Procédé de préparation de nouveaux 3-oxo 12-méthyl estratriènes La présente invention a pour objet un procédé de préparation des 3-oxo 12-méthyl estra-4,9,11-triènes de formule générale I
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dans laquelle R3 représente un radical alcoyle compor tant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste hydro- carboné non saturé comportant de 2 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule générale I sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment une action antiandrogène importante.
Ils se distinguent donc très nettement par leurs pro priétés pharmacologiques des 3-oxo estra-4,9,11-triènes déjà décrits. On connaissait, en particulier par la publi cation Th. Feyel Cabannes [Annales d'Endocrinologie, 26, 95 (1965)] et par la publication Velluz et Coll., C.R. Ac. Sci., 264 (1967) 1396, la haute activité androgène et anabolisante de ce type de composés. En particulier, le dérivé 17a-méthylé s'est révélé être le composé andro gène et anabolisant le plus actif connu.
En outre, les composés à chaîne latérale non saturée comme le com posé 17a-éthynylé ou le composé 17a-chloroéthynylé se sont révélés être progestomimétiques ou inhibiteurs hy pophysaires sans manifester d'effet estrogène alors que le dérivé 17a-vinylé possède une activité androgène et anabolisante (voir le brevet américain N 3257278).
Les 3-oxo estra-4,9,11-triènes forment donc une fa mille de composés doués de fortes propriétés androgènes ou progestomimétiques. Leur effet estrogène est inexis tant aux doses usuelles.
L'introduction d'un radical méthyle en position 12 dans une telle molécule a donc entraîné un changement profond des propriétés pharmacologiques de la molé cule.
Ce substituant a provoqué, d'une part, 1a disparition des propriétés androgènes ou progestomimétiques de la molécule, et, d'autre part, l'apparition de propriétés estrogènes marquées mises en évidence soit par des tests d'estrogénie, soit par la manifestation sur l'animal mâle de propriétés antiandrogènes.
Cette apparition de propriétés estrogènes par simple insertion d'un méthyle en 12, est, en outre, inattendue, car l'insertion d'un méthyle en d'autres positions (1 ou 6 ou 7 par exemple) entraîne soit l'exaltation, soit une atténuation relative, des propriétés androgènes.
Parmi les produits répondant à la formule générale I, les composés suivants présentent un intérêt particu lier
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Le procédé de préparation des composés de formule 1 est caractérisé en ce que l'on soumet le 3-oxo 12-mé- thyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène à l'action d'un agent de blocage de la fonction cétone en 3, fait réagir le dé rivé 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triénique résul tant avec un agent d'oxydation, soumet le dérivé 12-mé- thyl 17-oxo estra-4,9,11-triénique formé, dont la fonction cétone en 3 est bloquée, à l'action d'un dérivé organo métallique où le radical organe, est représenté par R.., ce qui conduit au 12-méthyl 17α
-R3 17ss-hydroxy estra-4,9, 11-triène correspondant, dont on libère par hydrolyse acide le groupe cétone en 3 et isole le 3-oxo 12-méthyl 17α-R3 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène cherché. On peut ensuite, le cas échéant, soumettre le composé obtenu à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification et obtenir ainsi le dérivé 17ss-estérifié ou éthérifié corres pondant.
Le procédé de l'invention peut être exécuté avanta geusement dans les conditions suivantes
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- <SEP> l'agent <SEP> de <SEP> blocage <SEP> est <SEP> l'hydroxylamine <SEP> ou <SEP> un <SEP> dérivé
<tb> d'alcoyle <SEP> inférieur <SEP> de <SEP> celle-ci, <SEP> de <SEP> formule <SEP> R40NH2
<tb> dans <SEP> laquelle <SEP> R4 <SEP> représente <SEP> un <SEP> radical <SEP> alcoyle <SEP> infé rieur, <SEP> ces <SEP> composés <SEP> pouvant <SEP> être <SEP> employés <SEP> sous <SEP> forme
<tb> de <SEP> sels <SEP> d'addition <SEP> avec <SEP> des <SEP> acides <SEP> minéraux <SEP> forts, <SEP> tels
<tb> que <SEP> l'acide <SEP> chlorhydrique;
<tb> - <SEP> l'agent <SEP> de <SEP> blocage <SEP> est <SEP> un <SEP> alcoylèneglycol, <SEP> de <SEP> formule
<tb> HO-(CH2)n-OH, <SEP> où <SEP> n <SEP> signifie <SEP> le <SEP> nombre <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> ou <SEP> 4 <SEP> ;
<tb> - <SEP> l'agent <SEP> d'oxydation <SEP> est <SEP> une <SEP> cétone <SEP> qui <SEP> agit, <SEP> selon <SEP> la
<tb> méthode <SEP> d'Oppenauer, <SEP> par <SEP> double <SEP> échange <SEP> des <SEP> fonc tions, <SEP> en <SEP> présence <SEP> d'un <SEP> alcoolate <SEP> d'aluminium, <SEP> tel
<tb> que <SEP> la <SEP> cyclohexanone <SEP> en <SEP> présence <SEP> d'isopropylate
<tb> d'aluminium <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> dérivé <SEP> organométallique <SEP> est <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> d'al coylmagnésium <SEP> ou <SEP> zinc, <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> d'alcényl magnésium <SEP> ou <SEP> zinc, <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> d'alcynylmagné sium <SEP> ou <SEP> zinc, <SEP> un <SEP> alcoyllithium <SEP> ou <SEP> un <SEP> alcynyl <SEP> métal
<tb> alcalin;
<tb> - <SEP> l'hydrolyse <SEP> acide <SEP> est <SEP> effectuée <SEP> au <SEP> moyen <SEP> d'un <SEP> acide
<tb> minéral <SEP> ou <SEP> organique.
Le produit de départ, le 3-oxo 12-méthyl 17(ss-hy- droxy estra-4,9,11-triène, peut être préparé en faisant réagir un halogénure de méthylmagnésium sur le 3-oxo 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène (décrit dans le brevet français No 1380414), en présence d'un halogénure cui vreux pour former le 3-oxo 12-α-méthyl 17ss-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène que l'on déshydrogène au moyen d'une dihalogéno dicyanobenzoquinone au sein d'un sol vant inerte.
On décrira ci-dessous plus en détail la préparation du produit de départ (stades A et B).
Stade A 3-oxo 12α-méthyl 17ss-hydroxy estra-S(10),9(11)- diène On introduit 0,94 g de chlorure cuivreux dans 300 cm3 d'une solution tétrahydrofuranique de bromure de méthylmagnésium 0,8 N et 300 cm3 de tétrahydro- furan, amène la température à -20 C, sous atmosphère d'azote, et ajoute 15 g de 3-oxo 17ss-hydroxy estra-4,9,11- triène (décrit dans le brevet français No 1380414) ; on agite pendant deux heures à 00 C environ et ajoute un litre d'acide chlorhydrique N ;
on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec, on recueille 18 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, élution au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1), évaporation à sec de l'éluat, puis cristallisation dans l'éther, on ob tient 8,28 g de 3-oxo 12α-méthyl 17ss-hydroxy estra-5 (10),9(l 1)-diène.
Le produit se présente sous forme d'aiguilles incolo res, solubles dans la plupart des solvants organiques et insolubles dans l'eau, F = 1550 C.
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Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène On dissout 7,8g de 3-oxo 12α-méthyl 17ss-hydroxy estra-5(10),9(11)-diène dans 390 cm3 de benzène sous agitation, ajoute 10g de dichloro dicyanobenzoquinone et agite à température ambiante, sous azote, pendant trois heures trente minutes, on filtre, lave le filtrat avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,1 N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide, on recueille 3,721 g de composé 12-méthyl triénique brut.
Par traitement du précipité par le mélange de 0,5 litre de soude 5 N et de 0,5 litre de solution de thiosulfate de sodium 0,1 N et extraction au benzène, on recueille en outre un 2e jet de 0,407 g de dérivé 12-méthylé.
On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice, élution au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1), évaporation à sec puis empâtage du résidu sec dans l'éther isopropylique ; on obtient le 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène fondant à 145e C.
Ce composé se présente sous forme d'un produit incolore, soluble dans l'acétone, le benzène et le chloro forme; il est peu soluble dans l'alcool et l'éther; il est insoluble dans l'eau.
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Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
<I>Exemple l:</I> 3-oxo 12,17α-dinaéthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène Stade A 3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11- triène On dissout 8,3 g de 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène (décrit ci-dessus) dans 220 cm3 d'étha nol, ajoute une solution de 24,5 g d'acétate de sodium et 11,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 115 cm3 d'eau et porte au reflux pendant deux heures sous agita tion et sous azote; après refroidissement, on verse le mé lange réactionnel dans l'eau glacée, agite pendant trente minutes, filtre, lave le précipité à l'eau et sèche à 60o C ;
on obtient 8,6 g de 3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène, sous forme de cristaux jaune pâle, solubles dans l'éthanol et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 120o-1300 C.
Le composé obtenu est un mélange d'oximes syn et anti.
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Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra-4,9,11-triène On dissout 6,8 g de 3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène dans 1 litre de toluène et 130 cm3 de cyclohexanone, au reflux, sous agitation et sous azote, chasse 20 cm3 de solvant et ajoute une solution de 30 g d'isopropylate d'aluminium dans 2 litres de toluène, tout en distillant 2 litres de solvant; on ajoute 200 cm3 d'eau, puis entraîne à la vapeur l'excès de cyclohexanone pendant une heure trente minutes<B>;</B> après refroidissement du mélange, on ajoute 200 cm3 de chlorure de méthy lène, filtre l'alumine et lave le filtre au chlorure de méthylène ; on lave la phase organique à l'eau, réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène et évapore à sec les phases organiques réunies;
on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au chloroforme à 20 % d'acétone et obtient 4 g de 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra-4,9,11-triène, sous forme de cristaux orangés, solu bles dans l'alcool et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 2100-2201, C.
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Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C 3-oximino 12,17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra- 4,9,11-triène Dans 650 cm3 d'une solution éthérée de bromure de méthylmagnésium 2 M, sous agitation et sous azote, on ajoute une solution de 3,7 g de 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra-4,9,11-triène dans 225 cm3 de benzène et porte au reflux pendant deux heures; près refroidisse ment, on ajoute 1 litre de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, décante et réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organi ques à l'eau, sèche et évapore à sec<B>;</B> on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au chloroforme à 20 % d'acétone;
on obtient 3,3 g de 3-oximino 12,17α-dimé- thyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène, sous forme de cristaux jaunes, solubles dans l'alcool, insolubles dans l'eau, fondant à 230o C environ.
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Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D 3-oxo 12,17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11- triène On introduit 3,1 g de 3-oximino 12,17α-diméthyl 17ss- hydroxy estra-4,9,11-triène, sous agitation et sous azote, dans un mélange de 120 cm3 d'acide acétique, 120 cm3 d'eau et 12 cm3 d'acide pyruvique et porte au reflux pen dant une heure; après refroidissement, on verse le mé lange réactionnel dans un mélange de 1,5 litre d'eau, 200 g de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'éther; on décante la phase organique et lave à l'eau jusqu'à neu tralité des eaux de lavage;
on réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et évapore à sec les phases organiques réunies; on dissout le résidu dans le chlorure de méthy lène à 20 0/a d'éther, passe la solution sur une colonne de gel de silice et élue au chlorure de méthylène à 15 % d'éther, on obtient 1,9 g de 3-oxo 12,17α-diméthyl 17ss- hydroxy estra-4,9,-11-triène, fondant à 156 C, /α/20 D = -1400 20 (c = 1 %, chloroforme).
Ce produit est soluble dans l'alcool et le chloro forme; il est insoluble dans l'eau.
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Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. <I>Exemple 11:</I> 3-oxo 12-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène Stade A 3-oximino 12-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène Dans une solution de 30 g de terbutylate de potas sium dans 600 cm3 de tétrahydrofuran, refroidie à -I- 50, -E- 10e C, on fait passer un courant d'acétylène pendant une heure quinze minutes ;
on ajoute 5,4 g de 3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra-4,9,11-triène (décrit à l'exem ple I), en solution dans 120 cm3 de tétrahydrofuran et continue le barbotage d'acétylène pendant une heure trente minutes ; on ajoute 600 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, décante la phase organi que, réextrait la phase aqueuse, lave les phases organi ques réunies à l'eau, sèche et évapore à sec<B>,</B> on recueille 5,7 g de produit brut que l'on purifie par chromatogra phie sur gel de silice et élution au mélange chloroforme- acétone (8-2) ;
on obtient 2,2 g de 3-oximino 12-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène qu'on utilise tel quel dans le stade suivant.
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Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B 3-oxo 12-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra- 4,9,11-triène On introduit 2,2 g de 3-oximino 12-méthyl 17α-éthy- nyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène dans un mélange de 90 cm3 d'eau, 90 cm3 d'acide acétique et 9 cm3 d'acide pyruvique et porte au reflux pendant une heure;
on ra mène le mélange réactionnel à la température ambiante, neutralise par du bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle ; on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques réunies et évapore à sec ; on recueille 1,74 g de produit brut que l'on purifie par chro matographie sur gel de silice, élution au chlorure de méthylène et recristallisation dans l'éthanol ;
on obtient 702 mg de 3-oxo, 12-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène, fondant à 1880C , puis à 2150C, /α/D 20 = -39 (c=0,47%, chloroforme).
Le produit est soluble dans l'alcool et insoluble dans l'eau.
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Analyse: <SEP> C21H2402 <SEP> = <SEP> 308,42
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 81,78 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,84
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 81,7 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,5
<tb> Spectre <SEP> I.R.
<tb> présence <SEP> de <SEP> OH <SEP> à <SEP> 3 <SEP> <B>590-</B> <SEP> -1
<tb> présence <SEP> de <SEP> C <SEP> - <SEP> CH <SEP> à <SEP> 3 <SEP> 293 <SEP> cm-1
<tb> présence <SEP> de <SEP> C <SEP> = <SEP> O <SEP> complexe <SEP> à <SEP> <B>1659, <SEP> 1651</B> <SEP> et
<tb> 1643 <SEP> cm-1
<tb> présence <SEP> de <SEP> C <SEP> = <SEP> C <SEP> à <SEP> 1602 <SEP> et <SEP> 1568 <SEP> cm-l.
<tb> Spectre <SEP> U.V. <SEP> (éthanol)
<tb> max.
<SEP> à <SEP> 355 <SEP> mil <SEP> e <SEP> = <SEP> 30 <SEP> 400 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les nouveaux 3-oxo 12-méthyl estra-4,9,11-triènes, de formule géné rale I, sont dotés de propriétés pharmacologiques inté ressantes. Ils possèdent notamment une action antiandro- gène importante.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement de l'adé nome prostatique, du cancer de la prostate, de l'hyper- androgénie, de l'acné, de l'hirsutisme.
Ils peuvent être utilisés par voie buccale, perlinguale. transcutanée, rectale et topique.
Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de compri més enrobés, de comprimés sublinguaux, de suppositoi res, de crèmes et de pommades.
La posologie utile s'échelonne généralement entre 10 mg et 500 mg par jour chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés. comprimés sublinguaux, suppositoires, crèmes et pom mades peuvent être préparées selon les procédés usuels.