CH635593A5 - Derives steroides 17alpha-aryle et compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés sté-roîdes 17a-aryle et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de formule:
2
3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, R3 repré- , sente un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, 15 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par le groupement hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et le radical trifluoromé-20 thyle, les traits pointillés dans le cycle B représentent une double liaison éventuelle en 9/10 et, ou bien A et B représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien A et B forment ensemble une double liaison éthylénique (les traits pointillés dans le cycle B représentant dans ce cas une double liaison en 9/10), ou 25 bien B représente un atome d'hydrogène et A représente un groupement hydroxyle en 11 ß, (les traits pointillés dans le cycle B représentant dans ce dernier cas une double liaison en 9/10).
Rj représente de préférence un radical méthyle ou éthyle. so Lorsque R2 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, butyle, isobutyle ou terbutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, . 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthyl hexyle, 2,2-diméthyl-pentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3-éthyl pentyle, n-octyle, 2,2-di-35 méthyl hexyle, 3,3-diméthyl hexyle, 3-méthyl-3-éthyl pentyle, nonyle, 2,4-diméthylheptyle ou n-décyle.
Lorsque R2 représente un radical acyle, il s'agit de préférence du radical acyle dérivé d'un acide aliphatique ou cycloali-phatique saturé ou insaturé et notamment du radical acyle dé-40 rivé d'un acide alcanoîque tel que par exemple l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique ou undécylique ; du reste d'un acide halogéno alcanoîque tel que l'acide chloroacéti-que, du reste d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloal-coyl) alcanoîque tel que par exemple l'acide cyclopropyl-, cyclo-45 pentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyl qu cyclohexyl acétique ou propionique, du reste d'un acide benzoïque ou d'un acide phényl-alcanoïque tel que l'acide phényl acétique ou phé-nyl propionique, du reste d'un amino acide tel que l'acide dié-thylamino-acétique ou aspartique ou du reste de l'acide formi-50 que.
R3 représente de préférence le radical phényle.
Lorsque R3 représente un radical aryle substitué par un atome d'halogène, on entend de préférence par atome d'halogène, un atome de chlore ou de fluor.
55 Lorsque R3 représente un radical aryle substitué par un radical alcoxy, on entend de préférence par alcoxy le radical mé-thoxy ou éthoxy.
Lorsque R3 représente un radical aryle substitué par un radical alcoyle, on entend de préférence par alcoyle le radical 60 méthyle ou éthyle.
L'invention a principalement pour objet:
— les composés de formule I pour lesquels le cycle B ne porte pas d'insaturation éthylénique en 9(10) et pour lesquels A et B représentent chacun un atome d'hydrogène,
65 - ceux pour lesquels le cycle B porte une insaturation éthylénique en 9(10), et notamment,
- ceux pour lesquels le cycle B et le cycle C portent une insaturation éthylénique en 9(10) et 11(12).
3
635 593
L'invention a notamment pour objet les composés de formule I pour lesquels Rt représente un radical méthyle, les composés pour lesquels R3 représente un radical phényle et les composés pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés dont la préparation est donnée plus loins dans la partie expérimentale, à savoir:
- le 17 ß-hydroxy 17 a-phényl estr 4-ène 3-one
- le 17 ß-hydroxy 17 a-phényl estra 4,9-diène 3-one
- le 17 ß-hydroxy 17 a-phényl estra 4,9,11-triène 3-one
Les composés de l'invention présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une bonne activité pro-gestomimétique, tout en étant dénués d'activité androgène. Ces propriétés les rendent aptes à être utilisés dans le traitement des désordres pathologiques dûs à une insuffisance de progestérone comme les aménorrhées, les métorragies, les cycles irréguliers, les hyperménorrhées, les oligoménorrhées ou les dysménorrhées, et également dans le traitement des tumeurs du sein et de l'utérus, sans avoir à redouter les effets secondaires dûs à l'administration de produits androgènes. Ils peuvent également être utilisés en contraception, seuls en administration continue ou associés à des estrogènes en administration discontinue.
Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer tout particulièrement les produits décrits dans la partie expérimentale et notamment le 17ß-hydroxy 17a-phényl estr-4-ène 3-one et le 17ß-hydroxy 17a-phényl estra 4,9,11-triène 3-one.
La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut aller, par exemple, de 50y à 50 mg par jour par voie orale, chez la femme, pour le produit de l'exemple 1.
Les composés de formule I sont utilisés par voie buccale, rectale, parentérale, ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables, de pommades, de crèmes, de gels et de préparations en aérosols.
L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule I.
Lesdites compositions peuvent être préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés parafiniques, les gycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Un procédé avantageux pour la préparation des composés tels que définis précédemment consiste à soumettre un composé de formule:
R3 conservant la même signification que précédemment, puis à celle d'un agent d'hydrolyse pour obtenir un composé de formule IIIA
/OH '"■H,
IIIa
10
que l'on soumet, si désiré, à un agent d'éthérification, puis on 15 soumet le composé de formule III
'■R,
III
25
dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone — dans le cas où le cycle C ne porte pas d'insaturation éthylénique, à l'action d'un agent acide capable de libérer la fonction cétone, 30 pour obtenir un composé de formule IA
R1 OR1 o
35
40 - dans le cas où le cycle C porte une insaturation éthylénique en 9(11), soit à l'action d'un agent capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de doubles liaisons A 5(10), 9(11) en un système de double liaison A 4(5) 9(10), pour obtenir un composé de formule IB
dans laquelle K représente un groupement cétal, Rj représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, et les traits pointillés dans le cycle C représentent une double liaison éventuelle en 9(11), à l'action d'un composé de formule R3 Li,
soit à l'action d'un agent capable d'hydrolyser le groupement 55 cétal sans isomériser le système de doubles liaisons, pour obtenir un composé de formule IV
IV
puis soumet le composé de formule IV, soit à l'action d'une parabenzoquinone substituée pour obtenir un composé de formule Ic
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4
soit à l'action d'un agent d'hydroperoxydation puis à celle d'un agent de réduction pour obtenir un composé de formule ID
puis soumet, le cas échéant, chacun des composés de formule I obtenus pour lesquels R'2 représente un atome d'hydrogène, à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification, pour obtenir le composé de formule I correspondant, dans lequel R2 représente un radical acyle ou un radical alcoyle.
K représente de préférence, un groupement alcoyl cétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et notamment l'éthy-lène cétal ou le propylène cétal ou bien encore un dialcoyl cétal, par exemple le diméthyl ou le diéthylcétal.
La réaction entre le composé de formule II et le composé de formule R3 Li est réalisé de préférence au sein de l'éther éthyli-que ou du tétrahydrofuran ou au sein d'un mélange des deux.
L'agent capable de libérer la cétone, dans le cas où le cycle C du produit III ne porte pas d'insaturation éthylénique, est de préférence l'acide acétique.
L'agent d'éthérification est de préférence un halogénure d'alcoyle, par exemple un chlorure d'alcoyle, un sulfonate ou un aryl sulfonate d'alcoyle.
L'agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'isomériser le système de doubles liaisons A 5(10) 9(11) en un système A 4-9 est de préférence une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinylbenzène, mais on peut aussi utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfonique dans un alcanol inférieur, ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfonique.
L'agent d'hydrolyse acide, capable d'hydrolyser le groupement cétal sans isomériser le système de doubles liaisons A 5(10) 9(11) est de préférence l'acide acétique en milieu aqueux.
La parabenzoquinone substituée est de préférence la 2,3-dichloro 5,6-dicyano p-benzoquinone, la 2,3-dibromo 5,6-di-cyano p-benzoquinone, la 2,3,5,6-tétrachloro p-benzoquinone, la 2,3-dicyano-5-chloro p-benzoquinone ou la 2,3-dicyano p-benzoquinone.
La réaction avec la p-benzoquinone substituée peut être effectuée dans de nombreux solvants et en particulier dans la dioxanne, le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le benzène, le toluène et l'acétate d'éthyle ou de propyle.
L'agent d'hydroperoxydation utilisé est de préférence l'oxygène en présence d'une amine comme la triéthylamine ou la Pyridine.
L'agent de réduction utilisé pour réduire l'hydroperoxyde est de préférence un phosphite de trialcoyle, comme par exemple le phosphite de triméthyle.
L'agent d'estérification est de préférence un anhydride ou un chlorure d'acide carboxylique et l'on opère en présence d'un catalyseur basique iel que la pyridine ou la N diméthylaminopy-ridine.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé décrit ci-dessus,
5 K représente un groupement éthylène cétal,
- l'agent capable de libérer la cétone dans le cas où le cycle C du produit III ne porte pas d'insaturation éthylénique est l'acide acétique,
- l'agent capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'iso-îo mériser le système de doubles liaisons A 5(10), 9(11) en un système A 4—9 est de préférence une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère sty-rène/divinyl benzène,
- l'agent capable d'hydrolyser le groupement cétal et d'iso-15 mériser le système de doubles liaisons A 5(10), 9(11) en un système A 4—9 est de préférence une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère sty-rène/divinyl benzène,
- l'agent capable d'hydroliser le groupement cétal et d'i-20somériser le système de doubles liaisons A 5(10) 9(11) en un système A4-9 est de préférence une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère sty-rène/divinyl benzène,
- l'agent capable d'hydrolyser le groupement cétal sans iso-25 mériser le système de doubles liaisons A 5(10) 9(11) est l'acide acétique en milieu aqueux,
- la parabenzoquinone utilisée est de préférence la 2,3-di-chloro 5,6-dicyano parabenzoquinone.
Les composés de formule générale:
(III)
40
dans laquelle K, R1; R'2, R3 et les traits pointillés dans le cycle C conservent leur signification précédente, obtenus lors de la mise en œuvre du procédé décrit ci-dessus sont des produits nou-45 veaux.
Les composés de formule II utilisés comme produits de départ sont en général des produits connus; ils peuvent être préparés, par exemple, selon le procédé indiqué dans le brevet américain 2 806 030 ou selon le procédé indiqué dans le brevet 50 français 1 336 083.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
55 7 7 ß-hydroxy 17 a-phényl estr 4-ène 3-one
Stade A - 3,3-éthylènedioxy 17ß-hydroxy 17 a-phényl estra 5(10) ène.
On introduit 10 g de 3,3-éthylènedioxy 17-oxo estra 5(10) ène (préparé selon le procédé décrit dans le brevet américain 60 2 806 030), dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 100 cm3 d'une solution de phényllithium 1,15 N dans l'éther. On maintient sous agitation et sous atmosphère inerte pendant 5 h. On verse la suspension obtenue dans 1,5 1 de solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave à l'eau, 65 sèche sur sulfate de sodium et distille à sec sous vide. On ajoute à la résine obtenue 10 cm3 d'éther isopropylique et maintient une nuit en glacière. On essore et sèche les cristaux obtenus. On obtient 5 g du produit recherché fondant à 168 °C.
5
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Stade B-17ß-hydroxy 17 a-phényl estr 4-ène 3-one.
On introduit 5 g du produit préparé au stade A dans 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique à 60%. On porte la suspension à 60 °C. On maintient ensuite la solution obtenue sous agitation pendant une heure à 60 °C. On refroidit, verse dans 1,5 1 d'eau distillée, extrait au chlorure de méthylène, lave au bicarbonate de sodium jusqu'à pH neutre puis à l'eau. On sèche et distille à sec sous pression réduite. On obtient une résine blanche que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant par le mélange benzène acétate d'éthyle (8-2).
On isole le produit de rf = 0,48 que l'on purifie pour obtenir 2,5 g du produit recherché fondant à 172 °C.
Analyse Calculé: Trouvé:
Ç24 H3o 02 C% = 82,24 82,1
= 350,48 H % = 8,63 8,6
à l'eau et à l'eau saturée de carbonate acide de sodium et le sèche. On obtient ainsi 6,751 g du produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
5 Stade B : 17 ß-hydroxy 17 a-phényl estra 4,9,11 triène 3-one.
On introduit 6,750 g du produit préparé au stade A dans 675 cm3 de benzène. On ajoute à la solution obtenue 8,850 g de dichlorodicyano benzoquinone. On agite 6 heures à la température ambiante sous atmosphère inerte et à l'obscurité. On essore 10 le précipité obtenu et le lave au benzène. On lave le filtrat au thiosulfate de sodium 0,2 N et à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec. On obtient 7,20 g d'un produit que l'on Chromatographie sur silice en éluant par le mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2). On isole 5,317 du produit reis cherché.
Exemple 2
77ß-hydroxy 17 a-phényl estra 4,9-diène 3-one
Stade A: 3,3-éthylènedioxy 17 ß-hydroxy 17 a-phényl estra
5(10) 9(1 l)-diène.
On introduit 1 g de 3,3-éthylènedioxy 17-oxo estra 5(10), 9(1 l)-diène dans 10 cm3 de tetrahydrofuran. On porte à
— 50 °C et ajoute 9,1 cm3 d'une solution à 1,05 M/1 de phényl-lithium dans l'éther éthylique. On maintient sous agitation à
— 50 °C, sous atmosphère inerte pendant une demi-heure. On effectue deux fois de suite l'opération suivante:
On ajoute 9,6 cm3 d'une solution de tétrahydrofuran contenant une mole d'eau par litre, agite pendant 10 minutes à
— 50 °C, ajoute à nouveau 9,1 cm3 d'une solution de phénylli-thium 1,05 M et agite à nouveau pendant une heure à — 50 °C.
On ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec. On obtient 1,49 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant par le mélange benzène-acétate d'éthyle (95-5) à 0,05 %o de pyridine. On obtient 0,60 g du produit recherché de rf = 0,41 que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade B : 17 ß-hydroxy 17 a-phényl estra 4,9-diène 3-one.
On introduit 6,5 du produit préparé au stade A dans 130 cm3 d'éthanol. On ajoute à 20 °C, 13 g de résine Redex CF et agite à 20 °C pendant une nuit sous atmosphère inerte. On filtre le mélange réactionnel et lave la résine à l'éthanol. Le filtrat alcoolique est concentré, dilué à l'acétate d'éthyle puis est lavé à l'aide d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et amène à sec. On obtient 5,670 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant par le mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2). On obtient 4,43 g de produit recherché.
a
20 D
= + 105 0 (c = 0,5% CHCI3)
Analyse 20 Calculé: Trouvé:
^24
C%
H
■26
02
83,17 83,3
= 346,54 H % 7,56 7,7
20 a D
Analyse: Calculé: Trouvé:
= - 199 0 + 4 (c = 0,5% CHC13)
C24 H28 02 C% = S 2,72 82,1
= 348,46 H% = 8,09 8,1
Exemple 3
/7ß-hydroxy 17 a-phényl estra 4,9,11-triène 3-one
Stade A : 17 ß-hydroxy 17 a-phényl estra 5(10) 9(ll)-diène
3-one.
On introduit 9,1 g du produit préparé au stade A de l'exemple 2 dans 273 cm3 d'une solution d'acide acétique à 5% d'eau. On agite la solution obtenue 30 minutes à la température ambiante sous atmosphère inerte et ajoute 51 cm3 d'eau. On agite encore 19 heures à température ambiante et à l'obscurité. On verse la solution réactionnelle dans 2 litres d'une solution de carbonate acide de sodium. On essore le précipité formé, le lave
Etude pharmacologique.
L'activité des produits des exemples 1,2 et 3, dénommés ci-25 après produits A, B et C, a été étudiée comparativement à celle de l'éthynylnortestostérone.
A-Etude in Vitro I - Activité progestomimétique.
3o L'activité progestomimétique des produits a été étudiée par la méthode des récepteurs hormonaux décrite par J.P. RAYNAUD et Coll. dans «J. Ster. BIOCHEM» 1975,6,615-622 et dans «Physiology and Genetics of Reproduction 1975 part A p. 143-160».
35
La technique est la sui vante:
On administre à des lapins impubères 25y d'estradiol par voie per-cutanée. Cinq jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont alors prélevés et homogénéisés 40 dans un tampon trométhamine 10 millimoles, saccharose 0,25 M, HCL pH 7,4. L'homogénat est centrifugé à 105 000 g pendant une heure. Le liquide surnageant ou cytosol est alors ajusté de façon à avoir une dilution de 1/50 (poids/volume). On incube à 0 °C pendant deux heures des tubes de même 45 volume de cytosol avec une concentration fixe de 17,21-dimé-thyl 19-nor-4,9-pregnadiène 3,20-dione tritié, désigné ci-après par produit R tritié en présence ou non d'une concentration croissante de 17,21-diméthyl 19-nor-4,9-pregnadiène 3,20-dione radio-inerte désignée ci-après produit R froid, de proges-50 térone ou de produit à tester.
On détermine au bout de deux heures la radioactivité du produit R tritié lié par la technique d'adsorption au charbon-dextran(l,25%-0,625%). .
On trace ensuite:- les courbes représentant les pourcen-55 tages de produit R tritié lié en fonction du log de la concentration du produit R froid, de la progestérone, ou des produits à tester ajoutés; .
- la droite I50 parallèle à l'axe des abcisses et d'ordonnée
_B^ T
B/TMax. + B/TMin.
B/T Max. est le pourcentage de produit R tritié lié quand aucun produit n'est ajouté.
65 B/T Min. est le pourcentage de produit R tritié lié quand la quantité maximale de produit R froid est ajoutée.
Les intersections de cette droite I50 et des courbes permettent de déterminer les valeurs CP et CX.
635 593
6
CP: concentration de la progestérone froide qui inhibe de 50% la fixation du produit R tritié.
CX: concentration du produit testé qui inhibe de 50% la fixation du produit R tritié.
L'affinité relative du produit testé ou ARL est donnée par la formule:
CP
ARL = 100 X ——
CX
Les résultats obtenus sont les suivants:
CT: concentration de la testostérone froide qui inhibe de 50% la fixation du produit R tritié.
CX: concentration du produit testé qui inhibe de 50% la fixation du produit R tritié.
5 L'affinité relative du produit testé ou ARL est donnée par la formule:
CT
ARL = 100 X —-CX
10
Les résultats sont les suivants:
PRODUITS ARL
PROGESTERONE 100
Ethinyl nor testostérone 100
PRODUIT A 80
PRODUIT B 37
PRODUIT C 27
Conclusion:
Le produit A présente une affinité pour le récepteur utérin spécifique de la progesterone comparable à celle de la progestérone.
Les produits B et C présentent une affinité pour le récepteur utérin spécifique de la progesterone environ 3 fois plus faible que celle de la progestérone.
Les produits A, B et C sont donc des progestomimétiques.
II—A ctivité androgène.
L'activité androgène des produits A, B et C a été étudiée par la méthode des récepteurs hormonaux décrite par JP. Raynaud et Coli dans «S. Ster. Biochem» 1975,6 615-622.
La technique est la suivante:
La prostate prélevée sur des rats mâles castrés 24 heures auparavant, est homogénéisée dans un tampon trométhamine 10 millimoles, saccharose 0,25 M, HCL pH 7,4.
L'homogénat est centrifugé à 105 000 g pendant une heure. Le liquide surnageant ou «cytosol» est alors ajusté de façon à avoir une dilution de 1/5 (poids/volume).
On incube à 0 °C pendant deux heures, le cytosol avec une concentration fixe de 17 ß-hydroxy 17 y-méthyl estra 4,9,11-triène 3-one tritié, désigné ci-après par produit R tritié, en présence ou non de concentration croissante de ce même produit froid, désigné ci-après produit R froid, dé testostérone ou du produit à tester.
On détermine au bout de deux heures la radioactivité du produit tritié lié au récepteur par la technique d'adsorption au charbon-dextran (1,25%-0,625%).
On trace ensuite:
— les courbes représentant les pourcentages de produit R tritié lié en fonction du log de la concentration du produit R froid, de la testostérone ou du produit à tester ajouté,
- la droite I50 parallèle à l'axe des abcisses et d'ordonnée
B B/T Max. + B/T Min.
T 2
B/T Max. est le pourcentage de produit R tritié lié quand aucun produit n'est ajouté.
B/T Min. est le pourcentage de produit R tritié lié quand la quantité maximale de produit R froid est ajoutée.
Les intersections de cette droite I50 et des courbes permettent de déterminer les valeurs CT et CX.
PRODUITS ARL
15 Testostérone 100
Ethynylnortestostérone 42
Produit A 0,3
Produit B 0,2
Produite ^ 0,1
20
Conclusion:
Les produits A, B et C sont pratiquement dénués d'affinité pour le récepteur prostatique de la testostérone, alors que l'é-thynylnortestostérone présente une affinité marquée pour le ré-
25 cepteur prostatique de la testostérone. Les produits A, B et C sont donc dénués d'activité androgène, alors que l'éthynylnor-testostérone présente une activité androgène marquée.
B-Etude In Vivo.
30 L'activité progestomimétique des produits A, B et C a été déterminée sur le test de Clauberg, pratiqué sur des lapines impubères, préalablement sensibilisées par administration par voie sous-cutanée d'estradiol pendant cinq jours à la dose quotidienne de 5 [xg.
35 Les produits étudiés ont été utilisés en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique et ont été administrés par voie sous cutanée, pendant cinq jours, à différentes doses.
Les animaux ont été sacrifiés le sixième jour et sur les
40 coupes de l'utérus, on a noté la prolifération en dentelle de l'endomètre, caractéristique de l'action progestomimétique.
L'essai a été effectué en comparaison avec l'éthynylnortes-tostérone, administrée dans le même solvant et aux mêmes doses.
45 On a obtenu les résultats suivants, exprimés en unités Mac Phail.
50
Dose
Activité
Produit A
100 y
2
500 y
2.7
2500 Y
3
55
Produit B
200 y
1
lmg
2.8
2 mg
3
60 Produit C
200 Y
0,8
1 mg
1,8
2 mg
2.9
Dose
Activité
65
Ethynylnortestostérone
100 Y
1.2
500 y
1.5
2500 y
2
7
635 593
Conclusion:
Les produits A et B présentent une activité progestomimétique supérieure à celle de l'éthynylnortestostérone.
Le produit C présente une activité progestomimétique du même ordre de grandeur que celle de l'éthynylnortestostérone.
Exemple de compositions pharmaceutiques:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 1: 10 mg
5 Excipient q.s. pour 1 comprimé terminé à: 100 mg détail de l'excipient (talc, amidon, stéarate de rnagnésium).
C
Claims (10)
- 635 593REVENDICATIONS 1. Composés de formule:dans laquelle Rj représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
- 2. Composés de formule I selon la revendication 1 pour lesquels Rx représente un radical méthyle.
- 3. Composés de formule I selon la revendication 1 ou 2 pour lesquels R3 représente un radical phényle.3 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, R3 représente un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par le groupement hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et le radical trifluoromé-thyle, les traits pointillés dans le cycle B représentent une double liaison éventuelle en 9/10 et, ou bien A et B représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien A et B forment ensemble une double liaison éthylénique, les traits pointillés dans le cycle B représentant dans ce cas une double liaison en 9/10, ou bien B représente un atome d'hydrogène et A représente un groupement hydroxyle en llß, les traits pointillés dans le cycle B représentant dans ce dernier cas une double liaison en 9/10.
- 4 pour lesquels le cycle B ne porte pas d'insaturation éthylénique en 9(10) et pour lesquels A et B représentent chacun un atome d'hydrogène.4. Composés de formule I selon la revendication 1,2 ou 3 pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène.
- 5. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 à
- 6. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 4 pour lesquels le cycle B porte une insaturation éthylénique en 9(10).
- 7. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 4 pour lesquels le cycle B et le cycle C portent une insaturation éthylénique en 9(10) et 11(12).
- 8. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 4 dont les noms suivent:- le 17 ß-hydroxy 17 a-phényl estr 4-ène 3-one- le 17 ß-hydroxy 17 a-phényl estra 4,9-diène 3-one- le 17 ß-hydroxy 17 a-phényl estra 4,9,11-triène 3-one.
- 9. Compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés de formule I selon l'une des revendications 1 à 8.
- 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés de formule I dont les noms suivent:- le 17ß-hydroxy 17a-phényl estr 4-ène 3-one- le 17ß-hydroxy 17a-phényl estra 4,9,11-triène 3-one.
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