JPS6210238B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、次の一般式 〔ここでR₁は１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし、Ａは水素原子を表わしそしてＢ
は水素原子又はβ立体配置のヒドロキシル基を表
わすか、或いはＡとＢは一緒になつて二重結合を
形成し、ＸとＹは基 を表わすか、或いはＸはOH基を表わしそしてＹ
は基 （ここでＭは水素原子若しくはアルカリ金属原子
又はNH₄基を表わす） を表わす〕 の新規な17−スピロスルチンステロイド誘導体及
び相当するγ−ヒドロキシ酸に関する。 R₁は好ましくはメチル又はエチル基を表わ
す。 Ｍがアルカリ金属原子を表わすときは、これは
好ましくはリチウム、ナトリウム又はカリウム原
子である。 これらの化合物は、そのいおう原子の位置によ
つて２種のジアステレオマーの形で存在し、場合
によつては互に分離可能であり、異性体Ａ及び異
性体Ｂと呼ばれるが、普通異性体Ａが融点の高い
方の異性体である。 もちろん、本発明の主題は異なつた異性体形に
ある式の化合物にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、R₁がメチ
ル基を表わす式の化合物；ＸとＹが一緒になつ
て基 を形成する式の化合物；ＸがOH基を表わし、
Ｙが基 （ここまでＭは水素原子、アルカリ金属原子又は
NH₄基を表わす） を表わす式の化合物；ＡとＢが水素原子を表わ
す式の化合物；Ａが水素原子を表わし、Ｂがβ
立体配置のOH基を表わす式の化合物；そして
ＡとＢが二重結合を表わす式の化合物にある。 式の化合物の中でも特に下記のものがあげら
れる。 （17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ−４・
９−ジエン−17・5′−（1′・2′）−オキサチオラ
ン〕−３−オン （17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ−４・
９・11−トリエン−17・5′−（1′・2′）−オキサチ
オラン〕−３−オン （17R）11β−ヒドロキシ−2′−オキシドスピ
ロ〔エストラ−４・９−ジエン−17・5′−（1′・
2′）−オキサチオラン〕−３−オン また、本発明の主題は、ＸとＹが基 を表わす式の化合物の製造法であつて、次式 （ここでＫはケタール基を表わし、R₁は１〜４個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の化合物にアルカリ性試剤の存在下に次式 （CH₃）₃S⁺Hal^- （ここでHalはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化トリメチルスルホニウムを作用させ
て次式 の化合物を得、これにブチルリチウムの存在下に
メチルｔ−ブチルスルホキシドを作用させて次式
の化合物をそのいおう原子の位置によるジアステ
レオマーの混合物の形で得、必要ならばこのジア
ステレオマーを分離し、次いでジアステレオマー
の混合物か又はジアステレオマーのそれぞれに(i)
ケタール基を加水分解し且つ二重結合系△⁵(10)、⁹
(11)を系△⁴、⁹に異性化できる酸化水分解剤を作用
させて次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
ーの混合物の形で得、次いでこのジアステレオマ
ーのそれぞれか又はジアステレオマーの混合物に
Ｎ−クロルスクシンイミド又はＮ−ブロムスクシ
ンイミドを作用させて式_A の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
ーの混合物の形で得、必要ならばジアステレオマ
ーのそれぞれに分離するか、(ii)或いは二重結合系
△⁵(10)、⁹(11)を異性化させることなくケタール基を
加水分解できる酸化水分解剤を作用させて次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
ーの混合物の形で得、次いで式のジアステレオ
マーのそれぞれか又はジアステレオマーの混合物
に(a)置換ｐ−ベンゾキノンを作用させて次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
ーの混合物の形で得、必要ならばジアステレオマ
ーのそれぞれを分離し、次いでジアステレオマー
のそれぞれか又はジアステレオマーの混合物にＮ
−クロルスクシンイミド又はＮ−ブロムスクシン
イミドを作用させて式_B の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
ーの混合物の形で得、必要ならば得られたジアス
テレオマーのそれぞれを分離するか、(b)或いはヒ
ドロペルオキシド化剤を作用させ、次いで得られ
たペルオキシドに還元剤を作用させて次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
ーの混合物の形で得、必要ならば得られたジアス
テレオマーのそれぞれを分離し、次いでジアステ
レオマーのそれぞれか又はジアステレオマーの混
合物にＮ−クロルスクシンイミド又はＮ−ブロム
スクシンイミドを作用させて式_C の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
ーの混合物の形で得、必要ならばジアステレオマ
ーのそれぞれを分離することを特徴とする式の
化合物の製造法にある。 Ｋは、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する
環状アルキルケタール基、特にエチレンケタール
又はプロピレンケタール、或いはジアルキルケタ
ール、例えばジメチル又はジエチルケタールでさ
えも表わす。 用いられるハロゲン化トリメチルスルホニウム
は、好ましくは臭化又はよう化トリメチルスルホ
ニウムである。 アルカリ性試剤は、好ましくはナトリウムエチ
ラートである。 ケタール基を加水分解し且つ二重結合系△⁵
(10)、^９(11)を系△⁴、⁹に異性化できる酸加水分解剤
は、好ましくは無機酸であつて、例えば低級アル
カノール中の塩酸若しくは硫酸、酢酸中の過塩素
酸、又はｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホ
ン酸である。 スルチンを形成する試剤は、好ましくはＮ−ク
ロルスクシンイミドである。 二重結合系△⁵(10)、⁹(11)を異性化させることなく
ケタール基を加水分解できる酸加水分解剤は、好
ましくは水性媒質中の酢酸である。 置換ｐ−ベンゾキノンは、好ましくは２・３−
ジクロル−５・６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノ
ン、２・３−ジブロム−５・６−ジシアノ−ｐ−
ベンゾキノン、２・３・５・６−テトラクロル−
ｐ−ベンゾキノン、２・３−ジシアノ−５−クロ
ル−ｐ−ベンゾキノン又は２・３−ジシアノ−ｐ
−ベンゾキノンである。 置換ｐ−ベンゾキノンとの反応は、多くの溶媒
中で、特にジオキサン、塩化メチレン、ジクロル
エタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル又は酢
酸プロピル中で行なうことができる。 用いられるヒドロペルオキシド化剤は、好まし
くはトリエチルアミン又はピリジンのようなアミ
ンの存在下での酸素である。 ヒドロペルオキシドを還元するのに用いる還元
剤は、例えば亜りん酸トリエチルのような亜りん
酸トリアルキルであるのが好ましい。 本法の実施中に得られる異なつた異性体を分離
するためには標準的分離法、例えば下記の実験の
部で示すようなクロマトグラフイーが用いられ
る。 本法を実施する好ましい方法においては、次の
点があげられる。 Ｋはエチレンケタール基である。 用いられるハロゲン化トリメチルスルホニウム
はよう化トリメチルスルホニウムであり、アルカ
リ性試剤はナトリウムエチラートである。 ケタール基を加水分解し且つ二重結合系を異性
化できる酸加水分解剤は、酢酸中の過塩素酸であ
る。 スピロスルチンに環化するための試剤は、Ｎ−
クロルスクシンイミドである。 置換ｐ−ベンゾキノンは、２・３−ジクロル−
５・６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンである。 ヒドロペルオキシド化剤は、トリエチルアミン
の存在下での酸素である。 還元剤は亜りん酸トリエチルである。 また、本発明の主題は、ＸがOH基を表わし、
Ｙが基 （ここでＭは水素原子、アルカリ金属原子又は
NH₄基を表わす） を表わす式の化合物の製造法であつて、上で得
られた式_A、_B及び_Cの化合物のいずれか一
つに水酸化アルカリ又はアンモニアを作用させて
Ｍがアルカリ金属原子又はNH₄基を表わす式の
化合物を得、必要ならばそのようにして得られた
化合物に酸性化剤を作用させてＭが水素原子を表
わす式の化合物を得、そして最後に、必要なら
ばそのようにして得られた化合物にアルカリ金属
塩基を作用させてＭがアルカリ金属原子を表わす
式の化合物を得ることを特徴とする式の化合
物の製造法にある。 さらに、本発明の主題は、ジアステレオマー又
はジアステレオマーの混合物の形態にある次式 の化合物に強酸を作用させて次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
ーの混合物の形で得、必要ならばジアステレオマ
ーのそれぞれを分離することを特徴とする前述の
製造法の変法にある。 上記の製造法を実施する好ましい方法において
は、用いられる強酸は過塩素酸である。 その反応は、塩化メチレン、エーテル、クロロ
ホルム若しくはテトラヒドロフランのような中性
溶媒又はこれらの溶媒とアセトニトリルとの混合
物中で起る。 出発物質として用いられる式の化合物は一般
に知られており、そしてフランジ国特許第
1336083号に記載の方法によつて製造することが
できる。この方法は次式 （ここでＺはケタール基を表わす） の化合物に酸化剤を作用させて所望の化合物を得
ることからなる。 式の化合物は、興味ある薬理学的性質、特に
顕著な黄体ホルモン様活性並びに抗アルドステロ
ン活性を示す。 したがつて、これらは、特に、無月経又は子宮
出血のような黄体不全によつて引起される月経障
害並じに黄体不全により吸引される一次又は二次
不妊症の治療に、アルドステロンの分泌過多によ
るある種の可動性ある障害を恐れることなく、用
いることができる。 しかして、式の化合物、特に （17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ−４・
９−ジエン−17・5′−（1′・2′）−オキサチオラ
ン〕−３−オン及び （17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ−４・
９・11−トリエン−17・5′−（1′・2′）−オキサチ
オラン〕−３−オン は、薬剤として用いられる。 また、本発明の主題は、式の化合物の少なく
とも１種を活性成分として含有する製薬組成物に
ある。 活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラ
クトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、
ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又
は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリ
コール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び
（又は）保存剤中に配合することができる。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、皮
下経路で又は静脈内経路で投与することができ
る。それらは、錠剤又は糖衣錠、カシエー、カプ
セル、顆粒、エマルジヨン、シロツプ、坐薬、注
射用溶液及び懸濁液の形で提供できる。 有効率量は、治療すべき病気及び投与経路によ
つて変る。それは例えば経口投与で成人の場合１
日当り0.1〜100mgの間の活性成分である。 下記の例は本発明を例示するものであつて、そ
れを何ら制限しない。 例 １ （17R）2′−オキシドスピロ（エストラ−４・
９−ジエン−17・5′−（1′・2′）−オキサチオラ
ン〕−３−オン（異性体Ｂ） 工程 Ａ：（17R）スピロエストラ−５(10)、９〓
−ジエン−17・2′−オキシラン−３−オン−３
−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 4.6ｇのエストラ−５(10)、９〓−ジエン−３・
17−ジオン−３−〔（１・２−エタンジイル）アセ
タール〕（フランス国特許第1336083号に記載の方
法により製造）と15c.c.のテトラヒドロフランを、
5.25ｇのよう化トリメチルスルホニウムを50c.c.の
ジメチルスルホキシドに溶解してなる溶液に加え
る。得られた溶液を10℃を冷却し、かきまぜなが
ら２ｇのナトリウムエチラートを加える。反応混
合物を１時間かきまぜ続け、200c.c.の水を加え
る。 エーテルで抽出し、水洗し、脱水し、蒸留乾固
する。 かくして4.4ｇの所期化合物を得る。MP＝110
℃（石油エーテル（BP＝60〜80℃）から再結晶
後）。 工程 Ｂ：17β−ヒドロキシ−21−（１・１−ジ
メチルエチルスルフイニル）−19−ノル−17α
−プレグナ−５(10)、９(11)−ジエン−３−オン−
３−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕
（異性体Ａ及び異性体Ｂ） 4.7ｇのｔ−ブチルメチルスルホキシドと40c.c.
のテトラヒドロフランとの混合物を０〜＋５℃ま
で冷却し、20c.c.のｎ−ブチルリチウムの2Mヘキ
サン溶液を30分間で加える。得られた溶液に、30
c.c.のテトラヒドロフランに溶解した5.15ｇの工程
Ａで製造した化合物を加え、周囲温度まで戻し、
22時間放置する。水で希釈し、クロロホルムで抽
出し、濃縮乾固する。乾燥抽出物をシリカでクロ
マトグラフイーして精製する（溶離液：ベンゼン
−アセトン）。2.82ｇのの所期化合物の異性体
Ａ、MP＝204℃（メチルエチルケトンから再結晶
化後、Rf＝0.2（ベンゼン−アセトン７−３）、次
いで2.99ｇの所期化合物の異性基Ｂ、MP＝116℃
（50％水性エタノールから再結晶後）、Rf＝0.13
（ベンゼン−アセトン７−３）を順次単離する。 工程 Ｃ：21−（１・１−ジメチルエチルスルフ
イニル）−17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α
−プレグナ−５(10)、９(11)−ジエン−３−オン
（異性体Ａ） 30c.c.の酢酸と３c.c.の過塩素酸を含有する溶液に
３ｇの上記工程で製造した化合物の異性体Ａを溶
解する。得られた溶液液を周囲温度で１時間保
ち、次いで水で希釈し、クロロホルムで抽出す
る。乾燥抽出物をシリカでクロマトグラフイーす
る（溶離液：ベンゼン−アセトン７−３）。2.38
ｇの所期化合物を単離し、そのまま次の工程に用
いる。エタノールで再結晶して精製した化合物は
256℃の融点を有する。〔α〕^２０ _Ｄ＝−317゜±４゜
（ｃ＝１％、クロロホルム）。 工程 Ｄ：（17R）2′−オキシドスピロ〔エスト
ラ−４・９−ジエン−17.5′−（1′・2′）−オキサ
チオラン〕−３−オン（異性体Ｂ） 40c.c.のテトラヒドロフランと20c.c.の蒸留水とを
含有する溶液に2.1ｇの工程Ｃで製造した化合成
（異性体Ａ）を導入する。得られた溶液に764mgの
Ｎ−クロルスクシンイミドを加え、得られた反応
混合物を周囲温度で45分かきまぜる。次いでテト
ラヒドロフランを減圧蒸留により除去し、水で希
釈し、30分かきまぜ、真空過し、洗浄し乾燥す
る。1.65ｇの所期化合物、MP＝165℃を得る。こ
の試料は、酢酸エチルから再結晶後に174℃の融
点を有する〔α〕^２０ _Ｄ＝−353±４℃（ｃ＝１％、ク
ロロホルム）。 例 ２ （17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ−４・
９−ジエン−17・5′−（1′・2′）−オキサチオラ
ン〕−３−オン（異性体Ａ） 工程 Ａ：21−（１・１−ジメチルエチルスルフ
イニル）−17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α
−プレグナ−４・９−ジエン−３−オン（異性
体Ｂ） 例１の工程Ｃに示したように操作し、3.7ｇの
17β−ヒドロキシ−21−（１・１−ジメチルエチ
ルスルフイニル）−19−ノル−17α−プレグナ−
５(10)、９(11)−ジエン−３−オン−３−〔（１・２−
エタンジイル）アセタール〕（異性体Ｂ）より出
発して、2.26ｇの所期化合物、MP＝174℃（酢酸
エチルから再結晶後）を得る。〔α〕^２０ _Ｄ＝−172±
2.5゜（ｃ＝１％、クロロホルム）。 工程 Ｂ：（17R）2′−オキシドスピロ〔エスト
ラ−４・９−ジエン−17・5′−（1′・2′）−オキ
サチオラン〕−３−オン（異性体Ａ） 例１の工程Ｄで示したように実施し、2.3ｇの
前記例の工程Ａで製造した化合物より出発して、
1.13ｇの所期化合物の異性体Ａ、MP＝217℃を得
る。〔α〕^２０ _Ｄ＝−281＋45゜（ｃ＝１％、クロロホ
ルム）。 例 ３：（17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ
−４・９・11−トリエン−17・5′−（1′・2′）−
オキサチオラン−３−オン（異性体Ｂ） 工程 Ａ：17β−ヒドロキシ−21−（１・１−ジ
メチルエステルスルフイニル）−19−ノル−17
α−プレグナ−50(10)、９(11)−ジエン−３−オン
（異性体Ａ） ８ｇの17β−ヒドロキシ−21−（１・１−ジメ
チルエステルフイニル）−19−ノル−17α−プレ
グナ−５(10)、９(11)−ジエン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕（異性体
Ａ）、MP＝204℃を25％の水を含有する80c.c.の酢
酸に導入する。不活性ガス下に周囲温度で一夜か
きまぜ、水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、洗
浄し、脱水し、乾固する。所期化合物を得て、こ
れをシリカでクロマトグラフイーする（溶離液：
ベンゼン−アセトン70−30）。 Rf＝0.20。 工程 Ｂ：17β−ヒドロキシ−21−（１・１−ジ
メチルエチルスルフイニル）−19−ノル−17α
−プレグナ−４・９・11−トリエン−３−オン
（異性体Ａ） 工程Ａで製造した化合物の半量を120c.c.のベン
ゼンに溶解する。4.1ｇの２・３−ジクロル−
５・６−ジシアノベンゾキノンを加え、その混合
物を周囲温度で15分かきまぜる。２・３−ジクロ
ル−５・６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンの沈殿
を過する。液を水洗し、次いで0.1Nチオ硫
酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、水洗する。乾燥抽出物をシリカでクロマトグ
ラフイーして精製する（溶離液：クロロホルム−
アセトン60−40）。2.75ｇの所期化合物を得る。 Rf＝0.30。 工程 Ｃ：（17R）2′−オキシドスピロ〔エスト
ラ−４・９・11−トリエン−17・5′−（1′・2′）
−オキサチオラン〕−３−オン（異性体Ｂ） 50c.c.のテトラヒドロフランと30c.c.の水を含有す
る溶液に2.7ｇの工程Ｂで製造した化合物を溶解
する。得られた溶液を910mgのＮ−クロルスクシ
ンイミドとともに15分かきまぜ、次いで重炭酸ナ
トリウム溶液によりPH６〜７となし、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。ベンゼン−酢酸エチ
ル混合物（１−１）を溶離液としてシリカでクロ
マトグラフイーして精製した乾燥抽出物は、1.5
ｇの所期化合物、MP＝197℃（イソプロパノール
から再結晶後）を得る。〔α〕^２０ _Ｄ＝−215゜±４゜
（ｃ＝0.5％、クロロホルム）。 例 ４ （17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ−４・
９・11−トリエン−17・5′−（1′・2′）−オキサ
チオラン〕−３−オン（異性体Ａ） 工程 Ａ：17β−ヒドロキシ−21−（１・１−ジ
メチルエチルスルフイニル）−19−ノル−17α
−プレグナ−５(10)、９(11)−ジエン−３−オン
（異性体Ｂ） 先の例の工程Ａで示したように実施し、そして
17β−ヒドロキシ−21−（１・１−ジメチルエチ
ルスルフイニル）−19−ノル−17α−プレグナ−
５(10)・９(11)−ジエン−３−オン−３−〔（１・２−
エタンジイル）（アセタール〕異性物体Ｂ）、MP
＝116℃より出発して、所期化合物を得、これを
シリカでクロマトグラフイーする（溶離液：クロ
ロホルム−アセトン50−50）。Rf＝0.35。 工程 Ｂ：17β−ヒドロキシ−21−（１・１−ジ
メチルエチルスルフイニル）−19−ノル−17α
−プレグナ−４・９・11−トリエン−３−オン
（異性体Ｂ） 先の例の工程Ｂで示したように実施し、そして
先の例の工程Ａで製造した化合物より出発して、
所期化合物を得る。Rf＝0.25（ベンゼン−アセト
ン50−50）。 工程 Ｃ：（17R）2′−オキシドスピロ〔エスト
ラ−４・９・11−トリエン−17・5′−（1′・2′）
−オキサチオラン〕−３−オン（異性体Ａ） 先の例の工程Ｃに示したように実施し、そして
先の例の工程Ｂで製造した化合物より出発して、
所期化合物を得る。MP＝200℃、次いで212℃
（ベンゼン−酢酸エチル混合物（50−50）を溶離
液としてシリカで精製し、酢酸エチルから再結晶
した後）。〔α〕^２０ _Ｄ＝−140.5゜±2.5゜（ｃ＝１％
、
クロロホルム）。 例 ５ （17R）11β−ヒドロキシ−2′−オキシドスピ
ロ〔エストラ−４・９−ジエン−17・5′−
（1′・2′）−オキサチオラン〕−３−オン（異性
体Ｂ） 工程 Ａ：11β・17β−ジヒドロキシ−21−
（1′・1′−ジメチルエチルスルフイニル）−19−
ノル−17α−プレグナ−４・９−ジエン−３−
オン（異性体Ａ） 3.6ｇの例３の工程Ａで製造した17β−ヒドロ
キシ−21−（１・１−ジメチルエチルスルフイニ
ル）−19−ノル−17α−プレグナ−５(10)、９(11)−
ジエン−３−オン（異性体Ａ）を120c.c.のエタノ
ールに周囲温度を溶解する。10c.c.のトリエチルア
ミンを加え、酸素を１時間吹きこみ、次いでその
溶液を減圧下に蒸発乾固させる。その残留物を50
c.c.のエタノールに溶解する。得られた溶液に1.65
c.c.の亜りん酸トリエチルを加え、１時間加熱還流
する。蒸留乾固し、その残留物をシリカでクロマ
トグラフイーして精製する（溶離液：クロロホル
ム−アセトン１−１）。２ｇの所期化合物を得
る。MP＝256℃（メタノールと酢酸エチルとの混
合物から再結晶化後）。 工程 Ｂ：（17R）11β−ヒドロキシ−2′−オキ
シドスピロ〔エストラ−４・９−ジエン−17・
5′−（1′・2′）−オキサチラン〕−３−オン（異性
体Ｂ） 40c.c.のテトラヒドロフランと20c.c.の水を含有す
る溶液に２ｇの本例の工程Ａで製造した化合物を
溶解する。得られた溶液を760mgのＮ−クロルス
クシンイミドとともに周囲温度で10分間かきまぜ
る。次いで５c.c.の重炭酸ナトリウム水溶液、次い
で60c.c.の塩化ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出する。乾燥抽出物をシリカでクロマト
グラフイーして精製する（溶離：ベンゼン−アセ
トン１−１）。かくて800mgの所期化合物を得る。
MP＝221℃（酢酸エチルより再結晶後）。〔α〕^２０ _Ｄ
＝92.5°±2.5゜（ｃ＝0.5％、クロロホルム）。 例 ６ （17R）11β−ヒドロキシ−2′−オキシドスピ
ロ〔エストラ−４・９−ジエン−17・5′−
（1′・2′）−オキサチオラン〕−３−オン（異性
体Ａ） 工程 Ａ：11β・17β−ジヒドロキシ−21−
（1′・1′−ジメチルエチルスルフイニル）−19−
ノル−17α−プレグナ−４・９−ジエン−３−
オン（異性体Ｂ） 先の例の工程Ａのように実施し、3.2ｇの例４
の工程Ａで製造した3.2ｇの17β−ヒドロキシ−
21−（１・１−ジメチルエチルスルフイニル）−19
−ノル−17α−プレグナ−５(10)、９〓−ジエン−
３−オン（異性体Ｂ）より出発して、2.2ｇの所
期化合物を得る。MP＝236℃。 工程 Ｂ：（17R）11β−ヒドロキシ−2′−オキ
シドスピロ〔エストラ−４・９−ジエン−17・
5′−（1′・2′）−オキサチオラン〕−３−オン（異
性体Ａ） 先の例の工程Ｂに示したように実施し、そして
2.1ｇの前記例の工程Ａで製造した化合物より出
発して1.5ｇの所期化合物を得る。MP＝163〜164
℃（酢酸エチルより再結晶後）。〔α〕^２０ _Ｄ＝−47゜
±1.5゜（ｃ＝0.8％、クロロホルム）。 例 ７ 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。 （17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ−４・９
−ジエン−17・5′−（1′・2′）−オキサチオラン−
３−オン（異性体Ｂ） ………0.5mg 補助剤（タルク、べん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム） ………１錠とするに十分な量 例 ８ （17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ−４・
９−ジエン−17・5′−（1′・2′）−オキサチオラ
ン〕−３−オン（異性体Ｂ、以下化合物Ａで表
わす）及び（17R）2′−オキシドスピロ〔エス
トラ−４・９・11−トリエン−17・5′−（1′・
2′）−オキサチオラン〕−３−オン（異性体Ｂ、
以下化合物Ｂで表わす）の黄体ホルモン様活性 化合物の黄前ホルモン様活性をJ.P.Raynaud氏
外により「J.Ster.Biochem.」1975、６、615−
622及び「Physiology and Genetics of
Reproduction」1975、Part Ａ、143−160に記載
のホルモン受容器法によつて研究した。その方法
は次の通りである。 未成熟のウサギに25γのエストラジオールを皮
膚経路で投与する。この処理から５日後に動物を
殺し、次いで子宮を切除し、そして10ｍＭのトロ
メタミン、0.25Mのサツカロース及びHCl（7.4の
PHを与えるように添加）よりなる緩衝剤中で均質
化する。均質化物を105000ｇで１時間遠心処理す
る。次いで上澄液、即ちシトゾルを１／50（子宮
重量／容積）の希釈度となるように調節する。 等溶積のシトゾルを一定濃度のトリチウム化
17・21−ジメチル−19−ノルプレレグナ−４・９
−ジエン−３・20−ジオン（以下、トリチウム化
化合物Ｒとして表わす）単独で、或いは不活性
17・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−４・９−
ジエン−３・20−ジオン（以下、不活性化合物Ｒ
として表わす）、プロゲステロン又は被検化合物
を濃度を増大させながら併存させて０℃で２時間
インキユベートする。 結合したトリチウム化化合物Ｒの放射能をチヤ
ーコール・デキストラン（1.25％−0.625％）に
よる吸着技術によつて決定する。 次いで、 (1) トリチウム化化合物Ｒの百分率を不活性化合
物Ｒ、プロゲステロン又は添加した被検化合物
の濃度の対数関数として表わす曲線と、 (2) 横座標軸に平行な縦座標の線I₅₀を引く。 Ｂ／Ｔ＝Ｂ／Ｔ Ｍａｘ＋Ｂ／Ｔ Ｍｉｎ／２ ここでＢ／Ｔ Maxは、化合物を添加しなかつ
たときの結合トリチウム化化合物Ｒの百分率であ
り、 Ｂ／Ｔ Minは、最大容量の不活性化合物Ｒを
添加したときの結合トリチウム化化合物Ｒの百分
率である。 この線I₅₀と前記曲線の交点を求めることによ
つて値CP及びCXを決定することができる。ここ
で、 CPはトリチウム化化合物Ｒの固定を50％だけ
抑止するプロゲステロンの濃度であり、 CXはトリチウム化化合物Ｒの固定を50％だけ
抑止する被検化合物の濃度である。 被検化合物の相対的親和性、即ちRLAは次式
によつて示される。 RLA＝100×ＣＰ／ＣＸ 得られた結果は次の通りである。

【表】 結 論 生化学的観点から被検化合物Ａ及びＢは強力な
黄体ホルモン様作用物質であることが証明され
た。 例 ９ 薬理学的研究：（17R）2′−オキシドスピロ〔エ
ストラ−４・９−ジエン−17・5′−（1′・2′）−
オキサチオラン〕−３−オン（異性体Ｂ、化合
物Ａとして表わす）のラツトでの抗アルドステ
ロン活性の研究 体重が180ｇのSprague Dawley種の雄のラツ
トから副腎を切除する。この時点からラツトに対
して飲料水として生理学的血清を与える。２日後
にラツトを16時間断食させ、そして飲料水として
５％のグルコースを含有する水を与える。 化合物は、16時間後にTWEEN80を加えたカル
ボキシメチルセルロースの0.25％懸濁液又は溶液
として皮下経路で投与する。化合物を投与してか
ら１時間後に、動物の一部に対し過剰量の塩水溶
液を１匹当り５mlの９‰生理学的血清の割合で腹
腔経路で投与し、そして他の部分には１μｇ／Kg
のアルドステロンモノアセテートの2.5％アルコ
ール溶液を皮下経路で投与する。動物を食物も飲
料も与えないで４時間利尿ケージに入れる。この
期間後に膀胱に圧力を加えて強制排尿させる。そ
のようにして集めた尿の溶積を50mlまでにする。
自動分析機によりナトリウム及びカリウムの定量
を行なう。 得られた結果は、副腎を切除したラツトの（ナ
トリウム濃度）／（カリウム濃度）比に及ぼす１
μｇ／Kgの皮下投与アルドステロンモノアセテー
トの活性の抑止率で表わされ、次の通りである。

【表】 この結果は、化合物Ａが５mg／Kgの薬量から皮
下経路で興味ある抗アルドステロン活性を示すこ
とを表わしている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔ここでR₁は１〜４個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わし、 Ａは水素原子を表わしかつＢは水素原子又はβ
   立体配置のヒドロキシル基を表わすか、或るいは
   ＡとＢは一緒になつて二重結合を形成し、 ＸとＹは基 を表わすか、或るいはＸはOH基を表わしかつＹ
   は基 （ここでＭは水素原子若しくはアルカリ金属原子
   又はNH₄基を表わす） を表わす〕 の化合物。 ２ R₁がメチル基を表わす特許請求の範囲第１
   項記載の式の化合物。 ３ ＸとＹが一緒になつて基 を形成する特許請求の範囲第１項記載の式の化
   合物。 ４ ＸがOH基を表わし、Ｙが基 （ここまでＭは水素原子、アルカリ金属原子又は
   NH₄基を表わす） を表わす特許請求の範囲第１又は２項記載の式
   の化合物。 ５ ＡとＢが水素原子を表わす特許請求の範囲第
   １〜４項のいずれかに記載の式の化合物。 ６ Ａが水素原子を表わし、Ｂがβ立体配置の
   OH基を表わす特許請求の範囲第１〜４項のいず
   れかに記載の式の化合物。 ７ ＡとＢが二重結合を表わす特許請求の範囲第
   １〜４項のいずれかに記載の式の化合物。 ８ （17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ−
   ４・９−ジエン−17・5′−（1′・2′）−オキサチオ
   ラン〕−３−オンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ９ （17R）2′−オキシドスピロ〔エストラ−
   ４・９・11−トリエン−17・5′−（1′・2′）−オキ
   サチオラン〕−３−オンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １０ （17R）11β−ヒドロキシ−2′−オキシド
   スピロ〔エストラ−４・９−ジエン−17・5′−
   （1′・2′）−オキサチオラン〕−３−オンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ 次式Ｉ_A （ここでR₁は１〜４個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 （ここでＫはケタール基を表わし、R₁は１〜４個
   の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の化合物にアルカリ性試剤の存在下に次式 （CH₃）₃S⁺Hal^- （ここでHalはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化トリメチルスルホニウムを作用させ
   て次式 の化合物を得、これにブチルリチウムの存在下に
   メチルｔ−ブチルスルホキシドを作用させて次式
   の化合物をそのいおう原子の位置によるジアステ
   レオマーの混合物の形で得、要すればこのジアス
   テレオマーを分離し、次いでジアステレオマーの
   混合物か又はジアステレオマーのそれぞれにケタ
   ール基を加水分解し且つ二重結合系△⁵(10)、⁹(10)を
   系△⁴、⁹に異性化できる酸加水分解剤を作用させ
   て次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
   ーの混合物の形で得、次いでこのジアステレオマ
   ーのそれぞれか又かジアステレオマーの混合物に
   Ｎ−クロルスクシンイミド又はＮ−ブロムスクシ
   ンイミドを作用させて式_Aの化合物をジアステ
   レオマー又はジアステレオマーの混合物の形で
   得、要すればジアステレオマーの混合物をそれぞ
   れに分離することを特徴とする式_Aの化合物の
   製造法。 １２ 次式_B （ここでR₁は１〜４個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 （ここでＫはケタール基を表わし、R₁は１〜４個
   の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の化合物にアルカリ性試剤の存在下に次式 （CH₃）₃S⁺Hal^- （ここでHalはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化トリメチルスルホニウムを作用させ
   て次式 の化合物を得、これにブチルリチウムの存在下に
   メチルｔ−ブチルスルホキシドを作用させて次式
   の化合物をそのいおう原子の位置によるジアステ
   レオマーの混合物の形で得、要すればこのジアス
   テレオマーを分離し、次いでジアステレオマーの
   混合物か又はジアステレオマーのそれぞれに二重
   結合系△⁵(10)、⁹(11)を異性化させることなくケター
   ル基を加水分解できる酸加水分解剤を作用させて
   次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
   ーの混合物の形で得、次いで式のジアステレオ
   マーのそれぞれか又はジアステレオマーの混合物
   に置換ｐ−ベンゾキノンを作用させて次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
   ーの混合物の形で得、要すればジアステレオマー
   の混合物をそれぞれに分離し、次いでジアステレ
   オマーのそれぞれか又はジアステレオマーの混合
   物にＮ−クロルスクシンイミド又はＮ−ブロムス
   クシンイミドを作用させて式_Bの化合物をジア
   ステレオマー又はジアステレオマーの混合物の形
   で得、要すれば得られたジアステレオマーの混合
   物をそれぞれに分離することを特徴とする式_B
   の化合物の製造法。 １３ 次式_C （ここでR₁は１〜４個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 （ここでＫはケタール基を表わし、R₁は１〜４個
   の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の化合物にアルカリ性試剤の存在下に次式 （CH₃）₃S⁺Hal^- （ここでHalはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化トリメチルスルホニウムを作用させ
   て次式 の化合物を得、これにブチルリチウムの存在下に
   メチルｔ−ブチルスルホキシドを作用させて次式
   の化合物をそのいおう原子の位置によるジアステ
   レオマーの混合物の形で得、要すればこのジアス
   テレオマーを分離し、次いでジアステレオマーの
   混合物か又はジアステレオマーのそれぞれに二重
   結合系△⁵(10)、⁹(11)を異性化させることなくケター
   ル基を加水分解できる酸加水分解剤を作用させて
   次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
   ーの混合物の形で得、次いで式のジアステレオ
   マーのそれぞれか又はジアステレオマーの混合物
   にヒドロペルオキシド化剤を作用させ、次いで得
   られたペルオキシドに還元剤を作用させて次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
   ーの混合物の形で得、要すれば得られたジアステ
   レオマーの混合物をそれぞれに分離し、次いでジ
   アステレオマーのそれぞれか又はジアステレオマ
   ーの混合物にＮ−クロルスクシンイミド又はＮ−
   ブロムスクシンイミドを作用させて式_Cの化合
   物をジアステレオマー又はジアステレオマーの混
   合物の形で得、要すればジアステレオマーのそれ
   ぞれを分離することを特徴とする式_Cの化合物
   の製造法。 １４ 次式Ｉ_B （ここでR₁は１〜４個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 （ここでＫはケタール基を表わし、R₁は１〜４個
   の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の化合物にアルカリ性試剤の存在下に次式 （CH₃）₃S⁺Hal^- （ここでHalはハロゲン原子を表わす） のハロゲン化トリメチルスルホニウムを作用させ
   て次式 の化合物を得、これにブチルリチウムの存在下に
   メチルｔ−ブチルスルホキシドを作用させて次式
   の化合物をそのいおう原子の位置によるジアステ
   レオマーの混合物の形で得、要すればこのジアス
   テレオマーを分離し、次いでジアステレオマーの
   混合物か又はジアステレオマーのそれぞれに二重
   結合系△⁵(10)、⁹(11)を異性化させることなくケター
   ル基を加水分解できる酸加水分解剤を作用させて
   次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
   ーの混合物の形で得、次いで式のジアステレオ
   マーのそれぞれか又はジアステレオマーの混合物
   にヒドロペルオキシド化剤を作用させ、次いで得
   られたペルオキシドに還元剤を作用させて次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
   ーの混合物の形で得、要すれば得られたジアステ
   レオマーの混合物をそれぞれに分離し、次いで式
   のジアステレオマーのそれぞれか又はジアステ
   レオマーの混合物に強酸を作用させて次式 の化合物をジアステレオマー又はジアステレオマ
   ーの混合物の形で得、要すればジアステレオマー
   の混合物をそれぞれに分離し、次いでジアステレ
   オマーのそれぞれか又はジアステレオマーの混合
   物にＮ−クロルスクシンイミド又はＮ−ブロムス
   クシンイミドを作用させて式_Bの化合物をジア
   ステレオマー又はジアステレオマーの混合物の形
   で得、要すれば得られたジアステレオマーの混合
   物をそれぞれに分離することを特徴とする式_B
   の化合物の製造法。 １５ 活性成分として次の一般式 〔ここでR₁は１〜４個の炭素原子を含有するアル
   キル基を表わし、 Ａは水素原子を表わしかつＢは水素原子又はβ
   立体配置のヒドロキシル基を表わすか、或るいは
   ＡとＢは一緒になつて二重結合を形成し、 ＸとＹは基 を表わすか、或るいはＸはOH基を表わしかつＹ
   は基 （ここでＭは水素原子若しくはアルカリ金属原子
   又はNH₄基を表わす） を表わす〕 の化合物の少なくとも１種を活性成分として含有
   する黄体ホルモン様活性及び抗アルドステロン活
   性を示す製薬組成物。