FR309F - Nouveau médicament notamment pour le traitement de l’hyperandrogénie. - Google Patents

Nouveau médicament notamment pour le traitement de l’hyperandrogénie. Download PDF

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Description

309
1
Dans sa demande de Brevet spécial de médicament, n° PV 131.869, déposée le 12 décembre 1967, la Société demanderesse a décrit, en tant que nouveau médicament, notamment pour le traitement de 11 hyperandrogénie, les 3-oxo 12-méthyl estra 4,9,11-triènes, de formule générale :
dans laquelle R. représente de l'hydrogène, le reste acyle d'un acide organique carboxylique ou un radical alcoyle inférieur et R' de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
309
2
la présente Addition, à la réalisation de laquelle ont participa PIM. NELE1EC Lucien et G-A3G Jean-Claude, a pour objet, à titre de nouveau médicament, notaniment pour le traitement de 11hyperandrogénie, un composé répondant à la formule générale de la demande de brevet, le 3-oxo 12, 1 7cx-diméthyl 17p-hydroxy estra 4,9,11-triène, de formule :
renfermant.
Le 3-oxo 12,17a-diméthyl 17|3-hydroxy estra 4,9,11-triène se présente sous forme d'un produit solide jaune, soluble dans l'alcool et le chloroforme et insoluble dans l'eau.
Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler, est de : P. = 156°C.
20
Son pouvoir rotatoire est de : /a/D = -140° +2° (c = 1 %, chloroforme).
Le principe de la préparation consiste en ce que l'on bloque la fonction cétone en 3 du 3-oxo 12-méthyl 17f3-hydroxy estra 4,9,11-triène, par exemple sous forme d'oxime ; le 3-oximino 12-méthyl 1 7|3-hydroxy estra 4,9,11-triène ainsi formé est^xydé au moyen d'une cétone en présence d'isopropylate d'aluminium ,/"ïraite le 3-cximino 12-méthyl 17-oxo estra ' 4,9,11-triène obtenu par un halogénure de méthylmagnésium ou le méthyl-lithium pour former le 3-oximino 12,17a-dirnéthyl 17P-hydroxy estra 4,9, 11-triène, libère la fonction cétone en 3 par hydrolyse acide ou échange de fonction et obtient le 3-oxo 12,17a-diméthyl 17p-hydroxy estra 4,9, 11-triène cherché.
Le schéma annexé explicite les réactions.
Mode opératoire :
Stade A : 3-oximino 12-méthyl 17^-hydrox^; estra 4.9.11-triène, III
On dissout 8,3 g de 3-oxo 12-méthyl 17P-hydroxy estra 4,9,11-triène, II, dans 220 cm3 d'éthanol, ajoute une solution de 24,5 g d'acétate de sodium et 11,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 115 cm3 d'eau et porte au reflux pendant deux heures sous agitation et sous azote ; après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée,
agite pendant trente minutes, filtre, lave le précipité à l'eau et sèche à 60°C ; on obtient 8,6 g de 3-oximino 12-méthyl 17P-hydroxy estra 4,9, 11-triène, III, sous forme de cristaux jaune pâle, solubles dans l'éthanol et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 120°-130°G (Rendement : 98 fo), Le composé obtenu est un mélange d'oximes syn et anti.
Spectre U.V. (éthanol) :
Max. à 237-238 E ] % =117
l cm
Max. à 328 m|i E ] ^ =1160 soit s = 34 700
l cm
309
3
Infl. vers 335 ml^ E ] ^ =1125
i cm
Spectre I.R. ("chloroforme) :
Absence de G=0 conjugué Présence de OH libre à 3580cm-^
5 Présence de C=C conjugué à 1601 et 1578cm~^
Le produit de départ, le 3-oxo 12-méthyl 17p—hydroxy estra 4,9,11-triène, est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet principal déposé le 12 décembre 1967.
Stade B : 3-oximino 1.2-méthyl J_7-oxo_e^stra_4_t_9A11_-trièneA IV 10 On dissout 6,8 g de 3-oximino 12-méthyl 17P-hydroxy estra 4,9,11-
triène, III, dans 1 litre de toluène et 130 cm3 de cyclohexanone au reflux, sous agitation et sous azote, chasse 20 cm3 de solvant et ajoute une solution de 30 g d'isopropylate d'aluminium dans 2 litres de toluène, tout en distillant 2 litres de solvant ; on ajoute 200 cm3 d'eau puis 15 entraîne à la vapeur pendant une heure trente minutes ; après refroidissement du mélange, on ajoute 200 cm3 de chlorure de méthylène, filtre l'alumine et lave au chlorure de méthylène ; on lave la phase organique à l'eau, réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène et évapore à sec les phases organiques réunies ; on chromatographie le résidu sur 20 gel de silice, élue au chloroforme à 20 d'ajsétone et obtient 4 g de 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-triène, IV, sous forme de cristaux orangés, solubles dans l'alcool et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 210-220°C (Rendement : 59 7°).
Spectre I.R. (chloroforme) :
25 Présence de cyclopentanone à 1725cm-^
Présence d'oxime »
Présence de C=C conjugué à 1570 et 1598cm-^
Spectre U..V. (éthanol) :
Max. à 237 mH E ] =115
30 Infl. Arei's 310 m|i E ] /û = 838
i cm
Max. à 325 mH S 1 % = 1145 soit > = 34 000
1 cm
Infl. vers 334 mu E ] ^ =1055
1 cm
Stade 0 : 3-oximino 1,2 j_17a-diméthyl 1_7g_-hydrox£ estra 4.9» 11-triène, V Dans 650 cm3 d'une solution éthérée de bromure de méthylmagnésium 35 2 M, sous agitation et sous azote, on ajoute une solution de 3,7 g de 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra 4,9,11-triène, IV, dans 225 cm3 de benzène et porte au reflux pendant deux heures ; après refroidissement, on ajoute 1 litre de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, décante et réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle ; on lave les 40 phases organiques à l'eau, sèche et évapore à sec ; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au chloroforme à 20 d'acétone ; on obtient 3,3 g de 3-oximino 12,17a-diméthyl 17(3-hydroxy estra 4,9,11-triène, V, sous forme de cristaux jaunes, solubles dans l'alcool, inso-
309
4
lubies dans l'eau, fondant à 230°C environ (Rendement : 76 ?£).
Analyse : = 313,44
Calculé : N 4,67
Trouvé : 4,0
5 Spectre U.V. (éthanol) :
Max. à 338-339 m|i E ] ^ =107
1 cm
Infl. vers 312 mM E } = 873
1 cm
Max. à 327 mM E ] "/o =1180 soit r » 37 000
1 cm
Infl. vers 335 m|i E ] ^ = 1130
1 cm
10 Stade D : 3-oxo 12^17a-diméthyl 17(3-hydroxy estra 4.9.11-triène. I
On introduit 3,1 g de 3-oximino 12,17a-diméthyl 17(3-hydroxy estra 4,9,11-triène, V, sous agitation et sous azote, dans un mélange de 120 cm3 d'acide acétique, 120 cm3 d'eau- et 12 cm3 d'acide pyruvique et porte au reflux pendant une heure ; après refroidissement, on verse le 15 mélange réactionnel dans un mélange de 1,5 litre d'eau, 200 g de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'éther ; on décante la phase organique et lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et évapore à sec les phases organiques réunies ; on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène à 20 $ 20 d'éther, passe 1a, solution sur une colonne de gel de silice et élue au chlorure de méthylène à 15 d'éther ; on obtient 1,9 g de 3-oxo 12,17a-
diméthyl 17^-hydroxy estra 4,9,11-triène, fondant à 156°C.
Analyse : G2GH26^2 = ^98,42 Calculé : G <?<, 80,49 H fc 8,75
25 Trouvé : 80,3 8,8 .
Spectre I.R. (chloroforme) s Présence de OH à 3610cm-^
Présence de 0=0 + C=C conjugués à 1669, 1661, 1651, 1643, 1635, 1600 et
1568cm~1
30 Spectre U.V. (éthanol}
Max. à 245 mM
Max. à 270 mM
Max. à 285 mM
Max. à 355 mM E ^ = 1035 soit c = 30 900 35 Le produit est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes.
Il possède notamment une action antiandrogène importante.
Il peut être utilisé pour le traitement de l'adénome prostatique, du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'acné, de ltiirsutisme, des aménorrhées, des dysménorrhées.
40 Le 3-oxo 12,1 7a-diméthyl 17f3-hydroxy estra 4,9,11-triène est utili sé par voie buccale, perlinguale, transcutanée, rectale et topique. Il peut se présenter sous forme de solutions ou de'suspensions
E
cm
224
E
il
119
E
> cm
122
E
cm
1035
309
5
injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés-, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux, de capsules, de suppositoires, de pommades et de crèmes.
La posologie utile s'échelonne entre 50 et 200 mg par prise et par 5 jour chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que : solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux, capsules, suppositoires, pommades et crèmes, sont préparées selon les procédés usuels.
10 Etude pharmacologique du médicament, objet de l'invention 2 10 Activité antiandrogène exogène :
L'activité antiandrogène exogène a été déterminée vis-à-vis du propionate de testostérone chez le rat mâle castré, selon la méthode de LERNER, décrite par D0RFMAN dans : "Methods in Hormones Research", II, 15 page 320.
On castre de jeunes rats mâles de quatre semaines environ ; le traitement commence le lendemain de la castration et dure sept jours ; le huitième jour,les animaux sont sacrifiés et on prélève les organes suivants : prostate, vésicules séminales, et levator ani. On administre 20 le 3-oxo 12,17a-diméthyl 17f3-hydroxy estra 4,9,11 -triène à la dose de 1 mg par rat et par jour, par voie sous-cutanée, en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 fo d'alcool benzylique. Le propionate de testostérone est administré à la dose de 50y par rat et par jour, par voie sous-cutanée. On constitue les groupes de rats suivants : 25 a) un groupe témoin qui reçoit le solvant ;
b) un groupe de rats auquel on administre 50 y de propionate de testostérone, par voie sous-cutanée ;
c) un groupe de rats auquel on administre 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée ;
30 d) un groupe de rats qui reçoit 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée et 50 y de propionate de testostérone par voie sous-cutanée.
Le tableau suivant résume les résultats obtenus :
309
6
Traitement
Doses quotidiennes
Levator ani frais mg
Vésicules séminales mg
Prostate mg
Témoins
0
22,8
7,3
15,3
Propionate de testostérone
50 y
29,2
42,4
CO
_i>
3—oxo 12,17o—diméthyl 17p— hydroxy estra 4,9,11-triène.
1 mg
18,8
16,9
28,7
3-oxo 1 2,1 7cx-diméthyl 17(3-hydroxy estra 4,9» 1 1-triène
Propionate de testostérone
1 mg +
50 y
22,2 (-24 ?S)
40,7
55,2 (-34 %)
Dans sine deuxième expérience, le produit étudié a été administré à la dose quotidienne de 400 y, dans les mêmes conditions expérimentales. On a obtenu les résultats suivants :
Traitement
Doses quotidiennes
Levator ani frais mg
Vésicules séminales mg
Prostate mg
Témoins
0
24,2
7,6
11,3
Propionate de testostérone
50 y
32,9 .
49,2
62,8
3-oxo 12,17a-diméthyl 170-hydroxy estra 4,9,11 -triène
400 y
18,3
18,0
13,2
3-oxo 12,1 7a-diméthyl 17(3-
hydroxy estra 4,9,11-triène +
Propionate de testostérone
400 y +
50 y
30,2
45,4
(-9 %)
42,0 (■33 *)
On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié exerce une nette activité antiandrogène vis-à-vis de 50 y de propionate de testostérone et que, administré seul, il ne manifeste pas d'effet androgène significatif.
10 On peut donc en déduire que le 3-oxo 12,1 7a-diméthyl 17|3-hydroxy estra 4,9,11-triène manifeste une nette action inhibitrice vis-à-vis de l'action androgène du propionate de testostérone.
2° Recherche d'une action estrogène :
L'activité estrogène du 3-oxo 12,17a-diméthyl 17P-hydroxy estra 4, 15 9,11-triène a été recherchée par le test de RUBIN (Enio., 1951.49.429).
Des souris femelles â^ées de 19 a 21 jours sont traitées une fois

Claims (27)

  1. 309
  2. 7
  3. par jour pendant trois jours ; les animaux sont sacrifiés le quatrième jour et les utérus sont prélevés, disséqués et pesés. Le produit, utilisé en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique, été administré par voie sous-cutanée, aux doses totales de 10, 30 et 90 y sous le volume de 0,1 cm3.
  4. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus :
  5. Lots
  6. Doses totales
  7. Poids de l'utérus en mg
  8. Témoins
  9. 0
  10. 10,2
  11. Produit étudié
  12. 90 y
  13. 91,5
  14. Témoins
  15. 0
  16. 11,2
  17. Produit étudié
  18. 10 y 30 y
  19. 19,8
  20. 45,6
  21. L'effet estrogène est environ 300 fois plus faible que celui de 1'éthynylestradiol.
  22. RESUME
  23. L'Addition a pour objet, à titre de nouveau médicament, notamment pour le traitement de 11hyperandrogénie,
  24. 1° Le -3-oxo 12,17a-diméthyl 170-hydroxy estra 4,9,11-triène, de formule :
  25. PO
  26. F. = 156°C, /a/£ = -140° + 2° (c = 1 7°, chloroforme), conditionné en vue de l'usage au poids médicinal.
  27. 2° Le 3-oxo 1 2,1 7a-diméthyl 17[3-hydroxy estra 4,9,11-triène présenté notamment sous forme de solutions ou suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, comprimés, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux, capsules, suppositoires, pommades et crèmes.
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