CH645389A5 - Derive halogene de la serie du 16alpha-methyl pregnane, sa preparation et composition le renfermant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un nouveau dérivé halogéné de la série du 16a-méthylprégnane, sa préparation et les compositions le renfermant,
L'invention a pour objet la 9a, 1 lß-dichloro, 16a-méthyl 21-oxy-carbonyldicyclohexylméthyloxyprégna 1,4-diène 3,20-dione.
Le composé de l'invention fait partie d'une famille connue de composés qui peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé décrit dans le brevet français N° 2342738 ou dans la demande de certificat d'addition N° 2381065.
Le brevet cité ci-dessus décrit et revendique les composés de v
CH
0
dans laquelle L représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et:
- ou bien Y en position 11 ß représente un atome de chlore et X en position 9a représente un atome de chlore ou un atome de brome;
— ou bien Y en position 1 lß représente un atome de fluor et X en position 9a représente un atome de chlore.
La demande de certificat d'addition N° 2381065 décrit et revendique la 9a,1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxyprégna 1,4-diène 3,20-dione.
Le composé, objet de la présente invention, tout en faisant partie de la famille de ces composés, n'a jamais été décrit jusqu'ici.
Le composé de l'invention est non seulement nouveau, mais il possède, de plus, de remarquables propriétés pharmacologiques et, notamment, une activité anti-inflammatoire in loco surprenante, limitée au lieu de l'inflammation où il a été administré, le produit étant dénué d'effets systémiques.
Cette activité in loco exceptionnelle distingue nettement le composé de l'invention des composés connus jusqu'ici.
La partie expérimentale exposée ci-après montre clairement les différences d'activité anti-inflammatoire in loco entre le composé de l'invention et les composés du brevet cité et, notamment, la 9a, 1 lß-
dichloro 16a-méthyl 21-acétoxyprégna 1,4-diène 3,20-dione qui est un autre ester de la 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxyprégna 1,4-diène 3,20 dione.
Le composé de l'invention est de plus inactif par voie buccale.
Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoire in loco et l'activité par voie générale est particulièrement intéressante car elle permet d'utiliser le composé de l'invention à des doses où il n'y a pas à redouter les effets secondaires classiques du type cortisonique.
Cette dissociation entre l'activité anti-inflammatoire in loco et l'activité anti-inflammatoire par voie générale et, notamment, par voie buccale, est particulièrement intéressante pour l'utilisation en aérosol.
Le composé de l'invention peut donc être utilisé en thérapeutique, pour lutter contre l'asthme et également contre les œdèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, le médicament défini ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie locale en application sur les muqueuses ou sur la peau.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme les préparations en aérosol, les poudres, les pommades, les crèmes et les gels.
Elles sont préparées selon les méthodes usuelles de l'industrie pharmaceutique. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou d'origine végétale, les dérivés paraflïniques, les alcools comme les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs ainsi que le talc et l'amidon.
La posologie utile varie notamment en fonction du sujet à. traiter et de l'affection en cause, elle peut être comprise, par exemple, entre 1 et 6 pulvérisations par jour d'une préparation en aérosol permettant l'administration de 0,1 à 2 mg de principe actif par bouffée.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation de la 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyl-oxyprégna 1,4-diène 3,20-dione, conforme au procédé indiqué dans le brevet français ou dans la demande de certificat d'addition cités ci-dessus.
Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxyprégna 1,4-diène 3,20-dione avec un composé de formule :
x-c-o dans laquelle X représente un atome d'halogène.
X représente de préférence un atome de chlore ou de brome et l'invention a tout particulièrement pour objet un procédé, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-hy-droxyprégna 1,4-diène 3,20-dione avec le chloroformiate de dicyclohexylcarbinol pour obtenir le composé désiré. La réaction entre la 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxyprégna 1,4-diène 3,20-dione et le composé de formule A est réalisé de préférence en présence d'un agent basique tel que, par exemple, la pyridine ou la collidine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1:
9a,1 lß-dichloro 16a-méthyl21-oxycarbonyldicyclohexylméthyloxy-prêgna 1,4-diène 3,20-dione
On dissout 2 g de 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxyprégna 1,4-diène 3,20-dione (préparée selon le procédé indiqué dans la demande de certificat d'addition N° 77.05065 publiée sous le
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N° 2381065), dans une solution renfermant 4 cm3 de pyridine et 8 cm3 de dioxanne. On refroidit la solution ainsi obtenue à 0-5° C et ajoute 4 cm3 de chloroformiate de dicyclohexylcarbinol en solution dans 12 cm3 de dioxanne. On laisse remonter la température à 20-25° C et agite pendant 5 h. On verse dans l'eau glacée, extrait au chloroforme, lave les phases chloroformiques à l'acide sulfurique 0,1N puis à l'eau. On obtient ainsi 5,9 g de résine brute que l'on Chromatographie sur silice, en éluant au mélange éther-éther de pétrole (éb. 60-80° C) (1-1) puis au mélange éther-éther de pétrole (3-1). On obtient ainsi 3,288 g de résine (rf = 0,16) que l'on dissout dans l'éthanol à chaud. On refroidit la solution obtenue. Le produit cristallise. On l'essore, le lave à l'éthanol et le sèche. On obtient après séchage 2,8 g du produit recherché, fondant à environ 140°C.
[a]D = 133 ± 2° (c = 1%/EtOH).
Etude pharmacologique du composé de l'invention dénommé ci-après produit A, effectuée en comparaison avec la 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-acétoxyprégna 1,4-diène 3,20-dione (dénommée ci-après produit B), la 9a,1 lß-dichloro 16a-méthyl 21-pentanoyloxyprégna 1,4-diène 3,20-dione (dénommée ci-après produit C) et la dexaméthasone
A ■— Etude de l'activité anti-inflammatoire par voie orale
Elle a été recherchée selon le test classique du granulome. Dans la technique utilisée, modification de la méthode R. Meier et coll. («Experientia», 1950, 6, 469), des rats Wistar traditionnels femelles, pesant de 100 à 110 g, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure 2 d à raison de deux administrations par jour; 16 h après la dernière ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.
Les pellets, entourés du tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais puis après séjour de 18 h à 60°C: le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton.
La pesée des thymus, prélevés en même temps que le granulome, permet d'apprécier l'activité thymolytique des produits.
Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50% et en dose provoquant une in-volution du thymus de 50%) sont les suivants;
Produits
Granulome
Thymus
Produit A Produit B Produit C Dexaméthasone
Inactif à 50 mg/kg
> 100 mg/kg
> 50 mg/kg 0,050 mg/kg
Inactif à 50 mg/kg 50 mg/kg 15 mg/kg 0,035 mg/kg
Conclusion:
Le produit A, comme les produits B et C de l'art antérieur, est très peu actif par voie orale, comparativement à la dexaméthasone.
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B — Etude de l'activité anti-inflammatoire in loco
La technique utilisée est une modification de la technique précédente, les rats reçoivent sous la peau du thorax une implantation de 2 pellets de coton contenant le produit à tester. Les pellets ont été préparés de la façon suivante:
— On a dissous les produits étudiés dans 20 (il d'éthanol qui sont déposés sur chaque pellet de coton, les pellets sont alors mis à sécher durant 24 h à 40°C avant d'être implantés; l'activité est exprimée en milligrammes par pellet.
— Les animaux sont sacrifiés le matin du troisième jour d'expérimentation et les pellets, entourés du tissu de granulome, sont pesés frais puis après un séjour d'au moins 18 h à 60°C. Le poids du granulome est obtenu après déduction du poids de coton initial.
— Les thymus sont également prélevés et leur pesée permet d'évaluer l'activité thymolytique systémique des produits.
— Les produits étudiés sont les produits A, B et C et la dexaméthasone.
Les résultats exprimés en DA 50/pellet, c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50% et une involution du thymus de 50%, sont les suivants:
Produits
Granulome
Thymus
Produit A Produit B Produit C Dexaméthasone
0,0008 mg 0,012 mg > 0,100 mg 0,400 mg
Inactif à 0,100 mg 0,360 mg > 0,100 mg 0,025 mg
Conclusion:
Le produit A présente une activité in loco très supérieure à celle des produits B, C et à celle de la dexaméthasone, comme le montrent les résultats obtenus sur le granulome. Par contre, le produit A, comme les produits B et C, présente beaucoup moins d'effets systé-miques que la dexaméthasone, comme le montrent les résultats obtenus sur le thymus.
Exemple 2:
Composition pharmaceutique
On a préparé un aérosol délivrant des doses contenant chacune:
Produit A 0,5 mg
Emulsifiant 0,15 mg
Propulseur 50 mg
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Claims (4)
1. La9a,llß-dichloro 16a-méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexyl-méthyloxyprégna 1,4-diène 3,20-dione.
2. Procédé de préparation du composé défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a,1 lß-dichloro 16a-méthylprégna, 1,4-diène 21-ol 3,20-dione avec un composé de formule:
x-c-o-c dans laquelle X représente un atome d'halogène.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9a, 1 lß-dichloro 16a-méthylprégna 1,4-diène 21-ol 3,20-dione avec le chloroformiate de dicyclohexylcarbinol.
4. Composition pharmaceutique pour application locale, contenant à titre de principe actif la 9a, 1 lß-dichloro 16a-mêthyl 21-oxy-carbonyldicyclohexylméthyloxyprégna 1,4-diène 3,20-dione selon la revendication 1.
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---|---|---|---|
PL | Patent ceased |