Procédé de préparation de 7α-méthyl gona-4,9-diènes substitués La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux 7α-méthyl gona-4,9-diènes subs titués de formule générale 1
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dans laquelle R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et Y est un reste hydro- carboné saturé ou insaturé, substitué ou non substitué.
Les nouveaux composés de formule générale 1 sont doués de propriétés hormonales remarquables, en parti culier des propriétés anabolisantes et androgènes très in tenses.
On peut estimer que l'insertion du radical méthyle en position 7a, dans la molécule des 3-oxo 13ss-R 17 -Y 17ss-ON gona-4,9-diènes a pour effet de modifier substan tiellement la nature de l'activité physiologique de la mo lécule de base.
Non seulement l'intensité de l'action peut se trouver modifiée par l'insertion du radical méthyle, mais la na ture de l'effet peut également être modifiée par l'atté nuation ou la disparition sensible des effets ostrogènes selon la nature du substituant en position 17a.
Les stéroïdes à structure 3-céto gona-4,9-diénique ma nifestent en règle générale une action ostrogène très sen sible et, de ce fait, il existe une balance entre l'effet anabolisant et/ou androgène de ces diènes et l'effet ostro- gène qui conduit à une atténuation sensible de leur ac tivité biologique. Les 7α-méthyl gona-4,9-diènes qui ne manifestent aucun effet ostrogène, présentant une action androgène ou une action anabolisante pure et, de ce fait, beaucoup plus intense.
Le procédé de préparation des nouveaux composés de formule générale 1, est caractérisé en ce que l'on soumet un 3-cétal 7α-méthyl 17-oxo gona-5(10), 9(11)- diène de formule générale
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dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et K représente le reste d'un dialcoylcétal ou d'un alcoy- lènecétal, à l'action d'un dérivé organométallique dont le reste organique représente le substituant Y pour ob tenir un 3-cétal 7α
-méthyl gona-5(10), 9(1l)-diène de for mule générale
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dans laquelle R, K et Y ont les significations mention nées plus haut, que l'on décétalyse au moyen d'un acide minéral fort et isole le composé cherché.
L'exécution du procédé de l'invention peut se faire, en outre, dans les conditions suivantes le dérivé organo-métallique, dans lequel le radical organo est Y, est choisi parmi un halogénure d'alcoyl- magnésium, tel que le bromure ou l'iodure de méthyl- magnésium, un halogénure d'alcénylmagnésium ou d'al- cény1zinc, tel que le bromure de vinylmagnésium, le bro mure d'allylmagnésium, un halogénure d'alcynylmagné- sium, tel que le bromure d'éthynylnagnésium, le bro mure de propynylmagnésium ou de propynylzinc, et l'acétylure de métal alcalin,
tel que l'acétylure de po tassium ; l'acide minéral fort est choisi dans le groupe cons titué par l'acide perchlorique, l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique.
Les produits de départ, les 3-cétal 7α-méthyl 17-oxo gona-5(10), 9(ll)-diènes de formule générale
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peuvent être obtenus, par un procédé analogue à celui décrit dans le brevet suisse No 464914, au départ des des-A-gonènes de formule générale
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lesdits gonènes pouvant être obtenus eux-mêmes par cétalisation des des-A-gonènes de formule générale
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décrits dans le brevet américain No 3115507. L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple I Préparation du 3-oxo 7a, 17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diène Stade A : 3,3-diméthoxy 7a, 17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra-5(10), 9(11)-diène A 110 cm3 d'une solution titrant 2,3 M de bromure de méthyl magnésium dans l'éther et refroidie aux en virons de 00 C, on ajoute en l'espace de vingt minutes 1,732 g de 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 17-oxo- estra-5(10), 9(Il)-diène dissous dans 90 cran de benzène anhydre et agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant vingt heures.
On verse ensuite dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, glacée, décante, puis lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche et évapore à sec sous vide.
On obtient ainsi 2,045g de 3,3-diméthoxy 7a, 17a- diméthyl 17ss-hydroxy estra-5(10, 9(11)-diène, qu'on uti lise tel quel pour le stade suivant de la synthèse. <I>Spectre U.V.</I> (éthanol) 1 max. 243 mu s = 17400 Le produit est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux et les alcalis dilués aqueux, il est soluble dans la plupart des solvants organiques usuels.
Stade B : 3-oxo 7a, 17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra- 4,9-diène On dissout 1,7 g de 3,3-diméthoxy 7a, 17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra-5(10), 9(ll)-diène brut dans 17 cm3 d'acide acétique, puis on ajoute 1,7 cm3 d'acide per chlorique à 65<B>0/c.</B> On agite 30 minutes à température ambiante en atmosphère inerte ; ensuite, l'on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace, on agite 15 minutes, essore, lave et sèche sous vide. Le produit obtenu est chromatographié sur gel de silice avec élu- tion au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1), puis puri fié par recristallisation dans l'acétone au reflux.
On re cueille 502 mg de 3-oxo 7a, 17α-diméthyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diène. F. = 2100 C, [α]20D =-3300 (c= 0,51 c/o, chloroforme).
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Analyse: <SEP> C2oH28o2 <SEP> = <SEP> 300,43
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> a/o <SEP> 79,96 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9,38
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 80,3 <SEP> H <SEP> % <SEP> 9,6
<tb> <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb> 1, <SEP> max. <SEP> à <SEP> 219 <SEP> mu <SEP> El,%cm <SEP> = <SEP> 191
<tb> infl. <SEP> vers <SEP> 230-231 <SEP> mu <SEP> El, <SEP> %cm <SEP> = <SEP> 178
<tb> infl. <SEP> vers <SEP> 238-239 <SEP> mu <SEP> El1/- <SEP> /m <SEP> = <SEP> 170
<tb> 1, <SEP> max. <SEP> à <SEP> 306-307 <SEP> m <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 667 Le produit se présente sous forme de prismes blancs.
Il est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux, les alcalis dilués aqueux et le benzène; peu soluble dans l'éther ; soluble dans les alcools et le chloroforme.
Pour autant que l'on sache, ce produit n'est pas dé crit dans la littérature.
Exemple II Préparation du 3-oxo 7α-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diène Stade A : 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hy- droxy estra-5(10), 9(ll)-diène On refroidit à -500 C, 105 cm3 d'ammoniac, ajoute sous agitation et barbotage de gaz inerte,<B>1,750</B> g de po tassium, puis fait passer un courant d'acétylène pendant trente minutes.
On dilue le précipité avec 28 cm3 d'éther, puis on ajoute 28 cm3 d'éther et 7 g de 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 17-oxo estra-5(10), 9(ll)-diène, en maintenant la température à -500 C, l'agitation et le barbotage de gaz inerte ; on agite encore quatre heures à -400 C, sous courant d'acéthylène. On introduit ensuite 3,5 g de chlo rure d'ammonium, ramène la température à 0o C et chasse l'ammoniac ;
on ajoute 30 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, jusqu'à neutralité des. eaux de lavage, sèche, filtre et évapore à sec<B>;</B> on recueille 7,7 g du dérivé éthynylé brut que l'on peut purifier par chromatographie sur silicate de magnésium, et recristallisation dans l'éther isopro- pylique ; on obtient alors 5,2 g de 3,3-diméthoxy 7a- méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-5(10)-, 9(11)-diène (rendement :
69 %), sous forme d'un produit solide, in colore, soluble dans les solvants organiques usuels, in solubles dans l'eau et les acides dilués aqueux et les al calis dilués aqueux.
Son point de fusion est de 130,) C environ. Spectre I.R.: Absence de C=O Présence de OH à 3590 cm-1 Présence de C=CH à 3300 cm-1 Présence de 2 bandes, type C=C conjuguées, à 1,643 cm-1 et 1612 cm-1.
Stade B : 3-oxo 7α-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diène.
On dissout 3,3 g de 3,3-diméthoxy 7α-méthyl 17a- éthynyl 17ss-hydroxy estra-5-(10), 9(11)-diène brut dans 33 cm3 d'acide acétique, puis ajoute 3,3 cm3 d'acide per chlorique à 65 %. On agite 30 minutes à température ambiante en atmosphère inerte; ensuite, l'on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace, agite 15 minutes, essore, lave et sèche sous vide.
Le produit obtenu est chromatographié sur gel de silice avec élution au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1), puis purifié par recristallisation dans le benzène. On recueille 1,460 g de 3-oxo 7α-méthyl 17α-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9-diène. F. = 2040 C. [α]20D = -3460 (c = 0,53 %, chloroforme).
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<I>Analyse:</I> <SEP> G21112,02 <SEP> = <SEP> 310,45
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> <B>Cc/,</B> <SEP> 81,25 <SEP> H<B>O/,</B> <SEP> 8,44
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 81,2 <SEP> H <SEP> % <SEP> 8,7
<tb> <I>Spectre <SEP> U.V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb> 1 <SEP> max. <SEP> à <SEP> 219 <SEP> mu <SEP> El% <SEP> m <SEP> = <SEP> 186
<tb> infl. <SEP> vers <SEP> 230 <SEP> mu <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 170
<tb> 1 <SEP> max. <SEP> à <SEP> 306 <SEP> mu <SEP> E1%1cm <SEP> = <SEP> 640 Spectre I.R. (chloroforme) Présence d'OH à 3600 cm-1 Présence de C=CH à 3300 cm-1.
Le produit se présente sous forme de paillettes blan ches; il est insoluble dans l'eau, les acides dilués aqueux et les alcalis dilués aqueux<B>;</B> très peu soluble dans l'éther ; peu soluble dans l'acétone et le benzène<B>,</B> soluble dans les alcools et le chloroforme.
Pour autant que l'on sache, ce produit n'est pas dé crit dans la littérature.
Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les produits de formule générale I sont dotés de propriétés pharmaco logiques intéressantes.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement des trou bles de l'anabolisme protidique, asthénies, maigreurs, ostéoporose, andropause, sénescence, retards de consoli dation des fractures, troubles métaboliques des cortico thérapies. prolongées, syndromes adiposo génital, méno- métrorragies fonctionnelles, fibromes, endométrose et comme traitement complémentaire du cancer du sein.
Les dérivés 7α-méthylés de l'estrane répondant à la formule générale peuvent être utilisés par voie buccale ou par voie perlinguale ou par voie transcutanée ou par voie rectale.
Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables ou buvables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples; sous forme d'implants, de comprimés, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux et de suppositoires.
La posologie utile s'échelonne entre 1 et 5 milli grammes, par jour, chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que: solutions ou suspensions injectables ou buvables, implants, compri més, comprimés enrobés, comprimés sublinguaux et de suppositoires sont préparées selon les procédés usuels.