Procédé de préparation de dérivés stéroïdes insaturés
substitués par un atome d'oxygène endocyclique
La présente invention est relative à un procédé de préparation de dérivés stéroldes insaturés substitués par un atome d'oxygène endocyclique, les 2-oxa 3-oxo 13ss-
R 17α-méthyl- 17B-OH gona-4,9,l i-tflènes de formule générale I:
EMI1.1
dans laquelle R est le radical méthyle ou le radical éthyle.
Les composés de formule I, ainsi que leurs éthers en 17 (éthers dans lesquels le radical éthérifiant peut être un radical alcoyle linéaire, saturé ou non saturé, comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical al- coyle cyclique, saturé ou non saturé, comportant de 3 à 5 atomes de carbone, les radicaux alcoyles pouvant inclure un atome d'oxygène entre deux atomes de carbone) possèdent des propriétés physiologiques utiles. Ils possèdent notamment une action anabolisante et androgène importante sur l'animal, supérieure à celle des dérivés 2-oxa gona-4.9.11-triéniques connus.
Parmi les composés de formule I et leurs éthers, les produits suivants présentent un intérêt particulier: Le 2-oxa 3-oxo 17a-méthyl 17ss-(2't-tétrahydropyra-
nyl) oxy estra-4,9,11-triène, - le 2-oxa 3-oxo 13(3-éthyl 17a-méthyl 17ss-hydroxy gona-4,9,i 1-triène.
Ces composés possèdent par rapport aux anabolisants androgènes déjà connus une grande supériorité. Ils manifestent sur l'animal des propnétés plusieurs fois plus intenses tant sur l'appareil génital que sur l'appareil musculaire que ceux des autres stéroïdes triéniques ou 2-oxa estréniques.
En outre, I'expérimentation en thérapeutique humaine a montré que ces composés sont dépourvus d'effets sensibles sur l'appareil génital aux doses employées.
De plus, l'administration aux doses très faibles utilisées, tout en entraînant une augmentation de poids rapide et importante, n'amène pas d'augmentation du taux des transaminases sériques. L'avantage de ces composés réside donc dans le fait qu'il est possible de trouver des doses très faibles déjà nettement actives et néanmoins ne manifestant pas de toxicité hépatique.
Les essais en thérapeutique humaine ont montré que ces produits pouvaient être administrés d'une manière discontinue par suite d'un effet prolongé sur l'anabolisme.
Le procédé de préparation des composés de formule I, objet de l'invention, est résumé sur le schéma annexé, où R a la signification précitée, R' est l'hydrogène ou un radical éthérifiant (voir plus haut) et R. et Ra, pouvant être égaux ou différents, représentent chacun un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou représentent ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle, substitué ou non substitué, contenant de l'azote ou de l'azote et de l'oxygène. R, R', R; et R3 conservent dans ce qui suit la signification précitée.
Ledit procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un 5,17-dioxo 13B-R des A gona-9-ène (III) avec une amine secondaire de formule générale HNR2R3, soumet l'énamine fonnée (IV) à l'action d'un agent de méthylation en 17, obtient le 5-énamino 13B-R 17a-méthyl 17,8-hydroxy des-A gona-5(1()), 9(1 1)-diène (VA) sur lequel on introduit le substituant hydroxyméthylène, en position 10, au moyen d'un anhydride mixte formylacétique, déshydrogène le 5-oxo 10-hydroxyméthylène 13ss-R 17α
;-méthyl 17ss-hydroxy des-A gona-9(11)-ène(VI) correspondant à l'aide d'une p-benzoquinone substituée, ce qui conduit au 5-oxo 10-formyl 13,3-hydroxy des-A gona-9,11-diène (VII) dont la réduction par un borohydrure de métal alcalin fournit le 5-oxo 10-hydroxyméthyl 13fi-R 17a-méthyl 17,3-hydroxy des-A gona-9,11diène (VIII) dont on protège les hydroxyles sous forme d'éther tétrahydropyranilique, fait réagir le 5-oxo 10-tétrahydropyranyloxyméthyl 13(3-R 17α
;-méthyl 17 (3-tétra- hydropyranyloxy des-A gona-9,11-diène formé, en présence de zinc avec le bromacétate d'éthyle, obtient le 5hydroxy 5-carbéthoxyméthyl 10-tétrahydropyranyloxy- méthyl 13ss-R 17a-méthyl 17fi-tétrahydropyranyloxy des
A gona-9, ll-diène, lequel par traitement acide se cyclise en 2-oxa 3-oxo 13,3-R l7a-méthyl 17ss-hydroxy gona-4,9,11-triène (I, R'=H) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent d'éthérification et isole le 2-oxa stéroïde cherché.
L'exécution du procédé de l'invention se fait de préférence en outre dans les conditions suivantes:
a) l'agent oxydant employé pour oxyder l'alcool en 17 du 5-oxo 13(3-R 17ss-hydroxy des-A gona-9-ène, est le mélange sulfochromique et l'on opère dans l'acétone aqueuse;
b) l'amine secondaire est choisie dans le groupe constitué par la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine;
c) l'agent de méthylation est choisi dans le groupe constitué par le méthyl lithium et un halogénure de méthylmagnésium, tel que le bromure, le chlorure ou l'iodure de méthyl-magnésium;
d) la p-benzoquinone substituée est une dihalogéno dicyano-p-benzoquinone comme la 2,3-dicyano 5,6-dichloro p-benzoquinone;
;
e) l'agent de blocage du 5-oxo 10-hydroxyméthyl 13,-R 17a-méthyl 17,8-hydroxy des-A gona-9,1 1-diène est le dihydropyran, en opérant dans l'éther, en présence d'un catalyseur acide comme l'acide p-toluène sulfonique;
f) la réaction de Reformatsky est effectuée dans un mélange de diméthoxyméthane et de tétrahydrofuran;
g) l'hydrolyse des groupements tétrahydropyranyloxy est obtenue par un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique.
Les exemples suivants illustrent le procédé seln l'invention.
Exemple I
2-oxa 3-oxo 17α-méthykl 17ss-(2'#-tétra-hydropyranyl)
oxy estra-4,9,11-triène
Stade A: 5-pyrrolidyl 17-oxo des-A estra-S(10), 9(11)
diène
On met en suspension, sous agitation et sous azote, 100g de 5,17-dioxo des-A estra-9-ène dans 500cm3 de méthanol, ajoute 52,5 cm3 de pyrrolidine à 200 C, agite pendant une heure, filtre, lave le précipité au méthanol et sèche sous vide; on obtient 116,3 g de 5-pyrrolidyl 17oxo des-A estra-5(10), 9(11)-diène, fondant à 144-145 C (Rendement: 93,5 /o).
Le produit se présente sous forme d'aiguilles jaunes, solubles dans l'éther, le benzène, l'acétone et le chloroforme, peu solubles dans l'alcool et insolubles dans l'eau.
Spectre infrarouge (chloroforme):
Présence d'énamine à 1622 cm-l et 1593 cm-t
Spectre ultraviolet (éther) : # max. à 281 m # = 25400
Stade B: 5-pyrrolidyl 17α-méthyl 17ss-hydoxy des-A
estra-5(10), 9(11)-diène
On refroidit à 0, + 50 C, 2,45 I de solution éthérée de méthyl lithium 1,22N, ajoute une solution de 116g de 5-pyrrolidyl 17-oxo des-A estra-5(10), 9(11)-diène dans 560cm3 de tétrahydrofuran et agite pendant trois heures à 0, + 50 C; on verse le mélange réactionnel dans le mélange eau, glace et chlorure d'ammonium et extrait à l'éther; les phases organiques sont lavées à l'eau; on ajoute 21 de chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide;
on obtient 117,70g de 5-pyrrolidyl 17a-méthyl 17,-hydroxy des-A estra-5(10), 9(11)-diène que ron utilise tel quel dans le stade suivant.
Pour l'analyse, on purifie le produit par recristallisation dans l'éther de pétrole.
Le produit se présente sous forme d'un produit solide jaune orangé soluble dans l'alcool, I'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soluble dans l'éther et insoluble dans l'eau, fondant à 115-118 C
Spectre infrarouge (chloroforme):
Présence de C--C conjugué à 1626cm-1 et 1598 cm-1
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C: 5-oxo 10-hydroxyméthylène 17α-méthyl 17(3-
hydroxy des-A estra-9(11)-ène
On ajoute 112 cm3 de triéthylamine à une solution de 117 g de la pyrrolidyl énamine, obtenue au stade précédent, dans 1170cm3 de tétrahydrofuran amène la température à -100 C et ajoute 285 cm3 d'anhydride formylacétique (obtenu par action du formiate de sodium sur le chlorure d'acétyle); on agite pendant quinze minutes, ramène à 00 C et maintient cette température pendant une heure, puis porte à + 100 C pendant une heure; on ajoute 465 cm3 d'eau, ramène à la température ambiante et agite pendant une nuit; on verse dans le mélange eau-glace, extrait à l'éther; on lave les phases éthérées à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % glacée;
les phases éthérées sont extraites à la soude N/2 glacée; on ajoute aux phases alcalines 1400 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N glacé, extrait le précipité à l'éther et lave les phases éthérées à l'eau glacée, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2 0/o glacée et enfin à l'eau; on ajoute 2 1 de chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide; on obtient 55,8 g de 5-oxo 10-hydroxyméthylène 17ce-méthyl 17,3-hydroxy des-A estra-9(11)-ène brut que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Le produit se présente sous forme d'un produit amorphe jaune orangé, soluble dans les alcalis dilués aqueux, l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme et insoluble dans l'eau.
Spectre ultraviolet: 1. Ethanol
# max. à 233 m E1cm1% = 421
# max, à 337 m E@@@1% = 89
cm 2. Ethanol-soude N/10
# max. à 231 m E1cm1% = 324
# max. à d249-250 m E1cm1% = 350
# max. à 347 m E1cm1% = 230
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade D : 5-oxo 10-formyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy des
A estra-9,11-diène
On dissout les 55.80 g du dérivé 10-hydroxyméthyméthylé nique obtenu dans le stade précédent dans 560 cm3 de dioxane, amène la solution à + 100 C, ajoute une solution de 53,5g de 2,3-dichloro 5,6-dicyano p-benzoquinone dans 550 cm3 de dioxane et abandonne le mélange réactionnel pendant quarante-cinq minutes à 12 C; on filtre le précipité, le lave à l'éther, verse les phases organiques dans le mélange eau-glace, décante et extrait au chlorure de méthylène;
on ajoute aux phases chlorométhyléniques 3 1 d'éther et lave les phases organiques avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 /o et de bisulfite de sodium à 1 0/o glacée, puis avec de la soude N/2 glacée et enfin à l'eau glacée jusqu'à neutralité des eaux de lavage; on sèche sur sulfate de sodium et évaport à sec sous vide ; on recueille 20,3 g de dérvé 10-formylé brut que l'on purifie par chromato graphie sur gel de silice, élution au mélange benzèneacétate d'éthyle (4-6) et recristallisation dans l'éther isopropylique à 10% d'isopropanool ; on obtient 5.094 g de 5-oxo 10-formyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy des-A estra-9, 11-diène.
Le produit se présente sous forme de prismes jaunes solubles dans l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu solubles dans l'éther et insolubles dans l'eau, fondant à 1390 C.
Analyse: Cl6H2003 = 260,32 Calculé: C' /o 73,82 H 6/o 7,74
Trouvé : C% 73,8 H 6/o 7,9
Spectre infrarouge (chloroforme)
Présence de OH à 3640cm-1
Présence de CHO à 2760cm-1 et 1695 cm-1
Présence de C=O à 1665 cm-1
Présence de C=C à 1590cm-1 et 1540cm-1
Spectre ultraviolet (dioxane)
# max. à 230 m E1cm1% = 190
# max. à 307 m E1cm1% = 774 soit@ = 20150
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade E: 5-oxo 10-hydroxyméthyl 17a-méthyl 170-hy-
droxy des-A estra-9,11-diène
On dissout 3,05g de 5-oxo 10 formyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy des-A estra-9,11-diène dans 30 cm3 de dioxane et 3 cm3 d'eau, amène la soulution à + 5 C, ajoute 125 mg de borohydrure de sodium et agite pendant trente minutes à + 80 C; on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure de sodium à 20 /o, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide; on recueille 3,08 g de dérivé 10-hydroxyméthylé brut que l'on purifie par chromatographie sur silice et élution au mélange benzène-acétate d'éthyle (5-95);
on obtient 2,65 g de 5-oxo 10-hydroxyméthyl 17α-méthyl
17ss-hydroxy des-A estra-9,11-diène (Rendement : 66 %) qu'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Spectre ultraviolet (éthanol) # max. à 289-290 m #=20400
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade F: 5-oxo lO-tétrahydropyranyloxyméthyl 17a-mé-
thyl 17p-tétrahydropyraniyloxy des-A estra
9,11-diène
On mélange 7,3 g de 5-oxo 10-hydroxyméthyl 1 7ct- méthyl 17ss-hydroxy des-A estra-9,11-diène, 7,3 cm3 de dihydropyran et 220mg d'acide paratoluène sulfonique dans 370 cn# d'éther, agite pendant sept heures trente minutes à température ambiante, sous azote et ajoute 7,3 cms de dihydropyran; après trente heures de réaction, temps global, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% ; on décante, extrait la phasc aqueuse au chlorure de méthylène, réunit les phases organiques et les lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage;
on sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore à sec et sèche sous vide; on obtient 12,4 g de 5-oxo 10-tétrahydropyranyloxyméthyl 17a-méthyl 17ss-tétrahydropyranyloxy des-A estra-9,1 1-diène qu'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Pour l'analyse, on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange benzèneacétate d'éthyle-triéthylamine (80-20-0,1).
Spectre ultraviolet (éthanol)
# max. à 389 m #= 23150
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade G: 2-oxa 3-oxo 17a-méthyl 17ss-hydroxy estra
4,9,11-triène 1. Réaction de Reformatsky
On introduit, sous azote, 12,4gdeS-oxo 10-tétrahydropyranyloxyméthyl 17α-méthylk 17ss-tétrahydropyranyloxy des-A estra-9,11-diène, 11 g de zinc et 180mg d'iode dans 180 cm3 de bebzène ; on ajoute le tiers d'une solution de 6,2 cm3 de bromacétate d'éthyle dans 15 cm3 de benzène et porte au reflux pendant dix minutes; on ajoute le reste de la solution de bromacétate d'éthyle et maintient le reflux pendant vingt minutes; on refroidit, filtre et lave le filtre avec du benzène; les solutions benzéni- ques réunies sont versées dans un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et de glace; on décante, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène;
les phases organiques réunies sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et séchées sur sulfate de sodium; on évapore à sec et sèche sous vide; on recueille 15,4 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange acétate d'éthylebenzène (2-8); on obtient 8 g de 5#-hydroxy 5#-carbé- thoxyméthyl 10-tétrahydropyranyloxyméthyl 17α-méthyl 17ss-tétrahydropyranyloxy des-A estra-9,11-diène.
Spectre inlraroltge (chloroforme)
Présence de OH associé à 3455 cm-1
Présence de carbonyle à 1720-1708 cm-1
Bande à 1617 cm-1
Spectre ultraviolet (éthanol)
?.max. à 247 m E=22400
Infl. vers 290 m E1cm1% = 5
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
2. Traitement acide:
On dissout 5,6 g de 5#-hydroxy 5#-carbéthoxyméthyl 10-tétrahydropyranylox6yméthyl 17α-méthyl 17ss-tétrahydropyranyloxy des-A estra-9,11-diène dans 140cm3 de méthanol, à température ambiante et sous azote; on refroidit la solution à 0e C et ajoute 14 cmss d'acide chlorhydrique:
on agite pendant une heure à 0, + 5o C, puis soixante-quatre heures à température ambiante; on verse la solution dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage; on sèche sur sulfate de sodium, évapore à sec et sèche sous vide; on recueille 3,295 g du composé 2-oxa triénique brut que l'on purifie par recristallisation dans l'éther, puis dans le mélange acétate d'éthyle-éther (1-1); on obtient 1,34g de 2-oxa 3-oxo 17α-méthyl 17ss-hydroxy-4,9,11-triène.
Le 2-oxa 3-oxo 17α-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11triène se présente sous forme d'aiguilles incolores, solubles dans l'alcool, le chlorure de méthylène et l'acétate d'éthyle, et insolubles dans l'eau.
Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler est de F. = 1480 C. Son pouvoir rotatoire est de [α]D20 = -41 + 1 (c O,56/o, chloroforme).
Analyse: D18H22O3 = 286,36 Calculé: C' /o 75,49 H 6/o 7,75
Trouvé : C% 75,6 H% 7,7
Spectre l.R. (chloroforme)
Présence de OH à 3600cm-1
Présence de C=C à 1593 cm-1 et 1562 cm-
Présence de carbonyle complexe à 1710-1690 cm-t
Spectre U.V. (éthanol)
# max. à 230 m E1cm1% = 205
? max. à 327-328 m E E1cm1% = - 990 soit ±=28350
Stade H:
2-oxa 3-oxo 17α-méthyl 17ss-(2'#-tétra-hydro-
pyranyl) oxy estra-4,9,11-triène
On introduit 0,3 g de 2-oxa 3-oxo 17a-méthyl 17ss- hydroxy estra-4,9,11-triène dans un mélange de:
dihydropyran 0,5 cm8
acide paratoluènesulfonique I2 mg
éther 5 cm3
On agite la suspension sous atmosphère inerte à l'abri de la lumière. La dissolution s'effectue rapidement.
Après deux heures trente minutes d'agitation, on rajoute une première fois, 0,5cm3 de dihydropyran puis deux heures après une nouvelle fois 0,5 cm3. Après six heures d'agitation, on neutralise le milieu par addition de bicarbonate de sodium puis 2cm3 d'eau. On extrait à l'éther, décante la phase éthérée qu'on lave à l'eau puis sèche sur sulfate de sodium et amène à sec sous vide.
L'éther tétrahydropyranylique brut est purifié par chromatographie à deux reprises sur colonne de gel de silice et élution par le mélange benzène-acétate d'éthyle.
On recueille finalement 0,278 g de produit cristallisant spontanément par évaporation du solvant. Pour 1' ana- lyse le produit est recristallisé par dissolution dans 1 cm3 d'éther et addition d'un cm9 d'éther isopropylique.
On laisse une nuit en glacière, sépare les cristaux que l'on filtre, lave à l'éther isopropylique et sèche.
On obtient ainsi le 2-oxa 3-oxo 17o.-méthyl 17ss-(2' t- tétrahydropyranyl) oxy estra-4,9,11-triène sous forme de cristaux jaune pâle, solubles dans les alcools, le benzène, le chloroforme et l'éther, assez solubles dans l'huile d'olive et insolubles dans l'eau.
Son point de fusion déterminé sur bloc de Kofler est de F. = 1250 C.
Son pouvoir rotatoire est de [α]D20 =-22 #2 (c = 0,6 6/o, chloroforme).
Analyse: C23H30O4 = 370,50
Calcul : C% 74,56 H% 8.16
Trouvé : C% 74,6 H 6/o 8,1
Spectre U.V. (éthanol)
# max. 230-231 m #= 6065 326-327 mii = 27900
Spectre l.R. (chloroforme) - présence de lactone triénique - présence du groupe C-O-C - absence d'hydroxyle.
Le 2-oxa 3-oxo 17a-méthyl 17ss(2'#-tétrahydropyra- nyl) oxy estra-4,9,11-triène, pour autant que l'on sache, n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple Il
2-oxa 3-oxo 13ss-éthyl 17a-méthyl 17y-hydroxy
gona-4,9,11-triène
Préparation du produit de départ: 5,17-dioxo 13ss-éthyl des-A gona-9-ène
On dissout 25,04 g de 5-oxo 13ss-éthyl 17,3-hydroxy des-A gona-9-ène, F. = 153e C, dans 370 cm3 d'acétone à température ambiante. La solution est refroidie à
+5 C, puis additionnée, en l'espace d'une heure, de 50 cm3 de solution sulfochromique, le mélange réactionnel étant constamment maintenu aux environs de + 50 C.
On agite pendant trente minutes à cette température, ajoute de l'eau et abandonne à la température ambiante pendant trente minutes. On extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On cristallise le produit dans un mélange d'éther éthylique et d'éther isopropylique et obtient 20 g (soit 80%) de 5,17-dioxo 13ss-éthyl des-A gona-9-ène, F. = 1080 C, [α]D20 =+25 (c = 0,60/o, chloroforme).
Le produit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, I'éther et les alcools méthylique et éthylique.
Analyse : C15H20O2=232,31
Calculé : C% 77,55 H /o 8,68
Trouvé : C 0/o 77,3 H 6/o 8,8
Pour autant que l'on sache, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Le produit de départ, le 5-oxo 13(3-éthyl 17ss-hydroxy des-A gona-9-ène, est décrit dans le brevet français No 1526963.
Stade A: 5-oxo 13(3-éthyl 17 < x-méthyl 170-hydroxy des
A gona-9-ène et la pyrrolidyl-énamine cor
respondante 1. Formation de l'énamine:
On dissout 15,55 g de 5,17-dioxo 13ss-éthyl des-A gona-9-ène dans 150cms de méthanol placés sous atmosphère d'azote. On porte la solution à 500 C et introduit, goutte à goutte, en vingt minutes un mélange de 6 cm3 de pyrrolidine et 6 cm3 de méthanol. Le mélange réactionnel est maintenu sous température de 500 C pendant encore quinze minutes, puis on distille à sec sous vide, et recueille le 5-pyrrolidyl 13ss-éthyl 17-oxo des-A gona-S(10),9(11)-diène qu'on utilise tel quel pour la suite de la synthèse.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
2. Introduction du méthyle en 17:
On dissout l'énamine, obtenue ci-dessus, dans 100 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute, goutte à goutte, en l'espace de trente minutes 420Cm3 d'une solution éthérée de méthyl lithium 2 N. Cette introduction est effectuée sous atmosphère d'azote et en maintenant la température intérieure à environ + 100 C. On laisse ensuite la température revenir à la normale, puis chauffe au reflux pendant trois heures. Après refroidissement, on verse dans un mélange d'eau et de glace et extrait à l'éther; on lave les extraits à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On obtient le 5-pyrrolidyl 13ss-éthyl 17a.-méthyl 17,15-hydroxy des-A gona5-(10),9(11)-diène qu'on soumet tel quel à l'hydrolyse.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
3. Purification par hydrolyse et nouvelle formation de l'énamine:
Le produit de méthylation, obtenu ci-dessus, est dissous dans 30cm3 d'acide acétique, on ajoute 200 cl d'eau et agite à la température ambiante pendant une nuit.
On alcalinise le milieu réactionnel par addition de soude 2 N et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, à l'acide chlorhydrique, puis à l'eau, sèche, filtre et distille à sec sous vide. Par chromatographie sur silicate de magnésie et élution à l'éther, on recueille 7,5 g de 5-oxo 13ss-éthyl 17a-méthyl 170-hydro- oxy des-A gona-9-ène, F=127 -128 C. [α]D20 = -88 (c = 0,5 6/o, chloroforme).
Produit incolore, soluble dans l'éther, l'alcool, l'acé.
tone et le chloroforme.
Analyse : C16H24Oo2 = 248,35 Calculé : C 0/o 77,37 H 0/o 9,74
Trouvé : C /o 77,1 H /o 9,9
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
On dissout le 5-oxo 13ss-éthyl 17a-méthyl 17ss-hydro- oxy des-A gona-9-ène ci-dessus obtenu, dans 75 cm3 de méthanol placés sous atmosphère d'azote, porte à 500 C et introduit lentement, en l'espace de quinze minutes, 3 cm de pyrrolidine diluée par 3 cm8 de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant quarante minutes à 500C, puis réduit à petit volume, glace, filtre le produit précipité, lave au méthanol, à l'éther de pétrole, sèche et recueille 7,6g de 5-pyrrolidyl 13ss-éthyl 17améthyl 170-hydroxy des-A gona-5(10),9(11)-diène. C'est un produit se présentant sous forme de paillettes jaune pâle, peu stable à l'air.
Stade B: 5-oxo 10-hydroxyméthylène 13a-éthyl 17α-mé-
thyl 17ss-hydroxy des-A-gona-9(11)-ène
On dissout 7,6 g de 5-pyrrolidino 13ss-éthyl 17a-méthyl 17ss-hydroxy des-A gona-5(10),9(11)-diène dans le mélange suivant:
dioxane anhydre 46 cma
tétrahydrofuran anhydre 23 cm3
triéthylamine 3,2cm3
La solution refroidie à +5 C est additionnée de 8,5 cm3 d'anhydride acétoformique, puis on l'agite pendant trois heures et demie à cette température. On ajoute ensuite 25 cm3 d'eau, agite une nuit à température ambiante, puis verse dans l'eau et extrait à l'éther. On lave les phases éthérées à l'eau, puis extrait par un mélange de soude N et de glace, réunit les phases alcalines qu'on acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré et extrait au chlorure de méthylène. On sèche et distille à sec sous vide.
On recueille 4,7 g de 5-oxo 10-hydroxyméthylène 13ss-éthyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy des-A gona-9(11)-ène qui se présente sous forme d'une huile. On emploie ce produit, sans autre purification, pour la suite de la synthèse.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C : 5-oxo 10-formyl 13ss-éthyl 17α-méthyl 17ss
hydroxy des-A gonα-9,11-diène
On dissout 4,7 g de 5-oxo 10-hydroxyméthylène 13,8- éthyl l7 -méthyl 1713-hydroxy des-A gona-9(11)-ène dans un mélange de 23 cm3 de dioxane anhydre et de 23 cm3 d'éther anhydre, refroidit à environ + 10 C puis introduit lentement 3,4 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyano p-benzoquinone dans 34 cm3 de dioxane. Le mélange réactionnel, placé à température ambiante, est agité pendant une heure et demie. On verse ensuite dans un mélange d'eau et de glace, ajoute du bicarbonate de sodium en excès et 2,5 cm8 de bisulfite de sodium à 280 Bé et extrait à l'éther.
On lave les extraits avec une solution glacée de soude très diluée, puis à l'eau, sèche et distille à sec sous vide.
Le résidu est chromatographié sur alumine et élué au chlorure de méthylène. On obtient 1,6 g de 5-oxo 10formyl 13ss-éthyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy des-A gona 9,11 -diène qui se présente sous forme d'une huile jaune et qu'on utilise tel quel pour la suite de la synthèse.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade D: 5-oxo 10-hydroxyméthyl 13ss 17a-méthyl 17(3-
hydroxy des-A gona-9,11-diène
On dissout 1,6g de 5-oxo 10-formyl 13,3-ethyl 17ss- hydroxy 17α-méthyl des-A gona-9,11-diène dans 16 cm3 de dioxane, ajoute 1,6 cm3 d'eau, refroidit légèrement et introduit 69 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 60 C, verse dans un mélange d'eau et de glace et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur alumine et élué au chlorure de méthylène à 2% de méthanol.
On obtient 1,2 g de 5-oxo 1 0-hydroxy- méthyl 13(3-éthyl 17a-méthyl 17(3-hydroxy des-A gona 9,11 -diène qui se présente sous forme d'une huile jaune pâle. On utilise ce produit, sans autre purification, pour la suite de la synthèse.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade E: 2-oxa 3-oxo 13(3-éthyl 17a-méthyl 170-hydro-
oxy gona-4,9,11-triène 1. Pyranylation:
On dissout 1,2 g de 5-oxo 10-hydroxyméthyl 13(3éthyl 17 -méthyl 17,-hydroxy des-A gona-9,11-diène dans 60 cm3 d'éther anhydre, ajoute 1,2 cm3 de dihydropyran et 36 mu d'acide p-toluène sulfonique. On agite à la température ambiante pendant sept heures, rajoute 1,2 cm3 de dihydropyran et poursuit encore l'agitation pendant seize heures. On verse ensuite dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits avec une solution de bicarbonate de soude, puis à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On obtient 2 g d'éther 10,17-bis-tétrahydropyranylique.
2. Réaction de ReJormatsky:
On dissout 2g d'éther 10,17-bis-tétrahydropyranylique dans 24 cm3 de tétrahydrofuran anhydre, ajoute 24 cm3 de solution du dérivé zincique de bromacétate d'éthyle 0,86 M dans le diméthoxyméthane, et porte au reflux pendant trois heures. Après refroidissement, on verse dans l'eau glacée, acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2 N et extrait au chlorure de méthylène.
On sèche les extraits sur sulfate de soude et distille à sec sous vide. Le résidu est constitué par l'éther bistétrahydropyranylique du 5 -hydroxy 5-carbéthoxy méthyl 10-hydroxyméthyl 13ss-éthyl 17α-méthyl 17ss-hydrooxy des-A gona-9,11-diène, qui se présente sous forme d'une huile qu'on utilise telle quelle pour la suite de la synthèse.
3. Hydrolyse et cyclisation:
On dissout le produit de la réaction de Reformatsky ci-dessus obtenu, dans un mélange de 12cm3 d'acide acétique et de 1,2 cm d'acide chlorhydrique 2 N et abandonne la solution résultante pendant quarante heures environ, à température ambiante. On verse dans un mélange d'eau et de glace, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, avec une solution de bicarbonate de soude et à l'eau, sèche et distille à sec sous vide.
Le résidu cristallise dans le benzène et fournit 450 mg de 2-oxa 3-oxo 13ss-éthyl 17α-méthyl 17ss-hydroxy gona4,9,11-triène, F. = 1350 C et 1620 C.
Par distillation des eaux mères, chromatographie sur alumine avec élution au benzène, puis à l'éther, on récupère à partir des fractions éthérées, 150mg de produit supplémentaire, F. = 1350 C et 1620 C.
Les deux produits sont réunis et purifiés par dissolution dans l'acétone, traitement par un mélange noir ant- mal-alumine et recristallisation dans un mélange acétone-éther isopropylique.
On obtient un produit qui se présente sous forme de cristaux prismatiques jaune pâle, F. = 1500 C et 1640 C, [ai23 = 460 + 20 (c = 0,7%, chloroforme).
Analyse: CioH24Os = 300,38
Calculé : C% 75,97 H /o 8,05 Trouvé : C 0/o 76,0 H% 8,0
Spectre U.V.
7umax. à 230 m E1em1% = - 186 e= 5580
7 max. à 328-329 mu E 1 = 940 # = 28200
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les composés de formule I possèdent des propriétés physiologiques utiles.
Ils possèdent notamment une action anabolisante et androgène importante.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement des trouble de l'anabolisme protidique, de l'asthénie, des maigreurs, ostéoporose, andropause, sénescence, retards de consolidation des fractures, troubles métaboliques des corticothérapies prolongées, syndrome adiposo génital, ménotrorragies fonctionnelles, fibromes, endométriose, et comme agents de cicatrisation des plaies ou des ulcères variqueux.
Les dérivés 2-oxa gonatriéniques, répondant à la formule I, sont utilisés par voie buccale, perlingale, transcutanée, par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par voie rectale. Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de solutions ou de suspensions buvables, d'implants, de comprimés, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux, de capsules, de suppositoires, de pommades, de crèmes et de poudres topiques.
La posologie utile s'échelonne entre 0,05 mg et 0,50 mg par jour chez l'adulte selon le dérivé utilisé et en fonction de la voie d'administration et de l'indication thérapeutique.
Les formes pharmaceutiques telles que: solutions ou suspensions buvables ou injectables, implants, comprimés, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux, gélules, capsules, granulés, émulsions, suppositoires, sirops, pommades, crèmes et poudres topiques, sont préparées selon les procédés usuels.