CH616690A5

CH616690A5 - Process for the preparation of a new alkoxylated steroid

Info

Publication number: CH616690A5
Application number: CH1237676A
Authority: CH
Inventors: Andre Pierdet; Claude Bonne
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1975-09-30
Filing date: 1976-09-30
Publication date: 1980-04-15
Also published as: CA1063101A; BE846718R; GB1512761A; FR2326197B2; FR2326197A2; ZA765706B

Abstract

3-Benzyloxy-11 alpha -methoxy-17 alpha -ethynyl-17 beta -hydroxyestra-1,3,5(10)-trie ne is prepared by the action of a benzyl halide on the corresponding 3-hydroxy compound. The compound obtained has a remarkable antigonadotrophic activity as well as an exogenous anti-oestrogen and anti-androgen activity; it lacks oestrogen activity. It can be used especially as anti-androgen drug, for example for the treatment of prostatic hypertrophy.

Description

La présente invention concerne la préparation d'un nouveau composé qui est apparenté à cette famille de stéroîdes. The present invention relates to the preparation of a new compound which is related to this family of steroids.

C'est ainsi que la présente invention a pour objet un procédé de préparation du 3-benzyloxy 1 la-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène. Thus, the subject of the present invention is a process for the preparation of 3-benzyloxy 1 la-methoxy 17a-ethynyl 17β-hydroxy estra 1,3,5 (10) -triene.

Ce composé est doué d'intéressantes propriétés physiologiques. Il possède notamment une activité anti-estrogène, antigo-nadotrophique et anti-androgène exogène et est dépourvu d'effet estrogène; son activité antigonadotrophique, en particulier, est tout à fait remarquable comme l'indiquent les résultats de tests pharmacologiques donnés plus loin; elle est bien supérieure (environ 10 fois) à celle d'un des produits donnés en exemple dans le brevet cité plus haut, à savoir le 3,17ß-dihy-droxy lla-méthoxy estra l,3,5(10)-triène. This compound has interesting physiological properties. It has in particular an exogenous anti-estrogen, antigo-nadotrophic and anti-androgen activity and is devoid of estrogen effect; its antigonadotrophic activity, in particular, is quite remarkable as indicated by the results of pharmacological tests given below; it is much higher (about 10 times) than that of one of the products given as an example in the patent cited above, namely 3,17ß-dihy-droxy lla-methoxy estra l, 3,5 (10) -triene .

Ainsi, le 3-benzyloxy lla-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène, peut être employé comme médicament et notamment comme médicament anti-androgène. Il peut être utilisé notamment pour le traitement de l'adénome prostatique, comme adjuvant du traitement du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'acnée, de la séborrhée, de l'hirsutisme, sans crainte d'effets secondaires, comme la gynéco-mastie ou la privation de la libido. Thus, 3-benzyloxy 11a-methoxy 17a-ethynyl 17ß-hydroxy estra 1,3,5 (10) -triene can be used as a medicament and in particular as an anti-androgenic medicament. It can be used in particular for the treatment of prostatic adenoma, as an adjunct to the treatment of prostate cancer, hyperandrogenism, acne, seborrhea, hirsutism, without fear of side effects, like gynecology or deprivation of libido.

Le 3-benzyloxy lla-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène peut être employé pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, ledit produit. 3-Benzyloxy 11a-methoxy 17a-ethynyl 17ß-hydroxy estra 1,3,5 (10) -triene can be used to prepare pharmaceutical compositions containing, as active principle, said product.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale ou parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. These pharmaceutical compositions can be administered by buccal, rectal or parenteral route or by local route in topical application on the skin and the mucous membranes.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les 5 formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires et les préparations injectables, les pommades, les crèmes et les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs io peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffini-15 ques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. They can be solid or liquid and come in the 5 pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, tablets, simple or coated, capsules, granules, suppositories and injections, ointments, creams and gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or no, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. The dosage varies in particular depending on the route of administration, the condition treated and the subject concerned.

Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 0,5 mg et 2o 20 mg par jour, par voie orale. For example, in adults, it can vary between 0.5 mg and 20 to 20 mg per day, orally.

Le procédé de préparation du 3-benzyloxy 1 la-méthoxy 17améthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet le 3,17ß-dihy-droxy lla-méthoxy 17a-éthynyl estra l,3,5(10)-triène à l'ac-25 tion d'un halogénure de benzyle, tel que, par exemple, le bromure ou le chlorure de benzyle. The process for the preparation of 3-benzyloxy 1 la-methoxy 17 amethynyl 17ß-hydroxy estra l, 3,5 (10) -triene, object of the invention, is characterized in that the 3,17ß-dihy- droxy lla-methoxy 17a-ethynyl estra 1,3,5 (10) -triene to the action of a benzyl halide, such as, for example, bromide or benzyl chloride.

Il va être donné maintenant un exemple de mise en oeuvre de l'invention. An example of implementation of the invention will now be given.

30 Exemple 1: 30 Example 1:

Préparation du 3-benzyloxy 1 la-mêthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène Preparation of 3-benzyloxy 1 la-methoxy 17a-ethynyl 17ß-hydroxy estra l, 3,5 (10) -triene

On introduit 1,632 g de 3,17ß-dihydroxy 1 la-méthoxy 17a-éthylnyl estra l,3,5(10)-triène, préparé selon le procédé 35 indiqué au brevet cité plus haut, dans un mélange de 16 cm3 d'acétone et 3 cm3 de soude 2N. Après dissolution, on ajoute 0,84 cm3 de bromure de benzyle. On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures, puis dilue à l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore la phase 4o organique. 1.632 g of 3.17β-dihydroxy 1 la-methoxy 17a-ethylnyl estra 1,3,5 (10) -triene, prepared according to the method indicated in the patent cited above, are introduced into a mixture of 16 cm3 of acetone and 3 cm3 of 2N soda. After dissolution, 0.84 cm 3 of benzyl bromide is added. Stirring is continued at ambient temperature for 3 hours, then diluted with water, extracted with methylene chloride and the organic phase 4o is evaporated.

On obtient une huile qui, après purification par Chromatographie sur silice et recristallisation dans l'éther isopropylique, fournit le 3-benzyloxy lla-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène fondant à 118° C. An oil is obtained which, after purification by chromatography on silica and recrystallization from isopropyl ether, provides 3-benzyloxy 11a-methoxy 17a-ethynyl 17ß-hydroxy estra 1, 3.5 (10) -triene, melting at 118 ° C. .

45 45

Etudepharmacologique du 3-benzyloxy lla-méthoxy 17a-éthy-nyl 17$-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène Etude de l'activité antigonadotrophique: Pharmacological study of 3-benzyloxy lla-methoxy 17a-ethy-nyl 17 $ -hydroxy estra 1,3,5 (10) -triene Study of the antigonadotrophic activity:

L'activité antigonadotrophique a été déterminée chez le rat so pubère pesant 200 g environ. Le 3-benzyloxy 1 la-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène, utilisé en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique, a été administré par voie sous-cutanée sous un volume de 0,2 cm3 à raison de 12 traitements sur quatorze jours, aux doses 55 quotidiennes de 20y et 100y par animal. Le quinzième jour, les rats ont été sacrifiés par saignée carotidienne et les vésicules séminales, la prostate, les testicules et les surrénales ont été prélevés et pesés. The antigonadotrophic activity was determined in the pubescent rat weighing approximately 200 g. 3-Benzyloxy 1 la-methoxy 17a-ethynyl 17ß-hydroxy estra 1,3,5 (10) -triene, used in solution in olive oil supplemented with 5% benzyl alcohol, was administered by the subcutaneously in a volume of 0.2 cm3 at the rate of 12 treatments over fourteen days, at daily doses of 20y and 100y per animal. On the fifteenth day, the rats were sacrificed by carotid bleeding and the seminal vesicles, prostate, testes and adrenals were removed and weighed.

Les résultats sont les suivants: The results are as follows:

Dose de produit administré Dose of product administered

Testicules en grammes Testicles in grams

Surrénales en milligrammes Adrenals in milligrams

Vésicules séminales en milligrammes Seminal vesicles in milligrams

Prostate en milligrammes Prostate in milligrams

0 3,4 ± 0,09 0 3.4 ± 0.09

20y 3,5 ± 0,06 20y 3.5 ± 0.06

100y 3,3 ± 0,08 100y 3.3 ± 0.08

46,8 ± 2 767,1 46.8 ± 2,767.1

42,7 ± 1,2 735,5 42.7 ± 1.2 735.5

63,4 ± 2,8 - 202,4 63.4 ± 2.8 - 202.4

± 34,8 477,3 ± 23,8 ± 56,1 466,9 + 43,1 ± 52,7 232 ± 39,2 ± 34.8 477.3 ± 23.8 ± 56.1 466.9 + 43.1 ± 52.7 232 ± 39.2

Conclusion Conclusion

Le composé étudié présente une intéressante activité antigonadotrophique. The compound studied has an interesting antigonadotrophic activity.

Claims

616 690 2 CLAIMS

1. Process for the preparation of 3-benzyloxy 1 la-methoxy 17a-ethynyl 17ß-hydroxy estra l, 3,5 (10) -triene, characterized in that the 3,17ß-dihydroxy lla-methoxy 17a- is subjected ethyl-nyl estra 1,3,5 (10) -triene to the action of a benzyl halide.

2. Method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a basic agent.

In Swiss Patent No. 554,324, compounds of the general formula have been described:

in which in particular R represents an alkyl residue containing from 1 to 3 carbon atoms, X represents hydrogen or a hydrocarbon residue having from 1 to 4 carbon atoms, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, Y represents an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, and Z represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.