilisé pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, le médicament défini ci-~essus.
Ces composition pharmaceutiques prevent être adminis-trées par voie locale en application sur les muqueuses ou sur la peau.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment uti-lisées en médecine humaine comme les préparations en aérosol, les poudres, les pommades, les crèmes et les gels.
Elles sont préparées selon les méthodes usuelles de l'industrie pharmaceutique . Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que les véh.icules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les alcools comme les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs ainsi que le talc et l'amidonl.
La posologie utile varie notamment en foncti.on du sujet à traiter et de l'affection en cause, elle peut être compri-se, par exemple, entre 1 et 6 pulvérisations par jour d'une préparation en aérosol permettant l'administration de 0,1 à
2 mg de principe actif par bouffée.
Le procédé de préparation de la 9~ dichloro 16 méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyl oxy pregna 1,4-diène
Le procédé de préparation de la 9~ dichloro 16 méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyl oxy pregna 1,4-diène
3,20-dione, objet de l'invention, est caractérisé en ce que 1'on fait réagir le 9~ dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4 diène 3,20-dione, avec un compose de formule (A) :
X-C-O-~
b dans laquelle ~ représente un atome d'halogène, et obtient ainsi le composé recherché.
X représente de préférence un atome de chlore ou de brome et l'invention a tout particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9~, 11~-t dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione avec le chloroformiate de dicyclohexylcarbinol pour obtenir le composé désiré. La réaction entre la 9~ -dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione et le composé
de formule A est réalisé de préférence en présence d'un agent basique tel que, par exemple, ]a pyridine ou la collidine.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1: 9~ -dichloro 16~-méthyl_21-oxycarbony~dicyclo-hexyl methyl oxy pregna 1,4-diène 3L~-dione.
On dissout 2 gde 9~ -dichloro 16~-méthyl 21-hy-droxy pregna 1,4-diène 3,20-dione (préparée selon le procédé
indiqué dans la demande de certificat d'addi~ion 77-05065 publiée sous le n 2.381.065), dans une solution renfermant
X-C-O-~
b dans laquelle ~ représente un atome d'halogène, et obtient ainsi le composé recherché.
X représente de préférence un atome de chlore ou de brome et l'invention a tout particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9~, 11~-t dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione avec le chloroformiate de dicyclohexylcarbinol pour obtenir le composé désiré. La réaction entre la 9~ -dichloro 16~-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione et le composé
de formule A est réalisé de préférence en présence d'un agent basique tel que, par exemple, ]a pyridine ou la collidine.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1: 9~ -dichloro 16~-méthyl_21-oxycarbony~dicyclo-hexyl methyl oxy pregna 1,4-diène 3L~-dione.
On dissout 2 gde 9~ -dichloro 16~-méthyl 21-hy-droxy pregna 1,4-diène 3,20-dione (préparée selon le procédé
indiqué dans la demande de certificat d'addi~ion 77-05065 publiée sous le n 2.381.065), dans une solution renfermant
4 cm3 de pyridine et 8 cm3 de dioxanne. On refroidit la so-lution ainsi obtenue à 0+5C et ajoute 4 cm3 de chlorofor-miate de dicyclohexylcarbinol~en solution dans 12 cm3 de dioxanne. On laisse remonter le température à 20-25 C et agite pendant 5 heures. On verse dans l'eau glacée, extrait au chloroEorme, lave les phases chloroformiques à l'acide sulfurique 0,1N puis à l'eau. On obtien~ ainsi 5,9 g de ré-sine brute que l'on chromatographie sur silice, en éluant au mélange éther-éther de pétrole ~eb. 60-80 C) (1-1) puis au mélange éther-éther de pétrole (3~ On obtient ainsi 3,288 g de résine (rf = 0,16) que l'on dissout dans l'éthanol à chaud. On refroidit la solution obtenue. Le produit cristallise. On l'essore, le lave à l'éthanol et le sèche. On obtient après séchage 2,8 g du produit recherché, fondant à environ 140&.
~D = + 133 ~ 2 (c = 1% /EtOH).
EXEMPLE 2 : Etude_pharmacolo~ e du comPosé de l'invention dénommé ~ oduit A, effectuée en com~araison avec 1t75~
la 9~ dichloro 16~-méthyl 21-acétox~ preqna 1,4-diène 3,20-dione (dénommé ci-après produit B), la~ 9~ -dichloro 16~-methyl 21-Pentanoyloxy preqna 1,4 diene 3120-dione (dénommé ci-après produit ~) et la dexaméthasone.
A - Etude de l'a~tivi~e antl-in~lammatoire ~ar vole orale .
Elle a été recherchéeselon le test classique du granu-lome. Dans la technique utilisée, modiEication de la méthode R. MEIER et Coll.(Experientia) 1~50, 6, 469), des rats Wistar conventionneis ~emelles, pesant de ]00 à 110 g, re~oivent une implantation de deux pelletsde coton de 1 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure deux jours à raison de deux administrations par jour; seize heures après la dernière ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.
Les pellets, entourés du tissus de granulome formé, sont pesés à l'état frais puis après séjour de dix-huit heures à 60C: le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton.
La pesée des thymus, prelevés en même temps que le granulome, permet d'appécier l'activlté thymolytique des produits.
Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose provoquant une lnhibition du granulome de 50% et en dose pro-voquant une involution du thymus de 50%) sont les suivants :
I ~ ... .. ~.... . .
PRODUITS GR~NULOME - THYMUS
_ ~....... . ..... .......... _ .. ~. ~
Produit AInactif à 50mg/kg Inactif à 50mg/kg Produit B> 100 mg/kg 50 mg/kg Produit C> 50 mg/kg 15 mg/kg Dexaméthasone 0,050 mg/kg 0,035mg/kg .... . .. ....... . . . ., .. _ _ . ~ . ........ _ . _ . _ CONCLUSIQN :
Le produit A, comme les produits B et C de l'art anté-rieur, est très peu actiE par voie orale, comparativement à la dexaméthasone.
B - Etude de l'activité anti-inflammatoire "in-loco"
__ ___ __ ________ _____.__~____________________ La technique utilisée est une modification de la techni-que précédente, les rats rec,oivent sous la peau du thorax une ; implantation de 2 pellets de coton contenant le produit à tester.
Les pellets on été préparés de la façon suivante:
On a dissous les produits étudiés dans 20 ~1 d'éthanol qui sont déposés sur chaque pellet de coton, les pellets sont alors mis à sécher durant 24 heures à 40C avant d'être implantés; l'acti-vité est exprimé en mg par pellet.
Les animaux sont sacrifiés le matin du troisième jour d'expérimentation et les pellets, entourés du tissu de granulo-me, sont pesés frais puis après un séjour d'au moins 18 heures à 60C. Le poids du granulome~est obtenu après déduction du poids de coton initial.
Les thymus sont également prélevés et leur pesée per-met d'évaluer l'acti~ité thymolytique systémique des produitsr Les produits étudiés sont les produits A, B, C, et ladexaméthasone.
Les résultats exprimés en DA 50/par pellet c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50% et une involu-tion du thymus de 50~, sont les suivants :
PRODUITS GI~NULOME THYMUS
~ . . .... ... ~... ... - .... _ Produit A 0,0008 mgInactif à 0,100 mg Produit B 0,012 mg 0,360 mg Pr~duit C > 0,100 mg> 0,100 mg Dexaméthasone 0,400 my 0,025 mg 7~
CONCLUSION :
.. ..
Le produit A présente une activité "in loco" très supérieure à celle des produits B, C, et de la dexaméthasone, comme le montrent les résultats obtenus sur le granulome.
Par contre, le produit A, comme les produits B et C, présen-te beaucoup moins d'effets systérniques que la dexaméthasone, cornme le montrent les résultats obtenus sur le thymus.
EXEMPLE 3 : ~om~osition pharmaceu i~ue On a préparé un aérosol délivrant des doses contenant chacune :
- Produit A .............................. .0,5 mg - émulsifiant ............................ .0,15 mg - propulseur .... ~........................ 50 mg
~D = + 133 ~ 2 (c = 1% /EtOH).
EXEMPLE 2 : Etude_pharmacolo~ e du comPosé de l'invention dénommé ~ oduit A, effectuée en com~araison avec 1t75~
la 9~ dichloro 16~-méthyl 21-acétox~ preqna 1,4-diène 3,20-dione (dénommé ci-après produit B), la~ 9~ -dichloro 16~-methyl 21-Pentanoyloxy preqna 1,4 diene 3120-dione (dénommé ci-après produit ~) et la dexaméthasone.
A - Etude de l'a~tivi~e antl-in~lammatoire ~ar vole orale .
Elle a été recherchéeselon le test classique du granu-lome. Dans la technique utilisée, modiEication de la méthode R. MEIER et Coll.(Experientia) 1~50, 6, 469), des rats Wistar conventionneis ~emelles, pesant de ]00 à 110 g, re~oivent une implantation de deux pelletsde coton de 1 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure deux jours à raison de deux administrations par jour; seize heures après la dernière ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.
Les pellets, entourés du tissus de granulome formé, sont pesés à l'état frais puis après séjour de dix-huit heures à 60C: le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton.
La pesée des thymus, prelevés en même temps que le granulome, permet d'appécier l'activlté thymolytique des produits.
Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose provoquant une lnhibition du granulome de 50% et en dose pro-voquant une involution du thymus de 50%) sont les suivants :
I ~ ... .. ~.... . .
PRODUITS GR~NULOME - THYMUS
_ ~....... . ..... .......... _ .. ~. ~
Produit AInactif à 50mg/kg Inactif à 50mg/kg Produit B> 100 mg/kg 50 mg/kg Produit C> 50 mg/kg 15 mg/kg Dexaméthasone 0,050 mg/kg 0,035mg/kg .... . .. ....... . . . ., .. _ _ . ~ . ........ _ . _ . _ CONCLUSIQN :
Le produit A, comme les produits B et C de l'art anté-rieur, est très peu actiE par voie orale, comparativement à la dexaméthasone.
B - Etude de l'activité anti-inflammatoire "in-loco"
__ ___ __ ________ _____.__~____________________ La technique utilisée est une modification de la techni-que précédente, les rats rec,oivent sous la peau du thorax une ; implantation de 2 pellets de coton contenant le produit à tester.
Les pellets on été préparés de la façon suivante:
On a dissous les produits étudiés dans 20 ~1 d'éthanol qui sont déposés sur chaque pellet de coton, les pellets sont alors mis à sécher durant 24 heures à 40C avant d'être implantés; l'acti-vité est exprimé en mg par pellet.
Les animaux sont sacrifiés le matin du troisième jour d'expérimentation et les pellets, entourés du tissu de granulo-me, sont pesés frais puis après un séjour d'au moins 18 heures à 60C. Le poids du granulome~est obtenu après déduction du poids de coton initial.
Les thymus sont également prélevés et leur pesée per-met d'évaluer l'acti~ité thymolytique systémique des produitsr Les produits étudiés sont les produits A, B, C, et ladexaméthasone.
Les résultats exprimés en DA 50/par pellet c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50% et une involu-tion du thymus de 50~, sont les suivants :
PRODUITS GI~NULOME THYMUS
~ . . .... ... ~... ... - .... _ Produit A 0,0008 mgInactif à 0,100 mg Produit B 0,012 mg 0,360 mg Pr~duit C > 0,100 mg> 0,100 mg Dexaméthasone 0,400 my 0,025 mg 7~
CONCLUSION :
.. ..
Le produit A présente une activité "in loco" très supérieure à celle des produits B, C, et de la dexaméthasone, comme le montrent les résultats obtenus sur le granulome.
Par contre, le produit A, comme les produits B et C, présen-te beaucoup moins d'effets systérniques que la dexaméthasone, cornme le montrent les résultats obtenus sur le thymus.
EXEMPLE 3 : ~om~osition pharmaceu i~ue On a préparé un aérosol délivrant des doses contenant chacune :
- Produit A .............................. .0,5 mg - émulsifiant ............................ .0,15 mg - propulseur .... ~........................ 50 mg
Claims (4)
1. Procédé de préparation de la 9.alpha., 11.beta.-dichloro 16.alpha.-méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyl oxy pregna 1,4-diène 3,20-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9.alpha., 11.beta.-dichloro 16.alpha.-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione, avec un composé de formule (A) :
(A) dans laquelle X représente un atome d'halogène, et obtient ainsi le composé recherché.
(A) dans laquelle X représente un atome d'halogène, et obtient ainsi le composé recherché.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9.alpha., 11.beta.-dichloro 16.alpha.-méthyl 21-hy-droxy pregna 1,4-diène 3,20-dione avec le chloroformiate de dicyclohexylcarbinol pour obtenir le composé désiré.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère en présence de pyridine ou de collidine.
4. La 9.alpha., 11.beta.-dichloro 16.alpha.-méthyl 21-oxycarbonyldi-cyclohexylméthyl0 oxy pregna 1,4-diène 3,20-dione, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 1, 2 ou 3 ou leurs équivalents chimiques manifestes.
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