JPH0565293A - 心臓血管系に作用するステロイド化合物およびそれを含む薬剤 - Google Patents

心臓血管系に作用するステロイド化合物およびそれを含む薬剤

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JPH0565293A
JPH0565293A JP4028164A JP2816492A JPH0565293A JP H0565293 A JPH0565293 A JP H0565293A JP 4028164 A JP4028164 A JP 4028164A JP 2816492 A JP2816492 A JP 2816492A JP H0565293 A JPH0565293 A JP H0565293A
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JP4028164A
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Giorgio Bertolini
ベルトリ−ニ ジオルジオ
Cesare Casagrande
カサグランデ カサーレ
Stefania Montanari
モンタナーリ ステフアニア
Gabriele Norcini
ノルシーニ ガブリエル
Francesco Santangelo
サンタジエロ フランシスコ
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Zambon Group SpA
Zambon SpA
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Zambon Group SpA
Zambon SpA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/001—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class spiro-linked
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17

Abstract

(57)【要約】 【目的】 心臓血管系に作用するステロイド化合物を得
ることである。 【構成】 心臓血管系に作用するステロイド化合物は 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子を示し；ｎは０または１を示し；
Ｒは水素原子またはグリシド酸残基を示し；R1およびR2
は水素原子を示すか、またはR1およびR2が共に共有結合
を形成し；および５，10, 13, および14位の置換基はβ
−配置を示す）で表される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は神経循環系に作用するステロイド
化合物、特に14β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン
の心臓作用性誘導体に関する。
【０００２】
【発明の開示】本発明の化合物は式Ｉ：
【化４】 （式中、Ｘは酸素原子を示し；ｎは０または１を示し；
Ｒは水素原子またはグリシド酸残基（glycidic residu
e) を示し；R1およびR2は水素原子を示すか、またはこ
れらが共に共有結合を形成し；および５，10, 13および
14位の置換基はβ−配置を示す）で表すことに特徴を有
している。
【０００３】本発明の化合物は神経循環系の病状、特に
心臓不全および高血圧症の治療に有用である。グリシド
酸残基の代表例としては、単糖類、例えばＤ−グリコー
ス、Ｄ−リソース(lyssose) 、Ｄ−キシロース、２−デ
オキシ−Ｄ−グリコース、Ｄ−アロメチロース、Ｄ−テ
ベト−ス、Ｌ−テベトース、Ｌ−タロメチロース、Ｄ−
グロメチロース、Ｄ−グリコメチロース、Ｌ−ラムノー
ス、Ｌ−アコフリオース、Ｄ−フコース、Ｌ−フコー
ス、Ｄ−ジギタロース、Ｌ−アコベノース、Ｄ−ジギト
キソース、Ｄ−シマロース、Ｄ−ボイビノース、Ｄ−サ
ルメントース、Ｌ−オレアンドロース、Ｄ−オレアンド
ロース、Ｄ−ジギノース；または上述する単糖類のうち
２または３種の単糖類からなる二糖類または三糖類を挙
げることができる。
【０００４】式Ｉ（化１および化４）の化合物の例を次
に示す： 式Ｉ−Ａ（ｎ＝０）：
【化５】 および 式Ｉ−Ｂ（ｎ＝１）：
【化６】 上記式Ｉ−Ａ（化５）および式Ｉ−Ｂ（化６）に示す
Ｒ，R1およびR2は上述すると同じ意味を有する。式Ｉ
（化１および化４）の化合物を作るプロセスを表１に示
す：
【０００５】
【表１】 表１において、R1およびR2は上記と同様の意味を有し；
Ｘは上記Ｒと同様の意味を有するか、または保護基を示
し；Ｙは水素または保護基を示し；およびＡはフェニル
チオまたはエトキシ基を示す）。
【０００６】上記式IIのケト誘導体は既知の化合物であ
り、またBeloeil 氏ほか「Tetrahedron 」39 (23). 393
7-41 (1983) に記載されている既知の方法によってまた
はジギトキシゲニンから容易に作ることができる。この
場合、ＸおよびＹが、例えばベンジル、アセチル、トリ
メチルシリルおよびエトキシメトキシ基のような保護基
である式IIの化合物を用いるのが好ましい。
【０００７】式IIの出発化合物は、式Ｖ：
【化７】 （式中、Ｚは水素またはハロゲンを示し；およびＡは上
記と同様の意味を有する）で表される化合物の処理によ
って「現場で」通常生成する適当なシクロプロピル誘導
体の陰イオンを、アルカリ リチウム化合物、例えばｎ
−ブチル リチウムおよびｔ−ブチル リチウムと適当
な有機溶剤において反応させて作ることができる。
【０００８】式III の不飽和化合物（R1およびR2が共有
結合を形成する）は直接に還元して相当する飽和化合物
（式III ：R1＝R2＝Ｈ）を得ることができる。還元はパ
ラジウム、白金、ロジウム、イリジウムのような触媒の
存在において水素によって達成することができる。二重
結合の還元は、またプロセスの次の段階において、すな
わち、式IVの中間体または式Ｉの最終生成物において行
うことができる。
【０００９】式III の中間体は式IV−Ａの相当するスピ
ロシクロブタノンに、17位のヒドロキシ基を相当するホ
スフィットまたはホスフェートに転化した後、可能なら
ばテトラクロリド、シリカゲル、テトラフルオロ硼酸、
カンファースルホン酸(camphorsulfonic acid)において
ｐ−トルエンスルホン酸のような酸による処理によって
転化することができる。
【００１０】式Ｉ−Ａ（化５）の化合物はスピロシクロ
ブタノン：式IV−Ａ（式中、Ｙが水素以外の基を示す）
から普通の方法によって得ることができる。例えば、化
合物：式IV−Ａ（ＸおよびＹが保護基を示す）は水素化
または加水分解によって保護基を除去する(deprotecte
d) ことができる。それ故、反応の予め選択された条件
によるが、保護基の除去(deprotection)は上述する合成
の中間体の段階で適当に達成することができる。
【００１１】式Ｉ−Ａ（化５）（式中、Ｒが水素を示
す）の化合物は保護基の除去によって得ることができ
る。これらの化合物（式Ｉ−Ａ（化５）：Ｒ＝Ｈ）か
ら、相当する化合物：式Ｉ−Ａ（化５）（式中、Ｒがグ
リシド酸残基を示す）は普通のグリコシル化（glycosyl
ation)反応によって作ることができる。
【００１２】グリコシル化方法は、例えばSchmidt 氏
「Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 」25,212(1986)；Panlsen
氏「Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 」21. 155 (1982)；およ
びWeisener氏ほか「Helv.Chem.Acta. 」68. 300 (1985)
に記載されている。
【００１３】式IV−Ａの化合物は式IV−Ｂのスピロラク
トンの生成に有用な中間体である。化合物IV−Ａの相当
する化合物IV−Ｂへの転位は過酸または過酸化水素によ
るバイヤー−ビリガー酸化(Bayer-Villigrr oxidation)
により達成することができる。化合物IV−Ａについて記
載したと同様に、化合物IV−Ｂは保護基の除去、次いで
グリコシル化することによってスピロラクトン：式Ｉ−
Ａ（化５）を得ることができる。あるいは、また式Ｉ−
Ｂ（化６）（式中、R1およびR2が水素を示す）の化合物
は表２に示す反応プロセスにより作ることができる。こ
の反応式中、ＸおよびＹは上述すると同様の意味を有す
る。
【００１４】
【表２】
【００１５】式IVのケト誘導体は知られており、または
普通の方法により容易に作ることができる(Sondheimer
氏ほか「J.Am.Chem.Soc.」91(5),1228〜30(1969)) 。中
間体：式IVはリチウム アセチリドまたはリチウム ト
リメチル シリルアセチリドとの反応によって化合物：
式VII を生成し、この化合物：式VII はカルボキシル
化、引き続く還元により式IXのγ−ヒドロキシ酸を生成
することができる。
【００１６】上述するようにスピロラクトン：式Ｉ−Ｂ
（化６）を生成する保護基の除去およびグリコシル化に
引き続くラクトン形成反応は、化合物：式IXを弱酸によ
る、または例えば有機溶剤において分子篩の存在におけ
るような脱水条件による処理によって達成することがで
きる。
【００１７】あるいは、また中間体、式IXは式VIIIのエ
ポキシ化合物の生成によって作ることができる。このエ
ポキシ化合物はケト誘導体：式VI から、例えばテトラ
ヒドロフラン中でジメチル スルホニル メチルによる
反応から作ることができる。
【００１８】次いで、エポキシ：式VIIIはリチウム ア
セトニトリルとの反応によりγ−ヒドロキシニトリルを
生成し、次いでこの生成物を塩基性媒質中で相当する
酸：式IXに加水分解することができる。
【００１９】式Ｉ（化１および化４）の化合物はポジテ
ィブ収縮性変力活性(positive contractile inotropic
activity) 、血管拡張活性を有し、または灌流、排尿お
よびナトリウム排出を減少することによる腎臓病効果を
得ることができる。
【００２０】ウアバインのような心臓性グリコシド(car
diac glycosides)は、その活性が(Na+ ／ K+ )ATPase
酵素の抑制により作用することが知られている(Goodmon
およびGilman氏の「The Pharmacological Basys of The
rapeutics 」第８版、第814〜839 頁) 。
【００２１】この酵素の抑制は細胞内Na+ を増加させて
Na+ ／Ca+ 交換によりCa++濃度を高める。それ故、この
現象は細胞の収縮の原因となる。また、多くの（Na+ ／
K+ )-ATPaseイソエンチームは知られている(Noel 氏ほ
か「Biochemical Pharmacology」40. No. 12、2611〜26
16(1990)) 。
【００２２】ウアバインに関して、本発明の化合物はラ
ットの腎臓のα−イソエンチームについて同じかまたは
それ以上の親和性(affinity)を有していると共に、ラッ
トの脳のα−３イソエンチームについて低い親和性を有
していることを確かめた。
【００２３】この選択的親和性はイパーテンション(ipe
rtension) および心臓または腎臓機能不全のような神経
循環病状に有用である。それ故、本発明の化合物は神経
循環系の病状の治療に、特に心臓不全および高血圧病の
治療に有用である。
【００２４】治療に実際に適用する場合、式Ｉ（化１お
よび化４）は経口および非経口投与に適当な形態の調剤
に配合することができる。治療投与量は、一般に１〜10
0 mg／日にすることができる。従って、本発明の他の目
的は、治療有効果量の式Ｉ（化１および化４）および担
体を含有する薬剤を提供することである。本発明の薬剤
は普通の技術によって調製することができる。
【００２５】
【実施例】次に、本発明を例に基づいて説明するが、本
発明はこれに制限されるものでない。
【００２６】例１ ジギトキシゲニン−３，１４−ジ−（エトキシメチル）
−エーテルの調製 エトキシ メチル クロリド(12.4 ml；133.7 ミリモ
ル) を、ジギトキシゲニル（５ｇ；13.37 ミリモル) お
よびジイソプロピル エチルアミン(51.7 ml；401.1 ミ
リモル) を塩化メチレン(150ml) に溶解した溶液に約０
℃の温度で滴下した。添加しながら、溶液を８時間にわ
たって還流させた。室温に冷却した後、塩化メチレン
（50ml) を添加し、稀くえん酸溶液で２回、次いで水で
１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶
剤を減圧下で蒸発した。粗油状残留物をシリカゲル上に
おけるクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）によって精製した。純粋生成物は
凝固する傾向のある油状物として得た（5.96g)。
【数１】
【００２７】ネリイフォリン(neriifolin)を用いて上述
すると同様に行って（３β，５β）−３−〔〔６−デオ
キシ−２，４−ジ−（エトキシメチル）−３−Ｏ−メチ
ル−α−Ｌ−グリコピラノシル〕オキシ〕−14−エトキ
シメトキシ−カード(card)−20(22)−エノリド(enolid
e) を得た。
【数２】
【００２８】例２ １−ヒドロキシ−ジギトキシゲニン−３，１４−（エト
キシメチル）−エーテルの調製 例１に記載するようにして得たジギトキシゲニン−３，
14−（エトキシメチル）−エーテル（５ｇ；10.2ミリモ
ル) および二酸化セレン（4.25ｇ；38.2ミリモル) をジ
オキサン（１ｌ）に溶解した溶液を攪拌しながら６時間
にわたり還流させた。混合物を室温に冷却し、濾過し、
減圧下で最初の量の約１／３まで濃縮し、水に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。有機相を水を分離し、硫酸ナト
リウム上じ乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発した後、粗残
留物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィー（溶離
剤としてヘキサン：酢酸エチル＝８：２）によって精製
し、純粋生成物(4.76 ｇ）を得た。
【数３】
【００２９】同様にして、（３β，５β）−３−〔〔６
−デオキシ−２，４−ジ（エトキシメチル）−３−Ｏ−
メチル−α−Ｌ−グリコピラノシル〕オキシ〕−14−エ
トキシメトキシ−17−ヒドロキシ−カード−20−(22)−
エノリドを得た。
【数４】
【００３０】例３ ３β，１４−ジ−（エトキシメトキシ）−５β，１４β
−アンドロスタン−１７−オンの調製 アリコートの過マンガン酸カリウム（1.20ｇ）を、例２
に記載するようにして作った17−ヒドロキシ−ジギトキ
シゲニン−３，14−（エトキシメチ）−エーテル（0.5
ｇ；0.99ミリモル）をアセトン(50 ml) に溶解した溶液
に、激しく攪拌しながら約25℃の温度で添加した。
【００３１】約１時間して、混合物をセライト上で濾過
し、溶剤を減圧下で蒸発した。塩化メチレン（50ml）を
残留物に添加し、不溶性部分を濾別した。溶剤を蒸発し
た後、粗残留物をシリカゲル上におけるクロマトグラフ
ィー（溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル＝６：４）に
よって精製し、純粋生成物（0.27ｇ）を得た。
【数５】
【００３２】同様にして、３β−〔〔デオキシ−２−４
−ジ−（エトキシメチル）−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−
グリコピラノシル〕オキシ〕−14−エトキシメトキシ−
５β，14β−アンドロスタン−17−オンを得た。
【数６】
【００３３】例４ ３β−エトキシメトキシ−１４−ヒドロキシ−５β，１
４β−アンドロスタン−１７−オンの調製 例３に記載するようにして作った３β，14−ジ−（エト
キシメトキシ）−５β，14β−アンドロスタン−17−オ
ン（50mg；0.118 ミリモル）をメタノール（３ml）およ
びＩＮ塩酸（１ml）に溶解した溶液を45分間にわたり25
℃で除去した。水（５ml）の添加および酢酸エチルによ
る抽出後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤
を減圧下で蒸留して、純粋生成物(36mg ）を無色油状物
として得た。
【数７】
【００３４】同様にして、３β−〔〔６−デオキシ−
２，４−ジ−（エトキシメチル）−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−グリコピラノシル〕オキシ〕−14−ヒドロキシ−
５β，14β−アンドロスタン−17−オンを得た。
【数８】
【００３５】例５ １７−スピロ−オキシラン−３β−エトキシメトキシ−
１４−ヒドロキシ−５β，１４β−アンドロスタンの調
製 トリメチルスルホニウム ヨージド（255 mg；1.1 ミリ
モル）を無水ジメチルスルホキシド(0.96 ml) に溶解し
た溶液を、ジミシルナトリウム(dimsyilsodium) ２Ｍを
ジメチルスルホキシド(0.55 ml；1.1 ミリモル) および
無水テトラヒドロフラン(2.5ml）に溶解した溶液に、窒
素雰囲気下０℃で添加した。
【００３６】５分間攪拌した後、例４に記載するように
して作った３β−エトキシメトキシ−14−ヒドロキシ−
５β，14β−アンドロスタン−17−オン（100mg ；0.27
6 ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１ml）に溶解
した溶液を添加し、混合物を25℃で２時間にわたり攪拌
した。反応混合物を水（５ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。分離した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。
【００３７】溶剤を減圧下で蒸発した後、得た粗残留物
をシリカゲル上においてクロマトグラフし（溶離剤とし
てヘキサン：酢酸エチル＝７：３）、純粋生成物（53m
g) を得た。
【数９】
【００３８】同様にして、３β−〔〔６−デオキシ−
２，４−ジ−（エトキシメチル）−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−グリコピラノシル〕オキシ〕−14−ヒドロキシ−
17（Ｒ）−スピロ−オキシラン−５β，14β−アンドロ
スタンを得た。
【数１０】
【００３９】例６ １７−スピロ−オキシラン−３β，１４−ジ（エトキシ
メトキシ）−５β，１４β−アンドロスタンの調製 ジイソプロピルエチルアミン（26.4ml； 151ミリモル)
およびクロロメチル−ジニチルエーテル (4.64ml；50ミ
リモル) を、例５に記載したように調製した１７−スピ
ロ−オキシラン−３β−エトキシメトキシ−１４−ヒド
ロキシ−５β，１４β−アンドロスタン（1.6 ｇ；4.23
ミリモル）の塩化メチレン（80ml）溶液に加えた。
【００４０】１６時間後、室温でこの溶液を水（100 m
l）に注入し、有機層を分離し、水で洗浄して硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、油性
の粗製残留物をシリカゲル（溶離剤、ヘキサン：酢酸エ
チル＝８：２の混合液）でクロマトグラフ分離して黄色
油状の純粋生成物（1.53ｇ）を得た。
【数１１】
【００４１】同様の方法により３β−〔〔６−デオキシ
−2.4 −ジ−（エトキシメチル）−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−グルコピラノシル〕オキシ〕−１４−エトキシメ
トキシ−１７（Ｒ）−スピロ−オキシラン−５β，１４
β−アンドロスタンを調製した。
【数１２】 例７ １７−ヒドロキシ−１７−（２−シアノエチル）−３，
１４−ジ−（エトキシメトキシ）−５β，１４β−アン
ドロスタンの調製 1.6Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン（ 0.472ml； 0.
756ミリモル）溶液をジイソプロピルアミン（0.106 m
l；0.756 ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５m
l）溶液に加え、窒素雰囲気下で０℃に保持した。１０
分後溶液を−６０℃まで冷却し、無水アセトニトリル
（0.04ml；0.756 ミリモル）を加えた。
【００４２】３０分後にかきまぜながら、例６に記載し
たように調製した１７−スピロオキシラン−３β，１４
−ジ−（エトキシメトキシ）−５β，１４β−アンドロ
スタン（100mg ；0.229 ミリモル）の無水テトラヒドロ
フラン（２ml）溶液に滴下した。温度を自然に上昇さ
せ、次に１６時間かきまぜながら反応混合物を室温に保
持した。水（20ml）を加え、酢酸エチルで抽出した後、
分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００４３】溶媒を減圧下で蒸発させた後、油状残留物
をシリカゲル（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２
の混合液）でクロマトグラフ分離し、無色油状の純粋生
成物（83mg）を得た
【数１３】
【００４４】同様の方法により、１７（Ｓ）−３β−
〔〔６−デオキシ−２，４−ジ−（エトキシメチル）−
３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−グルコピラノシル〕オキシ〕
−１４−エトキシメトキシ−１７−ヒドロキシ−１７−
（シアノエチル）−５β，１４β−アンドロスタンを調
製した。
【数１４】
【００４５】例８ １７−ヒドロキシ−１７−（２−カルボキシエチル）３
β，１４−ジ（エトキシメトキシ）−５β，１４β−ア
ンドロスタンの調製 例７で記載したように調製した１７−ヒドロキシ−１７
−（２−シアノエチル）−３β，１４−ジ（エトキシメ
トキシ）−５β，１４β−アンドロスタン（37mg；0.07
7 ミリモル）および水酸化カリウム（112 mg；２ミリモ
ル）の水（１ml）およびメタノール（１ml）溶液をかき
まぜながら室温で一夜保持し、次に３０分間還流させ
た。
【００４６】室温まで冷却した後、水（５ml）、酢酸エ
チル（５ml）および１Ｎ塩酸をかきまぜながら、ｐＨが
１となるまで加えた。分離した有機層を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させるこ
とにより、無色油状物質として生成物（36mg）が得られ
た。
【数１５】
【００４７】同様の方法により、１７（Ｓ）−３β−
〔〔６−デオキシ−２，４−ジ−（エトキシメチル）−
３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−グルコピラノシル〕オキシ〕
−１４−エトキシメトキシ−１７−ヒドロキシ−１７−
（２−カルボキシエチル）−５β，１４β−アンドロス
タンを調製した。
【数１６】
【００４８】例９ １７−スピロ−（５′−テトラヒドロフラン−２′−オ
ン）−３β，１４−ジ−（エトキシメトキシ）−５β，
１４β−アンドロスタンの調製 例８で記載したように調製した１７−ヒドロキシ−１７
−（２−カルボキシエチル）−３β，１４−ジ−（エト
キシメトキシ）−５β，１４β−アンドロスタン（20m
g；0.04ミリモル）を無水ベンゼン（３ml）に溶解し、
分子ふるい（４Ａ）と接触させて保存したものを、６時
間還流させた。冷却後溶液を濾過し、減圧下で溶媒を蒸
発させた。生成した油状物質をシリカゲル（溶離剤、塩
化メチレン：メタノール＝９：１の混合液）でクロマト
グラフ分離し、純粋生成物（11.5mg）を得た。
【数１７】
【００４９】同様の方法により、３β−〔〔６−デオキ
シ−２，４−ジ−（エトキシメチル）−３−Ｏ−メチル
−α−Ｌ−グルコピラノシル〕オキシ〕−１４−エトキ
シメトキシ−１７（Ｓ）−スピロ−（５′−タートラヒ
ドロフラン−２′−オン）−５β，１４β−アンドロス
タンを調製した。
【数１８】
【００５０】例１０ １７−スピロ−（５′−テトラヒドロフラン−２′−オ
ン）−３β，１４−ジ−ヒドロキシ−５β，１４β−ア
ンドロスタンの調製 例９で記載したように調製した１７−スピロ−（５′テ
トラヒドロフラン−２′−オン）−３β，１４−ジ（エ
トキシメトキシ）−５β，１４β−アンドロスタン（17
0 mg；0.193 ミリモル）のアセトン（４ml）および１Ｎ
塩酸（３ml）溶液を、室温に１６時間保持した。次に、
この溶液を水（５ml）に注入し、酢酸エチルで抽出し
た。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を蒸発させた。粗製残留物をヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１の混合物から結晶させ、純粋生成物（54mg）
を得た。 融点２００〜２０４℃
【数１９】
【００５１】同様の方法により、３β−〔〔６−デオキ
シ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−グルコピラノシル〕オキ
シ〕−１４−ヒドロキシ−１７（Ｓ）−スピロ−（５′
−テトラヒドロフラン−２′−オン）−５β，１４β−
アンドロスタンを調製した。 融点２１８〜２２０℃
【数２０】
【００５２】例１１ １７−ヒドロキシ−１７−エチニル−３β−エトキシメ
トキシ−１４−ヒドロキシ−５β，１４β−アンドロス
タンの調製 1.6 Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（7.19ml；11.5
ミリモル）溶液をジイソプロピルアミン（1.16ml；11.5
ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（30ml）溶液に滴
下し、窒素雰囲気下で０℃に保持した。１時間後、トリ
メチルシリルアセチレン（1.63ml；11.5ミリモル）を滴
下した。１５分後、常に０℃において、例４に記載した
ように調製した３β−エトキシメトキシ−１４−ヒドロ
キシ−５β，１４β−アンドロスタン−１７−オン（0.
8 ｇ； 2.2ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５m
l）溶液に加ええた。
【００５３】次に温度を自然に上昇させた。１６時間
後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（10ml）を加えた。
水（10ml）で希釈した後、有機層を酢酸エチルで抽出
し、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で
溶媒を蒸発させることにより得られた粗製精製物をメタ
ノール（30ml）で吸収し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
処理した。２０分後、室温で生成物を濾過により結晶性
固体(0.3ｇ）として分離した。分析試料をヘキサン：酢
酸エチル＝５：１の混合液から再結晶した。 融点１７２〜１７４℃
【数２１】
【００５４】例１２ １７−ヒドロキシ−１７−カルボキシエチニル−３β−
エトキシメトキシ−１４−ヒドロキシ−５β，１４β−
アンドロスタンの調製 例１１で記載したように調製した１７−ヒドロキシ−１
７−エチニル−３β−エトキシメトキシ−１４−ヒドロ
キシ−５β，１４β−アンドロスタン（100mg；0.26ミ
リモル）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液を窒素
雰囲気下で０℃に保持し、1.6 Ｍ ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン（0.53ml；0.85ミリモル）溶液で処理した。
【００５５】１５分後、無水二酸化炭素を通じ、３０分
後、温度を自然に２０℃まで上昇させた。溶液を１ＮＨ
Ｃｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。 粗製残留物をシリカゲル（溶離剤、塩化メチレン：メタ
ノール＝９：１の混合液）でクロマトグラフ分離し、純
粋生成物（30mg) を得た。 Ｉ．Ｒ．（フィルム）：３５００〜２５００，１７１０
cm-1
【００５６】例１３ １７−ヒドロキシ−１７−（２−カルボキシエチル）−
３β−エトキシメトキシ−１４−ヒドロキシ−５β，１
４β−アンドロスタンの調製 例１２で記載したように調製した１７−ヒドロキシ−１
７−カルボキシエチニル−３β−エトキシメトキシ−１
４−ヒドロキシ−５β，１４β−アンドロスタン（30m
g）のエタノール（５ml）溶液を、2.72気圧において、
パール(Parr)装置により、１０％の炭に担持させたパラ
ジウムの存在下で水素化した。
【００５７】１時間後、２０℃で懸濁液を濾過し、溶媒
を蒸発させ、ほぼ定量的な収率の生成物を得た。
【数２２】
【００５８】例１４ １７−スピロ−（５′−テトラヒドロフラン−２′−オ
ン）−３β−エトキシメトキシ−１４−ヒドロキシ−５
β，１４β−アンドロスタンの調製 この生成物は、例１３に記載したように調製した１７−
ヒドロキシ−１７−（２−カルボキシエチル）−３β−
エトキシメトキシ−１４−ヒドロキシ−５β，１４β−
アンドロスタンを出発物質として、例９に記載した方法
と同様の方法により調製した。
【数２３】
【００５９】例１０に記載した方法による保護基の除去
により、１７−スピロ−（５′−テトラヒドロフラン−
２′−オン）−３β，１４−ジヒドロキシ−５β，１４
β−アンドロスタンが得られ、これは例１０で報告した
ものと同一の化学物理的性質を有していた。例１５ ３β，１４−ジ−（エトキシメトキシ）−１６−（４−
メチルフェニルスルフィニル）−５β，１４β−アンド
ロスタン−１７−オンの調製 例３で記載したように調製した３β−１４−ジ−（エト
キシメトキシ）−５β，１４β−アンドロスタン−１７
−オン（４ｇ；9.46ミリモル）の無水ジメトキシエタン
（15ml）溶液を、ヨウ化ナトリウム（760 mg；18.93 ミ
リモル）のメチルｐ−トルエンスルフィネート（2.4
ｇ；14.20 ミリモル）を含有する無水ジメトキシエタン
（16ml）への還流させた懸濁液に、窒素雰囲気下で緩徐
に加えた。
【００６０】反応混合物を２時間還流させ、次に室温ま
で冷却し、水（50ml）に注入した。次に、混合物を２Ｎ
の塩酸で酸性とし、ｐＨを４〜５とし、塩化メチレン
（３× 100ml）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させた。
【００６１】このようにして得られた粗製残留物をシリ
カゲル（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３の混合
液）でクロマトグラフ分離した後、純粋生成物（4.7
ｇ）を得た。
【数２４】
【００６２】同様の方法により、粗製の３β−〔〔６−
デオキシ−２，４−ジ−（エトキシメチル）−３−Ｏ−
メチル−α−Ｌ−グルコピラノシル〕オキシ〕−１４−
エトキシメトキシ−１６−（４−メチルフェニルスルフ
ィニル）−５β，１４β−アンドロスタン−１７−オン
を調製し、これはさらなる精製をうけないその後の工程
に用いた。
【００６３】例１６ ３β，１４−ジ−（エトキシメトキシ）−５β−アンド
ロスタン−１５−エン−１７−オンの調製 例１５で記載したように調製した３β，１４−ジ−（エ
トキシメトキシ）−１６−（４−メチルフェニルスルフ
ィニル）−５β，１４β−アンドロスタン−１７−オン
（4.7 ｇ；8.38ミリモル）および亜硫酸トリメチル（2.
6 ｇ；20.95 ミリモル）のトルエン（84ml）溶液を２４
時間還流させた。
【００６４】減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗製残留物
をシリカゲル（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３
の混合液）でクロマトグラフ分離し、純粋生成物（3.1
ｇ）を得た。
【数２５】
【００６５】同様の方法により、３β−〔〔６−デオキ
シ−２，４−ジ−（エトキシメチル）−３−Ｏ−メチル
−α−Ｌ−グルコピラノシル〕オキシ〕−１４−エトキ
シメトキシ−５β，１４β−アンドロスト−１５−エン
−１７−オンを調製した。融点１０９〜１１０℃
【数２６】
【００６６】例１７ １７−〔（１−フェニルチオ）シクロプロプ−１−イ
ル〕−１７−ヒドロキシ−３β，１４−ジ（エトキシメ
トキシ）−５β，１４β−アンドロスト−１５−エンの
調製 1.26Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン（387 μl ；0.
488ミリモル）溶液を、０℃、窒素雰囲気下で、硫化シ
クロプロピルフェニル（73mg；0.488 ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（900 μl ）溶液に加えた。
【００６７】反応混合物をかきまぜながら０℃に９０分
間保持し、次に例１６に記載したように調製した３β，
１４−ジ−（エトキシメトキシ）−５β，１４β−アン
ドロスト−１５−エン−１７−オン（158 mg；0.376 ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液に加えた。
さらに３０分後、０℃において、水およびジエチルエー
テルを加え、二層に分離させた。水層はジエチルエーテ
ルで抽出し、混合した有機層は塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発に
より、粗製残留物を得、これをシリカゲル（溶離剤、ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１の混合液）でクロマトグラ
フ分離し、純粋生成物（154 mg）を得た。
【数２７】
【００６８】例１８ １７−〔（１−フェニルチオ）シクロプロプ−１−イ
ル〕−１７−ヒドロキシ３β，１４β−ジ−（エトキシ
メトキシ）−５β，１４β−アンドロスタンの調製 （エタ4 −１，５−シクロオクタジエン）−（ピリジ
ン）（トリシクロヘシルフォスフィン）イリジウム
（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（116 mg；0.14ミリ
モル）の塩化メチレン（1.2 ml）６分の１溶液を、例１
７で記載したように調製した１７−〔（１−フェニルチ
オ）シクロプロプ−１−イル〕−１７−ヒドロキシ−３
β，１４−ジ−（エトキシメトキシ）−５β，１４β−
アンドロスト−１５−エン（274 mg；0.48ミリモル）の
塩化メチレン（3.5 ml）溶液に窒素雰囲気下で加えた。
【００６９】溶液を、残りの触媒溶液を２００μl のア
リコートで１時間おきに加えることにより水素化した。
６時間後、溶媒を蒸発させ、粗製残留物をシリカゲル
（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１の混合液）で
クロマトグラフ分離し、純粋生成物（71mg）を得た。
【数２８】
【００７０】例１９ １７−スピロ（１′−シクロブタン−２′−オン）３β
−エトキシメトキシ−１４−ヒドロキシ−５β，１４β
−アンドロスタンの調製 １Ｍの四塩化第一スズの塩化メチレン（35μl ；0.35ミ
リモル）溶液を、０℃、窒素雰囲気下で例１８に記載し
たように調製した１７−〔（１−フェニルチオ）シクロ
プロプ−１−イル〕−１７−ヒドロキシ−３β，１４−
ジ−（エトキシメトキシ）−５β，１４β−アンドロス
タン（20mg；0.035 ミリモル）の塩化メチレン（350 μ
l ）溶液に加えた。１分後、炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。混
合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００７１】溶媒を蒸発させた後、得られた粗製残留物
をシリカゲル（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：
５の混合液）でクロマトグラフ分離し、純粋生成物（1.
2 mg）を得た。
【数２９】
【００７２】例１０に記載した方法による保護基の除去
により、１７−スピロ（１′−シクロブタン−２′−オ
ン）−３β，１４−ジヒドロキシ−５β，１４β−アン
ドロスタンが得られた。
【００７３】例２０ １７−（１−エトキシシクロプロプ−１−イル）−１７
−ヒドロキシ−３β，１４−ジ（エトキシメトキシ）−
５β，１４β−アンドロスト−１５−エンの調製 1.6 Ｍのｔ−ブチルリチウムのペンタン（4.6 ml；7.37
ミリモル）溶液、次いで１−ブロモ−１−エトキシ−シ
クロプロパン（647 mg；3.91ミリモル）のジエチルエー
テル（0.4 ml）溶液を−78℃、窒素雰囲気下でジエチル
エーテル（８ml）に加えた。
【００７４】５分後、例１６に記載したように調製した
３β，１４−ジ−（エトキシメトキシ）−５β，１４β
−アンドロスト−１５−エン−１７−オン（1.03ｇ；2.
44ミリモル）および臭化リチウム（1.06ｇ；12.24 ミリ
モル）のテトラヒドロフラン（８ml）溶液を−７８℃で
加えた。この温度でさらに１０分後、反応混合物を氷浴
中で０℃まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液およ
びジエチルエーテルを加えた。
【００７５】混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させた後、得られた粗製残留物をシリカ
ゲル（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２の混合
液）でクロマトグラフ分離し、純粋生成物（931 mg）を
得た。
【数３０】
【００７６】同様の方法により、１７（Ｓ）−３β−
〔〔６−デオキシ−２，４−ジ−（エトキシメチル）−
３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−グルコピラノシル〕オキシ〕
−１４−エトキシメトキシ−１７−（１−エトキシシク
ロプロプ−１−イル）−１７−ヒドロキシ−５β，１４
β−アンドロスト−１５−エンを調製した。
【数３１】
【００７７】例２１ １７−スピロ（１′−シクロブタン−２′−オン）−３
β，１４−ジ（エトキシメトキシ）−５β，１４β−ア
ンドロスト−１５−エンの調製 シリカゲル（40mg）および水（8.5 μl ；0.079ミリモ
ル）を、例２０に記載したように調製した１７−（１−
エトキシシクロプロプ−１−イル）−１７−ヒドロキシ
−３β，１４−ジ−（エトキシメトキシ）−５β，１４
β−アンドロスト−１５エン（26mg；0.052 ミリモル）
のトルエン（800 μl ）溶液に加えた。
【００７８】混合物を８０℃で１３時間加熱した。シリ
カゲルを濾過し、溶媒を蒸発させた後、得られた粗製残
留物をシリカゲル（溶離剤、ヘキサン：酢酸エチル＝９
５：３の混合液）でクロマトグラフ分離し、純粋生成物
（3.3 mg）を得た。
【数３２】
【００７９】例１０に記載した方法による保護基の除去
により、１７−スピロ−（１′−シクロブタン−２′−
オン）−３β，１４−ジヒドロキシ−５β，１４−アン
ドロスト−１５−エンが得られた。
【００８０】例２２ １７−スピロ（１−エトキシシクロプロプ−１−イル）
−１７−ヒドロキシ−３β，１４−ジ−（エトキシメト
キシ）−５β，１４β−アンドロスタンの調製 例２０に記載したように調製した１７−（１−エトキシ
シクロプロプ−１−イル）−１７−ヒドロキシ−３β，
１４−ジ−（エトキシメトキシ）−５β，１４β−アン
ドロスト−１５−エン（967mg ；1.908 ミリモル）、炭
酸ナトリウム（48mg）および炭に２０％担持させた水酸
化パラジウム（97mg）のエタノール（19ml）中の混合物
を、室温で２時間水素化した。
【００８１】触媒を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた
後、得られた粗製残留物をシリカゲル（溶離剤、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝８：２の混合液）でクロマトグラフ分
離し、純粋生成物（871 mg）を得た。
【数３３】
【００８２】同様の方法により、１７（Ｓ）−３β−
〔〔６−デオキシ−２，４−ジ−（エトキシメチル）−
３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−グルコピラノシル〕オキシ〕
−１４−エトキシメトキシ−１７−（１−エトキシシク
ロプロプ−１−イル）−１７−ヒドロキシ５β，１４β
−アンドロスタンを調製した。
【数３４】
【００８３】例２３ １７−スピロ−（１′シクロブタン−２′−オン）３β
−エトキシメトキシ− １４−ヒドロキシ−５β，１４β
−アンドロスタンの調製 例２２に記載するようにして作った17−（１−エトキシ
シクロプロピ−１−イル）−17−ヒドロキシ−３β，14
−ジ−（エトキシメトキシ）５β，14β−アンドロスタ
ン（29mg；0.056 ミリモル）および一水化（monohydrou
s)ｐ−トルエンスルホン酸（11mg、0.056 ミリモル) を
水で飽和したトルエン(0.57 ml）に溶解した溶液を50℃
に30分間にわたって加熱した。しかる後に、重炭酸ナト
リウムの飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出
した。
【００８４】合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶剤を蒸発した後、かようにして得た粗残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフ（溶離剤として、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：３）して純粋生成物（８mg）を得
た。
【数３５】
【００８５】例１０に記載した処理による保護基の除去
によって17−スピロ（１′−シクロブタン−２′−オ
ン）−３β，14−ジ−ヒドロキシ−５β，14−アンドロ
スタンを得た。同様にして、３β−〔〔６−デオキシ−
２，４−ジ−（エトキシメチル）−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−グリコピラノシル〕オキシ〕−14−エトキシメト
キシ−17−（Ｒ）−スピロ−（１′−シクロブタン−
２′−オン）−５β，14β−アンドロスタンを得た。
【数３６】
【００８６】例２４ １７−スピロ−（５′−テトラヒドロフラン−２′−オ
ン）３β−エトキシメキシ−１４−ヒドロキシ−５β，
１４β−アンドロスタンの調製 30％過酸化水素（3.4 ul；0.1094ミリモル）の溶液、次
いで水酸化ナトリウム（6.3 ul；0.0569ミリモル)の９
Ｍ溶液を、例２３に記載するようにして作った17−スピ
ロ−（１′−シクロブタン−２′−オン）−３β−エト
キシメトキシ−14−ヒドロキシ−５β，14β−アンドロ
スタン（18mg；0.0437ミリモル）をメタノールおよびテ
トラヒドロフラン１：１の混合物（450ul)に溶解した溶
液に室温で添加した。
【００８７】反応混合物を室温で１時間にわたり攪拌
し、次いで塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの飽和溶
液を添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶剤を蒸発した後、かようにして
得た粗残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ（溶離剤
として、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）して純粋生成
物（6.5mg)を得た。
【数３７】
【００８８】同様にして、３β−〔〔６−デオキシ−
２，４−ジ−（エトキシメチル）−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−グリコピラノシル〕オキシ〕−14−エトキシメト
キシ−17−（Ｒ）−スピロ−（５′−テトラヒドロフラ
ン−２′−オン）−５β，14β−アンドロスタンを得
た。
【数３８】
【００８９】例２５ ３β−〔（６−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−グ
リコピラノシル）オキシ〕−１４−ヒドロキシ−１７−
（Ｒ）−スピロ−（５′−テトラヒドロフラン−２′−
オン）−５β，１４β−アンドロスタンの調製 本例の上記化合物は例２に記載すると同様にして作った
が、しかし出発化合物として例２４に記載するようにし
て作った３β−〔〔６−デオキシ−２，４−ジ−（エト
キシメチル）−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−グリコピラノ
シル〕オキシ〕−14−エトキシメトキシ−17−（Ｒ）−
スピロ−（５′−テトラヒドロフラン−２′−オン）−
５β，14β−アンドロスタンを用いた。収率93％
【数３９】
【００９０】同様にして、３β−〔〔６−デオキシ−
３，Ｏ−メチル−α−Ｌ−グリコピラノシル〕オキシ〕
−14−ヒドロキシ−17−（Ｒ）−スピロ−（１′−シク
ロブタン−２′−オン）−５β，14β−アンドロスタン
を得た。
【００９１】例２６ 本発明の化合物とラットからのNa+ ／K + −ATPaseのイ
ソフォームα１およびα３との相互作用についての試験 化合物Ａ--17−スピロ−（５′テトラヒドロフラン−
２′−オン）−３β，14−ジ−ヒドロキシ−５β，14β
−アンドロスタン（例１０） 化合物Ｂ--３β−〔〔６−デオキシ−３，Ｏ−メチル−
α−Ｌ−グリコピラノシル〕−オキシ〕−14−ヒドロキ
シ−17−（Ｓ）−スピロ−（５′−テトラヒドロフラン
−２′−オン）−５β，14β−アンドロスタン（例１
０）
【００９２】〔3H〕ウアバインの化合物ＡおよびＢでの
置換をラットからの腎臓および脳試料において、Noel
F. 氏ほか「Biochemical Parmacology 」40 (12), 2611
〜2616 (1990) に記載されるようにして試験した。
【００９３】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カサーレ カサグランデ イタリア国 ミラノ 20020 アレーセ ヴイア カムポガーロ 21／67 (72)発明者 ステフアニア モンタナーリ イタリア国 ミラノ 20139 ヴイア マ ルチネンゴ １ (72)発明者 ガブリエル ノルシーニ イタリア国 ヴアレーゼ 21019 マダレ ーナ ソーマ ロムバルド ヴイア サン ジオバニイ ボスコ 39 (72)発明者 フランシスコ サンタジエロ イタリア国 ミラノ 20148 ヴイア ド ン ニヨツチ 33

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子を示し；ｎは０または１を示し；
    Ｒは水素原子またはグリシド酸残基を示し；R1およびR2
    は水素原子を示しまたはR1およびR2が共に共有結合を形
    成し；および５，10, 13および14位の置換基はβ−配置
    を示す）で表される心臓血管系に作用するステロイド化
    合物。
  2. 【請求項２】 式Ｉ−Ａ： 【化２】 （式中、Ｒ，R1およびR2は上記と同様の意味を有する）
    で表される請求項１記載のステロイド化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉ−Ｂ： 【化３】 （式中、Ｒ，R1およびR2は上記と同様の意味を有する）
    で表される請求項１記載のステロイド化合物。
  4. 【請求項４】 治療有効量の請求項１に記載する式Ｉ
    （化１）の化合物および少なくとも製薬的に許容しうる
    担体を含有する薬剤。
JP4028164A 1991-02-14 1992-02-14 心臓血管系に作用するステロイド化合物およびそれを含む薬剤 Pending JPH0565293A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4232681C2 (de) * 1992-09-29 1994-11-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
US5597806A (en) * 1995-05-09 1997-01-28 Merck & Co., Inc. Antifungal agents
CA2330611A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
ES2728225T3 (es) 2009-02-20 2019-10-23 2 Bbb Medicines B V Sistema de administración de fármacos a base de glutatión
AU2010245823B2 (en) 2009-05-06 2016-11-24 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
DK3664470T3 (da) 2018-12-05 2021-04-19 Sonova Ag Fremskaffelse af feedback om lydstyrken af egen stemme for en bruger af et høreapparat

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3968132A (en) * 1974-12-23 1976-07-06 Schering Corporation (17R)-Spiro-[androstane-17,1'-cyclobutan]-2'-ones, methods for their manufacture and intermediates useful therein
DE2546779A1 (de) * 1975-10-18 1977-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 20.22-dihydro-cardenolid- glykoside
FR2451923A1 (fr) * 1979-03-22 1980-10-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 7-alkyles, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
ES2096014T3 (es) 1997-03-01
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