CH616690A5 - Process for the preparation of a new alkoxylated steroid - Google Patents

Description

La présente invention concerne la préparation d'un nouveau composé qui est apparenté à cette famille de stéroîdes.

C'est ainsi que la présente invention a pour objet un procédé de préparation du 3-benzyloxy 1 la-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène.

Ce composé est doué d'intéressantes propriétés physiologiques. Il possède notamment une activité anti-estrogène, antigo-nadotrophique et anti-androgène exogène et est dépourvu d'effet estrogène; son activité antigonadotrophique, en particulier, est tout à fait remarquable comme l'indiquent les résultats de tests pharmacologiques donnés plus loin; elle est bien supérieure (environ 10 fois) à celle d'un des produits donnés en exemple dans le brevet cité plus haut, à savoir le 3,17ß-dihy-droxy lla-méthoxy estra l,3,5(10)-triène.

Ainsi, le 3-benzyloxy lla-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène, peut être employé comme médicament et notamment comme médicament anti-androgène. Il peut être utilisé notamment pour le traitement de l'adénome prostatique, comme adjuvant du traitement du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'acnée, de la séborrhée, de l'hirsutisme, sans crainte d'effets secondaires, comme la gynéco-mastie ou la privation de la libido.

Le 3-benzyloxy lla-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène peut être employé pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, ledit produit.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale ou parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les 5 formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires et les préparations injectables, les pommades, les crèmes et les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs io peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffini-15 ques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.

Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 0,5 mg et 2o 20 mg par jour, par voie orale.

Le procédé de préparation du 3-benzyloxy 1 la-méthoxy 17améthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet le 3,17ß-dihy-droxy lla-méthoxy 17a-éthynyl estra l,3,5(10)-triène à l'ac-25 tion d'un halogénure de benzyle, tel que, par exemple, le bromure ou le chlorure de benzyle.

Il va être donné maintenant un exemple de mise en oeuvre de l'invention.

30 Exemple 1:

Préparation du 3-benzyloxy 1 la-mêthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène

On introduit 1,632 g de 3,17ß-dihydroxy 1 la-méthoxy 17a-éthylnyl estra l,3,5(10)-triène, préparé selon le procédé 35 indiqué au brevet cité plus haut, dans un mélange de 16 cm3 d'acétone et 3 cm3 de soude 2N. Après dissolution, on ajoute 0,84 cm3 de bromure de benzyle. On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures, puis dilue à l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore la phase 4o organique.

On obtient une huile qui, après purification par Chromatographie sur silice et recristallisation dans l'éther isopropylique, fournit le 3-benzyloxy lla-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène fondant à 118° C.

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Etudepharmacologique du 3-benzyloxy lla-méthoxy 17a-éthy-nyl 17$-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène Etude de l'activité antigonadotrophique:

L'activité antigonadotrophique a été déterminée chez le rat so pubère pesant 200 g environ. Le 3-benzyloxy 1 la-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène, utilisé en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique, a été administré par voie sous-cutanée sous un volume de 0,2 cm3 à raison de 12 traitements sur quatorze jours, aux doses 55 quotidiennes de 20y et 100y par animal. Le quinzième jour, les rats ont été sacrifiés par saignée carotidienne et les vésicules séminales, la prostate, les testicules et les surrénales ont été prélevés et pesés.

Les résultats sont les suivants:

Dose de produit administré

Testicules en grammes

Surrénales en milligrammes

Vésicules séminales en milligrammes

Prostate en milligrammes

0 3,4 ± 0,09

20y 3,5 ± 0,06

100y 3,3 ± 0,08

46,8 ± 2 767,1

42,7 ± 1,2 735,5

63,4 ± 2,8 - 202,4

± 34,8 477,3 ± 23,8 ± 56,1 466,9 + 43,1 ± 52,7 232 ± 39,2

Conclusion

Le composé étudié présente une intéressante activité antigonadotrophique.

Claims (2)

616 690 2 REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation du 3-benzyloxy 1 la-méthoxy 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra l,3,5(10)-triène, caractérisé en ce que l'on soumet le 3,17ß-dihydroxy lla-méthoxy 17a-éthy-nyl estra l,3,5(10)-triène à l'action d'un halogénure de benzyle.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un agent basique.

Dans le brevet suisse n° 554 324, on a décrit des composés de formule générale:

dans laquelle notamment R représente un reste alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente de l'hydrogène ou un reste hydrocarboné ayant de 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, substitué ou non substitué, Y représente un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone.